TWI271396B - Hydroxy tetrahydro-naphthalenylurea derivatives - Google Patents

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TWI271396B
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Klaus Urbahns
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Description

1271396
五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 氫二發明係有關適用為醫藥製劑之活性成分之羥基-四 草:體二t物。本發明之錄四氫·萘服衍生物具有類香 關^ 性，可用於預防及治療與vR1活性有 胱5之驗治療尿綠尿失禁、聽活性膀 節神經錢性疼痛、手術後疼痛、類風濕關 、φ二雨^經痛、神經病變、痛覺、神經受傷、絕血、 神m巾風、失禁與/或發炎錢如 塞性肺病(COPD)。 阻 :失禁(UI)為不自主地流出尿液。尿急性尿失禁(卿 二:見之-種U，同時會出現經常因尿道關閉機制缺 &成之壓力尿失禁(SUT) β υιπ經常與導致神經元傷害 之神經病變或疾病有關’如：癡呆症、巴金森氏症、多發 性硬化、中風與糖尿病，但其亦發生在沒有此等病變之個 體身上°其/ —種常見之UUI㈣為過度活性膀胱 (OAB) ’其係-種涉及迫減縮異常及不敎性所造成頻 尿及尿急症狀之醫學病症。 、目前市面上有數種治療尿失禁之藥物，主要用於協助 /13療UUI OAB之療法著重於會影響周邊神經控制機制 藥物或彼等直接仙在膀胱迫肌平滑肌_上之藥物，工 要重點在於發展抗膽驗激導,_。此⑽射抑制控制膀 胱排空之副交❹經或可對賴之迫肌直接產生解座擎效 用。結果降錯助壓力，提高魏容量及降低膀耽收縮 頻率。口服用活性抗膽鹼激導性劑（如：丙胺太林 之 主 έ 計 線 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（2) (propantheline (ProBanthine))、甲苯若定酒石酸鹽 (tolterodine tartrate (Detrol))與氧 丁基寧（〇_卿* (Ditropan))為最常處方之藥物。然而，其最大缺點 法接受之副作用，如：口乾、視覺異常、便秘與中樞神經 系統障礙。此等副作用導致適應性差。單就口乾一項症狀 即令70%患者抱怨氧丁基寧之不適應性。目前療法之不適 應性突顯對副作用較少之新穎、有效、安全之口服藥物之 需求。 10 先前技術 類香草化合物之特徵在於具有香草基或同等官能基。 類香草化合物或類香草受體調節劑之數項實例為香草(4-經 基-3-曱氧基-苯甲醛）、癒創木酚（2-甲氧基-苯酚）、薑油 酮(4-/4-羥基-3-甲氧苯基/_2_ 丁酮）、丁子香酚-(2-甲氧基_ 15 /2-丙烯基/苯紛）、與辣椒素(8-甲基·Ν-香草基-6-壬浠-醯 胺）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中辣椒素為”辣”椒中之主要辛辣成分，為C-纖維傳 入神經元去敏化之專一性神經毒素。辣椒素會與主要表現 在側根神經節(DRG)或包括C-纖維神經末端之傳入感覺纖 20 維神經末端之細胞體中之類香草受體（VR1)交互作用 [Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB? Rosen TA, Gilbert H，Skinner K，Raumann BE，Basbaum AI，Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli· Neuron· 21: 531-543，1998]。最近已選殖出 VR1 受 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1271396 _B7___ 五、發明說明（3 ) 體[Caterina MJ，Schumacher MA; Tominaga M，Rosen TA， Levine JD，Julius D: Nature 389: 816-824，（1997)]，經判斷 為具有6個結構上與TRP(過渡受體電位)通道族群相關之 穿膜功能部位之非選擇性陽離子通道。辣椒素與VR1之 5 結合可以使鈉、鈣及可能使鉀離子濃度梯度下降，引起初 期去極化及自神經末端釋出神經遞質。因此，VR1可視為 在病症或疾病中誘發神經元訊號之化學與物理性刺激之分 子整合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 許多直接或間接證據顯示VR1活性與如：疼痛、絕 10 血及發炎等疾病之相關性（例如：WO 99/00115與 00/50387)。此外，並已證實，VR1轉導之反射訊號涉及脊 髓反射途徑受損或異常之患者之過度活性膀胱[De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]。使用 VR1 促效劑（如：辣椒 15 素）消耗神經遞質，使傳入神經去敏化之結果在治療與脊 柱受傷及多發性硬化有關之膀胱功能障礙上有很好成效 [(MaggiCA: Therapeutic potential ofcapsacin-like molecules -Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992)與（DeRidder D; Chandiramani V;· Dasgupta P; 20 VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J.Urol. 158: 2087-2092,1997)]。 可預期VR1受體之擷抗性應可阻斷神經遞質釋出， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1271396 ______B7 五、發明說明（4 ) 結果可預防及治療與VR1活性有關之病症與疾病。 因此，VR1受體之擷抗劑應可用於預防及治療包括： 慢性疼痛、神經病變性疼痛、手術後疼痛、類風濕關節炎 疼痛、神經痛、神經病變、痛覺、神經受傷、絕血、神經 5變性、中風、失禁、發炎疾病如：氣喘及COPD、尿失禁 (UI)如：尿急性尿失禁(UUI)，與/或過度活性膀胱。 W0 00/50387揭示具有類香草促效劑活性之如下式代 表之化合物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中； χρ為氧或硫原子；
Ap 為-NHCH2-或-CH2_ ; 20 Ra為經取代或未取代之c1-4烷基，或Raic〇_ ; 其中
Ral為具有1-18個碳原子之烷基、2_18個碳原子之烯 基、或6-10個碳原子之經取代或未取代之芳烏·
Rb為氫原子、丨—6個碳原子之烷基、個碳原子之土燒氧 本紙張尺度適用中國國豕標準(QsJS)A4規格（210 X 297公爱） 1271396 五、發明說明（5) 基、1-6個碳原子之鹵烷基或鹵原子； R為氫原子、1-4個碳原子之烷基、胺基烷基、二酸單酉| 或烧基酸；且 星號*代表對掌性碳原子， 5及其醫藥上可接受之鹽。 WO 2000/61581揭示如下通式代表之胺衍生物： R，、
RM 10
NH
〇=κ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 (R’，R”)代表(F，F)、（CF3，H)、或(iPr，iPr) 其適用為糖尿病、高血脂、動脈粥瘤硬化與癌症之藥 劑。 WO 00/75106揭示如下式代表之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1271396 B7 五、發明說明（6 )
10 其中 Z代表
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R9〇為氫、CM2烷基、C3-8環烷基，等等，且R91 為胺基-Cw烷基、胺羰基-Cw烷基、或羥胺 基基Ci_6烧基；且 R9G與R91分別獨立選自下列各物組成之群中： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（7 Η、Ck烧基、Cm烧硫基、Cu烧氧基、氟 氯、溴、峨與靖基； 其適用於治療哺乳動物中MMP-所媒介之疾病。 WO 00/55152揭示如下通式代表之化合物：
X
Ar,
.Arr-L——Q 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 10 Ar!為雜環； Ar2為四氫蒸基；及 L與Q如本說明書中之定義； 其適用為治療發炎、免疫相關疾病、疼痛與糖尿病之藥劑。 15 然而，此等參考文獻均未揭示具有VR1擷抗活性之單 純羥基-四氫-萘脲衍生物。 現在需要發展一種具有有效VR1擷抗活性且可用於預 防及治療與VR1活性有關之疾病，特定言之尿失禁、尿 急性尿失禁、過度活性膀胱及疼痛，與/或炎症如··氣喘 20 與COPD之化合物。 發明内宏 本發明k出一種式(I)經基-四氫萘腺衍生物、其互變 異構型與立體異構型，及其鹽： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 計 線 1271396 A7 B7 五、發明說明（8) U HN ^ Η
.X 〇
(I) 其中 X代表Cw烷基 10
-R3
或 15 其中 Y代表一直接鍵結 R3 R R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R 或 20 R4 R1 R1、R2與R3分別獨立代表氫、鹵素、羥基、硝 基、魏基、胺基、Ci_6烧胺基、二(Ci_6 烧基)胺基、C3_8環烧胺基、Ci_6烧氧罗炭 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1271396 B7 五、發明說明（9 ) 基、苯基、苯甲基、磺醯胺、Cu烷醯 基、Cm烷醯胺基、胺甲醯基、Cw烷胺 甲醯基、氰基、可視需要經氰基、Cm 烷氧羰基或單-、二-或三齒素取代之Ci-6 5 烷基、可視需要經單-、二-或三鹵素取 代之Q_6烷氧基、可視需要經鹵素或（^_6 烷基取代之苯氧基、或可視需要經單-、 二-或三鹵素取代之Cu烧硫基； R4、R5、R6、與R7分別獨立代表氮、Cm &基 10 或苯基； Z1代表氫或Cw烷基；及 Z2代表氫、鹵素或Cw烷基。 式(I)羥基-四氫-萘脲衍生物、其互變異構型與立體異 構型、及其鹽展現優越之VR1擷抗活性。因此，其特別 15 適用於預防及治療與VR1活性有關之疾病，特定言之用 於治療尿急性尿失禁與/或過度活性膀胱。 較佳者，式(I)羥基-四氫-萘脲衍生物為彼等其中 X代表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（10 其中 Y代表一直接鍵結，或
R
FT R1、R2、與R3分別獨立代表氫、鹵素、羥基、 石甫基、魏基、胺基、Ci_6烧胺基、二(Cl-6 10 烧基）胺基、C3-8環烧胺基、Ci_6烧氧罗炭 基、苯基、苯甲基、石黃酸胺、Cw烧醯 基、Cw烷醯基胺基、胺甲醯基、Cu烷 基胺甲醯基、氰基、可視需要經氰基、 Ci_6烷氧羰基或單-、二-或三鹵素取代之 15 Cw烷基、可視需要經單-、二-或三鹵素 取代之Ci_6烧氧基、可視需要經素或 Ci_6烷基取代之苯氧基、或可視需要經 單-、二-或三鹵素取代之Cw烷硫基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4與R5分別獨立代表氫或C!_6烷基；且 20 Z1與Z2分別獨立代表氫。 另一項具體實施例中，式(I)羥基-四氫-萘脲衍生物可 為彼等其中 X代表 12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1271396 B7 五、發明說明（11 )
，或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Y代表一直接鍵結’或 R5 1。 士 R1、R2、與R3分別獨立代表氫、鹵素、二(C^ 烷基）胺基、C3_8環烷胺基、CN6烷氧羰 基、可視需要經氰基、CN6烷氧羰基或 15 單-、二-或三鹵素取代之Cw烷基、可視 需要經早-、二-或二鹵素取代之Ci_6烧氧 基、可視需要經鹵素或烷基取代之 苯氧基、或可視需要經單-、二-或三鹵 素取代之Ck烧硫基； 20 R4與R5分別獨立代表氫；且 Z1與Z2分別獨立代表氫。 另一項具體實施例中，式(I)羥基-四氫-萘脲衍生物可 為彼等其中 X代表 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（12)
-R3 其中 Y代表一直接鍵結，或
FT i 10
R 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R1與R2分別獨立代表氫、氯、溴、氟、環戊胺 基、三氟甲基或三氟甲氧基； R3、R4與R5分別代表氫；且 Z1與Z2分別代表氫。 另一項具體實施例中，式(I)羥基-四氫-萘脲衍生物可 為彼等其中 X代表 ,R - R2 、R3 計 線 .14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1271396 五、發明說明（13) 其中 Y代表一直接鍵結，或
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1與R2分別獨立代表氫、氯、溴、氟、環戊胺 基、三氟甲基或三氟甲氧基； 10 R3、R4與R5分別代表氫；且 Z1與Z2分別代表氫。 更佳者，該式(I)羥基-四氫-萘脲衍生物係選自下列各 物組成之群中： N-[4-氣-3-(三氟甲基)苯基]-N’-(7-羥基-5,6,7,8-四氫-1-萘基) 15 脲； N-(3-氯苯基)-N’-(7_羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)脲； N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)-Ν’·[3-(三氟甲基)苯基]脲； N-(7-^i基-5,6,7,8-四鼠-1-奈基)-1^-[4-(二氣曱基）苯基]腺， 3-({[(7-羥基-5,6,7,8-四氳小萘基）胺基]羰基}胺基）苯甲酸乙 20 酯； Ν-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基萘基)脲； Ν-(7-羥基-5,6,7,8-四氫氺蓁基:hN，-(2_萘基)脲； N-(3,4-二氣苯基)-N’-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)脲； 基-5,6,7,8-四鼠-1-奈基)-N’-(4-異丙基苯基）脈， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1271396 B7 五、發明說明（Η) N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)-N’-(4-苯氧基苯基)脲； N-[4-氯-3-(三氟曱基）苯基]羥基-5,6,7,8-四氫小萘基) 脈， N-[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]-Nf-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫小 5 萘基]脲； N-[4-氯-3_(三氟曱基）苯基-N’-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫-1-萘基]脲； Ν-(7-^ι基：-5,6,7,8-四鼠-1-奈基)-^丨-苯基脈， N-(4-氯苯基)-Ν’-(7-|^ι 基-5,6,7,8-四氮-1-秦基)腺， 10 N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)-N，-[2-(三氟曱基)苯基]脲； N-(7-^L基-5,6,7,8-四氮-1-秦基)-Nf-[4-(二氣甲基)苯基]腺， N-(3,4-二氣苯基)-N’-(7-^l 基-5,6,7,8-四鼠-1-奈基)腺， N-(7-經基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-Ν’-[4-(三敗甲氧基）苯基] 脲； 15 Ν-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)-Ν’-[4-(三氟甲氧基）苯甲基] 脲； Ν_(7-羥基-5,6,7,8 -四氫-1 -萘基)-N，-(2,4,6-三甲氧苯甲基) 脲； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2,6-二氟苯甲基:)-Ν’-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)脲； 20 N-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氩氺萘基]->^-[4-(三氟曱基）苯甲 基]腺； N-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫-1-蓁基]-N’-[4-(三氟甲基)-苯曱 基]脲； N-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氩-1-萘基]_N’-[4-(三氟甲氧基)-苯 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（15) 甲基]脲； N_[(7S)_7_羥基_5,6,7,8_四氫小萘基]-N，-|；4-(三氟甲氧基)-苯 曱基]脲； N_〇(4-氯苯基）乙基]-N，-(7-經基-5,6,7,8-四氳小萘基)脲； 5 與 N_[3-氟-4-(三氟曱基）苯甲基]_n，-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘 基)腺。 本發明内文中，取代基若未另外說明時，通常如下列 定義： 10 烧基本身與烷氧基、烷醯基、烷胺基、烷胺羰基、燒 胺確醯基、烧磺醯胺基、烷氧羰基、烷氧羰胺基及烷醯胺 基中之"烧"與π烧基’’代表一般具有K個碳原子(較佳為ι_ 4個，特別佳為1-3個）之直鏈或分支烷基，其較佳代表性 實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、正戊基 15 與正己基。 烷氧基之較佳代表性實例為曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、第三丁氧基、正戊氧基與正己氧基。 烷醯基之較佳代表性實例為乙醯基與丙醯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 院胺基代表具有一或兩個（分別獨立選自）烧基取代夷 20之烷胺基，其較佳代表性實例為甲胺基、乙胺基、正丙^ 基、異丙胺基、第三丁胺基、正戊胺基、正己胺基、Ν，队 二甲胺基、Ν，Ν«•二乙胺基、Ν-乙基甲胺基、Ν-甲基幕 正丙胺基、Ν-異丙基_Ν_正丙胺基、队第三丁基_Ν_甲胺 基、Ν-乙基善正戊胺基與Ν-正己基_Ν甲胺基。 -17- Α7 Β7 1271396 五、發明說明（I6 烧胺魏基或烧基胺曱酸基代表具有一或兩個（分別獨 立選自）烧基取代基之烧胺羰基，其較佳代表性實例為甲 胺羰基、乙胺羰基、正丙胺羰基、異丙胺羰基、第三丁胺 碳基、正戊胺羰基、正己胺羰基、N，队二甲胺羰基、N，N_ 5二乙胺羰基、N-乙基-N-甲胺羰基、N-甲基正丙胺羰 基、N-異丙基正丙胺羰基、N_第三丁基屮·甲胺羰基、 乙基正戊胺幾基與N-正己基甲胺幾基。 烷氧羰基之較佳代表性實例為甲氧羰基、乙氧羰基、 正丙氧Μ基、異丙氧、第三丁氧幾基、正戊氧幾基與 1〇正己氧羰基。烷氧羰胺基之較佳代表性實例為甲氧羰胺 基、乙氧羰胺基、正丙氧羰胺基、異丙氧羰胺基、第三丁 氧羰胺基、正戊氧羰胺基與正己氧羰基。 烷醯胺基之較佳代表性實例為乙醯胺基與乙羰胺基。 環烷基本身與環烷胺基及環烷羰基中之環烷基代表具 15有3-8個碳原子（以5_7個較佳)之環烷基，其較佳代表性 實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。 環烷胺基代表具有一或兩個（分別獨立選自）環烷基取 代基之環烧胺基，其較佳代表性實例為環丙胺基、環丁胺 基、環戊胺基、環己胺基與環庚胺基。 20 鹵素代表氟、氯、溴與碘。 較佳者’本發明之醫藥尚包含一種或多種醫藥上可接 受之載劑與/或賦形劑。 式⑴經基-四氫·萘脲衍生物、其互變異構型與立體異 構型、及其鹽可有效治療或預防選自下列各物組成之群中 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）~— A7 1271396 B7 五、發明說明（17) 之疾病：尿急性尿失禁、過度活性膀胱、慢性疼痛、神經 病變性疼痛、手術後疼痛、類風濕關節炎疼痛、神經痛、 神經病變、痛覺、神經受傷、絕血、神經變性與/或中 風，及發炎疾病如：氣喘及COPD，因為此等疾病與VR1 5 活性有關。 該等化合物亦可用於治療及預防神經病變性疼痛（其 係一種經常與帶狀疱疹及疱疹後神經痛有關之疼痛形 式）、疼痛之糖尿病性神經病變、神經病變性下背部疼 痛、創傷後與手術後神經痛、因神經壓迫引起之神經痛及 10 其他神經痛、幻想痛、複合性局部疼痛症候群、傳染性或 副傳染性神經病變，如彼等與HIV感染有關者，與中樞神 經系統病變有關之疼痛，如：多發性硬化或巴金森氏症或 脊柱受傷或創傷性腦部受傷，及中風後疼痛。 此外，該等化合物適用於治療骨骼肌肉疼痛（其係一 15 種經常與骨關節炎或類風溼關節炎或其他型式之關節炎有 關之疼痛形式）與背部疼痛。 此外，該等化合物適用於治療與癌症有關之疼痛，包 括與癌症或癌症治療有關之内臟疼痛或神經病變性疼痛。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該等化合物亦適用於治療内臟疼痛，例如：與中空内 20 臟阻塞有關之疼痛，如：膽結石絞痛、與刺激性腸部症候 群有關之疼痛、骨盆腔疼痛、女陰部疼痛、睪丸痛或前列 腺痛。 該等化合物亦適用於治療與關節、皮膚、肌肉或神經 之發炎損傷有關之疼痛。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 Λ7 B7 五、發明說明（ι〇 該等化合物適用於治療口筋膜疼痛與頭痛，例如：偏 頭痛或緊張型頭痛。 實施方式 5 本發明式⑴化合物可依（但不限於）下列方法[A]、 [B]、[C]、[D]、[E]、[F]或[G]製備。有些具體實施例中， 作為起始物或中間物之化合物中一個或多個取代基，如： 胺基、羧基與羥基宜使用習此相關技藝之人士已知之保護 基保護。保護基實例說明於Greene與Wuts著之 10 ’’Protective Groups in Organic Synthesis (第三版）’’，紐約 John Wiley and Sons 出版0 [方法A] 15
X HN< 、K
〇CN、 (III)
、X
⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(I)化合物（其中X、z1與z2如上述定義）之製法可由 式(II)化合物（其中Z1與Z2如上述定義）與異氰酸酯(111)(其 中X如上述定義）反應。 該反應可於溶劑中進行，包括例如：i化烴，如：二 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（19 氯甲烷、氯仿與1，2-二氯乙烷；醚類，如：乙醚、異丙 醚、二畤烷與四氫呋喃（THF)及1，2-二甲氧乙烷；芳香 烴，如：苯、甲苯與二甲苯；腈類，如··乙腈；醯胺 類’如：N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、N，N_二甲基乙醯胺 (DMAC)與N-曱基吡咯烷酮(NMP);脲類，如：it二甲 基-2-咪唾啶酮(DMI);亞砜類，如：二甲亞颯(DMS〇);等 等。可視需要混合使用選自上列兩種或多種溶劑。 該反應可於有機鹼之存在下進行，如：吡啶或三乙 胺。 10 反應溫度可視需要依據進行反應之化合物設定。反應 溫度通常（但不限於）約室溫至10(rc。該反應通常可進行 30分鐘至48小時，較佳為丨_24小時。· 式(Π)化合物與異氰酸酯(III)可自商品取得或可依已知 技術製備。 15 [方法Β]
光氣， 二光氣， 三光氣，
CDI 或 CDT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η〆 (IV)
(1) 式⑴化合物(其中X、Z1與ζ2如上述定義）之製法可 式(II)化合物（其中^與z2如上述定義）與光氣、二光氣、 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公髮） 1271396 A7 B7 五、發明說明（2〇) 三光氣、1，1-羰基二咪唑（CDI)或1，Γ_羰基二（1，2,4、二 唑)(CDT)反應，然後添加式(IV)化合物（其中X如上迷定 義）至反應混合物中。 該反應可於溶劑中進行，包括例如：鹵化烴，如：— 5 氣甲烷、氯仿與1，2-二氯乙烷；醚類，如：乙醚、異内 醚、二哼烷與四氫呋喃（THF)及1，2-二曱氧乙烷；芳香 烴，如··苯、甲苯與二甲苯；腈類，如··乙腈；職鞍 類，如：N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙職胺 (DMAC)與N-甲基吡咯烷酮(NMP);脲類，如：1 3_一 m 10 基-2-咪唑啶酮(DMI);等等。可視需要混合使用選自上列 兩種或多種溶劑。 反應溫度可視需要依據進行反應之化合物設定。 溫度通常（但不限於）約2(TC至50X：。該反應通常可進^ 30分鐘至10小時，較佳為1_24小時。 行 15 光氣、二光氣、三光氣、CDI與CDT可自商。 得，且式(iv)化合物可自商品取得或可俊已知技術製傷0取 [方法C]
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1271396 A7 B7 五、發明說明（2〇 式⑴化合物（其中X、Z1與z2如上述定義）之製法可由 式(II)化合物(其中/與z2如上述定義)與式化合物(其 中代表鹵原子，如：氣、漠或蛾原子)反應，然後添加 式(IV)化合物（其中X如上述定義）至反應混合物中。 5 該反應可於溶劑中進行，包括例如：画化烴，如：二 氯甲烷、氯仿與1，2-二氯乙烷；醚類，如：乙醚、異丙 醚、二崎烷與四氫呋喃（THF)及1，2-二曱氧乙烷；芳香 烴，如：苯、甲苯與二曱苯；腈類，如：乙腈；酸胺 類，如：N，N_二甲基甲醯胺(DMF)、N，N_二甲基乙醯胺 10 (DMAC：^ N_甲基吡咯烷酮(NMP);脲類，如：二甲 基-2-咪唑啶酮(DMI);等等。可視需要混合使用選自上列 兩種或多種溶劑。 反應溫度可視需要依據進行反應之化合物設定。反應 溫度通常（但不限於）約30°C至120°C。該反應通常可進f 15 1-48小時，較佳為2-24小時。 订 該反應宜於鹼之存在下進行，包括例如··有機胺類 如：吡啶、三乙胺與N，N-二異丙基乙胺、二甲基笨胺、丄 乙基苯胺、4_二甲胺基α比淀，等等。 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物(V)可自商品取得或可依已知技術製備。 20 [方法D] -23- 1271396 A7 B7 五、發明說明（22 5 /X h2n (IV)
光氣， 二光氣，三光氣， CDI 或 CDT
ηΛ
⑴ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式⑴化合物（其中X、Z1與z2如上述定義）之製法可由 式(IV)化合物（其中X如上述定義）與光氣、二光氣、三光 氣、1，1-羰基二咪唑(CDI)或1，1，_羰基二（1，2,4-三嗤XCDT) 反應，然後添加式(II)化合物（其中Z1與Z2如上述定義）至 反應混合物中。 該反應可於溶劑中進行，包括例如：鹵化烴，如：二 氯甲烷、氣仿與1，2_二氣乙烷；醚類，如：乙醚、異丙 醚、二畤烷與四氫呋喃（THF)及1，2-二甲氧乙烷；芳香 烴，如：苯、曱苯與二甲苯；腈類，如：乙腈；酿胺 類’如：N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N_二甲基乙醯胺 (DMAC)與N-甲基吡咯烷酮(NMP);脲類，如：；[，3_二甲 基-2-喃峻唆酮(DMI);亞石風類，如：二甲亞石風(DMSO);等 等。可視需要混合使用選自上列兩種或多種溶劑。 反應溫度可視需要依據進行反應之化合物設定。反應 溫度通常(但不限於）約30°C至100°C。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 蠡 計 線 1271396 B7 五、發明說明（23 小時 該反應通常可進行30分鐘至40小時，較佳為 1-24 [方法E] 10 h2n (iv)
Η 0) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式⑴化合物（其中Χ'Ζ1與Ζ2如上述定義）之製法可由 式(IV)化合物（其中X如上述定義）與式(V)化合物（其中Li 15 代表鹵原子，如：氯、溴或蛾原子）反應，然後添加式(II) 化合物（其中Z1與Z2如上述定義）至反應混合物中。 該反應可於溶劑中進行，包括例如·蟲化t，如·《— 氣甲烷、氣仿與1，2-二氯乙烷；醚類，如：乙醚、異丙 醚、二17号烷與四氫呋喃（THF)及1，2-二甲氧乙烷；芳香 20烴，如：苯、曱苯與二甲苯；腈類，如：乙腈；醢胺類， 如：N，N-二曱基甲醯胺(DMF)、N，N-二曱基乙醯胺(DMAC) 與N-甲基吡咯烷酮(NMP);脲類，如：I3-二甲基喃嗤 啶酮(DMI);等等。可視需要混合使用選自上列兩種或多 種溶劑。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 a7 B7 五、發明說明（24 ) 反應溫度可視需要依據進行反應之化合物設定。反應 溫度通常（但不限於）約30°C至120°C。 該反應通常可進行1-48小時，較佳為2-24小時。 該反應宜於鹼之存在下進行，包括例如：有機胺類， 5 如：吡啶、三乙胺與N，N-二異丙基乙胺、二曱基苯胺、二 乙基苯胺、4-二甲胺基吡啶，等等。 [方法F] 10
類似方法[Α]-[Ε] ’但 ΝΗ。 改用(VI)替代(II) 〇人 ΗΝ ηΝ
/X 步驟F-1 ζ (VII) 15 〇
u H 步驟F-2 〇人 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
步驟F-3 還原劑
ΗΝ N (VIII) 步驟F-4 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1271396 五、發明說明（25 )
式(Γ)化合物（其中X與Z2如上述定義）之製法如下： 步驟F-1中，式(VII)化合物（其中X與Z2如上述定義） 可類似方法[A]、[B]、[C]、[D]或[E]中製備式(I)化合物之 10 方法，改用式(VI)化合物（其中Z2如上述定義）替代式(II) 化合物製備。 步驟F-2中，式(VIII)化合物(其中X與Z2如上述定義) 之製法可由式(VII)化合物（其中X與Z2如上述定義）與酸 (如：鹽酸)反應。 15 該反應可於溶劑中進行，包括例如：鹵化烴，如：二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氯甲烧、氯仿與1，2-二氣乙烧；醚類，如：乙醚、異丙 醚、二畤烷與四氫呋喃（THF)及1，2-二曱氧乙烷；醇類， 如：曱醇、乙醇；水，等等。可視需要混合使用選自上列 兩種或多種溶劑。 20 反應溫度可視需要依據進行反應之化合物設定。反應 溫度通常（但不限於）約20°C至l〇〇°C。該反應通常可進行 30分鐘至10小時，較佳為1-24小時。 步驟F-3中，式(Γ)化合物（其中X與Z2如上述定義） 之製法可由式(VIII)化合物（其中X與Z2如上述定義）與還 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1271396 五、發明說明（26) 原劑（如··氫棚化納或氫化理銘）反應。 該反應可於溶劑中進行’包括例如：趟類’如·乙 _、異丙醚、二σ寻烧與四氫吱喃（THF)及二甲氧乙 烷；脂系烴類，如：正己烧、環己烧；芳香煙類，如： 5 苯、曱苯與二甲苯；醇類，如：甲醇、乙醇、異丙醇，等 等。可視需要混合使用選自上列兩種或多種溶劍。 反應温度可視需要依據進行反應之化合物設定。反應 溫度通常(但不限於）約-20°C至50°C。 該反應通常可進行30分鐘至10小時’較佳為I-24 10 小時。 式(Γ，)化合物（其中X與Z2如上述定義，且Z1為Ci-6 烷基)可依下列方法，分兩步驟進行： 步驟F_4中，式(IX)化合物（其中X與Z2如上述定 義，且Z3為氫或Ci·5烷基)之製法可由式(VIII)化合物（其 15中X與Z2如上述定義）與三(Ci·6烧基)氧代疏鹽（如·二甲 基氧代锍碘化物)反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該反應可於溶劑中進行，包括例如：_類，如：乙 醚、異丙醚、二11寻炫與四氫吱喃（丁HF)及1，2-二甲氧乙 烷；脂系烴類，如··正己烧、環己烧；芳香烴類，如： 20 苯、曱苯與二曱苯，等等。可視需要混合使用選自上列兩 種或多種溶劑。 反應溫度可視需要依據進行反應之化合物設定。反應 溫度通常（但不限於）約_20°c至50°c。 該反應通常可進行30分鐘至10小時，較佳為1-24 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 1271396 B7 五、發明說明（27 ) 小時。 步驟F-5中，式(Γ)化合物（其中X與Z2如上述定義， 且Z1* Cw烷基)之製法可由式(IX)化合物（其中X與Z2如 上述定義，且Z3為氫或Cw烷基)與還原劑(如··氫硼化鈉 5 或氫化鋰鋁）反應。 該反應可於溶劑中進行，包括例如：醚類，如：乙 醚、異丙醚、二畤烷與四氫呋喃（THF)及1，2-二甲氧乙 烷；脂系烴類，如：正己烷、環己烷；芳香烴類，如： 苯、曱苯與二甲苯，等等。可視需要混合使用選自上列兩 10 種或多種溶劑。 反應溫度可視需要依據進行反應之化合物設定。反應 溫度通常（但不限於）約20°c至50°c。 該反應通常可進行30分鐘至10小時，較佳為1-24 小時。 15 化合物(VI)可自商品取得或可採用已知技術製備。 [方法G] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
類似方法[A]-[E] ’但 20 ^ 改用(Π-a)替代(II)
,>r Ti HO (Π-a) Z2 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
.X .X A7 B7 1271396 五、發明說明（28 )
(丨丨-a丨) 類似方法[Α]-[Ε]，但 改用(Π-a’)替代(II)
(1-3，） 10 化合物(I)之立體異構型R型(Ι-a)(其中χ、與z2如 上述定義）可類似方法[A]、[B]、[C]、[D]或[E]中製備式⑴ 化合物之方法，改用式(Π-a)化合物（其中zl與Z2如上述 定義)替代式(II)化合物製備。 化合物⑴之立體異構型S型(I_a，)(其中又、21與z2 如上述定義）可類似方法[A]、[B]、[c]、[D]或[E]中製備式 ⑴化合物之方法，改用式(ΙΙ-a’)化合物（其中/與z2如上 15 述定義）替代式(II)化合物製備。 化合物(ΙΙ-a)或(Π-a’)可採用已知技術製備。 當式⑴所示化合物或其鹽之結構式具有不對稱碳時， 其光學活性化合物與消旋混合物亦包括在本發明範圍内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)所示化合物之典型鹽類包括由本發明化合物與礦 20 物酸或有機酸，或與有機鹼或無機鹼反應製成之鹽類。已 知此等鹽類分別為酸加成鹽與鹼加成鹽。 可形成酸加成鹽之酸包括無機酸類，如（但不限於）· 硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，等等，及有機酸 類，如（但不限於）：對曱苯績酸、曱績酸、草酸、對澳笨 -30* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 A7 B7
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 磺酸、碳酸、琥珀酸、擰檬酸、苯甲酸、乙酸，等等。 鹼加成鹽包括彼等衍生自無機鹼者，如（但不限於）·· 氫氧化銨、驗金屬氫氧化物、驗土金屬氫氧化物、碳酸 鹽、碳酸氫鹽，等等，及衍生自有機鹼者，如（但不限 於）：乙醇胺、三乙胺、參(經甲基)胺基甲烷，等等。無機 驗實例包括··氫氧化納、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸納了碳 酸氫鈉、碳酸氲鉀、氫氧化舞、碳酸飼，等等。 本發明化合物或其鹽依其取代基而定，可經修飾形成 低碳數烷基酯或已知之其他酯類，及/或水合物或其他溶 合物。此等賴、水合物與溶合物均包括在本發明範= 内。 本發明化合物可呈口服形式投藥，如（但不限於）··— 般錠劑與腸溶性包衣錠劑、膠囊、丸劑、散劑、粒劑、酏 劑、酉丁劑、溶液、懸浮液、糖漿、固態與液態氣霧劑與乳 液。其亦可呈非經腸式型式投藥，如（但不限於）··經靜脈 内、腹膜内、皮下、肌内，等等習知製藥技藝之人士熟知 之型式。本發明化合物可經由局部使用合適之鼻内用媒 劑，呈經鼻式投藥型式，或經由穿皮式途徑，採用習此相 關技藝之人士熟知之穿皮式傳送系統投藥。 使用本發明化合物之劑量療程係由習此相關技藝之人 士依據多種因素選擇，包括（但不限於）：接受者之年齡、 體重、性別與醫學病症、所治療病症之嚴重性、投藥途 徑、接受者之代謝程度與排泄功能、所使用之劑量、所使 用之特定化合物與其鹽。 -31-
, ά 計 線 1271396 A7
5 10 15 接受最好在投藥前先與—種❹種醫藥上可 楼又之賦形劑共同調配。賦形劑為惰性物質上τ 於).載劑、稀釋劑、調味劑、甜味劑、濶-不限 劑、懸浮劑、結合劑、_丨崩_與包埋㈣/卜溶解 本發明另-項具體實施例為包含本發明化 ’夕種醫藥上可接受之賦形劑之賴調配物種 可與調配物中其他成分相容且不傷害其接受者'劑應 藥調配物之製法為組合醫療有量之本發明化合物i發明醫 多種醫藥上可接受之賦形劑。製造本發明組合種或 成分可與稀釋劑混合，或包埋在載劑中，其可呈：臺活':生 包、紙或其他容器形式。載劑可作為稀釋劑，复^藥 恝、半固悲、或液態物質作為媒劑使用，或可呈錠=呈口 劑、散劑、口含旋、驰劑、懸浮液、乳液l丸 氣霧劑、油膏（其中包含例如：至高1G重量％活性^ 物）、軟性與硬性明膠囊、栓劑、無菌注射液與無菌包; 散劑。 & ά 計
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 口服用之活性成分可與口服狀無毒性醫藥上可接兵 之載劑組合，如（但不限於）：乳糖、殿粉、蔗糖、葡二 糖、碳酸鈉、甘露糖醇、山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、硫 20酸!弓、曱基纖維素，等等；可視需要併用崩解劑，如 不限於）：玉米澱粉、甲基纖維素、洋菜、皂土 '普原 膠、藻酸，等等；且可視需要併用結合劑，例如（但^限 於）：明膠、天然糖叛、乳糖、玉米甜味劑、天然與^ 成膠、金合歡膠、黃耆膠、藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙 -32' A7 B7 1271396 五、發明說明（31) 二醇、蠟類，等等；且可視需要併用潤滑劑，例如（但不 限於）：硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、油酸鈉、苯甲酸 鈉、乙酸鈉、氯化鈉、滑石，等等。 散劑形式中之載劑可為細碎固體，其與細碎之活性成 5分混合。活性成分<與具有結合性質之載劑，依合適比例 混合，並壓縮成所需形狀與大小，產生錠劑。散劑與錠劑 最好包含約1至約99重量％活性成分，其係新穎之本發 明組合物。合適之固起載劑為敌甲基纖維素鎮、低溶點蟻 與可可奶油。 10 無菌液態調配物包括懸浮液、乳液、糖漿與酏劑。活 性成分可溶解或懸浮於醫藥上可接受之載劑中，如：無菌 水、無菌有機溶劑、或無菌水與無菌有機溶劑兩者之混合 物。 活性成分亦可溶於合適之有機溶劑中，例如：聚乙二 15 醇水溶液。其他組合物可由細碎之活性成分勻散於澱粉或 羧甲基纖維素鈉之水溶液中或勻散於合適油中製成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 調配物可呈單一劍型’其係含有單位劑量之物理性分 離單位，適合投與人類或其他哺乳動物。單位劑型可為膠 囊或錠劑，或為許多膠囊或錠劑。”單位劑量，，為經計算可 20產生所需醫療效果之預定量本發明活性化合物，與一種或 多種賦形劑組合。單位劑量中之活性成分量可以在約〇1 至約1000毫克或更高用量之間，依所涉及之特定處理而 變化或調整。 本發明典型之口服劑Ϊ當用於指疋效果時，甘範^ g在 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 at B7 五、發明說明（32) 約 O.Olmg /kg/天至約 100 mg/kg/天，以 O.lmg/kg/天至 30 mg/kg/天較佳，以約〇·5 mg/kg/天至約10 mg/kg/天最佳。 若非經腸式投藥時，已證實，一般有利之投藥量為約 0.001 至 100mg/kg/天，以 0.01mg/kg/天至 lmg/kg/天較 5 佳。本發明化合物可呈單一每日劑量投藥，或每日總劑量 可分成小劑量，每天投藥2、3次或更多次。若呈穿皮式 投藥型式時，當然為連續性投藥。 實例 10 本發明將以實例之型式說明，但此等實例並無意構成 本發明之界定範圍。 下列實例中，所有定量數據除非另有說明，否則係指 重量百分比。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜係採用電喷灑（ES)離子化技術（Micromass 15 Platform LC)取得。溶點未經校正。液相層析法-質譜(LC-MS)數據係於加裝 Shimadzu Phenomenex ODS 管柱(4.6 mm 0 X 30 mm)之 Micromass Platform LC，以乙腈-水(9:1 至 1:9)，依lml/分鐘之流速溶離後取得。TLC係於預先塗覆 好之矽膠板上(Merck矽膠60 F-254)上進行。所有管柱層 20 析分離法均使用矽膠(WAKO-凝膠0200(75-150 μιη))。所 有化學藥品均為試劑級，且購自Sigma-Aldrich藥薇、 Wako pure chemical Industries，Ltd·藥薇、Tokyo kasei kogyo co. Ltd·藥廠、Arch corporation 藥廢。 所有起始物均可自商品取得或可使用文獻上所述方法 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（33) 製備。 本發明化合物之效果可採用下列分析法及藥物試驗檢 驗。 5 [於人類之VR1-轉感染CHO細胞株中測定辣椒素誘發之 Ca2+流入量](分析法1) (1) 建立人類VR1 -CHO luc9aeq細胞株 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自切除神經軸之背根神經節集合庫中選殖出人類類香 草受體（hVRl)cDNA(WO 00/29577)。選殖出之 hVRl 10 cDNA使用pcDNA3載體構築，轉感染至CH01uc9aeq細 胞株中。該細胞株含有多管水母素(aequodn)與CRE-螢光 素酶報導子基因作為讀取訊號。採用限制稀釋法，於選拔 培養基（補充10% FCS、1.4mM丙酮酸鈉、20 mM HEPES、0.15%碳酸氫鈉、100 U/ml 青黴素、lOOpg/ml 鏈 15 黴素、2 mM麩醯胺、非必需胺基酸與2 mg/ml G418之 DMEM/F12培養基(Gibco BRL))中選殖出轉感染體。於受 辣椒素刺激之純系中檢驗Ca2+流入量。選出高反應性之純 系，進一步用於計晝實驗。人類VRl-CH01uc9aeq細胞 保持在選拔培養基中，每3-4天，依1-2.5xl05個細胞/燒 20 瓶(75 mm2)傳代一次。 (2) 使用FDSS-3000測定Ca2+流入量 取人類VR1-CHO luc9aeq細胞懸浮於與選拔培養基相 同之培養基中，但其中不含G418，以每孔1〇〇〇個細胞之 接種密度接種至384孔分析板中（黑色隔間透明底座/ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（34)
Nalge Nunc International) 〇培養48小時後，培養基換成 含 2 μΜ Fluo_3 AM (Molecular Probes)與 0.02% Puronic F， 127之分析緩衝液（漢氏（Hank’s)平衡鹽溶液(HBSS)、17 mM HEPES (ρΗ7·4)、1 mM 羧苯磺丙胺、〇.1。/0 BSA)，細 5 胞於25°C下培養60分鐘。以分析緩衝液洗滌2次後，細 胞與試驗化合物或媒劑於25°C下培養20分鐘。以10 nM 辣椒素刺激60秒後，採用FDSS-3000測定細胞質中Ca2+ 之移動量（人 ex=488nm，λ em=540nm / Hamamatsu Photonics)。計算積分之R值，與對照組比較。 10 [於一級培養之大老鼠背根神經節神經元中測定辣椒素誘 發之Ca2+流入量](分析法2) (1)背根神經節神經元之製法 殺死新生之Wister大老鼠(5-11天大），取出背根神經 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I5 節（DRG)。使 DRG 與 0.1%胰蛋白酶(Gibc〇BRL)於 PBS(_ )(Gibco BRL)中，在37°C下培養30分鐘後，添加一半體 積之胎牛血清(FCS)，離心分離細胞。DRG神經元細胞再 懸浮於Ham F12/5% FCS/5%馬血清(Gibco BRL)中，採用 重覆吸取法勻散，通過70 μηι篩網(Falcon)。 20 培養板於37°C下培養3小時，以排除污染之Schwann 細胞。回收未附著之細胞，再於塗覆昆布胺酸之384孔分 析板（Nunc)中培養，1χ1〇4個細胞/5〇 μι/孔，於％ ng/ml 重組體大老鼠NGF(Sigma)與50 μΜ 5-氟去氧尿嘧啶核普 (Sigma)之存在下培養2天。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1271396 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35) 10 15 20 (2)Ca2+移動性分析法 以補充 17 mM HEPES(pH 7.4)與 0.1% BSA 之 HBSS 洗滌DRG神經元細胞兩次。與2 μΜ fluo-3AM(Molecular Probe)、0.02% PF127 (Gibco BRL)與 ImM 羧苯磺丙胺 (Sigma)於37°C下培養40分鐘，洗務細胞3次。細胞與 VR1擷抗劑或媒劑（二甲亞颯)培養後，與ΙμΜ辣椒素於 FDSS-6000 中培養（又 ex=480nm，λ enr=520nm / Hamamatsu Photonics)。於 480nm 下追縱螢光變化 2.5 分 鐘。計算積分之R值，與對照組比較。 [測定辣椒素誘發之膀胱收縮之器官浴分析法](分析法3) 取雄性Wistar大老鼠（10週大)接受醚麻醉後，以斷頭 法殺死。取出整個膀胱，置入充入氧氣之改良式Krebs- Henseleit 溶液(pH 7·4)中（其組成如下：112 mMNaQ、5.9 mM KC1、1.2 mM MgCl2、1·2 mM NaH2P04、2 mM CaCl2、2.5 mM NaHC03、12 mM葡萄糖）。依過去文獻所 述研究收縮反應[Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108:801-805，1993]。於1克承載量下，使用大老鼠迫肌縱向長條 記錄等距張力。每次刺激前，膀胱長條先平衡60分鐘。 每15分鐘間隔測定其對80mMKCl之收縮反應，直到得 到再現性之結果為止。採用對KC1之反應作為内標準，以 評估其對辣椒素之最大反應。由迫肌長條先與化合物培養 30分鐘後’再接受ΐμΜ辣椒素(媒劑：80%生理食鹽水、 10%EtOH與10% Tween 80)刺激培養30分鐘，探討化合 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 搴 計 線 1271396 A7 B7 五、發明說明（36) 物之效應。取同一隻動物製作之檢體作為對照組，其餘則 用於分析化合物。分別計算辣椒素誘發之收縮量與内標準 (亦即KC1誘發之收縮量）之比例，分析試驗化合物對辣椒 素誘發收縮之效果。 5 [於人類P2X1轉感染之CHO細胞株中測定Ca2+流入量] (1) 人類P2X1轉感染CH01uc9aeq細胞株之製法 建立人類P2X1轉感染之CH01uc9aeq細胞株，保持 在補充 7.5% FCS、20 mM HEPES-KOH (pH 7.4)、1.4mM 10丙酮酸鈉、100 U/ml青黴素、lOOpg/mi鏈黴素、2 mM麩 醯胺(Gibco BRL)與0.5 U/ml腺苷三填酸雙填酸(第I級， Sigma藥廢)之杜氏改良伊格氏培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(DMEM/F 12)中。取懸浮之細胞接種至 384-孔透明底板之黑色分析板中（Naige Nunc 15 International)，3 ΧΙΟ3 / 50 μ 1/孔。細胞繼續培養 48 小 時，使細胞附著在分析板上。 (2) 細胞内Ca2+濃度之測定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用榮光 Ca2+螯合染料 Fluo-3 AM (Molecular Probes) 測定胞液中Ca2+濃度因P2X1受體促效劑所媒介之增加 20 量。以洗滌緩衝液(HBSS，17 mM HEPES_KOH(pH 7·4)、 0.1% BSA與0.5單位/ml腺苷三磷酸雙磷酸)洗滌附著在 分析板上之細胞2次，於40 μΐ承載缓衝液(含1 μΜ Fluo-3 AM、ImM 羧苯磺丙胺、ιμΜ 環孢素 A、0.01% pluronic (Molecular Probes)之洗滌緩衝液）中，於暗處下培養！小 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 B7 1271396 五、發明說明（37) 時。以40μ1洗滌缓衝液洗滌分析板2次，在各孔中添加 35 μΐ洗滌缓衝液與5 μΐ試驗化合物或作為標準物之 2，，3，-鄰-(2,4,6-三硝基苯基）腺苷5，-三填酸（Molecular Probes)。進一步於黑暗中培養10分鐘後，添加200 nM 5 α，θ-亞甲基ATP促效劑，使Ca2+開始移動。依250毫 秒之間隔，以FDSS-6000測定螢光強度（又ex=410nm，λ em=510nm / Hamamatsu Photonics)。由數據計算積分比 例，並與對照組比較。 10 [以麻醉之大老鼠測定辣椒素誘發之膀胱收縮](分析法4) (1) 動物 採用雌性Sprague-Dawley大老鼠（200_250 g /日本 Charles River 公司）〇 (2) 插入導管 15 使大老鼠經腹膜内投與尿烧(Sigma)1.2 g/kg而麻醉。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自腹部中線切開，將聚乙烯導管（BECTON DICKINSON， PE50)經過膀胱圓頂插入。依平行方向切開腹股溝區，將 填充含 2 IU/ml 肝素(Novo Heparin，Aventis Pharma)之生 理食鹽水(Otsuka)之聚乙烯導管(Hibiki，規格5)插入大股 20 動脈中。 (3) 膀胱内壓測定 使膀胱導管經由T形管連接壓力轉換器（乂丨§§0-
Spectramed Pte Ltd，DT-XXAD)與微注射幫浦(TERUMO) 〇 於室溫下，以2.4ml/小時之速度注入生理食鹽水至膀胱 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 at B7 五、發明說明（38) 中。於繪圖記錄器（Yokogawa)上連續記錄膀胱内壓力。在 投與試驗化合物之前至少進行3次具再現性之排尿循環， 相當於為時20分鐘，並用為底線值。 (4)投與試驗化合物及使用辣椒素刺激膀胱 5 投與化合物之前即停止輸入生理食鹽水。取試驗化合 物溶於含乙醇、Tween 80 (ICN Biome Inc.)與生理食鹽水 (1 : 1 : 8，v/v/v)之混合物中，經動脈内投與10mg/kg。投 與化合物後2分鐘，經動脈内投與溶於乙醇中之lOeg 辣椒素(Nacalai Tesque)。 10 (5)膀胱内壓參數分析 由膀胱内壓數據分析辣椒素誘發膀胱内壓力之相對升 高值。由辣椒素誘發之膀胱壓力與沒有辣椒素刺激下之排 尿期間最大膀胱壓力比較。採用Student氏t-試驗分析試 驗化合物所媒介抑制膀胱壓力升高之效果。低於5%之概 15 率水準則接受為顯著差異。 [於罹患膀胱炎之已麻醉大老鼠中測定膀胱過度活性](分析 法5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 動物 20 採用雌性Sprague-Dawley大老鼠（180-250g /日本
Charles River公司）。實驗前48小時，取溶於生理食鹽水 中之環磷醯胺(CYP)，經腹膜内投與150mg/kg。 (2) 插入導管 使大老鼠經腹膜内投與尿烷(Sigma)1.25 g/kg而麻醉。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271396 at B7 五、發明說明（39) 自腹部中線切開，將聚乙烯導管（BECTON DICKINSON， PE50)經過膀胱圓頂插入。依平行方向切開腹股溝區，將 填充生理食鹽水（Otsuka)之聚乙烯導管（BECTON DICKINSON，PE50)插入股靜脈中。待膀胱排空後，使大 5 老鼠靜置1小時，以便自手術中恢復。 (3) 膀胱内壓測定 使膀胱導管經由T形管連接壓力轉換器（\/^8〇-
Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD)與微注射幫浦(TERUMO) 〇 於室溫下，以3.6ml/小時之速度注入生理食鹽水至膀胱中 10 20分鐘。於繪圖記錄器（Yokogawa)上連續記錄膀胱内壓 力。在投與試驗化合物之前至少進行3次具再現性之排尿 循環，相當於為時20分鐘。 (4) 投與試驗化合物 取試驗化合物溶於含乙醇、Tween 80 (ICN Biome dral 15 Inc·)與生理食鹽水（1 : 1 : 8，v/v/v)之混合物中，經靜脈内 投與0.05mg/kg、0.5mg/kg或5mg/kg。投與化合物後3分 鐘，於至溫下，以3.6ml/小時之速度輸入生理食鹽水 (Nacalai Tesque)至膀胱中。 (5) 膀胱内壓參數分析 20 依過去曾說明之方法分析膀胱内壓參數[Lecci A et al:
Eur.J· Pharmacol· 259: 129-135, 1994]。由膀胱内壓數據分 析以排尿間隔時間計算之排尿頻率及以輸入生理食鹽水至 第一次排尿時之體積計算之膀胱容量。採用不<:對之 Student氏t_試驗分析試驗化合物所媒介抑制排尿頻率及試 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱^ ------
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發明說明（40) 驗化合物_介增加膀岐量 準則接受為顯著差異。所分析之數果。低於5%之概率水 均值土 SEM。 康為4一隻大老鼠之平 [急性疼痛之測定] 急性疼痛之測定法主要係 採用兩項加熱板試驗：傳 ^於加熱板上進行。 表面㈣。c)，測量動物出t見;將動物置於加熱板 或添腳)之時間長短。另行為時（如：躁步 10 將試驗動物置於中等溫户# / 、提馬加熱板溫度，並 勒士本品 士 t ^ &面上。隨後緩緩且怪定地加 熱此表面，直到動物開始磉_^ ^ 時之温度即作為疼痛閥值之測量點。。虽動物開始添後腳 ι·ρ·、p_o. 前，由在媒财理對心進行試I疼痛試驗 則在不叫間點，經由不同投藥途徑(ί.νΜ 15 am、皮内、穿皮式）投與藥物。 [持續性疼痛之測定] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 驗生驗主要使用大老氣，以福馬林或辣椒素試 20 L ΓΓ去 隻後腳上注射㈣福馬林或ι〇- ιΠ;。待接文祸馬林或辣椒素投藥之動物出現感 文傷害反應後，如：處理之腳退縮、《灿咬。在至長 90分鐘之時間範圍内出現感受傷害反應次 強度測定值。 由化合物相對於媒劑處理對照組進行試驗。投與福馬 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297 -42- Μ Β7 1271396 五、發明說明（41) 林或辣椒素之前，在不同時間點，經由不同投藥途徑 (i.v·、i.p·、ρ·ο·、i.t·、i.c.v.、s.c.、皮内、穿皮式）投與藥 物。 5 [神經病變性疼痛測定法] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 主要於大老鼠中，採用不同方式之單側坐骨神經傷害 誘發神經病變性疼痛。該手術係於麻醉下進行。第一種坐 骨神經傷害係由共同坐骨神經周圍放置鬆弛之收縮性缚線 產生(Bennett and Xie，Pain 33 (1988):87-107)。第二種方式 10 為緊結紮共同坐骨神經之約一半直徑(Seltzer et al，Pain 43 (1990): 205- 218)。另一種方法中，採用一組模式，其中在 L5與L6脊柱神經’或只在L5脊柱神經拉緊結紮或橫截 (KIM SH ； CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY 15 SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363)。第四種方式涉及切除坐骨神 經三個末端分支中之二個（脛骨與共同腓骨神經）之神經 軸，留下完整之腓腸神經，最後一種方式則為僅切除脛骨 分支神經，留下腓腸與共同神經未受傷害。對照組動物則 20 接受假手術處理。 手術後，神經受損之動物發展出慢性機械性痛覺異 常、冷痛覺異常及熱痛覺過敏。機械性痛覺異常係利用壓 力轉換器測定（美國Electronic von Frey Anesthesiometer， IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 Λ7 B7 五、發明說明（42) SA，USA ;瑞典 Electronic von Frey System, Somedic Sales AB，Horby，Sweden) 〇 熱痛覺過敏係採用輻射熱源（腳底試驗：義大利Ugo Basile，Comerio, Italy)測定或利用5_10°C之冷板測定，其 5中計算受影響之後腳之護傷反應，作為疼痛強度之測定 值。另一項冷誘發疼痛之試驗為計算護傷反應之次數，或 在受影響之後腳底投與丙酮後測量出現護傷反應之時間長 短。慢性疼痛通常記錄其活動力生理時鐘規律（德國 Surjo and Arndt，Universitat zu Koln，Cologne，Germany)及步 10 態之差異性分數（腳印型態；FOOTPRINTS .program， Klapdor et al? 1997., A low costmethod to analyse footprint patterns· J· Neurosci· Methods 75, 49-54)來分析。 化合物在假手術及媒劑處理對照組被測試。進行疼痛 試驗之前，在不同時間點，經由不同投藥途徑（靜脈内、 15 腹膜内、口服、勒内（i.t·)、i.c.v.、皮下、皮内、穿皮式)投 與藥物。 [發炎疼痛之測定] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 主要在大老鼠一隻後腳中注射0·75 mg鹿角菜醣或完 20 全弗洛伊德氏輔劑(Freund’s adjuvant)，引發發炎疼痛。以 機械性痛覺異常及熱痛覺過敏使動物發展出水腫。機械性 痛覺異常係利用壓力轉換器測定（美國Electronic von Frey Anesthesiometer， IITC Inc.-Life Science Instruments,
Woodland Hills，SA，USA)。熱痛覺過敏係採用輻射熱源(腳 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（43) 底試驗：義大利Ugo Basile，Comerio，Italy ;腳部熱刺激 器，美國加州大學G· Ozaki)測定。採用兩種方法測定水 腫。第一種方法，殺死動物，切下受影響之後腳，稱重。 第二種方法包括在體積描記器上測量腳部被水置換之體積 5 差異（義大利 Ugo Basile，Comerio, Italy)。 化合物在未發炎組及媒劑處理對照組被測試。進行疼 痛試驗之前，在不同時間點，經由不同投藥途徑（靜脈 内、腹膜内、口服、鞘内、i.c.v·、皮下、皮内、穿皮式） 投與藥物。 10 [糖尿病神經病變性疼痛] 使大老鼠經腹膜内注射一次50-80 mg/kg鏈黴亞硝基 素處理，在1-3週内發展出嚴重之高血糖症與機械性痛覺 異常。機械性痛覺異常係利用壓力轉換器測定（美國 15 Electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments，Woodland Hills，SA，USA) o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物在糖尿病組及非糖尿病媒劑處理對照組被測 試。進行疼痛試驗之前，在不同時間點，經由不同投藥途 徑（靜脈内、腹膜内、口服、鞘内、i.c.v.、皮下、皮内、 20 穿皮式)投與藥物。 辣椒素在人類VR1轉感染之CHO細胞株中誘發之 Ca2+流入量結果示於下列實例及實例列表中。其數據係固 相合成法所產生化合物之數據，其純度為約40-90%。實 際上，化合物可分成下列四級活性： -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（44 )
IC5〇=A(< 或=)0·1μΜ<Β (〈或= )0.5pM<C (〈或=)1 μΜ < D 5 本發明化合物亦在上述其他分析法(2)-(5)中展現優越 選擇性及強烈活性。 起始化合物之製法 [起始化合物A] 10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在含8-胺基-2-萘紛（50.0 g，314 mmol)之四氫吱喃 (1000 mL)攪拌溶液中添加二碳酸二-第三丁酯（68.6 g，314 20 mmol)。混合物於70〇C下攪拌18小時。混合物冷卻至室 溫後，減壓排除溶劑。在殘質中添加乙酸乙酯，以飽和碳 酸鈉水溶液及水依序洗滌。萃取之有機層經Na2S04脫 水，過濾，及減壓濃縮。在所得殘質中添加二異丙基醚， 過濾沉澱，及乾燥，產生N-第三丁氧羰基-8-胺基-2-萘酚 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（45) (64.2g，收率 79%)。 MS(ESI) m/z 259[M]+ 4 NMR (DMSO-d6)(H.48 (s，9H)，7.07 (dd，J= 2.2 Hz 與 8·85 Hz，H)，7.20 (t，J= 7.9 Hz, 1H)，7.24 (d，J= 2·2 Hz，1H)， 5 7.36 (d，7·25 Hz，1H)，7.60 (d，8·2Ηζ，1H)，7.75 (d，J= 8.8 Hz，1H)，8.92(s，1H)。 其次’於室溫下，在含N-第三丁氧羰基各胺基-2-萘
紛（64.0 g，247 mmol)與碳酸絶（IQ g，493mmol)之 300 mL 無水DMF混合物中添加碘乙烷(42 3 g，272匪〇1)。混合 10物於60°C下擾拌2小時。加水至混合物中，以乙酸乙酯 萃取產物。有機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾 及減壓濃縮。在所得殘質中添加二異丙醚，收集沉澱，及 乾燥，產生(7-乙氧基-萘小基)胺甲酸第三丁酯(47·9 g，收率 67·5 %)。 15 MS (ESI) m/z 287 [M]+ lU NMR (DMSO-d6) 5 1.41 (t?J= 6.95 Hz, 3H), 1.50 (s5 9H)? 4.16 (q，6.95 Hz，2H)，7·15 (dd，J= 2·55 與 8·8Ηζ，1H)， 7·28 (t，J= 8·8 Hz，1H)，7·36 (d，J= 2·2 Ηζ,ΙΗ)，7·54 (d，J= 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7·25 Hz，1H)，7.61 (d，J= 8.2 Hz，1H)，7·80 (d，J= 8·85 Hz， 20 lH)，9.12(s，1H)。 其a，於0 C下’在含(7-乙氧基-奈-1-基)-胺甲酸第：：： 丁酯（47·9 g，167 mmol)之100 mL無水1，4-二哼烧中添加 4N HC1之1，4_二啐烷(100mL)溶液。混合物於室溫下授掉 2小時。添加二異丙醚至反應混合物中，過濾沉澱。在所 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271396 Λ7 B7 五、發明說明（46) 得固體中添加飽和碳酸氫鈉溶液，以乙酸乙酯萃取產物。 有機層經硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮，產生7_乙氧基-萘小基胺(27.0 g，收率86.3 %)。 MS (ESI) m/z 187 [M]+ 5 lU NMR (DMSO-d6) 5 1.39 (t，J = 11·3 Hz，3H)，4.15 (q，J= 11.3 Hz，2H)，5.52(s(br)，2H)，6.64 (dd，J= 3.75 與 10.05 Hz， 1H)，7.01-7.07 (m，3H)，7.39 (d，J=3.8 Hz，1H)，7.63 (d， 14.45 Hz，1H)。 其次，於-78°C下，在含7-乙氧基-萘小基胺（1.80 10 g，9.61 mmol)與第三丁醇(2.13 g，28.8 mmol)之四氫吱喃（20 mL)混合物之燒瓶中收集液態氨(300 mL)。於30分鐘内， 在混合物中添加鋰(0.200 g，28.8 mmol)，於-78°C下攪拌1 小時。添加曱醇與水，混合物於室溫下攪拌16小時，使 氨蒸發。在所得殘質中添加乙酸乙酯。有機層經水洗務， 15 經硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮，產生7-乙氧基-5,8-二氫 萘小基胺（1.37 g，收率76%)。 [起始化合物B]
在含7-乙氧基-5,8-二鼠奈-1-基胺（1.07g，5.65 mmol)之 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 B7 1271396 五、發明說明（47 ) 四氫呋喃(30 mL)攪拌溶液中添加2N HC1水溶液(10 mL)， 於40°C下攪拌1小時。混合物經添加碳酸氩鈉中和，以乙 酸乙酯萃取產物。有機層以水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾 及減壓濃縮，產生8-胺基-3,4-二氫-1H-萘-2-酮（0·71 g，收 5 率 78%) 〇 MS(ESI)m/z 162[M+H]+ b NMR (CDC13)5 2·62-2·65 (m，2H)，3.07 (U= 7.25 Hz， 2H)，3.34(s，2H)，6.65(d，J= 7.85, 1H)，6·70 (d，> 7.25 Hz，1H)， 7.07 (t，J= 7·55 Hz，1H)。 10 其次，於〇°C下，在含8-胺基_3,4-二氫萘-2-酮 (0·〇5〇 g，0.318 mmol)之甲醇（1〇 mL)中添加氫硼化納（〇·〇3〇 g，0.175 mmol)，混合物搜拌1小時。混合物倒至水中， 以乙酸乙酯萃取產物。有機層經硫酸納脫水，過濾’及減 壓濃縮，產生8-胺基-1，2,3,4-四氫-萘-2-酚(〇·037 §，收率 15 71 %) 〇 MS(ESI)m/z 163 [M]+ 1HNMR (DMSO-d6) (5 1.53-1.57 (m，1H)，l·81]·85 (m， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H)，2.16 (dd，J= 7.7 與 16.4 Hz，1H)，2.61-2.74 (m，3H)， 3.89-3.90 (m5 1H), 4.65 (s5 2H), 4.72 (d, J- 4.1 Hz51H)5 6.28 20 (d, 7·45 Hz，1H)，6.28 (d，J= 7·45 Hz，1H)，6·41 (d，J- 7.7
Hz，lH)，6.76(t，J=7.55Hz，lH)。 [起始化合物C] -49- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1271396 五、發明說明（48)
5 於氬氣下，取含苯釕（II)氯化物二聚物（3.10 mg， 0.006mmol)與（1S，2RH-)-順式小胺基-2-茚滿醇（3.7 mg， 0.025 mmol)之脫氣異丙醇混合物於80°C下攪拌加熱20分 鐘。於室溫下，將混合物加至含8-胺基-3,4-二氫-1H-萘-2-10 酮（50 mg，0.310 mmol)之異丙醇(3 mL)溶液中。添加含氫 氧化卸(3.48 mg，0.062 mmol)之異丙醇（lmL)溶液，混合物 於45°C下攪拌1小時。使混合物通過矽膠，以乙酸乙酯 洗滌。濾液減壓濃縮，產生對掌性8-胺基-1，2,3,4-四氫-萘-2-酚對映異構物(33.0 mg，收率65 °/〇)。 15 MS(ESI)m/z 163 [M]+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lU NMR (DMSO-d6) (5 1.53-1.57 (m，1H)，1.81-1.85 (m，1H)， 2.16 (dd，J= 7.7 與16.4 1^，111)，2.61-2.74(111，311)，3.89-3.90 (m，1H)，4·65 (s，2H)，4.72 (d，J= 4·1 Hz，1H)，6.28 (d， J= 7·45 Hz，1H)，6.28 (d，J= 7·45 Hz，1H)，6.41 (d，J= 7.7 Hz， 20 1H)，6.76(t，J= 7·55 Hz，1H)。 [起始化合物D] -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（49 )
5 取含苯釕(II)氯化物二聚物（155g)與（iSJRH·)·順式小 胺基-2-茚滿醇（1.85g)之脫氣異丙醇(5〇〇mL)攪拌溶液於80 °C與氬氣下挽拌20分鐘，然後冷卻至室溫。於室溫下， 10將混合物加至含8-胺基-3,4-二氫-1H-萘-2-酮（25.0g)之異 丙醇(700 mL)溶液中後，添加氫氧化鉀（174g)於3〇〇mL異 丙醇中製成之溶液（先於45°C下製備，以便溶解後冷卻至 室溫）。混合物於45 C下授拌30分鐘後，使混合物冷卻 至室溫後，通過矽膠墊，以乙酸乙酯洗滌。濾液減壓濃 15 縮，所得固體溶於二氯甲烷中，以活性碳處理10分鐘。 經碎膠墊過濾後，混合物減壓濃縮。所得產物自二氯甲烧 中再結晶，產生（R)-8-胺基-1，2,3,4-四氫-萘_2_酚紅色結晶 (14g，收率 56%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(ESI)m/z 163 [M]+ 20 1HNMR (DMSO-d6)(H.53-1.57 (m，1H)，18h 85 (m，1H)， 2·16 (dd，J= 7.7 與16.4沿，出)52.61-2.74(!11，31^)，3.89-3·90 (m，1H)，4.65 (s，2H)，4.72 (d，J= 4·ι Hz，1H)，6·28 (d，J =7.45 Hz，1H)，6.28 (d，J= 7.45 Hz，1H)，6.41 (d，J= 7·7 Hz， lH)，6.76(t，J= 7.55 Hz，1H)。 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1271396 五、發明說明（50 ) 使用（1R，2S)-⑴-順式-1-胺基-2-節滿醇產生⑻各胺基-1，2,3,4-四氫-萘-2-紛。 其次’取含⑻各胺基-1，2,3,4-四氫n紛(π.2 g)與 吡啶（18.8 ml)之THF(85〇 ml)溶液於0它下冷卻，添加氯甲 5 酸苯酯（28.8 ml)。混合物於室溫下攪拌3小時，然後倒至 乙酸乙酯中。混合物經NEUC1水溶液與水依序洗滌，有機 層經硫酸鈉脫水，過濾及減壓濃縮。在所得殘質中添加乙 腈，收集沉澱，以乙腈與二異丙醚(2:3)之混合物洗滌，得 到{(R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫，萘小基卜胺f酸苯酯（33.〇g)。 10 MS (ESI) m/z 284 [M+H]+ WNMR (DMSO-d6) 5 1.59-1.64 (m，iH)，1·83一i.89 (m，1H)， 計 2.68-2.99 (m，4Η)，3·90-3·92 (m，1H)，4.84 (dd，J= 3·8 Hz 與 29·9 Hz，1H)，6·75 (d，J= 7.9 Hz，1Η)，7·〇7一7.25(m，6H)，7·42 (t，J= 7.85 Hz，1H)，9.29(s，1H) 〇 15 線
實例M N-[4-氣-3-(三氟曱基)苯基]羥基-5,6,7,8_四氫小萘基） 脲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
F F 2 5 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1271396 五、發明說明（51 此實例依據一般方法F進行。 在含7-乙氧基-5,8_二氫萘+基胺(〇16g，〇 84nim〇1)之四 氫吱喃（15 mL)攪拌溶液中添加異氛酸4^_三氣甲基_苯 酯（0.22 g，1.0 mmol)。混合物於室溫下攪拌15小時後， 5倒至水中。以乙酸乙酯萃取產物，有機層經硫酸鈉脫水， 過濾，減壓濃縮，產生N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)_N、孓乙 氧基-5,8-二氫-萘小基)脲（0·31 g，收率沾％)。其次，在含 N-(4-氯冬三敗曱基-苯基)-Ν，-(7_乙氧基_5,8_二氫_茶]_基)_ 脲(0.21 g，0.5l mmol)之四氫呋喃(2〇mL)溶液中添加川鹽 1〇酸水溶液(5 mL)，混合物於4(TC下攪拌45分鐘。混合物 經添加10 %碳酸氩鈉溶液中和，以乙酸乙酯萃取。有機 層經硫酸鈉脫水，過濾；及減壓濃縮，產生队(4_氯_3_三 氟甲基-苯基)-N’_(7-氧代-5,6,7,8-iz^H4W〇16g| 率85%)。其次，於（TC下，在含Ν_(4ϋ三氣甲基苯 15 基)-Ν，-(7_氧代·5,6,7,8-四氫基）脲(〇 〇7 g，〇18 mm〇1) 之甲醇（10 mL)溶液中添加氫硼化鈉（〇 〇4 g，0.09 mm〇1)， 混合物攪拌30分鐘。混合物倒至水中，以乙酸乙酯萃取 產物。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，減壓濃縮，所得產物 自乙酸乙酯/己烷（1/2)溶液中結晶，產生N_[4n(三氣 20甲基)苯基]-Ν’·(7-經基-5,6,7,8-四氫萘基)脲（41 mg，收率 59%) 4 NMR (DMSO-d6)5 1.57-1.58 (m，1Η)，1·87_1·90 (m，1H)， 2.36-2.42 (m，lH)，2.63-2_76(m，m)，2.83-2.87 (m，2H)，3.9l-3.96 (m，1H)，4.87 (d，J= 4.1 Hz, lH)，6.82(d，J= 7·6 Hz，1H) -53- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） '一 -------
I
I ti 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271396 at B7 五、發明說明（52) 7.06 (t? J= 7.6 Hz, 1H)? 7.58 (d, J= 7.6 Hz? 1H)? 7.61-7.62(m, 2H)，7.93 (s，1H)，8.09 (s，1H)，9.47 (s，1H)。
分子量：384.8 MS (M+H): 384 5 mp: 227-228〇C
活體外活性等級：A 實例1-2 N-[4-氣-3-(三氟甲基)苯基]-N’-{(R)-7_羥基-5,6,7,8-四氫-1-10 萘基}脲
取N-[4-氣-3-(二氣曱基）苯基]-N’-(7-經基-5,6,7,8-四氮-1_萘基）脲(30.0 mg)之消旋混合物經對掌性HPLC(Daicel OD管柱，正己烷:2-丙醇=98 : 2)分離出相應之R-異構物 20 (8·3 mg)。 對掌性 HPLC(ChiralCel OD 0.49 cm X 25 cm 管柱，正 己烷/乙醇=97/3，流速1·5 mL/分鐘），於20.1分鐘時檢 測到R-異構物。 分子量：384.8 -54-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271396 A7 B7 五、發明說明（53 ) MS(M+H):384 實例1-3 N-[4-氯-3-(二氣曱基）苯基]-N’-{(S)-7-^i基-5,6,7,8-四鼠-1-5 萘基}脲
取N-[4-氯-3-(二氣甲基）苯基]-N’-(7-經基-5,6,7,8-四鼠-1-萘基）脲(30.0 mg)之消旋混合物經對掌性HPLC(Daicel 15 OD管柱，正己烷:2-丙醇==98 : 2)分離出相應之S-異構物 (2.2mg)。 對掌性 HPLC(ChiralCel OD 0.49 cm X 25 cm 管柱，正 己烷/乙醇=97/3，流速1.5 mL/分鐘），於17·6分鐘時檢 測到S-異構物。 20 分子量：384.8 MS(M+H):384 實例2-1 N-苯基-N’-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)脲 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1271396 B7 五、發明說明（54 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例依據一般方法A進行。 於室溫下，在含8-胺基-1，2,3,4-四氫-萘-2-醇（20.0 mg， 0.123mmol)之1，4-二今烧（1.0 mL)溶液中添加異氰酸苯酯 10 (14.6 mg，0.123 mmol)。混合物攪拌16小時後，添加二異 丙醚與己烧。過渡沉殿，及乾燥，產生N-苯基-Ντ-(7_經 基_5,6,7,8_四氫·1_萘基)脲（17.8 mg，收率 51%)。
分子量：282.3 MS(M+H):283 15 mp: 198-199〇C 活性等級：C 使用起始物B並類似上述實例2-1之方法，合成實例 2-2至2-41並測試。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 Λ7 B7 五、發明說明（55 ) 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實你臟 分子結構式 MW MS MP 活性等級 2-2 .人C1 N \〇 Χό 316,79024 317 197-199 巳 2-3 众 Ν入。 Χό. 316,79024 317 216-218 A 2-4 . \χτα Ν人0 Χό 316,79024 317 229-231 A 2-5 .Λ .入& ηοό6 . 312,3717 313 187-189 B -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 Λ7 B7 五、發明說明（56) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實分贼 分子結構式 MW MS MP 活性等級 2-6 N N人。 Χό 312,3717 313 213-215 D 2-7 .¾ .Λ. Χό. 350,34359 351 217-219 C 2-8 Η〇Ό0 350,34359 351 227-228 A 2-9 Ά N人。 χό 350,34359 351 222-224 A -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1271396 B7 五、發明說明（57 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實你織 分子結構式 MW MS MP ， 活性等級 2-10 CH, N人。 354,40934 355 178-180 D 2-11 .入τ . Η〇Ό0· 354,40934 355 176-178 A 2-12 .1'成 Ν八〇 χό .354,40934 355 204-206 A 2-13 Χό 332,40575 333 250-252 A -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1271396 B7 五、發明說明（5〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實命雛 分子結構式 MW MS MP · 活性等級 2-14 XO N人0 Χό 332,40575 333 212-214 A 2-15 .Ν人〇 300,33564 301 214-216 B 2-16 Λ . Χό 361,24124 362 237-239 A 2-17 N人0 rox)6 351,23527 352 234-235 A -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 at B7 五、發明說明（59) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實分贼 分子結構式 MW MS ΜΡ 活性等級 2-18 Λ Χό 296,3723 ， 297 198-200 巳 2-19 * 324,42648 325 186-188 A 2-20 N靡 Λ χό 374,44339 375 188-190 A 2-21 π Λο "υύ 325,41406 326 206-207 D -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1271396 B7 五、發明說明（6〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實你臟 分子結構式 MW - MS ΜΡ 活性等級 2-22 χυ Χό 296,3723 297 198-200 Β 2-23 CK χό 310,39939 311 224-226 Β 2-24 Χύ * 310,39939 311 194-196 Β 2-26 310,39939 311 230-232 A " -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1271396 五、發明說明（6i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實作臟 分子結構式 MW MS ΜΡ 活性等級 2-27 :X0 314,36273 315 184-187 Β 2-28 Xp Ύώ F 314,36273 315 1 193-194 Β 2-29 χα 讀. 314,36273 315 218 - 221 A 2-30 χό χό 330,81733 331 213-215 Β -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1271396 __B7 五、發明說明（62) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實命臟 分子結構式 MW MS MP 活性等級 2-31 Χό叫 326,39879 327 209-211 B 2-32 -Ν人0 Χ0 310,39939 311 161-163 C 2-33 Ν 八 Ch ' .Α. Χό 234,3.0061 235 216-217 D 2-34 Ν人0 Χό 282,34521 283 198-199 C -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 五、發明說明（63 ) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實分臟 分子結構式 MW MS MP 活性等級 2-35 jp N Y Λ J . Χό 316,79024 317 197-199 B 2-36 xc 入 χό 330,81733 331 · >180Z A 2-37 Λ Ύώ 342,39819 343 >150Z A 2-38 Η〇Χ)φ F Β「 463,68465 464 234-235 A 2-39 1 η If Ηχφ . f ch3 398,81 399 219-220 A -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（64 )
實分臟 分子結構式 MP 活性等級 MW MS
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
10 N-(4-氯冬(三氟甲基）苯基)-N，-(7-羥基-5,6,7,8-四氫·丨-蒸基） 脲對掌性對映異構物 此實例依據一般方法G進行。 於至溫下’在含對掌性8-胺基_1，2,3,4-四氫-萘_2_紛對 映異構物（33.0mg，0.202 mmol)之 1，4-二哼烷(3.0 mL)溶液 中添加異氰酸4-氯-3-三氟-甲基-苯酯（44.8 mg，〇.202 mm〇i) 〇混合物攪拌ΐό小時，然後添力口二異丙醚與己烧。 過濾沉澱及乾燥，產生對掌性队(4-氯_3_(三氟甲基)-苯 基）-Ν’-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基）脲（54·〇 mg，收率69 %)。採用ChiralCel OD管柱（15 %異丙醇之己烷溶液為溶 離液，以1 mL /分鐘溶離)測定對映異構性超量(。/。ee)。 分子量：384.8 MS (M+H): 384 25 mp:227-228〇C 15 20 •66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） δ, η A7 B7 1271396 五、發明說明（65 ) 活體外活性等級：A 實例4-1 N-(7-經基-5,6,7,8-四氮-奈-1-基)-N’-(4-二鼠甲乳基·苯甲基)_ 5 脲 〇
10 此實例依據一般方法C進行。 取含7-羥基-5,6,7,8-四氫-萘小基)-胺甲酸苯酯（30.〇111§， 0.11 mmol)與4-三氟甲氧基-苯曱基胺(21.3 mg，0.11 mmol) 之DMSO(1.0 ml)混合物於100°C下攪拌17小時。反應混 15 合物冷卻至室溫，加水。過濾沉澱，以水與乙腈依序洗 滌，得到N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫-萘小基)->1’-(4-三氟曱氧 基-苯甲基)-脲(6.70 mg，收率17%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lU NMR (DMSO-d6) δ 1.54-1.65 (m，1H)，1.81-1.92 (m，lH)，2.25-2.38 (m，1Η)，2·68-2·88 (m，3H)，3.86-3.98 (m， 20 1H)，4.32 (d，J= 6.0 Hz，2H)，4.85 (d，J=4.1 Hz，lH)，6.72 (d， J= 7.5 Hz，1H)，6.98 (t，J= 7·5 Hz，1H)，7.06 (t，J=6.0Hz，1H), 7.34(d，J= 8·3 Hz，2H)，7·43 (d，J= 8.3 Hz，2H)，7.63 (d，J= 7.5 Hz，1H)，7.5 (s，1H)。 分子量：380.36 25 MS (M+H): 381 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 at B7 五、發明說明（66)
mp:213〇C 活體外活性等級：A 實例4-2 5 N_{(R>7_羥基-5,6,7,8-四氫-萘小基}-N’-(4-三氟甲氧基-苯 甲基)-脲
此實例依據一般方法C進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含（R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫-萘小基）-胺甲酸苯酯 (147.3 mg，0.52 mmol)與4-三氟甲氧基·苯甲基胺（99·4 mg，0.52mmol)之 DMSO (1·5 ml)混合物於 150〇C 下攪:拌 1·5 15 小時。反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯與水。萃取 之有機層經水與鹽水依序洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾及減 壓濃縮。所得殘質與二氯甲烷及己烷研磨，得到N-{(R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫-萘小基}_沖-(4-三氟甲氧基苯甲基)脲 (168.0 mg，收率 85%)。 20 !HNMR (DMSO-d6) 5 1.54-1.65 (m. 1H), 1.81-1.92 (m? 1H), 2.25-2.38 (m，1H)，2.68-2.88 (m，3H)，3.86-3.98 (m，1H)，4.32 (d，J= 6.0 Hz，2H)，4.85 (d. J= 4.1 Hz，lH)，6.72 (d，J =7.5 Hz， 1H). 6.98 (t，J= 7.5 Hz，1H)，7.06 (t，J= 6.0 Hz，1H)，7.34(d， J=8.3 Hz，2H)，7.43 (d，J= 8.3 Hz, 2H)，7.63 (d，J= 7.5 Hz， 25 1H)，7.5 (s，1H)。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 A7 B7
五、發明說明（67 分子量：380.36 MS (M+H): 381 活體外活性等級：A 對掌性 HPLC (ChimlCel AD 0·49 cm x 25 cm 管挺 烧/乙醇=90 / 10,流速1.5 mL/分鐘），於I?·?分 測到R-異構物。 ‘鐘時檢 實例4-3N-{(S)-7-經基-5,6,7,8-四氫_萘_1_基}_]^[’-(4-三氟甲氧茂 10 甲基)-脲 & 笨 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例依據一般方法C進行。 取含(S)_7_羥基_5,6,7,8_四氫-萘小基胺甲酸笨酉旨⑽〇 mg，0.30 mmol)與4-三氟曱氧基·苯甲基胺⑺4 20 mg，0.30mmol)之 DMSO(1.〇 ml)混合物於 150°C 下攪拌 j 5 小時。反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯與水。萃取 之有機層經水與鹽水依序洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與減 壓濃縮。所得殘質與二氣甲烷及己烷研磨，得到N-{(S)-7-羥基-5,6,7,8_四氫-萘小基}_>1’-(4-三氟曱氧基_苯曱基)-脉 -69-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1271396 五、發明說明（68 ) (95.0 mg，收率 83 %)。 !H NMR (DMSO-d6) 5 1.54-1.65 (m? 1H)? 1.81-1.92 (m? 1H), 2.25-2.38 (m，1Η)，2·68-2·88 (m，3H)，3.86-3.98 (m，1H)，4·32 (d，J= 6.0 Hz，2H)，4.85 (d，J=4.1 Hz，lH)，6.72 (d，J= 7·5 Hz， 5 1H)，6.98 (t，J= 7·5 Hz，1H)，7.06 (t，J= 6·0 Hz，1H)，7.34(d， J= 8.3 Hz，2H)，7.43 (d，J= 8.3 Hz，2H)，7.63 (d，J= 7·5 Hz， 1H)，7.5 (s，1H)。
分子量：380.36 MS(M+H):381 10 活體外活性等級：A 對掌性 HPLC(ChiralCelAD0.49cmx25cm 管柱，正己烷 /乙醇90 / 10，流速1·5 mL/分鐘)於13·2分鐘時檢測到S-異構物。 15 實例4-4 N_{(R)-7-羥基·5,6,7,8-四氫-萘-1-基}-沖-(4-三氟甲基-苯甲 基)-脲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25
此實例依據一般方法C進行。 取含（R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫-萘小基）胺甲酸苯酯 (150.0mg，0.53 mmol)與 4-三氟曱基-苯甲基胺 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 at B7 五、發明說明（69) (92.7mg，0.53mmol)之 DMSO(2.0 ml)混合物於 l〇〇°C 下攪拌 l. 5小時。反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯與水。 萃取之有機層經水與鹽水依序洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾 與減壓濃縮。所得殘質與二氯曱烷及己烷研磨，得到N- 5 {(R)-7-^基-5,6,7,8-四氫-萘-1-基}-1^-(4-三氟曱基-苯曱基)_ 脲（156mg，收率 81%)。 'HNMR (DMS0-d6) (5 1.58-1.59 (m, 1H),1.85-1.86 (m? 1H), 2.33-2.85 (m，4Η)，3·91-3·92 (m，1H)，4.39 (d，J= 5·7 Hz，2H)， 4.84 (d，J= 4·1Ηζ，1H)，6.72 (d，J=7.25Hz，lH)，6.98(t， 10 7·9Ηζ，1Η)，7·12 (t，J= 6.0Hz，lH)，7_51-7.71(m，6H) 〇 分子量：364.37 MS(M+H):366
m. p.:204.3°C
活體外活性等級：A 15 對掌性 HPLC(ChiralCel AD 0.49 cm x25 cm 管柱，正己烧 /乙醇90 / 10，流速1.5 mL/分鐘)於16.2分鐘時檢測到R-異構物。 實例4-5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 N-{(S)-7-經基-5,6,7,8_四鼠-奈-1-基三氣甲美_苯甲 基)-脲
-71- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1271396 五、發明說明（70) 此實例依據一般方法c進行。 取含（S)-7-經基_5,6,7,8_四氫-萘小基）_胺甲酸苯酯 (100.0mg，(U5 mmol)與4_三氟甲基-苯甲基胺 (61.8mg，0.35mmol)之 DMS〇(i.5mi)混合物於 i〇〇°c 下攪拌 1.5小時。反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯與水。 萃取之有機層經水與鹽水依序洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾 與減壓浪縮。所得殘質與二氯甲烷及二異丙醚研磨，得到 N-{(S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫-萘小基卜NL(4_三氟甲基_苯甲 基)-脲（109mg，收率 85%)。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 !H NMR (DMSO-d6) 5 1.58-1.59 (m, 1H),1.85-1.86 (m, 1H)? 2.33-2.85 (m，4Η)，3·91-3·92 (m，1H)，4.39 (d，5·7 Hz，2H)， 4.84 (d，J= 4·1Ηζ，1H)，6.72 (d，J=7.25Hz，lH)，6.98(t，J= 7·9Ηζ，1Η)，7·12 (t，J= 6.0Hz，lH)，7.51-7.71(m，6H)。
分子量：364.37 MS(M+H):366 活體外活性等級：A 對萃性 HPLC (ChiralCel AD 0.49 cm x25 cm 管枝，正己广 /乙醇90 / 10，流速1.5 mL/分鐘)於11·7分鐘時檢測到§ 異構物。 ~ 類似上述實例4-1、4-2、4-3、4-4與4-5之方法，人 成實例4-6至4_54。 -72-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（7i) 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實分喊 分子結構式 MW MS (M+H) MP 活性等級 4-6 Χΰ Χό 296,3723 297 198-200 B 4-7 χα 375,26833 376 220.5-222 A 4-8 F F Χ^ΛΛ ^ .OH 364,37068 365 186-187 A 4-9 a AXJ OH 330,81733 331 235 Z A 4-10 X〇^F Χό 364,37068 365 169,9 A -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1271396 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（72 ) 4-11 0肩 X0 ηοό6 326,39879 327 196 Β 4-12 χα: 332,35316 333 193,4 A 4-13 326,39879 327 .171,3 Β 4-14 χσ ηοό6 . 330,81733 331 188,7 A 4-15 χά。 Χό 365,26236 366 212,7 A 4-16 ΧΟ/ χό ^ 352,48066 353 199,9 A -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（73 ) 4-17 χαν .. τώ 380,37008 381 213 A 4-18 X€C 365,26236 366 201,4 A 4-19 :漆. Χό、.' 364,37068 365 218,6 A 4-20 汰 χό k · 356,42528 357 212 Β 4-21 Λ?0 Χό 375,26833 376 206,4 A 4-22 Χό、 354,40934 355 210,9 A -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（74) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4-23 0^ H^0XA0 ' J h . N人0 ΗΟχώ / 386,45177 387 175,4 C 4-24 XT ΗΧό 375,26833 376 164,2 A 4-25 Λ?α,〇 χό.彳 341,36983 342 216,3 A 4-26 Χό + 432,36906 433 200,3 A 4-27 356,42528 357 219,7 C -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1271396 五、發明說明（75 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4-28 Λ Ν人0 Χό 332,35316 333 140,2 C 4-29 380,37008 381 149 A 4-30 ν(Ου°Η χό .。 340,38225 341 278,5 C 4-31 狀 311,38697 312 223 C 4-32 NHj Χύ ηοχ)5 311,38697 312 132,5 C -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1271396 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（76 ) N人。 I J 8 4-33 368,43643 369 . 209,5 B μό6 XX I 乂，3 I . .4-34 hYyS ch3 339,44115 340 197.7-199.5 A UJ. .χ ί Ν 4-35 Η0 丫'fS 398,81571 399 187,5 A FTF 4-36 Ν人Ν’ ηου^Λ - 344,84442 345 >200 A υυ 人八 4-37 Χό F F 382,36111 383 174 A 4-38 χτ。 ηΛο ηοό6 XX, 388,47048 389 181-183 A -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1271396 at B7 五、發明說明（77 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4-39 HN Η〇Ό0 408,88842 409 199-201 A 4-40 ηοό6η 366,34299 :367 198-200 A 4-41 * CH3 愈 Ηχώ. 328,38982 329 163-164 Β 4-42 ch3 :、叙 ΗΧώ 389,29542 389-391 174 A 4-43 Η& ΗΧώ 372,47108 373 205-206 C -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 Λ7 B7 五、發明說明（78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-44 HN^O H〇C0 358,87151 359 140-141 Β 4-45 Η〇Ό0 396,43468 397 209,1 A 4-46 w、 346,43284 347 221,1 A 4-47 HNxr^ ΗΝ人〇 321,38218 322 147分解 Β 4-48 ch3 :1¾ ηοό6 310,39939 311 169,6 Β -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（79 ) 4-49 HN^O H〇X)0 360,45993 361 137,4 A 4-50 .0 ΗΝ人η 375,44977 376 >200分解 C 4-51 ' 0 ΗΝ 人 H〇rTSH Vvff F 447,50486 448 159 A 4-52 -0 HN^N^V^j " H〇rrS Ά <J - CIH 483,96583 448 83 A 4-53 ηΛο Τό 344,84442 345 173,9 A -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1271396 B7 五、發明說明（80 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 Λ7 B7 五、發明說明（81) 實例4-48 N-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫-1-萘基]-Ν’-{2-[4-(三氟曱基) 苯基]-乙基}脲
5 Η0 10 此實例依據一般方法C進行。 取含7-羥基-5,6,7,8-四氫-萘小基胺曱酸苯酯 (100.0mg?0.35 mmol)與2-(4-三氟甲基-苯基）乙胺 (66.7mg，0.35mmol)之 DMSO(l.Oml)混合物於 60°C 下攪拌 3 小時。反應混合物冷卻至室溫，混合物分佈在乙酸乙酯與 15 水之間。有機層經硫酸鈉脫水，蒸發至乾。粗產物與乙醚 攪拌，過濾沉澱及真空乾燥，產生N-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫-1-萘基]-Ν’-{2-[4-(三氟曱基）苯基]乙基}脲（125 mg，收 率 94 %)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iHNMR (DMSO-d6) (5 1.45-1.68(m，1H)，1.78-1.93 (m，1H)， 20 2.29 (dd，1H)，2.65-2.93 (m，5H)，3.39 (dt，2Η)，3·80-4·00 (m， 1H)，4.88 (d，1H)，6.57 (t，1H)，6·70 (d，lH)，6.98 (t，1H)， 7.42-7.75 (m，6 H)。 分子量：378.39 MS(M+H):379 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（82 實例4-49 N-[(7R)-7-經基-5,6,7,8_四氫·三氟甲氧基) 苯基]-乙基}脲
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 此實例依據一般方法C進行。 取3 7 &基_5,6,7,8-四氮-茶-1-基）-胺曱酸苯酉旨 (100.0mg，0.35 mmol)與2-(4-三氟甲氧基-笨基）乙胺 (72.4mg，0.35mmol)之 DMSO(l.Oml)混合物於 60°C 下授拌 2·5小時。反應混合物冷卻至室溫，混合物分佈在乙酸乙 15 S旨與水之間。有機層經硫酸納脫水，蒸發至乾。粗產物與 乙醚攪拌，過濾沉澱及真空乾燥，產生N-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基]->1，-{2-[4-(三氟甲氧基）苯基]乙基}脲 (109 mg，收率 79 %)。 1HNMR (DMSO-d6) 1.50-1.65 (m，1H)，1·8(Μ·91 (m，lH)， 20 2·30 (dd，1Η)，2·60-2·88 (m，5Η)，3·34 (dt，2Η)，3.85-3.97 (m, 1H)，4.81 (d，1H)，6.55 (t，1H)，6·70 (d，lH)，6·98 (t，lH)，7.30(d，2Η)，7·38 (d，2H)，7.50 (s，lH)，7.59(d，1H)。 分子量：394.39 MS(M+H):395 25 -84- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 at B7 五、發明說明（83 ) 表3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實作臟 分子結構式 MW MS (Μ+Η) ΜΡ 活性等級 5-2 ·F 300,336 301 C 5-3 ΛΛ χό 300,336 301 204-205 Β 5-4 Μ) 361,241 362 196-197 Β. 5-5 Λ A, 361,241 362 A 5-6 Χό ” 296,372 297 223 C -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 Λ7 B7 五、發明說明（84 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-7 人β 296,372 297 Β 5-8 .人 χό ' 324,426 325 A 5-9 χό ' 338,454 339 A 5-10 ΑΛ0' ό 374,443 375 194-195 A 5-11 λΛ〇 Ηχώ十 366,343 367 203-204 .A 5-12 .，3 χό ’F 380,37 381 A -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 Λ7 B7 五、發明說明（85 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5-13 A Λ' ηο 丫、 408,242 409 226:228 A .5-14 Ν人0 326,399 -327 >192Ζ • A 5-15 XC 入 *Ό0 . 328,371 329 >82Ζ C 5-16 Ν人。 Ηχύ 328,436 329 >186Ζ Β 5-17 Λ Χό 330,362 331 >1852 A -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1271396 A7 B7 五、發明說明（86) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-18 Λ Χό 342,398 343 203-212 巳 5-19 Λ τώ 346,817 347 >200Ζ A 5-20 0〇Η Ν Ν人0 χό . 298,345 299 >2022 C 5-21 Λ 人 ηοό6 310,399 311 >223Ζ A 5-22 XC Λ 310,399 311 >197Ζ A -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1271396 _B7 五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5-23 ΧΑ Λ) % χό 310,399 311 >142Ζ A 5-24 Λ 314,363 315 >197Ζ A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271396 Λ7 B7 五、發明說明（88 實例5-1 N - (7-¾基-5,6,7,8-四氣-奈-1-基)-1^|-(4-二鼠甲乳基-苯基)-脈
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例依據一般方法E進行。 10 取含 8-胺基-1，2,3,4-四氫-萘_2_盼(32.6 mg，0.20 mmol) 與(4-二氣曱氧基-苯基)-胺甲酸苯酉旨（59.5 mg，0.20 mmol)之 DMSO(1.0 ml)混合物於100〇C下攪拌1·5小時。混合物減 壓濃縮，然後經製備性HPLC純化，得到Ν-(7-羥基-5,6,7,8-四鼠-茶-1-基)-Ν’-(4-二氣甲氧基-苯基)-脉 15 (15.511^，收率21%)。 1HNMR(DMSO-d6) 51.61 (m? 1H),1.87 (m5 1H)5 2.40 (m9 1H), 2.85 (m，2H)，3.96(m，1H)，4·88 (d，J= 4·2 Hz，1H), 6.80 (d，J= 7.2 Hz，1H)，7.05 (t，J= 7.2 Hz，1Η)，7·28 (d，J= 8·7 Hz，2H)，7.55 (d，J= 9·3 Hz，2H)，7.63 (d，J= 7.2 Hz，1H)，7.85 (s，lH)，9.24(s，1H)。
20 分子量：366.34 MS(M+H):367 mp: 198-200〇C 活體外活性等級：A 類似上述實例5-1之方法，合成實例5-2至5-24。 25 圖式簡單說明 無 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. m 六、申請專利範圍 專利申請案第92112380號 ROC Patent Appln. No. 92112380 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(三） _Amended Claims in Chinese - EncUIIH_ (民國95年9月η曰送呈) (Submitted on September ^,2006) 1. 一種式(I)羥基-四氫-萘脲衍生物、其互變異構型或立體 異構型，或其生理上可接受之鹽：
    (I) 其中 X 代表Cw烷基 Ύ
    R2
    •R3 丫 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 其中 Y代表一直接鍵結 R5 R5 R7 R4 ，或 / R4 R( Ri、R2與R3分另4獨立代表氫、鹵素、經基、石肖 基、羧基、胺基、Cw烷胺基、二(Cw烷基）胺 基、C3-8環烷胺基、Cm烷氧羰基、苯基、苯曱 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 92214-範圍·接1 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271396 六、申請專利範圍 基、磺醯胺、Cw烷醯基、Cw烷醯胺基、胺甲 醯基、Cw烷胺甲醯基、氰基、可視需要經氰 基、Ci-6烧氧叛基或单-、二_或三鹵素取代之Ci.6 烷基、可視需要經單_、二-或三鹵素取代之Cw 烷氧基、可視需要經鹵素或C!.6烷基取代之苯氧 基、或可視需要經單_、二-或三鹵素取代之Cw 烷硫基； R4、R5、R6、與R7分另丨J獨立代表氫、(：卜6烷基或 苯基； Z1代表氫或Q.6烷基；及 Z2代表氫、_素或Cw烷基。 2.根據申請專利範圍第1項之式(I)羥基-四氫-萘脲衍生 物、其互變異構型或立體異構型、或其鹽， 其中 X 代表
    ，或 其中 Y代表一直接鍵結，或 R5 R4 -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271396 六、申請專利範圍 R1、R2、與R3分別獨立代表氳、鹵素、羥基、硝 基、羧基、胺基、Cw烷胺基、二(Cle6烷基)胺 基、C3-8環烷胺基、C!.6烷氧羰基、苯基、苯曱 基、績酿胺、Ci.6烧酿基、Ci.6烧酿基胺基、胺 曱醯基、Cw烷基胺曱醯基、氰基、可視需要 經氰基、CN6烷氧羰基或單-、二-或三鹵素取代 之Cw烷基、可視需要經單-、二-或三鹵素取 代之C!-6烷氧基、可視需要經齒素或Q-6烷基 取代之苯氧基、或可視需要經單-、二-或三鹵 素取代之C!-6烷硫基； R4與R5分別獨立代表氫或Cw烷基；且 Z1與Z2分別獨立代表氫。 3.根據申請專利範圍第1項之式(I)羥基-四氫-萘脲衍生 物、其互變異構型或立體異構型、或其鹽， 其中 X 代表
    R4 -93 - 本紙張尺度邁用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    1271396 A8 B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 R1、R2、與R3分別獨立代表氫、鹵素、二(C〗.6烷 基)胺基、C3.8環烷胺基、Cw烷氧羰基、可視 需要經氰基、Cle6烷氧羰基或單-、二-或三鹵素 取代之Cle6烷基、可視需要經單-、二-或三鹵 素取代之C!.6烷氧基、可視需要經鹵素或Cm 烷基取代之苯氧基、或可視需要經單-、二-或 三鹵素取代之Cu烷硫基； R4與R5分別獨立代表氫；且 Z1與Z2分別獨立代表氫。 4,根據申請專利範圍第1項之式(I)羥基-四氫-萘脲衍生 物、其互變異構型或立體異構型、或其鹽， 其中 X 代表
    其中 Y代表一直接鍵結，或 其中 R1與R2分別獨立代表氫、氯、溴、氟、環戊胺
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271396 六、申請專利範圍 基、三氟甲基或三氟甲氧基； R3、R4與R5分別代表氫；且 Z1與Z2分別代表氫。 5·根據申請專利範圍第1項之式⑴羥基_四氫-萘脲衍生 物、其互變異構型或立體異構型、或其鹽，其中 X 代表
    其中 Y代表一直接鍵結，或 R5 R4 其中 R1與R2分別獨立代表氮、氣、溴、氟、環戊胺 基、三敗曱基或三氟甲氧基； R3、R4與R5分別代表氫；且 Z1與Z2分別代表氩。 6.根據申請專利範圍第1項之式(I)羥基-四氫-萘脲衍生 物、其互變異構型或立體異構型、或其鹽，其中該式(I) 羥基-四氫-萘脲衍生物係選自下列各物組成之群中： N-[4-氣-3-(三氟曱基)苯基]-Ν’·(7-羥基-5,6,7,8-四氩小萘 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    A8 B8 C8 D8 1271396 六、申請專利範圍 基)脲； N-(3-氯苯基)-N’-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)脲； N-(7-羥基-5,6,7,8-四氩小萘基）-N，-[3-(三氟甲基）苯基] 脲； N-(7-^基_5,6,7,8_四氳-1-茶基）_N’-[4-(三氟甲基）苯基] 脈， 3_({ [(7-經基-5,6,7,8-四氮-1-茶基）胺基]罗炭基}胺基）苯曱 酸乙S旨； N-(7-經基_5,6,7,8-四氮_1·蒸基)-Ν’_(1-茶基）月尿， N-(7-羥基_5,6,7,8_四氫小萘基)-N’-(2-萘基)脲； Ν·(3,4·二氣苯基)-N’-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)脲； N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)-N，-(4-異丙基苯基）脲； N_(7-羥基_5,6,7,8_四氫小萘基)-N，-(4-苯氧基苯基）脲； N-[4-氣-3-(三氟甲基）苯基]-N’_(7-羥基_5,6,7,8_四氫-1-萘 基)脲； N-(7-羥基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-N，-苯基脲； N-(4-氯苯基)-N’-(7-羥基-5,6,7,8-四氫小萘基)脲； N-(7-經基-5,6,7,8-四氫-1-茶基)-N’-[2-(二氟曱基）苯基] 脲； N_(7-羥基-5,6,7,8-四氫_1_萘基)-N，-[4-(三氟曱基）苯基] 脲； N-(3,4-二氣苯基)-N’-(7-經基-5,6,7,8-四氮-1-奈基）脈， N-(7-經基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)_N’-[4-(三氟甲氧基）苯基] 脈， -96 -
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1271396 六、申請專利範圍 N-(7-羥基_5,6,7,8-四氫小萘基)-沖-[4_(三氟甲氧基）苯甲 基]脲； N-(7-經基-5,6,7,8 -四氫-1 -萘基)-N，-(2,4,6-三甲氧苯曱 基)脲； N-(2,6-二氟苯曱基)-N’-(7-羥基-5,6,7,8_四氫小萘基)脲； N-(7-經基-5,6,7,8-四說-1·茶基)-N’-[4-(二氟i甲基)苯甲基] 脲； N-(7-^基-5,6,7,8-四氫-1-茶基)-N’-[4,(二氟甲氧基）苯甲 基]脲； N-[2-(4-氣苯基）乙基]經基_5,6,7,8_四鼠-1-秦基） 脲； 與 N-[3-氟-4-(三氟甲基）苯曱基]_NH7-羥基-5,6,7,8-四氫-1- 萘基)脲。 7.根據申請專利範圍第1項之式(I)羥基-四氫-萘脲衍生 物、其互變異構型或立體異構型、或其鹽，其中該式(I) 羥基-四氫-萘脲衍生物係選自下列各物組成之群中： N_[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]-N’-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四 氫-1-萘基]脲； N-[4-氣-3-(三氟甲基）苯基]-N，-[(7R)-7-羥基 _5,6,7,8-四 氮-1-茶基]脈， N_[(7R)-7-羥基·5,6,7,8-四氫小萘基]-N’-[4-(三氟甲基）苯 甲基]脲； N-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-ra氫-1-萘基]-N’-[4-(三氟甲基)-苯 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271396 六、申請專利範圍 甲基]脲； N-[(7R>7-羥基-5,6,7,8-四氫-1-萘基]->^[4-(三氟甲氧 基)-苯甲基]脲；及 N-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氳-1_萘基]-NM4-(三氟甲氧基)-苯甲基]脲。 8. —種作為VR1拮抗劑之醫藥組成物，其包含根據申請 專利範圍第1項之式(I)羥基-四氫-萘脲衍生物、其互變 異構型或立體異構型、或其生理上可接受之鹽作為活性 成分。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其尚包含一 種或多種醫藥上可接受之賦形劑。 10. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用於治療 與/或預防泌尿病變或疾病。 11. 根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該泌尿 病變或疾病為尿急性尿失禁或過度活性膀胱。 12. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用於治療 與/或預防疼痛。 13. 根據申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該疼痛 為慢性疼痛、神經病變性疼痛、手術後疼痛或類風濕關 節炎疼痛。 14. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用於治療 與/或預防與疼痛有關之病變或疾病。 15. 根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該與疼 痛有關之病變或疾病為神經痛、神經病變、痛覺、神經 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271396 bs C8 _D8_ 六、申請專利範圍 受傷、絕血、神經變性或中風。 16. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用於治療 與/或預防發炎病變或疾病。 17. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該發炎 病變或疾病為氣喘或COPD。 18·—種以根據申請專利範圍第1項之化合物於製造醫藥品 供治療與/或預防泌尿病變或疾病上之用途。 19. 一種以根據申請專利範圍第1項之化合物於製造醫藥品 供治療與/或預防疼痛上之用途。 20. —種以根據申請專利範圍第1項之化合物於製造醫藥品 供治療與/或預防發炎病變或疾病上之用途。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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