PL210288B1 - Pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika, leki je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania leków - Google Patents

Pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika, leki je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania leków

Info

Publication number
PL210288B1
PL210288B1 PL373257A PL37325703A PL210288B1 PL 210288 B1 PL210288 B1 PL 210288B1 PL 373257 A PL373257 A PL 373257A PL 37325703 A PL37325703 A PL 37325703A PL 210288 B1 PL210288 B1 PL 210288B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
naphthalenyl
tetrahydro
urea
pain
Prior art date
Application number
PL373257A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373257A1 (pl
Inventor
Takeshi Yura
Muneto Mogi
Klaus Urbahns
Hiroshi Fujishima
Tsutomu Masuda
Toshiya Moriwaki
Nagahiro Yoshida
Toshio Kokubo
Masahiro Shiroo
Masaomi Tajimi
Yasuhiro Tsukimi
Noriyuki Yamamoto
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0210512.0A external-priority patent/GB0210512D0/en
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of PL373257A1 publication Critical patent/PL373257A1/pl
Publication of PL210288B1 publication Critical patent/PL210288B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika, leki je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania leków.
Związki według wynalazku są przydatne jako substancje czynne preparatów farmaceutycznych. Pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika według wynalazku posiadają aktywność antagonistyczną względem receptora waniloidowego (VR) i można je stosować w profilaktyce i leczeniu chorób związanych z aktywnością VR1, w szczególności w leczeniu nietrzymania moczu przy parciu nagłym, nadreaktywności pęcherza moczowego, przewlekłego bólu, bólu neuropatycznego, bólu pooperacyjnego, bólu związanego z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nerwobólu, neuropatii, nadwrażliwości bólowej, uszkodzenia nerwów, niedokrwienia, degeneracji nerwów, udaru, nietrzymania moczu i/lub zaburzeń zapalnych, takich jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD).
Nietrzymanie moczu (Ul) oznacza mimowolne oddawanie moczu. Nietrzymanie moczu przy parciu nagłym (UUI) jest łącznie z nietrzymaniem moczu wywołanym stresem (SUI) jednym spośród najpowszechniejszych typów Ul, które zazwyczaj spowodowane są wadą mechanizmu zamykania cewki moczowej. UUI często związane jest z zaburzeniami neurologicznymi lub chorobami powodującymi uszkodzenia neuronów, takimi jak otępienie, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar i cukrzyca, chociaż występuje takż e u osób niewykazujących takich zaburzeń. Jedną spośród typowych przyczyn UUI jest nadreaktywność pęcherza moczowego (OAB), która jest schorzeniem medycznym dotyczącym objawów częstego i nagłego parcia na mocz spowodowanych nieprawidłowymi skurczami i niestabilnością wypieracza moczu.
W chwili obecnej na rynku znajduje się kilka leków do leczenia nietrzymanie moczu głównie wspomagających leczenie UUI. Leczenie OAB opiera się na lekach oddziałujących na mechanizmy kontrolne nerwów obwodowych lub działających bezpośrednio na skurcz mięśnia gładkiego pęcherza - wypieracza moczu, z głównym naciskiem na opracowanie ś rodków przeciwcholinergicznych. Środki te mogą hamować przewodzenie w nerwach przywspółczulnych kontrolujących opróżnianie pęcherza lub mogą mieć wpływ spazmolityczny na wypieracz moczu pęcherza. To powoduje zmniejszenie ciśnienia panującego wewnątrz pęcherza, zwiększenie pojemności i zmniejszenie częstotliwości skurczy pęcherza. Najczęściej przepisywanymi lekami są podawane doustnie aktywne leki przeciwcholinergiczne, takie jak propantelina (ProBanthine), winian tolterodiny (Detrol) i oksybutynina (Ditropan). Jednakże, ich najpoważniejszymi wadami są niedopuszczalne działania niepożądane takie jak suchość jamy ustnej, zaburzenia widzenia, zaparcie oraz zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Te niepożądane działania prowadzą do tego, że pacjenci słabo stosują się do zaleceń. Sama suchość jamy ustnej odpowiedzialna jest za 70% niepowodzenia w leczeniu z zastosowaniem oksybutyniny. Nieodpowiedniość stosowanych obecnie terapii uwydatnia zapotrzebowanie na nowe, skuteczne, bezpieczne leki do podawania doustnego o mniejszej liczbie działań niepożądanych.
Stan techniki
Związki waniloidowe charakteryzują się obecnością grupy wanililowej lub grupy będącej jej równoważnikiem funkcjonalnym. Przykłady kilku związków waniloidowych lub modulatorów receptorów waniloidowych obejmują wanilinę (4-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd), gwajakol (2-metoksyfenol), zingeron (4-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-butanon), eugenol (2-metoksy-4-(2-propenylo)fenol)) i kapsaicynę (8-metylo-N-wanililo-6-nonenoamid).
Kapsaicyna, między innymi, główny ostry składnik „ostrych” papryczek chili, jest specyficzną neurotoksyną powodującą desensytyzację neuronów doprowadzających włókien C. Kapsaicyna oddziaływuje z receptorami waniloidowymi (VR1), które w przeważającej mierze ulegają ekspresji w ciał ach komórkowych zwojów nerwowych korzeni grzbietowych (DRG) lub w zakoń czeniach nerwowych doprowadzających włókien czuciowych w tym w zakończeniach nerwowych włókien C [Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum Al, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]. Ostatnio sklonowano receptor VR1 [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)] i zidentyfikowano jako nieselektywny kanał kationowy o sześciu domenach przezbłonowych strukturalnie powiązanych z rodziną kanałów TRP (transient receptor potential). Wiązanie kapsaicyny z VR1 umożliwia przepływ jonów sodu, wapnia i prawdopodobnie potasu zgodnie z gradientem stężeń powodując początkową depolaryzację i uwolnienie
PL 210 288 B1 neurotransmiterów z zakończeń nerwowych. VR1 można zatem postrzegać jako integrator cząsteczkowy bodźców chemicznych i fizycznych wywołujących sygnały neuronalne w warunkach patologicznych lub w chorobach.
Istnieje wiele bezpośrednich lub pośrednich dowodów wskazujących na powiązanie pomiędzy aktywnością VR1 a chorobami, takimi jak ból, niedokrwienie oraz stan zapalny (np. międzynarodowe zgłoszenia patentowe nr 99/00115 i 00/50387). Ponadto wykazano, że VR1 przenosi sygnały odruchowe zaangażowane w nadreaktywność pęcherza moczowego u pacjentów z uszkodzonymi lub nieprawidłowymi szlakami odruchów kręgowych [De Croat WG: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (Supl 6A): 36-52, 1997]. Wykazano, że desensytyzacja nerwów doprowadzających poprzez wyczerpywanie zasobów neurotransmiterów przy zastosowaniu agonistów VR1 takich jak kapsaicyna daje pozytywne rezultaty w leczeniu zaburzenia czynności pęcherza związanego z uszkodzeniem rdzenia kręgowego i stwardnieniem rozsianym [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51:-1777-1781, 1992) i (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)].
Oczekuje się, że ten antagonizm względem receptora VR1 będzie prowadził do blokady uwalniania neurotransmiterów, a w rezultacie do zapobiegania i leczenia schorzenia i chorób związanych z aktywnoś cią VR1.
Oczekuje się zatem, że antagoniści receptora VR1 znajdą zastosowanie w profilaktyce i leczeniu stanów chorobowych i chorób obejmujących przewlekły ból, ból neuropatyczny, ból pooperacyjny, ból związany z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nerwoból, neuropatie, nadwrażliwość bólową, uszkodzenie nerwów, niedokrwienie, degenerację nerwów, udar, nietrzymanie moczu, zaburzenia zapalne takie jak astma i COPD, nietrzymanie moczu (UI) takie jak nietrzymanie moczu przy parciu nagłym (UUI) i/lub nadreaktywność pęcherza moczowego.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr 00/50387 ujawniono związki wykazują ce aktywność agonisty waniloidowego przedstawione ogólnym wzorem:
w którym
Xp oznacza atom tlenu lub atom siarki;
Ap oznacza -NHCH2- lub -CH2-;
Ra oznacza podstawiony lub niepodstawiony C1-4 alkil lub Ra1CO-; w którym
Ra1 oznacza alkil zawierający 1 do 18 atomów węgla, alkenyl zawierający 2 do 18 atomów węgla, lub podstawiony lub niepodstawiony aryl zawierający 6 do 10 atomów węgla;
Rb oznacza atom wodoru, alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla, alkoksyl zawierający 1 do 6 atomów węgla, fluorowcoalkil zawierający 1 do 6 atomów węgla lub atom fluorowca;
Rc oznacza atom wodoru, alkil zawierający 1 do 4 atomów węgla, aminoalkil, resztę monoestru dikwasu lub α-alkilokwasu; i oznaczenie gwiazdką * wskazuje chiralny atom węgla, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 2000/61581 ujawniono pochodne aminy przedstawione wzorem ogólnym:
PL 210 288 B1
w którym (R', R) oznaczają (F, F), (CF3, H), lub (iPr, iPr) jako środki przydatne do leczenia cukrzycy, hiperlipemii, stwardnienia tętnic i raka.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 00/75106 ujawniono związki przedstawione wzorem ogólnym:
w którym
oznacza amino- C1-6 alkil, aminokarbonylo- C1-6 alkil lub hydroksyaminokarbonylo C1-6 alkil; i
R90 i R91 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, C1-6 alkil, C1-6 alkilotio, C1-6 alkoksy, fluor, chlor, brom, jod i nitro;
jako środki przydatne w leczeniu chorób u ssaków, w których pośredniczą MMP.
PL 210 288 B1
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 00/55152 ujawniono związki przedstawione wzorem ogólnym:
X Ar,'-N'^XN^Ar“L~Q Η H w którym
Ar1 oznacza heterocykl;
Ar2 oznacza tetrahydronaftyl; i
L i Q są zdefiniowane w tym opisie;
jako środki przydatne w leczeniu zapaleń, pokrewnych chorób immunologicznych, bólu i cukrzycy.
Niemniej jedna w żadnym z tych odnośników nie ujawniono prostych pochodnych hydroksy-tetrahydronaftalenylomocznika wykazujących aktywność antagonistyczną w stosunku do receptorów VR1.
Pożądane jest opracowanie związku posiadającego skuteczną aktywność antagonistyczną w stosunku do receptora VR1 i który mógłby być zastosowany w profilaktyce i leczeniu chorób związanych z aktywnością receptora VR1, w szczególności w leczeniu nietrzymanie moczu, nietrzymania moczu przy parciu ciągłym, nadreaktywności pęcherza moczowego jak również bólu i/lub chorób zapalnych takich jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD).
Istota wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), jej forma tautomeryczna i stereoizomeryczna, i jej sole:
w którym X oznacza C1-6 alkil,
gdzie
Y oznacza bezpośrednie wiązanie.
lub
PL 210 288 B1
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, nitro, karboksy, amino, C1-6 alkiloamino, di(C1-6 alkilo)amino, C3-8 cykloalkiloamino, C1-6 alkoksykarbonyl, fenyl, benzyl, sulfonoamid, C1-6 alkanoil, C1-6 alkanoiloamino, karbamoil, C1-6 alkilokarbamoil, cyjano, C1-6 alkil ewentualnie podstawiony przez cyjano, C1-6 alkoksykarbonyl lub jeden, dwa, lub trzy atomy fluorowca, C1-6 alkoksy ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, lub trzy atomy fluorowca, fenoksy ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca lub C1-6 alkil, lub C1-6 alkilotio ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, lub trzy atomy fluorowca;
R4, R5, R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6 alkil lub fenyl;
Z1 oznacza atom wodoru lub C1-6alkil; i
Z2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub C1-6 alkil.
Pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), ich formy tautomeryczne i stereoizomeryczne oraz sole nieoczekiwanie wykazują doskonałą antagonistyczną aktywność w względem receptora VR1. Są więc dlatego szczególnie odpowiednie do zastosowania w profilaktyce i leczeniu chorób związanych z aktywnością receptora VR1, w szczególności w leczeniu nietrzymania moczu przy parciu ciągłym i/lub nadreaktywności pęcherza moczowego.
Korzystnymi są takie pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), w którym X oznacza
gdzie
Y oznacza wią zanie bezpoś rednie, lub
2 3
R1, R2 i R3niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, nitro, karboksy, amino, C1-6 alkiloamino, di(C1-6 alkilo)amino, C3-8 cykloalkiloamino, C1-6 alkoksykarbonyl, fenyl, benzyl, sulfonoamid, C1-6 alkanoil, C1-6 alkanoiloamino, karbamoil, C1-6 alkilokarbamoil, cyjano, C1-6 alkil ewentualnie podstawiony przez cyjano, C1-6 alkoksykarbonyl lub jeden, dwa, lub trzy atomy fluorowca, C1-6 alkoksy ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, lub trzy atomy fluorowca, fenoksy ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca lub C1-6 alkil, lub C1-6 alkilotio ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, lub trzy atomy fluorowca;
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-6 alkil; i każdy z podstawników Z1 i Z2 oznacza atom wodoru.
W innym rozwiązaniu, pochodnymi hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika są pochodne o wzorze (I) w którym
X oznacza
gdzie
Y oznacza wią zanie bezpoś rednie lub
PL 210 288 B1
2 3
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, di(C1-6 alkilo)amino, C3-8 cykloalkiloamino, C1-6 alkoksykarbonyl, C1-6 alkil ewentualnie podstawiony przez cyjano, C1-6 alkoksykarbonyl lub jeden, dwa, lub trzy atomy fluorowca, C1-6 alkoksy ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, lub trzy atomy fluorowca, fenoksy ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca lub C1-6 alkil, lub C1-6-alkilotio ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, lub trzy atomy fluorowca;
każdy z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru; i 12 każdy z podstawników Z1 i Z2 oznacza atom wodoru.
W innym rozwiązaniu, pochodnymi hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika są pochodne o wzorze (I) w którym
X oznacza
gdzie
Y oznacza wiązanie bezpośrednie lub
i gdzie
R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, chloru, bromu, fluoru, cyklopentyloamino, trifluorometyl lub trifluorometoksy;
4 5 każdy z podstawników R3, R4 i R5 oznacza atom wodoru; i 12 każdy z podstawników Z1 i Z2 oznacza atom wodoru.
W innym rozwiązaniu, pochodnymi hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika są pochodne o wzorze (I) w którym
X oznacza
gdzie
Y oznacza wiązanie bezpośrednie lub
gdzie
R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, chlor, brom, fluor, cyklopentyloamino, trifluorometyl lub trifluorometoksy;
4 5 każdy z podstawników R3, R4 i R5 oznacza atom wodoru; i
PL 210 288 B1 każdy z podstawników Z1 i Z2 oznacza atom wodoru.
Korzystniej, wymieniona pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I) wybrana jest z grupy obejmującej:
N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
N-(3-chlorofenylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo) mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[3-(trifluorometylo)fenylo]mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik;
3-({[(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)amino]karbonylo}amino)benzoesan etylu;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-(1-naftylo)mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-(2-naftylo)mocznik;
N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-{7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-(4-izopropylofenylo)mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-(4-fenoksyfenylo)mocznik.
N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-[(7S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]mocznik;
N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-[(7R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-fenylomocznik;
N-(4-chlorofenylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[2-(trifluorometylo)fenylo]mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik;
N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[4-(trifluorometoksy)fenylo]mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[4-(trifluorometoksy)benzylo]mocznik;
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-(2,4,6-trimetoksybenzylo)mocznik;
N-(2,6-difluorobenzylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo) mocznik;
N-[(7R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-[4-(trifluorometylo)benzylo]mocznik;
N-[(7S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-[4-(trifluorometylo)benzylo]mocznik;
N-[(7R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-[4-(trifluorometoksy)benzylo]mocznik;
N-[(7S) -7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-[4-(trifluorometoksy)benzylo]mocznik;
N-[2-(4-chlorofenylo)etylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
i
N-[3-fluoro-4-(trifluorometylo)benzylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik.
W kontekś cie niniejszego wynalazku generalnie znaczenie podstawników, jeś li nie zaznaczono inaczej, jest następujące:
Termin alkil sam w sobie i oznaczony jako „alk” i „alkil” w nazwach alkoksy, alkanoil, alkiloamino, alkiloaminokarbonyl, alkiloaminosulfonyl, alkilosulfonyloamino, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloamino i alkanoiloamino oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający zasadniczo 1 do 6, korzystnie 1 do 4 i szczególnie korzystnie 1 do 3 atomów węgla; przykładowo i korzystnie oznacza on metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, tert-butyl, n-pentyl i n-heksyl.
Termin alkoksy przykładowo i korzystnie oznacza metoksy, etoksy, n-propoksy, izo-propoksy, tert-butoksy, n-pentoksy i n-heksoksy.
Termin alkanoil przykładowo i korzystnie oznacza acetyl i propanoil.
Termin alkiloamino oznacza rodnik alkiloaminowy zawierający jeden lub dwa (niezależnie wybrane) podstawniki alkilowe; przykładowo i korzystnie oznacza on metyloamino, etyloamino, n-propyloamino, izopropyloamino, tert-butyloamino, n-pentyloamino, n-heksyloamino, N,N-dimetyloamino, N,N-dietyloamino, N-etylo-N-metyloamino, N-metylo-N-n-propyloamino, N-izopropylo-N-n-propyloamino, N-t-butylo-N-metyloamino, N-etylo-N-n-pentyloamino i N-n-heksylo-N-metyloamino.
Termin alkiloaminokarbonyl lub alkilokarbamoil oznacza rodnik alkiloaminokarbonylowy zawierający jeden lub dwa (niezależnie wybrane) podstawniki alkilowe; przykładowo i korzystnie oznacza on metyloaminokarbonyl, etyloaminokarbonyl, n-propyloaminokarbonyl, izopropyloaminokarbonyl, tertbutyloaminokarbonyl, n-pentyloarainokarbonyl, n-heksyloaminokarbonyl, N,N-dimetyloaminokarbonyl, N,N-dietyloaminokarbonyl, N-etylo-N-metyloaminokarbonyl, N-metylo-N-n-propyloaminokarbonyl, N-izopropylo-N-n-propyloaminokarbonyl, N-t-butylo-N-metyloaminokarbonyl, N-etylo-N-n-pentyloaminokarbonyl i N-n-heksylo-N-metyloaminokarbonyl.
PL 210 288 B1
Termin alkoksykarbonyl przykładowo i korzystnie oznacza metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, n-pentoksykarbonyl i n-hexoksykarbonyl. Termin alkoksykarbonyloamino przykładowo i korzystnie oznacza metoksykarbonyloamino, etoksykarbonyloamino, n-propoksykarbonyloamino, izopropoksykarbonyloamino, tert-butoksykarbonyloamino, n-pentoksykarbonyloamino i n-heksoksykarbonyloamino.
Termin alkanoiloamino przykładowo i korzystnie oznacza acetyloamino i etylokarbonyloamino.
Termin cykloalkil sam w sobie i w nazwach cykloalkiloamino i cykloalkilokarbonylo oznacza grupę cykloalkilową zawierającą zasadniczo 3 do 8 i korzystnie 5 do 7 atomów węgla; przykładowo i korzystnie oznacza on cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl.
Termin cykloalkiloamino oznacza rodnik cykloalkiloaminowy zawierający jeden lub dwa (niezależnie wybrane) podstawniki cykloalkilowe; przykładowo i korzystnie oznacza on cyklopropyloamino, cyklobutyloamino, cyklopentyloamino, cykloheksyloamino i cykloheptyloamino.
Termin atom fluorowca oznacza fluor, chlor, brom i jod.
Korzystnie, lek według niniejszego wynalazku zawiera jeszcze jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub rozczynników.
Pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), ich tautomeryczne i stereoizomeryczne formy oraz ich sole nadają się do leczenia chorób lub zapobiegania wystąpienia takich chorób jak nietrzymanie moczu przy parciu ciągłym, nadreaktywność pęcherza moczowego, przewlekły ból, ból neuropatyczny, ból pooperacyjny, ból związany z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nerwoból, neuropatia, nadwrażliwość bólowa, uszkodzenie nerwu, niedokrwienie, neurodegeneracja, udar, jak również chorób zapalnych takich jak astma i COPD albowiem choroby te związane są również z aktywnością receptorów VR1.
Związki stosuje się ponadto w leczeniu i profilaktyce bólu neuropatycznego, postaci bólu często związanej z zakażeniem Herpes zoster i zdarzeniami następczymi po tym zakażeniu. Nerwoból, bolesna neuropatia cukrzycowa, ból neuropatyczny dolnego odcinka kręgosłupa, nerwoból pourazowy i postoperacyjny, nerwoból spowodowany ściśnięciem nerwu oraz inne neuralgie, ból fantomowy, wieloobjawowe miejscowe zespoły bólowe, neuropatia zakaźna lub para zakaźna, taka jak te związana z infekcją HTV, ból związany z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego takimi jak stwardnienie rozsiane lub choroba Parkinsona lub uszkodzenie rdzenia kręgowego lub urazowe uszkodzenie mózgu, oraz ból poudarowy.
Ponadto, związki są przydatne w leczeniu bólu kostno-mięśniowego, postaci bólu często związanej z zapaleniem kości i stawów lub reumatoidalnym zapaleniem stawów lub innymi postaciami zapalenia stawów oraz bólem dolnego odcinka kręgosłupa.
Ponadto, związki są przydatne w leczeniu bólu związanego z rakiem, w tym bólu trzewnego lub neuropatycznego związanego z rakiem lub leczeniem raka.
Związki są ponadto przydatne w leczeniu bólu trzewnego, np. bólu związanego z zatkaniem narządu trzewnego posiadającego światło jak np. kolka wątrobowa, bólu związanego z zespołem nadwrażliwości jelita grubego, bólu w obrębie miednicy, bolesności sromu, bólu jądra lub bólu prostaty.
Związki są także przydatne w leczeniu bólu związanego z zapalnymi uszkodzeniami stawów, skóry, mięśni lub nerwów.
Związki stosuje się w leczeniu bólu powięzi jamy ustnej i bólu głowy np. migreny lub bólu głowy typu ciśnieniowego:
Wykonanie wynalazku
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku można otrzymać, lecz nie stanowi to ograniczenia, podanymi poniżej metodami [A], [B], [C], [D], [E], [F], lub [G]. W pewnych rozwiązaniach, jeden lub większa liczba podstawników, takich jak grupa aminowa, grupa karboksylową i grupa hydroksylowa w związkach użytych jako substancje wyjściowe lub związki pośrednie jest korzystnie zabezpieczona poprzez użycie grupy zabezpieczającej znanej specjalistom w dziedzinie. Przykłady grup zabezpieczających opisano w pracy Greene'a i Wuts'a „Protective Groups in Organic Synthesis (3-cie wydanie)”, John Wiley and Sons, Nowy York 1999.
PL 210 288 B1
[Metoda A]
Związek o wzorze (I) (w którym znaczenia X, Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) wytwarza się w reakcji związku o wzorze (II) (w którym znaczenia Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) i izocyjanianem (III) (w którym znaczenie X jest takie jak zdefiniowano powyżej).
Reakcję prowadzi się w takich rozpuszczalnikach jak na przykład chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, chloroform i 1,2-dichloroetan; etery takie jak eter dietylowy, eter izopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran (THF) i 1,2-dimetoksyetan; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i ksylen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy takie jak N-N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMAC) i N-metylopirolidon (NMP); moczniki taki jak 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon (DMI); sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek (DMSO); i w innych. Ewentualnie, można mieszać i stosować dwa lub więcej rozpuszczalników wybranych spośród powyżej wyszczególnionych.
Reakcję prowadzi się w obecności zasad organicznych takich jak pirydyna lub trietyloamina.
Temperaturę reakcji ustala się w zależności od poddawanych reakcji związków. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj, lecz nie stanowi to ograniczenia, od temperatury bliskiej temperaturze pokojowej do 100°C. Reakcja prowadzi się zazwyczaj przez 30 minut do 48 godzin i korzystnie od 1 do 24 godzin.
Związek o wzorze (II) i izocyjanian (III) są dostępne w handlu lub wytwarza się stosując znane metody.
[Metoda B]
(IV)
Związek o wzorze (I) (w którym znaczenia X, Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) wytwa12 rza się w reakcji związku o wzorze (E) (w którym znaczenia Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) z fosgenem, difosgenem, trifosgenem, 1,1-karbonylodiimidazolem (CDI) lub 1,1'-karbonylodi(1,2,4-triazolem) (CDT), a następnie dodając do mieszaniny reakcyjnej związek o wzorze (IV) (w którym znaczenie X jest takie jak zdefiniowano powyżej).
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach takich jak na przykład chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, chloroform i 1,2-dichloroetan; etery taki jak eter dietylowy, eter izopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran (THE) i 1,2-dimetoksyetan; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i ksylen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy taki jak N-N-dimetyloformamid (DMF), N-N-dimetyloacetamid (DMAC) i N-metylopirolidon (NMP); moczniki taki jak 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon (DMI); i w innych rozpuszczalnikach. Można ewentualnie mieszać i stosować dwa lub więcej spośród wymienionych powyżej rozpuszczalników.
PL 210 288 B1
Temperaturę reakcji ustala się w zależności od poddawanych reakcji związków. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj, lecz nie stanowi to ograniczenia, od około 20°C do 50°C. Reakcja prowadzi się zazwyczaj 30 minut do 10 godzin i korzystnie od 1 do 24 godzin.
Fosgen, difosgen, trifosgen, CDI, i CDT są dostępne w handlu i związek o wzorze (IV) jest dostępny w handlu lub wytwarza się go stosując znane metody.
rza się w reakcji związku o wzorze (II) (w którym znaczenia Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) ze związkiem o wzorze (V) (w którym L1 oznacza atom fluorowca taki jak chlor, brom lub jod), a następnie dodając do mieszaniny reakcyjnej związek o wzorze (IV) (w którym znaczenie X jest takie jak zdefiniowano powyżej),
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach takich jak na przykład chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, chloroform i 1,2-dichloroetan; etery takie jak eter dietylowy, eter izopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran (THF) i 1,2-dimetoksyetan; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i ksylen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy takie jak N-N-dimetyloformamid (DMF), N-N-dimetyloacetamid (DMAC) i N-metylopirolidon (NMP); moczniki takie jak 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon (DMI);
i w innych rozpuszczalnikach. Można ewentualnie mieszać i stosować dwa lub więcej spośród wymienionych powyżej rozpuszczalników.
Temperaturę reakcji ustala się w zależności od poddawanych reakcji związków. Reakcja temperaturę wynosi zazwyczaj, lecz nie stanowi to ograniczenia, od około 30°C do 120°C.
Reakcja prowadzi się zazwyczaj od 1 godziny do 48 godzin i korzystnie od 2 do 24 godzin. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady na przykład w obecności organicznej aminy takiej jak na przykład pirydyna, trietyloamina i N,N-diizopropyloetyloamina, dimetyloanilina, dietyloanilina, 4-dimetyloaminopirydyna i inne.
Związek (V) jest dostępny w handlu lub wytwarza się go stosując znane metody.
[Metoda D]
Związek o wzorze (I) (w którym znaczenia X, Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) wytwarza się w reakcji związku o wzorze (IV) (w którym znaczenie X jest takie jak zdefiniowano powyżej) z fosgenem, difosgenem, trifosgenem, 1,1-karbonylodiimidazolem (CDI) lub 1,1'-karbonylodi(1,2,4-triazolem) (CDT), a następnie dodając do mieszaniny reakcyjnej związek o wzorze (II) (w którym znaczenia Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej).
PL 210 288 B1
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach takich jak na przykład chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, chloroform i 1,2-dichloroetan; etery takie jak eter dietylowy, eter izopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran (THF) i 1,2-dimetoksyetan; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i ksylen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy takie jak N-N-dimetyloformamid (DMF), N-N-dimetyloacetamid (DMAC) i N-metylopirolidon (NMP); moczniki takie jak 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon (DMI); sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek (DMSO); i w innych rozpuszczalnikach. Można ewentualnie mieszać i stosować dwa lub więcej spośród wymienionych powyżej rozpuszczalników.
Temperaturę reakcji ustala się w zależności od poddawanych reakcji związków. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj, lecz nie stanowi to ograniczenia, od około 30°C do 100°C.
Reakcja prowadzi się zazwyczaj od 30 minut do 40 godzin i korzystnie od 1 do 24 godzin.
[Metoda E]
Związek o wzorze (I) (w którym X, Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) wytwarza się w reakcji związku o wzorze (IV) (w którym znaczenie X jest takie jak zdefiniowano powyżej) ze związkiem o wzorze (V) (w którym L1 oznacza atom fluorowca taki jak chlor, brom lub jod), a następnie dodając do mieszaniny reakcyjnej związek o wzorze (II) (w którym znaczenia Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej).
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach takich jak na przykład chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, chloroform i 1,2-dichloroetan; etery takie jak eter dietylowy, eter izopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran (THF) i 1,2-dimetoksyetan; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i ksylen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMAC) i N-metylopirolidon (NMP); moczniki taki jak 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon (DMI); i w innych rozpuszczalnikach. Można ewentualnie mieszać i stosować dwa lub więcej spośród wymienionych powyżej rozpuszczalników.
Temperaturę reakcji ustala się w zależności od poddawanych reakcji związków. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj, lecz nie stanowi to ograniczenia, od około 30°C do 120°C.
Reakcja prowadzi się zazwyczaj od 1 godziny do 48 godzin i korzystnie od 2 do 24 godzin.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady na przykład w obecności organicznej aminy takiej jak na przykład pirydyna, trietyloamina i N,N-diizopropyloetyloamina, dimetyloanilina, dietyloanilina, 4-dimetyloaminopirydyna, i inne.
PL 210 288 B1
[Metoda F]
2
Związek o wzorze (I') (w którym znaczenia X i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) wytwarza się następującymi metodami;
2 w Etapie F-1 zwią zek o wzorze (VII) (w którym znaczenia X i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) wytwarza się w podobny sposób do opisanego w Metodach [A], [B], [C], [D] lub [E] do otrzymywania związku o wzorze (I) z użyciem związku o wzorze (VI) (w którym Z2 jest takie jak zdefiniowano powyżej) zamiast związku o wzorze (II).
2
W Etapie F-2 związek o wzorze (VIII) (w którym znaczenia X i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) wytwarza się w reakcji związku o wzorze (VII) (w którym znaczenia X i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) z takim kwasem jak kwas chlorowodorowy.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach takich jak na przykład chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, chloroform i 1,2-dichloroetan; etery takie jak eter dietylowy, eter izopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran (THE) i 1,2-dimetoksyetan; alkohole takie jak metanol i etanol; woda i w innych rozpuszczalnikach. Można ewentualnie mieszać i stosować dwa lub więcej spośród wymienionych powyżej rozpuszczalników.
Temperaturę reakcji ustala się w zależności od poddawanych reakcji związków. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj, lecz nie stanowi to ograniczenia, od około 20°C do 100°C. Reakcja prowadzi się zazwyczaj od 30 minut do 10 godzin i korzystnie od 1 do 24 godzin.
PL 210 288 B1
W Etapie F-3 związek o wzorze (I') (w którym znaczenia X i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) wytwarza się w reakcji związku o wzorze (VIII) (w którym znaczenia X i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) z czynnikiem redukującym takim jak borowodorek sodu lub wodorek litowoglinowy.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach takich jak na przykład etery takie jak eter dietylowy, eter izopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran (THF) i 1,2-dimetoksyetan; węglowodory alifatyczne takie jak n-heksan, cykloheksan; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i ksylen; alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol, i w innych rozpuszczalnikach. Można ewentualnie mieszać i stosować dwa lub więcej spośród wymienionych powyżej rozpuszczalników.
Temperaturę reakcji ustala się w zależności od poddawanych reakcji związków. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj, lecz nie stanowi to ograniczenia, od około -20°C do 50°C.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj od 30 minut do 10 godzin i korzystnie od 1 do 24 godzin.
Związek o wzorze (I) (w którym znaczenia X i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej i Z1 oznacza C1-6 alkil) wytwarza się w dwóch etapach następującymi metodami.
W Etapie F-4 związek o wzorze (IX) (w którym znaczenia X i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej i Z3 oznacza atom wodoru lub C1-5 alkil) wytwarza się w reakcji związku o wzorze (VIII) (w którym znaczenia X i Z są takie jak zdefiniowano powyżej) z solą tri(C1-6 alkilo)oksosulfoniową taką jak jodek trimetylo-oksosulfoniowy.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach takich jak na przykład etery takie jak eter dietylowy, eter izopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran (THE) i 1,2-dimetoksyetan; węglowodory alifatyczne takie jak n-heksan, cykloheksan; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i ksylen; i w innych rozpuszczalnikach. Można ewentualnie mieszać i stosować dwa lub więcej spośród wymienionych powyżej rozpuszczalników.
Temperaturę reakcji ustala się w zależności od poddawanych reakcji związków. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj, lecz nie stanowi to ograniczenia, od około -20°C do 50°C. Reakcja prowadzi się zazwyczaj od 30 minut do 10 godzin i korzystnie od 1 do 24 godzin.
W Etapie F-5 związek o wzorze (I) (w którym znaczenia X, Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej i Z1 oznacza C1-6 alkil) wytwarza się w reakcji związku o wzorze (IX) (w którym znaczenia X i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej i Z3 oznacza atom wodoru lub C1-5 alkil) z czynnikiem redukującym takim jak borowodorek sodu lub wodorek litowoglinowy.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach takich jak na przykład etery takie jak eter dietylowy, eter izopropylowy, dioksan, tetrahydrofuran (THE) i 1,2-dimetoksyetan; węglowodory alifatyczne takie jak n-heksan, cykloheksan; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i ksylen; i w innych rozpuszczalnikach. Można ewentualnie mieszać i stosować dwa lub więcej spośród wymienionych powyżej rozpuszczalników.
Temperaturę reakcji ustala się w zależności od poddawanych reakcji związków. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj, lecz nie stanowi to ograniczenia, od około 20°C do 50°C.
Reakcja prowadzi się zazwyczaj od 30 minut do 10 godzin i korzystnie od 1 do 24 godzin.
Związek (VI) jest dostępny w handlu lub wytwarza się go stosując znane metody
PL 210 288 B1
[Metoda G]
Stereoizomeryczną formę R związku (I), oznaczoną (I-a) (gdzie znaczenia X, Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) wytwarza się podobnym sposobem do opisanego w Metodach [A], [B], [C], [D] lub [E] do otrzymywania związku o wzorze (I) lecz stosując związek o wzorze (Il-a) (w którym znaczenia Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) zamiast związku o wzorze (II).
Stereoizomeryczną formę S związku (I), oznaczoną (I-a') (gdzie X, Z1 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) wytwarza się podobnym sposobem do opisanego w Metodach [A], [B], [C], [D] lub [E] do otrzymywania związku o wzorze (I) lecz stosując związek o wzorze (Il-a') (w którym znaczenia Z1 2 i Z2 są takie jak zdefiniowano powyżej) zamiast związku o wzorze (II).
Związki (Il-a) lub (Il-a') wytwarza się stosując znane metody.
Jeśli związek przedstawiony wzorem (I) lub jego sól zawiera w swojej cząsteczce asymetryczny atom węgla to jego optycznie aktywne odmiany i mieszaniny racemiczne wchodzą także w zakres niniejszego wynalazku.
Typowymi solami związku przedstawionego wzorem (I) są sole wytworzone w reakcji związków według niniejszego wynalazku z kwasem mineralnym lub organicznym, lub z organiczną lub nieorganiczna zasadą. Sole takie znane są, odpowiednio, jako sole addycyjne z kwasami i sole addycyjne z zasadami.
Kwasami tworzącymi sole addycyjne są kwasy nieorganiczne takie jak, lecz nie stanowi to ograniczenia, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, i podobne, oraz kwasy organiczne takie jak, lecz nie stanowi to ograniczenia, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas p-bromofenylosulfonowy, kwas węglowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas octowy, i podobne.
Solami addycyjnymi z zasadami są sole pochodzące od zasad nieorganicznych takich jak, lecz nie stanowi to ograniczenia, wodorotlenek amonu, wodorotlenki metali alkaliczny, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, węglany, wodorowęglany, itp., i od zasad organicznych takich jak, lecz nie stanowi to ograniczenia, etanoloamina, trietyloamina, tris(hydroksymetylo)aminometan, itp. Przykładami zasad nieorganicznych są wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorotlenek wapnia, węglan wapnia, itp.
Związek według niniejszego wynalazku lub jego sól można zmodyfikować; w zależności od obecnych podstawników, można go przeprowadzić w estry (niższe)alkilowe lub w inne znane estry; i/lub w hydraty lub w inne solwaty. Takie estry, hydraty i solwaty wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Związek według niniejszego wynalazku można podawać w formach przeznaczonych do podawania doustnego takich jak, nie stanowi to ograniczenia, tabletki zwykłe i powleczone warstwą zabez16
PL 210 288 B1 pieczającą przed działaniem soku żołądkowego, kapsułki, pigułki, proszki, granulki, eliksiry, nalewki, roztwory, zawiesiny, syropy, stałe i ciekłe aerozole i emulsje. Można je też podawać w formach przeznaczonych do podawania pozajelitowego takich jak, lecz nie stanowi to ograniczenia, formy do podawania dożylnego, dootrzewnowego, podskórnego, domięśniowego, itp., dobrze znanych specjalistom z dziedziny farmacji. Związki według niniejszego wynalazku można podawać donosowo poprzez miejscowe stosowanie odpowiednich donosowych preparatów w rozczynnikach, lub przezskórnie stosując przezskórne systemy dostarczania leku dobrze znany specjalistom w dziedzinie.
Przedziały dawkowania przy stosowaniu związków według niniejszego wynalazku ustala specjalista w dziedzinie w oparciu o rozmaite czynniki, takie jak, lecz nie stanowi to ograniczenia, wiek, waga, płeć i stan ogólny pacjenta, stan zaawansowania leczonej choroby, drogę podawania, sprawność funkcji metabolizowania i wydzielania u pacjenta, stosowaną postać dawkowania, konkretny stosowany związek i jego sól.
Korzystnie, związki według niniejszego wynalazku komponuje się z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników przed podaniem pacjentowi. Rozczynnikami są substancje obojętne takie jak, nie stanowi to jednak ograniczenia, nośniki, rozcieńczalniki, środki smakowe, środki słodzące, lubrikanty, solubilizatory, emulgatory, spoiwa, środki rozdrabniające (dezintegrujące) dodawane do tabletek i materiał do kapsułkowania.
Jeszcze innym rozwiązaniem niniejszego wynalazku są preparaty farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku i jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników, które są dopasowane (kompatybilne) do innych składników preparatu i nie są szkodliwe dla pacjenta. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku wytwarza się łącząc terapeutycznie skuteczną ilość związków według wynalazku z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników. Podczas przygotowania kompozycji według niniejszego wynalazku składnik aktywny miesza się z rozcieńczalnikiem, lub otacza się nośnikiem, który może mieć postać kapsułki, saszetki, opakowania papierowego lub innego pojemnika. Nośnik może pełnić funkcję rozcieńczalnika, który może być materiałem stałym, półstałym lub ciekłym działającym jako rozczynnik, lub może mieć postać tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli, maści, zawierających przykładowo aż do 10% wagowo aktywnego związku, kapsułek z miękkiej i twardej żelatyny, czopków, sterylnych roztworów do wstrzykiwania i sterylnych pakowanych proszków.
Przy podawaniu doustnym, składnik aktywny łączy się z przeznaczonym do podawania doustnego i nietoksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem takim jak, lecz nie stanowi to ograniczenia, laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, węglan sodu, mannitol, sorbitol, węglan wapnia, fosforan wapnia, siarczan wapnia, metyloceluloza, i podobne; oraz ewentualnie ze środkami rozdrabniającymi takimi jak, lecz nie stanowi to ograniczenia, skrobia kukurydziana, metylo-celuloza, agar, bentonit, guma ksantanowa, kwas alginowy, itp.; i ewentualnie ze środki wiążącymi takimi jak np., lecz nie stanowi to ograniczenia, żelatyna, naturalne cukry, beta-laktoza, środki słodzące oparte na kukurydzy, naturalne i syntetyczne gumy, guma arabska, guma tragantowa, alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy, woski, itp.; i ewentualnie z lubrikantami takimi jak np., lecz nie stanowi to ograniczenia, stearynian magnezu, stearynian sodu, kwas stearynowy, oleinian sodu, benzoesan sodu, sodu octan, chlorek sodu, talk, itp.
W preparatach proszkowych nośnik może być dokładnie rozdrobnionym ciałem stałym zmieszanym z dokładnie rozdrobnionym składnikiem aktywnym. Składnik aktywny miesza się z nośnikiem posiadającym właściwości wiążące w odpowiednich proporcjach i nadaje się kształt i wymiar właściwy do wytworzenia tabletki. Proszki i tabletki korzystnie zawierają od około 1 do około 99 procent wagowych aktywnego składnika stanowiąc nową kompozycję według niniejszego wynalazku. Odpowiednimi stałymi nośnikami są sól magnezowa karboksymetylocelulozy, woski o niskiej temperaturze topnienia i masło kakaowe.
Sterylnymi ciekłymi preparatami są zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry. Aktywny składnik rozpuszcza się lub zawiesza w farmaceutycznie dopuszczalnych nośnikach takich jak sterylna woda, sterylne rozpuszczalnik organiczny lub w mieszaninie sterylnej wody i sterylnego organicznego rozpuszczalnika.
Aktywny składnik można także rozpuścić w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym np. w wodnym glikolu propylenowym. Można sporządzić inne kompozycje dyspergując silnie rozdrobniony składnik aktywny w wodnym roztworze skrobi lub soli sodowej karboksymetylocelulozy lub w odpowiednim oleju.
PL 210 288 B1
Preparat może stanowić jednostkową postać dawkowania, którą jest fizycznie oddzielna jednostka zawierająca dawkę jednostkową odpowiednią do podawania ludziom lub innym ssakom. Jednostkową postacią dawkowania może być kapsułka lub tabletki, lub pewna ilość kapsułek lub tabletek. „Dawka jednostkowa” jest wstępnie określoną ilością aktywnego związku według niniejszego wynalazku, ustaloną do uzyskania żądanego efektu terapeutycznego, po podaniu w połączeniu z jednym lub większą liczbą rozczynników. Ilość aktywnego składnika w dawce jednostkowej może być różna lub dostosowana od około 0,1 do około 1000 miligramów lub więcej w zależności od konkretnego zastosowanego leczenia.
Typów dawki doustne według niniejszego wynalazku, przy stosowaniu mającym na celu uzyskanie wskazanych efektów, wahają się od około 0,01 mg /kg/dobę do około 100 mg/kg/dobę, korzystnie od 0,1 mg/kg/dobę do 30 mg/kg/dobę, i najkorzystniej od około 0,5 mg/kg/dobę do około 10 mg/kg/dobę. Generalnie stwierdzono, że w przypadku podawania pozajelitowego korzystne jest stosowanie leku w ilościach od około 0,001 do 100 mg/kg/dobę, korzystnie od 0,01 mg/kg/dobę do 1 mg/kg/dobę. Związki według niniejszego wynalazku można podawać w pojedynczej dawce dziennej albo całodzienną dawkę można podawać w dawkach dzielonych dwa, trzy lub więcej razy dziennie. Przy podawaniu przez skórę podawanie jest oczywiście ciągłe.
Przykłady
Niniejszy wynalazek zostanie opisany w formie przykładów; w żadnym jednak razie nie należy ich rozumieć jako ograniczenia tego wynalazku.
W poniższych przykładach wszystkie dane ilościowe, jeśli nie zaznaczono inaczej, wyrażono w procentach wagowych.
Widmo masowe wykonano stosując elektrorozpylanie (ES) jako technikę jonizacji (przyrząd: mikromass Platform LC). Temperatury topnienia podano niekorygowane. Chromatografię cieczową sprzężoną ze spektroskopią masową (LC-MS) wykonano na przyrządzie Mikromass Platform LC wyposażonym w kolumnę Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mm (średnica) x 30 mm); kolumnę eluowano mieszaniną acetonitryl-woda (9:1 do 1:9) z szybkością przepływu 1 ml/min. Chromatografię TLC przeprowadzono na płytkach pokrytych żelem krzemionkowym (Merck silica gel 60 F-254). Żel krzemionkowy (WAKO-gel C-200 (75-150 μm) ) użyto we wszystkie rozdziałach chromatograficznych na kolumnie. Wszystkie odczynniki chemiczne posiadały czystość „reagent grade” i zakupiono je w firmach: Sigma-Aldrich, Wako pure Chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo co. Ltd. i Arch corporation.
Wszystkie substancje wyjściowe były dostępne w handlu lub otrzymano je stosując metody cytowane w literaturze.
Aktywność prezentowanych związków określono przeprowadzając następujące badania i testy farmakologiczne.
Ocena wywołanego przez kapsaicynę napływu Ca2+ w linii komórek CHO transfekowanych ludzkim VR1, (Test 1) (1) Otrzymywanie linii komórkowej CHOluc9aeq z ludzkim VR1 cDNA ludzkiego receptora waniloidowego (hVR1) sklonowane z bibliotek zwojów nerwowych korzeni grzbietowych, w których dokonano przecięcia nerwów (międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 00/29577). Sklonowane cDNA hVR1połączono z wektorem pcDNAS i transfekowano nim linię komórek CHOluc9aeq. W tej linii komórkowej występują geny reporterowe ekworyny i CKE-lucyferazy jako sygnały dla odczytu. Transfektanty klonowano przy zastosowaniu metody ograniczającego rozcieńczenia w podłożu selekcyjnym (podłoże DMEM/F12 (Gibco BRL) uzupełnione 10% PCS, 1,4 mM pirogronianem sodu, 20 mM HEPES, 0,15% roztworem wodorowęglanu sodu, penicyliną 100 U/ml, streptomycyną 100 μg/ml, 2 mM glutaminą, aminokwasami endogennymi i 2 mg/ml G418). Napływ Ca2+ badano w klonach stymulowanych kapsaicyną. Do kolejnych doświadczeń w projekcie wyselekcjonowano i zastosowano klon dający silną odpowiedź. Komórki CHOluc9aeq z ludzkim VR1 utrzymywano w podłożu selekcyjnym i pasażowano co 3-4 dni przy gęstości 1-2,5x105 komórek/kolbę (75 mm2).
(2) Ocena napływu Ca2+ przy zastosowaniu FDSS-3000
Komórki CHOluc9aeq z ludzkim VR1 zawieszono w podłożu hodowlanym takim samym jak podłoże selekcyjne lecz bez G418 i wysiano w gęstości 1000 komórek na studzienkę do 384-studzienkowych płytek (czarne ściany, przezroczyste dno/Nalge Nunc International). Po 48 godzinach hodowli podłoże zmieniono na 2 μm Fluo-3 AM (Molecular Probes) i 0,02% Puronic F-127 w buforze testowym (zrównoważony roztwór soli Hank'a (BBSS), 17 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM Probenecid, 0,1% BSA) i komórki inkubowano przez 60 minut w temperaturze 25°C. Po dwukrotnym przemyciu
PL 210 288 B1 buforem testowym komórki inkubowano ze związkiem testowym lub rozczynnikiem przez 20 minut w temperaturze 25°C. Mobilizację cytoplazmatycznego Ca2+ zmierzono posługując się FDSS-3000 (>ex=488 nm, >em=540 nm / Hamamatsu Photonics) przez 60 sekund po stymulacji przy zastosowaniu 10 nM kapsaicyny. Obliczono całkę R i porównano ją z wartościami dla grup kontrolnych.
Ocena wywołanego kapsaicyną napływu Ca2+ w hodowli pierwotnych neuronów zwojów nerwowych korzeni grzbietowych szczura, (Test 2) (1) Uzyskiwanie neuronów zwojów nerwowych korzeni grzbietowych szczura
Noworodki szczurów Wistar (5-11 dni) uśmiercono i wyizolowano zwoje nerwowe korzeni grzbietowych (DRG). DRG inkubowano z 0,1% trypsyną (Gibco BRL) w PBS(-) (Gibco BRL) przez 30 minut w temperaturze 37°C, po czym dodano połowę objętości płodowej surowicy bydlęcej (PCS) i komórki żwirowano. Neurony DRG ponownie zawieszono w Ham F12/5% PCS/5% surowica końska (Gibco BRL) i zawieszono ponownie wielokrotnie pipetując i przepuszczając przez filtr 70 μm mesh (Falcon). Zawartość płytki hodowlanej inkubowano przez 3 godziny w temperaturze 37°C w celu usunięcia zanieczyszczeń - komórek Schwann'a. Wyodrębniono nieprzylegające komórki po czym hodowano je w 384-studzienkowych płytkach powleczonych lamininą (Nunc) w gęstości 1x104 komórek/ /50 μl/studzienkę przez 2 dni wraz z 50 ng/ml rekombinowanych szczurzych NGF (Sigma) i 50 μm
5-fluorodeoksyurydyny (Sigma).
(2) Test mobilizacji Ca2+
Neurony DRG przemyto dwukrotnie HBSS uzupełnionym 17 mM HEPES (pH 7,4) i 0,1% BSA. Po inkubacji z 2 μm fluo-3AM (Molecular Probe), 0,02% PE127 (Gibco BRL) i 1 mM probenecydem (Sigma) przez 40 minut w temperaturze 37°C komórki przemyto 3 razy. Komórki inkubowano z antagonistami VR1 lub rozczynnikiem (dimetylosulfotlenkiem) a dalej z 1 μm kapsaicyną w EDSS-6000 (λ„.=480 nm, >em=520 nm / Hamamatsu Photonics). Przez 2,5 minuty monitorowano zmiany w fluorescencji przy 480 nm. Obliczono całkę R i porównano ją z wartościami dla grup kontrolnych.
Test wywołanego kapsaicyną skurczu pęcherza z zastosowaniem łaźni do badania organów izolowanych, (Test 3)
Samce szczurów Wistar (w wieku 10 tygodni) znieczulono eterem i uśmiercono przerywając rdzeń kręgowy na wysokości kręgów szyjnych. Wyizolowano cały pęcherz moczowy i umieszczono go w natlenowanym zmodyfikowanym roztworze Krebsa-Henseleita (pH 7,4) o następującym składzie (112 mM NaCl, 5,9 mM KCl, 1,2 mM MgCl2, 1,2 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 2,5 mM NaHCO3, 12 mM glukozy). Badano skurcze pęcherza moczowego w sposób opisany uprzednio [Maggi CA i in.: Br. J. Pharmacol. 108: 801-805, 1993]. Stosując podłużne paski szczurzego wypieracza moczu rejestrowano izometryczne napięcie mięśni przy obciążeniu 1 g. Przez 60 minut przed każdą stymulacją równoważono paski pęcherza. Skurcze w odpowiedzi na 80 mM KCl określano w odstępach 15-minutowych do chwili otrzymania powtarzalnych odpowiedzi. Odpowiedź na KCl zastosowano jako wzorzec wewnętrzny do oceny maksymalnej odpowiedzi na kapsaicynę. Działanie związków zbadano inkubując paski wraz ze związkami przez 30 minut przed stymulacją z zastosowaniem 1 pm kapsaicyny (rozczynnik: 80% solanka, 10% EtOH i 10% Tween 80). Jeden spośród preparatów wykonanych z tego samego zwierzęcia służył jako kontrola podczas gdy inne zastosowano do oceny związków. Określono stosunek każdego wywołanego kapsaicyną skurczu do wzorca wewnętrznego (tj. skurczu wywołanego KCl) i oszacowano wpływ badanych związków na skurcz wywołany kapsaicyną.
Ocena napływu Ca2+ w linii komórek CHO transfekowanych ludzkim P2X1 (1) Otrzymywanie linii komórek CHOluc9aeq transfekowanych ludzkim P2X1
Założono linię komórek CHOluc9aeq transfekowanych ludzkim P2X1 i utrzymywano ją w podłożu Eagle'a w modyfikacji Dulbecco (DMEM/F12) uzupełnionym 7,5% PCS, 20 mM HEPES-KOH (pH 7,4), 1,4 mM pirogronianem sodu, penicyliną 100 jednostek/ml, streptomycyną 100 μq/ml, 2 mM glutaminą (Gibco BRL) i apirazą 0,5 jednostki/ml (klasa I, Sigma). Zawieszone komórki wysiano do każdej studzienki 384-studzienkowych płytek o czarnych ścianach i przezroczystym dnie (Nalge Nunc International) w gęstości 3 x 103/50 μl/studzienkę. Komórki hodowano przez kolejne 48 godzin aż przylgnęły do płytek.
(2) Ocena poziomów wewnątrzkomórkowego Ca2+
Stosując fluorescencyjny chelatujący Ca2+ barwnik, Fluo-3 AM (Molecular Probes) zmierzono wzrost poziomów cytozolowego Ca2+, w którym pośredniczy agonista receptora P2X1. Związane z płytką komórki przemyto dwukrotnie buforem do przemywania (HBSS, 17 mM HEPES-KOH (pH 7,4), 0,1% BSA i 0,5 jednostki/ml apirazy) i inkubowano w 40 μl buforu obciążającego (1 pm Fluo-3 AM, 1 mM probenecyd, 1 μm cyklosporyna A, 0,01% pluronic (Molecular Probes) w buforze do przemywania)
PL 210 288 B1 przez 1 godzinę w ciemnym miejscu. Płytki przemyto dwukrotnie 40 μΐ buforu do przemywania i do każdej studzienki dodano 35 μl buforu do przemywania wraz z 5 μl związków testowych lub 2',3'-o-(2,4,6-trinitrofenylo)adenozyno 5'-trifosforanu (Molecular Probes) jako związku odniesienia. Po kolejnych 10 minutach inkubacji w ciemności w celu rozpoczęcia mobilizacji Ca2+ dodano 200 nM agonisty α,β-metyleno ATP aby zainicjować mobilizację Ca2+. Intensywność fluorescencji mierzono posługując się FDSS-6000 (λ^=410 nm, λεπ=510 nm / Hamamatsu Photonics) w 250-milisekundowych odstępach. Z danych obliczono stosunki całek i porównano je z wartościami dla grupy kontrolnej.
Ocena wywołanego kapsaicyną skurczu pęcherza u znieczulonych szczurów, (Test 4) (1) Zwierzęta
Posłużono się samicami szczurów Sprague-Dawley (200~250 g/ Charles River Japan).
(2) Implantacja cewnika
Szczury znieczulono podając dootrzewnowe uretan (Sigma) w dawce 1,2 g/kg. Brzuch otwarto wykonując cięcie na wysokości połowy ciała i do pęcherza poprzez sklepienie implantowano polietylenowy cewnik (BECTON DICKINSON, PESO). Równocześnie nacięto region pachwinowy i do tętnicy biodrowej wspólnej wprowadzono polietylenowy cewnik (Hibiki, rozmiar 5) wypełniony 2 lU/ml heparyny (Novo Heparin, Aventis Pharma) w solance (Otsuka).
(3) Badanie cystometryczne
Cewnik pęcherza połączono poprzez rurkę w kształcie litery T z przetwornikiem ciśnienia (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) i pompą do mikroiniekcji (TERUMO). Do pęcherza wlewano solankę w temperaturze pokojowej z szybkością 2,4 ml/ godzinę. Ciśnienie wewnątrz pęcherza rejestrowano w sposób ciągły posługując się pisakowym urządzeniem rejestrującym (Yokogawa). Przed podaniem związku testowego zarejestrowano co najmniej trzy powtórzenia cykli mikcji, odpowiadające 20-minutowemu okresowi i zastosowano je jako wartości odniesienia.
(4) Podawanie związków testowych i stymulacja pęcherza przy zastosowaniu kapsaicyny
Przed podaniem związków zatrzymano wlew solanki. Związek testowy rozpuszczony w mieszaninie etanolu, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) i solanki (1:1:8, objęt./objęt.) podawano dotętniczo w dawce 10 mg/kg. Dwie minuty po podaniu związku podano dotętniczo 10 μg kapsaicyny (Nacalai Tesque) rozpuszczonej w etanolu.
(5) Analiza parametrów cystometrii
W oparciu o dane cystometryczne analizowano względne podwyższenia ciśnienia wewnątrz pęcherza wywołane podaniem kapsaicyny. Ciśnienia w pęcherzu wywołane podaniem kapsaicyny porównano z maksymalnym ciśnieniem panującym w pęcherzu w trakcie mikcji bez stymulacji kapsaicyną. Hamowanie wzrostu ciśnienia w pęcherzu, w którym to hamowaniu pośredniczą związki testowe oszacowano stosując test t Studenta. Za istotną różnicę uznano poziom prawdopodobieństwa mniejszy niż 5%.
Ocena nadaktywności pęcherza u znieczulonych szczurów z zapaleniem pęcherza, (Test 5) (1) Zwierzęta
Posłużono się samicami szczurów Sprague-Dawley (180~250 g/Charles River Japan). Na 48 godzin przed rozpoczęciem doświadczenia dootrzewnowe podano cyklofosfamid (CYP) rozpuszczony w solance w dawce 150 mg/kg.
(2) Implantacja cewnika
Szczury znieczulono podając dootrzewnowe uretan (Sigma) w dawce 1,25 g/kg. Brzuch otwarte wykonując cięcie na wysokości połowy ciała i do pęcherza poprzez sklepienie implantowane polietylenowy cewnik (BECTON DICKINSON, PESO). Równocześnie nacięto region pachwinowy i do żyły udowej wprowadzono polietylenowy cewnik (BECTON DICKINSON, PESO) wypełniony solanką (Otsuka). Po opróżnieniu pęcherza szczury pozostawiono na 1 godzinę aby odzyskały siły po operacji.
(3) Badanie cystometryczne
Cewnik pęcherza połączono poprzez rurkę w kształcie litery T z przetwornikiem ciśnienia (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) i pompą do mikroiniekcji (TERUMO). Do pęcherza przez 20 minut wlewano solankę w temperaturze pokojowej z szybkością 3,6 ml/godzinę. Ciśnienie wewnątrz pęcherza rejestrowano w sposób ciągły posługując się pisakowym urządzeniem rejestrującym (Yokogawa). Przed podaniem związku testowego zarejestrowano co najmniej trzy powtórzenia cykli mikcji, odpowiadające 20-minutowemu okresowi i zastosowano je jako wartości odniesienia.
(4) Podawanie związków testowych
Związek testowy rozpuszczony w mieszaninie etanolu, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) i solanki (1:1:8, objętościowo/objętościowo) podawano dożylnie w dawce 0,05 mg/kg, 0,5 mg/kg lub
PL 210 288 B1 mg/kg. Trzy minuty po podaniu związku, do pę cherza podano we wlewie solankę (Nacalai Tesque) w temperaturze pokojowej z szybkoś cią 3,6 ml/godzinę .
(5) Analiza parametrów cystometrii
Parametry cystometrii zanalizowano tak jak opisano uprzednio [Lecci A i in.: Eur, J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]. W oparciu o dane cystometrycznych przeanalizowano częstotliwość mikcji obliczoną z odstępów pomiędzy mikcjami oraz wydajność pęcherza obliczoną w oparciu o objętość podanej we wlewie solanki aż chwili pierwszej mikcji. Zmniejszanie częstotliwości mikcji oraz zwiększenie wydajności pęcherza, w których działaniach pośredniczą związki testowe oszacowano stosując test t Student'a dla par niezależnych. Za istotną różnicę uznano poziom prawdopodobieństwa mniejszy niż 5%.
Dane analizowano w postaci średniej ± SEM z wyników uzyskanych dla 4-7 szczurów.
Ocena ostrego bólu
Ocenę ostrego bólu przeprowadza się głównie u szczurów przy zastosowaniu testu gorącej płytki. Stosuje się dwa warianty testów z wykorzystaniem gorącej płytki: W wariancie klasycznym zwierzęta umieszcza się na gorącej powierzchni (52 do 56°C) i mierzy się czas latencji do chwili aż zwierzęta zaczną wykazywać zachowanie nocyceptywne, takie jak przebieranie łapkami lub lizanie stóp. W innym wariancie podwyższa się temperaturę płytki a zwierzęta doświadczalne umieszcza się na powierzchni płytki w temperaturze otoczenia. Następnie powierzchnię tę ogrzewa się powoli lecz stale do chwili aż zwierzęta zaczną lizać tylnią łapkę. Miarą progu bólu jest temperatura, przy której po raz pierwszy wystąpi lizanie tylnej łapki.
Działanie związków u zwierząt bada się w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą rozczynnik. Przed rozpoczęciem testów bólowych związki podaje się w różnych punktach czasowych różnymi metodami (dożylnie, dootrzewnowe, doustnie, dooponowo, do komór mózgu, podskórnie, doskórnie, przezskórnie).
Ocena uporczywego bólu
Ocenę uporczywego ból przeprowadza się głównie na szczurach posługując się testem z wykorzystaniem formaliny lub kapsaicyny. Do jednej tylnej łapki zwierzęcia doświadczalnego wstrzykiwano 1 do 5% roztworu formaliny lub 10 do 100 μg kapsaicyny. Po podaniu formaliny lub kapsaicyny zwierzęta wykazują zachowania nocyceptywne takie jak wzdrygnięcia, lizanie i kąsanie nastrzykniętej łapy. Miarą intensywności bólu jest liczba zachowań nocyceptywnych w określonym odcinku czasu do 90 minut.
Działanie związków u zwierząt bada się w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą rozczynnik. Związki podaje się w różnych punktach czasowych różnymi metodami (dożylnie, dootrzewnowe, doustnie, dooponowo, do komór mózgu, podskórnie, doskórnie, przezskórnie) przed podaniem formaliny lub kapsaicyny.
Ocena bólu neuropatycznego
Ból neuropatyczny wywołuje się głównie u szczurów stosując różne warianty jednostronnego uszkodzenia nerwów kulszowych. Zabiegu dokonuje się pod znieczuleniem. W pierwszym wariancie uszkodzenie nerwów kulszowych wywołuje się umieszczając wokół nerwu kulszowego wspólnego luźno zaciskające się ligatury (Bennett i Xie, Pain 33 (1988): 87-107). W drugim wariancie wokół nerwu kulszowego wspólnego umieszcza się ciasne ligatury o średnicy stanowiącej około połowę średnicy nerwu kulszowego wspólnego (Seltzer i in.. Pain 43 (1990): 205-218). W następnym wariancie wykorzystuje się grupę modelów, w przypadku których zakłada się ciasne ligatury lub wykonuje się przecięcia nerwów kręgowych L5 i L6 lub jedynie L5 nerwu kręgowego (KM SH; Chung JM, An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain 50 (3) (1992): 355-363). W czwartym wariancie przeprowadza się aksotomię dwóch z trzech końcowych odgałęzień nerwu kulszowego (nerw piszczelowy i nerw strzałkowy wspólny) pozostawiając pozostały nerw łydkowy nienaruszony podczas gdy w ostatnim wariancie przeprowadza się aksotomię jedynie odgałęzienia piszczelowego pozostawiając nietknięty nerw łydkowy i wspólny. U zwierząt kontrolnych przeprowadza się zabieg pozorny.
Po zabiegu, u zwierząt z uszkodzeniem nerwów rozwija się przewlekła mechaniczna allodynia, allodynia pod wpływem zimna, jak również termiczna hipernadwrażliwość bólowa. Mechaniczną allodynię ocenia się z wykorzystaniem przetwornika ciśnienia (Electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc. Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Horby, Sweden). Termiczną hipernadwrażliwość bólową ocenia się wykorzystując źródło promieniującego ciepła (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy), lub za pomocą zimnej płytki o temperaturze 5 do 10°C, gdzie miarą intensywności bólu jest liczba reakcji nocyceptywnych tak potraktowanej
PL 210 288 B1 tylnej łapki. W kolejnym teście wywołanego zimnem bólu określa się reakcje nocyceptywne lub czas trwania odpowiedzi nocyceptywnej po podaniu acetonu do podeszwy tak potraktowanej tylnej łapki. Ból przewlekły na ogół określano rejestrując okołodobowe rytmy aktywności (Surjo i Amdt, Universitat zu Koln, Cologne, Germany) oraz oceniając różnice w sposobie chodzenia (ślady łapek; Footprints Program, Klapdor i in., 1997. A Iow cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54).
Działanie związków u zwierząt badano w porównaniu z grupą kontrolną poddaną operacji pozornej i grupą otrzymującą rozczynnik. Przed rozpoczęciem testów bólowych związki podaje się w różnych punktach czasowych różnymi metodami (dożylnie, dootrzewnowe, doustnie, dooponowo, do komór mózgu, podskórnie, doskórnie, przezskórnie).
Ocena bólu spowodowanego stanem zapalnym
Ból spowodowany stanem zapalnym wywołuje się głównie u szczurów wstrzykując w jedną tylną łapkę 0,75 mg karageniny lub kompletny adiuwant Freunda. U zwierząt rozwija się obrzęk wraz z mechaniczną allodynią jak również termiczna hipernadwrażliwość bólowa. Mechaniczną allodynię określa się za pomocą przetwornika ciśnienia (Electronic von Frey Anesthesiometer, HTC Inc. Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA). Termiczną hipernadwrażliwość bólową określa wykorzystując źródło promieniującego ciepła (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of California, USA). Dla oceny obrzęku zastosowano dwie metody. W pierwszej metodzie, zwierzęta uśmiercano a nastrzykiwane tylne łapki poddawano sekcji i ważono. W drugiej metodzie różnicę w objętości łapki określano oceniając przemieszczenie wody w urządzeniu do oceny obrzęku (Ugo Basile, Comerio, Italy).
Działanie związków u zwierząt badano w porównaniu z grupą u której nie wywoływano reakcji zapalnej i grupą otrzymującą rozczynnik. Przed rozpoczęciem testów bólowych związki podaje się w różnych punktach czasowych różnymi metodami (dożylnie, dootrzewnowe, doustnie, dooponowo, do komór mózgu, podskórnie, doskórnie, przezskórnie).
Ocena cukrzycowego bólu neuropatycznego
U szczurów, które otrzymały jeden dootrzewnowy zastrzyk 50 do 80 mg/kg streptozotocyny w ciągu 1 do 3 tygodni rozwinęła się głęboka hiperglikemia i mechaniczna allodynia. Mechaniczną allodynię określano za pomocą przetwornika ciśnienia (Electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc. Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA).
Działanie związków u zwierząt badano w porównaniu z otrzymującą rozczynnik grupą z wywołaną cukrzycą i grupą z niewywołaną cukrzycą. Przed rozpoczęciem testów bólowych związki podaje się w różnych punktach czasowych różnymi metodami (dożylnie, dootrzewnowe, doustnie, dooponowo, do komór mózgu, podskórnie, doskórnie, przezskórnie).
Wyniki w postaci wartości IC50 dla wywołanego kapsaicyną napływu Ca2+ w linii komórek CHO transfekowanej ludzkim VR1 przedstawiono poniżej w Przykładach i w tabelach omawiających Przykłady. Dane dotyczą związków otrzymanych przy zastosowaniu syntezy w fazie stałej a przez to o czystości od około 40 do 90%. Ze względów praktycznych związki pogrupowano w czterech klasach aktywności w sposób następujący:
IC50 = A < 0,1 μm < B < 0,5 Lim < C < 1 μm < D
Związki niniejszego wynalazku wykazują również doskonałą selektywność oraz silną aktywność w innych opisanych powyżej testach (2)-(5).
Sposób wytwarzania związków wyjściowych
PL 210 288 B1
Związek wyjściowy A
HO
NHj
Do mieszanego roztworu 8-amino-2-naftolu (50,0 g, 314 mmoli) w tetrahydrofuranie (1000 mL) dodaje się diwęglan di-t-butylu (68,6 g, 314 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze 70°C przez 18 godzin. Po oziębieniu mieszaniny do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się octan etylu i całość przemywa się nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i następnie wodą. Wyekstrahowaną warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się eter diizopropylowy, i osad sączy się i suszy otrzymując N-t-butoksykarbonylo-8-amino-2-naftol (64,2 g, wydajność 79%).
MS (ESI) m/z 259 [M]+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,48(s, 9H), 7,07(dd, J=2,2 Hz i 8,85 Hz, 1H), 7,20(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,24(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,36(d, J=7,25 Hz, 1H), 7,60(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,75(d, J=8,8 Hz, 1H), 8,92(s, 1H).
Następnie, do mieszaniny N-t-butoksykarbonylo-8-amino-2-naftolu (64,0 g, 247 mmoli) i węglanu cezu (161 g, 493 mmoli) w 300 mL bezwodnego DMF dodaje się w temperaturze pokojowej jodoetan (42,3 g, 272 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Do mieszaniny dodaje się wodę i produkt ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się eter diizopropylowy i osad odsącza się i suszy otrzymując ester t-butylowy kwasu (7-etoksynaftalen-1-ylo)-karbaminowego (47,9 g, wydajność 67,5%).
MS (ESI) m/z 287[M]+.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,41(t, J=6,95 Hz, 3H), 1,50(s, 9H), 4,16(q, J=6,95 Hz, 2H), 7,15(dd, J=2,55 i 8,8 Hz, 1H), 7,28(t, J=8,8 Hz, 1H), 7,36(d, J=2,2 Hz, 1H), 7,54(d, J=7,25 Hz, 1H), 7,61(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,80(d, J=8,85 Hz, 1H), 9,12(s, 1H).
Następnie, do estru t-butylowego kwasu (7-etoksynaftalen-1-ylo)-karbaminowego (47,9 g, 167 mmoli) w 100 mL bezwodnego 1,4-dioksanu dodaje się w temperaturze 0°C 4N HCl w 1,4-dioksanie (100 mL). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się eter diizopropylowy i osad odsącza się. Do otrzymanego osadu-dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i produkt ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7-etoksy-naftalen-1-yloaminę (27,0 g, wydajność)86,3%.
MS(ESI) m/z 187 [M]+.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,39(t, J=11,3 Hz, 3H), 4,15(q, J=11,3 Hz, 2H), 5,52(s(br), 2H), 6, 64 (dd, J=3,75 i 10,05 Hz, 1H), 7,01-7,07(m, 3H), 7,39(d, J=3,8 Hz, 1H), 7,63(d, J=14,45 Hz, 1H).
Następnie, do kolby zawierając mieszaninę 7-etoksy-naftalen-1-yloaminę (1,80 g, 9,61 mmol) i t-butanol (2,13 g, 28,8 mmoli) w tetrahydrofuranie (20 mL) wykrapla się w temperaturze -78°C ciekły amoniak (300 mL). Do mieszaniny dodaje się lit w ciągu 30 minut (0,200 g, 28,8 mmoli) i całość miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Dodaje się metanol i wodę, i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin co umożliwia odparowanie amoniak. Do otrzymanej pozostałości dodaje się octan etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 7-etoksy-5,8-dihydronaftalen-1-yloaminę (1,37 g, wydajność 76%).
PL 210 288 B1
Związek wyjściowy B
Do mieszanego roztworu 7-etoksy-5,8-dihydronaftalen-1-yloaminy (1,07 g, 5,65 mmoli) w tetrahydrofuranie (30 mL) dodaje się 2M wodny roztwór HCl (10 mL) i całość miesza się w temperaturze 40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę zobojętnia się dodając wodorowęglan sodu i produkt ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad Na2SO4, sączy, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8-amino-3,4-dihydro-1H-naftalen-2-on (0,71 g, wydajność 78%).
MS(ESI) m/z 162 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) δ 2,62-2,65(m, 2H), 3,07(t, J=7,25 Hz, 2H), 3,34(s, 2H), 6,65(d, J=7,85, 1H), 6,70(d, J=7,25 Hz, 1H), 7,07(t, J=7,55 Hz, 1H).
Następnie, do 8-amino-3,4-dihydro-1H-naftalen-2-onu (0,050 g, 0,318 mmoli) w metanol (10 mL) dodaje się temperaturze 0°C borowodorek sodu (0,030 g, 0,175 mmoli) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Mieszanina wylewa się do wody i produkt ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftol (0,037 g, wydajność 71%),
MS (ESI) m/z 163 [M]+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,53-1,57(m, 1H), 1,81-1,85(m, 1H), 2,16(dd, J=7,7 i 16,4 Hz, 1H), 2,61-2,74(m, 3H), 3,89-3,90(m, 1H), 4,65(s, 2H), 4,72(d, J=4,1 Hz, 1H), 6,28(d, J=7,45 Hz, 1H), 6,28(d, J=7,45 Hz, 1H), 6,41(d, J=7,7 Hz, 1H), 6,76(t, J=7,55 Hz, 1H).
Związek wyjściowy C
Mieszany roztwór dimeru chlorku benzenoruteniowego (II) (3,10 mg, 0, 006 mmola) i (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanolu (3,7 mg, 0,025 mmola) w odgazowanym izopropanolu ogrzewa się w atmosferze argonu w temperaturze 80°C przez 20 minut. Mieszaninę dodaje się w temperaturze pokojowej do roztworu 8-amino-3,4-dihydro-1H-naftalen-2-on (50 mg, 0,310 mmola) w izopropanol (3 mL). Dodaje się roztwór wodorotlenku potasu (348 mg, 0,062 mmoli) w izopropanolu (1 mL) i mieszanina miesza się w temperaturze 45°C przez 1 godzinę. Mieszaninę przepuszcza się przez żel krzemionkowy i wymywa octanem etylu. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując chiralny produkt enancjomer 8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu (33,0 mg, wydajność 65%).
MS (ESI) m/z 163 [M]+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,53-1,57(m, 1H), 1,81-1,85(m, IR), 2,16(dd, J=,7,7 i 16,4 Hz, 1H), 2,61 -2,74(m, 3H), 3,89-3,90 (m, 1H), 4,65(s, 2H), 4,72(d, J=4,1 Hz, 1H), 6,28(d, J=7,45 Hz, 1H), 6,28(d, J=7,45 Hz, 1H), 6,41(d, J=7,7 Hz, 1H), 6,76(t, J=7,55 Hz, 1H).
Związek wyjściowy D
Mieszany roztwór dimeru chlorku benzenoruteniowego (II) (l,55g) i (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanolu (1,85 g) w odgazowanym izopropanolu (500 mL) ogrzewa się w atmosferze argonu w temperaturze 80°C przez 20 minut, a następnie oziębia w temperatury pokojowej. Mieszaninę dodaje się
PL 210 288 B1 w temperaturze pokojowej do roztworu 8-amino-3,4-dihydro-1H-naftalen-2-onu (25,0 g) w izopropanolu (700 ml), a następnie dodaje się wcześniej przygotowany roztwór wodorotlenku potasu (1,74 g) w 300 ml izopropanolu (sporządzony w temperaturze 45°C aby rozpuścić wodorotlenek i później oziębiony do temperatury pokojowej). Po mieszaniu w temperaturze 45°C przez 30 minut mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i przepuszcza przez warstwę żelu krzemionkowego wymywając octanem etylu. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany osad rozpuszcza się w dichlorometanie i zadaje węglem aktywnym przez 10 minut. Po przesączeniu przez warstwę żelu krzemionkowego mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt krystalizuje się z dichlorometanu otrzymując czerwone kryształy (R)-8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu (14 g, wydajność 56%).
MS(ESI) m/z 163 [M]+ 1HNMR (DMSO-d6) δ 1,53-1,57(m, 1H), 1,81-1,85(m, 1H), 2,16(dd, J=7,7 i 16,4 Hz, 1H), 2,61 -2,74(m, 3H), 3,89-3,90(m, 1H), 4,65(s, 2H), 4,72(d, J=4,1 Hz, 1H), 6,28(d, J=7,45 Hz, 1H), 6,28(d, J=7,45 Hz, 1H), 6,41(d, J=7,7 Hz, 1H), 6,76(t, J=7,55 Hz, 1H).
Użycie (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanolu prowadzi do otrzymania (S)-8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu.
Następnie, roztwór (R)-8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu (36,2 g) i pirydyny (18,8 ml) w THF (850 ml) oziębia się i w temperaturze 0°C dodaje się chloromrówczan fenylu (28,8 ml), Mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie wylewa się do octanu etylu. Mieszaninę przemywa się wodnym roztworem NH4CI, a następnie wodą i warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się acetonitryl i osad odsącza się, przemywa mieszaniną acetonitrylu i eteru diizopropylowego (2:3) otrzymując ester fenylowy kwasu {(R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}-karbaminowego (33,0 g).
MS (ESI) m/z 284 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,59-1,64(m, 1H),1,83-1,89(m, 1H), 2,68-2,99(m, 4H), 3,90-3,92(m, 1H), 4,84(dd, J=3,8 Hz 29,9 Hz, 1H), 6,75(d, J=7,9 Hz, 1H), 7,07-7,25 (m, 6R), 7,42(t,J=7,85 Hz, 1H), 9,29(s, 1H).
P r z y k ł a d 1-1
N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej F:
Do mieszanego roztworu 7-etoksy-5,8-dihydronaftalen-1-yloaminy (0,16 g, 0,84 mmola) w tetrahydrofuranie (15 mL) dodaje się izocyjanian 4-chloro-3-trifluorometylofenylu (0,22 g, 1,0 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny i wylewa do wody. Produkt ekstrahuje się octanem etylu i warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-(7-etoksy-5,8-dihydronaftalen-1-ylo)-mocznik (0,31 g, wydajność 89%). Następnie do roztworu N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-(7-etoksy-5,8-dihydrornaftalen-1-ylo)-mocznika (0,21 g, 0,51 mmola) w tetrahydrofuranie (20 mL) dodaje się 1M roztwór kwasu solnego (5 mL) i mieszaninę miesza się w temperaturze 40°C przez 45 minut. Mieszaninę zobojętnia się dodając 10% wodny roztwór wodorowęglanu sodu i całość ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-mocznika (0,16 g, wydajność 85%). Następnie, do N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo) mocznika (0,07 g, 0,18 mmola) w metanolu (10 mL) dodaje się borowodorek sodu (0,04 g, 0,09 mmola) w temperaturze 0°C i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Mieszanina wylewa się do wody i produkt ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się nad
PL 210 288 B1
Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem; otrzymany produkt krystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan (1/2) otrzymując N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik (41 mg, wydajność 59%).
1H NMR- (DMSO-d6) δ 1,57-1,58(m, 1H), 1,87-1,90(m, 1H), 2,36-2,42(m, 1H), 2,63-2,76(m, 1H), 2,83-2,87 (m, 2H), 3,91-3,96(m, 1H), 4,87(d, J=4,1 Hz, 1H), 6,82(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,58(d, J=7,61 Hz, 1H), 7,61-7,62(m, 2H), 7,93(s, 1H), 8,09(s, 1H), 9,47(s, 1H).
Masa cząsteczkowa: 384,8
MS (M+H): 384 temp. topn.: 227-228°C Klasa aktywności (in vitro): A P r z y k ł a d 1-2
N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-{(R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo}mocznik
Mieszaninę racemiczną N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N' -(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznika (30,0 mg) rozdzielono metodą chiralnej chromatografii HPLC (kolumna Daicel OD, n-heksan:2-propanol = 98:2) izolując odpowiedni R-izomer (8,3 mg). W metodzie chiralnej chromatografii HPLC przeprowadzonej na kolumnie ChiralCel OD 0,49 cm x 25 cm, w układzie n-heksan/ /etanol - 97/3, przy szybkości przepływu 1,5 mL/min, R-izomer pojawia się po czasie 20,1 minuty.
Masa cząsteczkowa: 384,8
MS (M+H): 384
P r z y k ł a d 1-3
N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-{(S)-7-hy-droksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo}-mocznik
Mieszaninę racemiczną N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznika (30,0 mg) rozdzielono metodą chiralnej chromatografii HPLC (kolumna Daicel OD, n-heksan:2-propanol = 98:2) izolując odpowiedni S-izomer (2,2 mg). W metodzie chiralnej chromatografii HPLC przeprowadzonej na kolumnie ChiralCel OD 0,49 cm X 25 cm, w układzie n-heksan/etanol-97/3, przy szybkości przepływu 1,5 mL/min, S-izomer pojawia się po czasie 17,6 minuty.
Masa cząsteczkowa: 384,8
MS(M+H): 384
PL 210 288 B1
P r z y k ł a d 2-1
N-fenylo-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo) mocznik
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej A.
Do roztworu 8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu (20,0 mg, 0,123 mmola) w 1,4-dioksanie (1,0 mL) dodaje się w temperaturze pokojowej izocyjanian fenylu (14,6 mg, 0,123 mmola). Mieszaninę miesza się przez 16 godzin, a następnie dodaje się eter diizopropylowy i heksan. Osad sączy się i suszy otrzymując N-fenylo-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik (17,8 mg, wydajność 51%).
Masa cząsteczkowa: 282,3
MS(M+H):283 temp. topn.: 198-199°C Klasa aktywności: C
Biorąc do reakcji Związek wyjściowy B i postępując według procedur podobnych do podanych w powyższych przykładach 2-1 zsyntetyzowano i przetestowano związki z Przykładów od 2-2 do 2-41.
PL 210 288 B1
Tabela 1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp. topn. klasa aktywności
2-2 U Ο 2—γ ί 316,79024 317 197-199 B
2-3 ni Α 316,79024 317 216-218 A
2-4. Λ tó 316,79024 317 229-231 A
2-5 Λ τό 312,3717 313 187-189 B
2-6 ΓΤ Χχ 0 312,3717 313 213-215 D
PL 210 288 B1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp. topn. klasa aktywności
2-7 U X rAo 5 350,34359 351 217-219 C
2-8 A 350,34359 351 227-228 A
2-9 TĆ Lf rr 350,34359 351 222-224 A
2-10 •to nAo TÓ 354,40934 355 178-180 D
2-11 P A Xó 0 > 354,40934 355 176-178 A
PL 210 288 B1
Przykł. Budowa masa czą- MS temp. klasa ak-
Nr cząsteczkowa steczkowa topn. tywności
2-12 lAo TÓ 354,40934 355 204-206Χ A
2-13 tó 332,40575 333 250-252 A
2-14 332,40575 333 212-214 A
χό'
2-15 Y fXo 300,33564 301 214-216 B
τό
2-16 .xr hXo Ύύ 361,24124 362 237-239 A
2-17 A A 351,23527 352 234-235 A
XÓ
PL 210 288 B1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp, topn. klasa aktywności
2-18 oc XX», X 296,3723 297 198-200 B
2-19 0 X tó 324,42648 325 186-188 -A
2-20 N^O XÓ 374,44339 375 188-190 A
2-21 £f' Ν'Χ'Ο TO 325,41406 326 206-207 D
2-22 to 296,3723 297 198-200 B
2-23 χΰ TÓ 310,39939 311 224-226 B
PL 210 288 B1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp. topn. klasa aktywności
2-24 ,0 £9 310,39939 311 194-196 B
2-26 Tć O£ 310,39939 311 230-232 A
2-27 XÓ TÓ 314,36273 315 184-187 B
2-28 £9 XÓ ' 314,36273 3151 193-194 B
2-29 0 X, 314,36273 315 218-221 A
2-30 TĆ a i?Ó 330,81733 331 213-215 B
2-31 Tó ca CH, 326,39879 327 209-211 B
PL 210 288 B1
Przykl. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp, topn. klasa aktywności
2-32 A X 310,39939 311 161-163 C
2-33 Z X? 234,30061 235 216-217 D
2-34 Z r° A 282,34521 283 198-199 C
2-35 X A α H 'O CÓ 316,79024 317 197-199 B
2-36 Λ Λ τά 330,81733 331 >180Z A
2-37 X N-0 Χό A 0 342,39819 343 >150Z A
PL 210 288 B1
Przykl. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp. topn. klasa aktywności
2-38 Br 463,63465 464 234-235 A
2-39 -/X: OHj 398,81 399 219-220 A
2-40 -Χ Fp Xó 398,81571 399 136-137 B
2-41 „AX0 Η,ε'ίτϊ5 F 398,81571 399 213 B
P r z y k ł a d 3-1
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik - chiralny enancjomer
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej G.
Do roztworu chiralnego enancjomeru 8-amino-4,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu (33,0 mg, 0,202 mmola) w 1,4-dioksanie (3,0 mL) dodaje się w temperaturze pokojowej izocyjanian 4-chloro-3-trifluorometylofenylu (44,8 mg, 0,202 mmola). Mieszaninę miesza się przez 16 godzin, a następnie dodaje się eter diizopropylowy i heksan. Osad sączy i suszy otrzymując chiraly N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik (54,0 mg, wydajność 69%). Nadmiar enancjomeryczny (% ee) określono przeprowadzając chromatografię na chiralnej kolumnie; Chiral Cel OD (stosując 15% izopropanol w heksanie jako eluent przy szybkości przepływu 1 mL na minutę).
Masa cząsteczkowa: 384,8
MS(M+H): 384 temp. topn.: 227-228°C Klasa aktywności (in vitro): A P r z y k ł a d 4-1
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-N'-(4-trifluorometoksybenzylo)mocznik
PL 210 288 B1
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej C.
Mieszaninę estru fenylowego kwasu 7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)karbaminowego (30,0 mg, 0,11 mmola) i 4-trifluorometoksybenzyloaminy (21,3 mg, 0,11 mmola) w DMSO (1,0 ml) miesza się w temperaturze 100°C przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i dodaje się wodę. Odsącza się osad i przemywa się go wodą, a następnie acetonitrylem otrzymując N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-N'-(4-trifluorometoksybenzylo)mocznik (6,70 mg, wydajność 17%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,54-1,65(m, 1H), 1,81-1,92(m, 1H), 2,25-2,38(m, 1H), 2,68-2,88 (m, 3H), 3,86-3,98(m, 1H), 4,32(d, J=6,0 Hz, 2H), 4,85(d, J=4,1 Hz, 1H), 6,72(d, J=7,5 Hz, 1H), 6,98(t, J=7,5 Hz, 1H), 7,06(t, J=6,0 Hz, 1H) 5 7,34(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,5(s, 1H).
Masa cząsteczkowa: 380,36.
MS(M+H): 381 temp. topn.: 213°C Klasa aktywności (in vitro): A P r z y k ł a d 4-2
N-{(R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}-N'-(4-trifluorometoksybenzylo)mocznik
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej C.
Mieszaninę estru fenylowego kwasu (R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-karbaminowego (147,3 mg, 0,52 mmola) i 4-trifluorometoksybenzyloaminy (99,4 mg, 0,52 mmola) w DMSO (1,5 ml) miesza się w temperaturze 150°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i dodaje się octan etylu i wodę. Wyekstrahowaną warstwę organiczną przemywa się wodą, a następnie solanką, suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zadaje się dichlorometanem i heksanem otrzymując N-{(R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}-N'-(4-trifluorometoksybenzylo)mocznik (168,0 mg, 85% wydajność).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,54-1,65(m, 1H), 1,81-1,92(m, 1H), 2,25-2,38(m, 1H), 2,68-2,88(m, 3H), 3,86-3,98(m, 1H), 4,32(d, J=6,0 Hz, 2H), 4,85(d, J=4,1 Hz, 1H), 6,72(d, J=7,5 Hz, 1H), 6,98(t, J=7,5 Hz, 1H), 7,06(t, J=6,0 Hz, 1H), 7,34(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,63(d, J=7,5 Hz, 1H), 7,5(s, 1H).
Masa cząsteczkowa: 380,36
MS (M+H): 381
Klasa aktywności (in vitro): A
W chiralej chromatografii HPLC (kolumna ChiralCel AD 0,49 cm x 25 cm, eluent n-heksan/ /etanol = 90/10, szybkość przepływu 1,5 mL/min) R-izomer pojawia się po czasie 17,7 minut.
P r z y k ł a d 4-3
N-{(S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}-N'-(4-trifluorometoksybenzylo)mocznik
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej C.
Mieszaninę estru fenylowego kwasu (S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)karbaminowego (85,0 mg, 0,30 mmola) i 4-trifluorometoksybenzyloaminy (57,4 mg, 0,30 mmola) w DMSO
PL 210 288 B1 (1,0 ml) miesza się w temperaturze 150°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i dodaje się octan etylu i wodę. Wyekstrahowaną warstwę organiczną przemywa się wodą, a następnie solanką, suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zadaje się dichlorometanem i heksanem otrzymując N-{(S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}-N'-(4-trifluorometoksybenzylo)mocznik (95,0 mg, wydajność 83%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,54-1,65(m, 1H), 1,81-1,92(m, 1H), 2,25-2,38(m, 1H), 2,68-2,88(m, 3H), 3,86-3,98(m, 1H), 4,32(d, J=6,0 Hz, 2H), 4,85(d, J=4,1 Hz, 1H), 6,72(d, J=7,5 Hz, 1H), 6,98(t, J=7,5 Hz, 1H), 7,06(t, J=6,0 Hz, 1H), 7,34(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,63(d, J=7,5 Hz, 1H), 7,5(s, 1H).
Masa cząsteczkowa: 380,36
MS(M+H): 381
Klasa aktywności (in vitro): A
W chiralnej chromatografii HPLC (kolumna ChiralCel AD 0,49 cm x 25 cm, eluent n-heksan/ /etanol = 90/10, szybkość przepływu 1,5 mL/min) S-izomer pojawia się po czasie 13,2 minut.
P r z y k ł a d 4-4
N-{(R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}-N'-(4-trifluorometylobenzylo)mocznik
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej C.
Mieszaninę estru fenylowego kwasu (R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-karbaminowego (150,0 mg, 0,53 mmola) i 4-trifluorometylobenzyloaminy (92,7 mg, 0,53 mmola) w DMSO (2,0 ml) miesza się w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i dodaje się octan etylu i wodę. Wyekstrahowaną warstwę organiczną przemywa się wodą, później solanką, suszy nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zadaje się dichlorometanem i heksanem otrzymując N-{(R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}-N'-(4-trifluorometylobenzylo) mocznik (156 mg, wydajność 81%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,58-1,59(m, 1H), 1,85-1,86(m, 1H), 2,33-2,85(m, 4H), 3,91-3,92(m, 1H), 4,39(d, J=5,7 Hz, 2H), 4,84(d, J=4, 1Hz, 1H), 6,72(d, J=7,25Hz, 1H), 6,98(t, J=7,9 Hz, 1H), 7,12(t, J=6,0Hz, 1H), 7,51-7,71(m, 6H).
Masa cząsteczkowa: 364,37
MS (M+H):366 temp. topn.: 204,3°C
Klasa aktywności (in vitro): A
W chiralnej chromatografii HPLC (kolumna ChiralCel AD 0,49 cm x 25 cm, eluent n-heksan/ /etanol = 90/10, szybkość przepływu 1,5 mL/min) R-izomer pojawia się po czasie 16,2 minut.
P r z y k ł a d 4-5
N-{(S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}-N'-(4-trifluorometylobenzylo)mocznik
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej C.
Mieszaninę estru fenylowego kwasu (S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)karbaminowego (100,0 mg, 0,35 mmola) i 4-trifluorometylobenzyloaminy (61,8 mg, 0,35 mmola) w DMSO
PL 210 288 B1 (1,5 ml) miesza się w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i dodaje się octan etylu i wodę. Wyekstrahowaną warstwę organiczną przemywa się wodą, następnie solanką, suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zadaje się dichlorometanem i eterem diizopropylowym otrzymując N-{(S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}-N'-(4-trifluorometylobenzylo)mocznik (109 mg, wydajność 85%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,58-1,59(m, 1H), 1,85-1,86(m, 1H), 2,33-2,85(m, 4H), 3,91-3,92(m, 1H), 4,39(d, J=5,7 Hz, 2H), 4,84(d, J=4, 1Hz, 1H), 6,72(d, J=7,25 Hz, 1H), 6,98(t, J=7,9Hz, 1H), 7,12(t, J=6,0 Hz, 1H), 7,51-7,71(m, 6H).
Masa cząsteczkowa: 364,37
MS(M+H):366
Klasa aktywności (in vitro): A
W chiralnej chromatografii HPLC (kolumna ChiralCel AD 0,49 cm x 25 cm, eluent n-heksan/ /etanol = 90/10, szybkość przepływu 1,5 mL/min) S-izomer pojawia się po czasie 11,7 minut.
W podobny sposób postępując według powyższych Przykładów 4-1, 4-2, 4-3, 4-4 i 4-5 zsyntetyzowano związki z Przykładów 4-6 do 4-54.
Tabela 2 ' '
Przykł, Budowa masa czą- MS temp. klasa
Nr cząsteczkowa steczkowa topn. aktyw-
ności
4-6 ”nrS co 296,3723 297 198-200 B
4-7 z co 375,26833 376 220,5- 222 A
uu
PL 210 288 B1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp. topn. klasa aktyw- ności
4-8 1 F τγί OH 364,37068 365 186-187 A
4-9 σ oĆ ΑλΧ 330,81733 331 235Z A
4-10 XÓ 364,37068 365 169, 9 A
4-11 oz<n A?Ó TÓ 326,39879 327 196 B
4-12 xo; TÓ 332,35316 333 193,4 A
PL 210 288 B1
PL 210 288 B1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS t emp. topn. klasa aktyw- ności
4-20 X* £ά. to h 350,42528 357 212 B
4-21 xó TĆ> 375,26833 376 206,4 A
4-22 .................... ... £0vS 354,40934 355 210, 9 A
4-23 0^ 0Λ A * Xó 386,45177 387 175,4 C
4-24 TÓ° 375,26833 376 164,2 A
4-25 ΧΟ. Tó 1 341,36983 342 216, 3 A
PL 210 288 B1
PL 210 288 B1
PL 210 288 B1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp, topn. klasa aktyw- ności
4-38 Ί 0<3 0 383,47048 389 181-183 A
4-39 HO^ ΗνΆ 0 408,88842 409 199-201 A
4-40 HO^ X 20' 366,34299 367 198-200 A
4-41 HO. CH» 0 CÓ 328,38982 329 163-164 B
4-42 0 JH, HN (0) hiAo có 389,29542 389- 391 174 A
4-43 0 372,47108 373 205-206 C
HO^ HN00 Aj U HN x0 có
PL 210 288 B1
Przykl. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp. topn. klasa aktyw- ności
4-44 'f ui 358,87151 359 140-141 B
4-45 a Tó ?0X 396,43468 397 209, 1 A
4-46 Xu Tó 346,43284 347 221, 1 A
4-47 ui xr»· ^0 321,38218 322 147 decomp B
4-48 ch3 xo XÓ 310,39939 311 169, 6 B
4-49 en, ΗΝ'ΐΧτ L I J HN% Xó 360,45993 361 137,4 A
PL 210 288 B1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa ΜΞ temp. topn. klasa aktyw- ności
4-50 375,44977 376 >200 rozkład C
4-51 0 ηνΧχΧ XÓ'U 447,50486 448 159 A
4-52 0 X γΛ yJO /0 CIH 483,96583 448 83 A
4-53 .X HN^O dó 344,84442 345 173, 9 A
4-54 zm* ,XT HN^O “W 344,84442 345 159, 3 A
PL 210 288 B1
P r z y k ł a d 4-48
N-[(7R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-{2-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}mocznik
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej C.
Mieszaninę estru fenylowego kwasu 7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)karbaminowego (100,0 mg, 0,35 mmola) i 2-(4-trifluorometylfenylo)etyloaminy (66,7 mg, 0,35 mmola) w DMSO (1,0 ml) miesza się w temperaturze 60°c przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, i mieszaninę dzieli się pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje do suchej masy. Surowy materiał miesza się z eterem dietylowym, osad sączy się i suszy pod silnie zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-[(7R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-{2-[4-(trifluorometylo)fenylo]etylo}mocznik (125 mg, wydajność 94%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1-45-1,68.(m, 1H), 1,78-1,93(m, 1H), 2,29(dd, 1H), 2,65-2,93(m, 5H), 3,39 (dt, 2H), 3,80-4,00(m, 1H), 4,88(d, 1H), 6,57(t, 1H), 6,70(d, 1H), 6,98(t, 1H), 7,42-7,75 (m, 6H).
Masa cząsteczkowa: 378,39
MS (M+H): 379
P r z y k ł a d 4-49
N-[(7R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-{2-[4-(trifluorometoksy)fenylo]etylo}mocznik
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej C.
Mieszaninę estru fenylowego kwasu 7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)karbaminowego (100 mg, 0,35 mmola) i 2-(4-trifluorometoksyfenylo)etyloaminy (72,4 mg, 0,35 mmola) w DMSO (1,0 ml) miesza się w temperaturze 60°C przez 2,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i dzieli się pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje do suchej masy. Surowy materiał miesza się z eterem dietylowym, osad sączy się i suszy pod silnie zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-[(7R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-{2-[4-(trifluorometoksy)fenylo]etylo}mocznik (109 mg, wydajność 79%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,50-1,65(m, 1H), 1,80-1,91(m, 1H), 2,30(dd, 1H), 2, 60-2,88(m, 5H), 3,34 (dt, 2H), 3, 85-3,97(m, 1H), 4,81(d, 1H), 6,55(t, 1H), 6,70(d, 1H), 6,98(t, 1H), 7,30(d, 2H), 7,38(d, 2H), 7,50(s, 1H), 7,59(d, 1H).
Masa cząsteczkowa: 394,39
MS (M+H): 395
PL 210 288 B1
P r z y k ł a d 5-1
N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-N'-(4-trifluorometoksyfenylo)mocznik
Związek z tego przykładu otrzymano według metody ogólnej E.
Mieszaninę 8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu (32,6 mg, 0,20 mmola) i estru fenylowego kwasu (4-trifluorometoksyfenylo)karbaminowego (59,5 mg, 0,20 mmola) w DMSO (1,0 ml) miesza się w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Mieszanina zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie oczyszcza metodą preparatywnej chromatografii HPLC otrzymując N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-N'-(4-trifluorometoksyfenylo)mocznik (15,5 mg, wydajność 21%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,61(m, 1H),1,87(m, 1H), 2,40(m, 1H), 2,85(m, 2H), 3,96(m, 1H), 4,88(d, J=4,2 Hz, 1H), 6,80(d, J=7,2 Hz, 1H), 7,05(t, J=7,2 Hz, 1H), 7,28(d, J=8,7 Hz, 2H), 7,55(d, J=9,3 Hz, 2H), 7,63(d, J=7,2 Hz, 1H), 7,85(s, 1H), 9,24(s, 1H).
Masa cząsteczkowa: 366,34
MS(M+H):367 temp. topn.: 198-200°C
Klasa aktywności (in vitro): A.
W podobny sposób postę pują c wedł ug procedury z powyż szego Przykł adu 5-1 zsyntetyzowano związki z Przykładów 5-2 do 5-24.
PL 210 288 B1
Tabela 3
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp. topn. klasa aktyw- ności
5-2 ni 300,336 301 C
5-3 TĆ ζΛ 300,336 301 204-205 B
5-4 ni ArQ 5 ‘ 361,241 362 196-197 B
5-5 ni tO-. 361,241 362 A
5-6 296,372 297 223 C
5-7 K°YAii Uf 296,372 297 B
PL 210 288 B1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp. topn. klasa aktyw- ności
5-8 ΑΧΧ TÓ 324,426 325 A
5-9 V*· TÓ 338,454 339 A
5-10 TÓ ó 374,443 375 194-195 A
5-11 TÓ + 366,343 367 203-204 A
5-12 AA TA 380,37 381 A
5-13 A ΝΆ Τό 408,242 409 226-228 A
PL 210 288 B1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp. topn. klasa aktyw- ności
5-14 0 X τό 326,399 327 >1922 A
5-15 χϋ tX τό 328,371 329 >822 C
5-16 XX' X τό 328,436 32 9 >186Z B
5-17 XX ιΧ τό 330,362 331 >185Z A
5-18 ΑΧ >Χο Τό 342,398 343 203-212 B
PL 210 288 B1
Przykł. Nr Budowa cząsteczkowa masa cząsteczkowa MS temp. topn. klasa aktyw- ności
5-19 A A 346,817 347 >200Z A
5-20 A 0“ ^0 298, 345 299 >202Z C
5-21 A rAo A 310,399 311 >223Z A
5-22 A Λ A 310,399 311 >197Z A
5-23 A A 310,399 311 >142Z A
PL 210 288 B1
Przykł. Budowa masa czą- MS temp. klasa
Nr cząsteczkowa steczkowa topn. aktyw-
ności
5-24 X N^O Xó 314,363 315 >197Z A
Zastrzeżenia patentowe

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), jej forma tautomeryczna i stereoizomeryczna albo jej sól:
    w którym X oznacza C1-6 alkil.
    gdzie
    Y oznacza bezpośrednie wiązanie.
    lub
    1 2 3
    R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, nitro, karboksy, amino, C1-6 alkiloamino, di(C1-6 alkilo)amino, C3-8 cykloalkiloamino, C1-6 alkoksykarbonyl, fenyl, benzyl, sulfonoamid, C1-6 alkanoil, C1-6 alkanoiloamino, karbamoil, C1-6 alkilokarbamoil, cyjano, C1-6 alkil ewentualnie podstawiony przez cyjano, C1-6 alkoksykarbonyl albo jeden, dwa, albo trzy atomy fluorowca, C1-6 alkoksy ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, albo trzy atomy fluorowca, fenoksy ewentualnie
    PL 210 288 B1 podstawiony przez atom fluorowca albo C1-6 alkil, albo C1-6 alkilotio ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, albo trzy atomy fluorowca;
    R4, R5, R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6 alkil albo fenyl;
    Z1 oznacza atom wodoru albo C1-6 alkil; i
    Z2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca albo C1-6 alkil.
  2. 2. Pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), jej forma tautomeryczna i stereoizomeryczna albo jej sól według zastrz. 1, znamienna tym, że gdzie
    Y oznacza wiązanie bezpośrednie, albo
    1 2 3
    R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, hydroksy, nitro, karboksy, amino, C1-6 alkiloamino, di(C1-6 alkilo)amino, C3-8 cykloalkiloamino, C1-6 alkoksykarbonyl, fenyl, benzyl, sulfonoamid, C1-6 alkanoil, C1-6 alkanoiloamino, karbamoil, C1-6 alkilokarbamoil, cyjano, C1-6 alkil ewentualnie podstawiony przez cyjano, C1-6 alkoksykarbonyl albo jeden, dwa, albo trzy atomy fluorowca, C1-6 alkoksy ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, albo trzy atomy fluorowca, fenoksy ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca albo C1-6 alkil, albo C1-6 alkilotio ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, albo trzy atomy fluorowca;
    R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru albo C1-6 alkil; i każdy z podstawników Z1 i Z2 oznacza atom wodoru.
  3. 3. Pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), jej forma tautomeryczna i stereoizomeryczna albo jej sól według zastrz. 1, znamienna tym, że gdzie
    Y oznacza wiązanie bezpośrednie albo
    1 2 3
    R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, di(C1-6 alkilo)amino, C3-8 cykloalkiloamino, C1-6 alkoksykarbonyl, C1-6 alkil ewentualnie podstawiony przez cyjano, C1-6 alkoksykarbonyl albo jeden, dwa, albo trzy atomy fluorowca, C1-6 alkoksy ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, albo trzy atomy fluorowca, fenoksy ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca albo C1-6 alkil, albo C1-6 alkilotio ewentualnie podstawiony przez jeden, dwa, albo trzy atomy fluorowca;
    każdy z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru; i
    1 2 każdy z podstawników Z1 i Z2 oznacza atom wodoru.
    PL 210 288 B1
  4. 4. Pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), jej forma tautomeryczna i stereoizomeryczna albo jej sól według zastrz. 1, znamienna tym, że X oznacza gdzie
    Y oznacza wią zanie bezpoś rednie albo gdzie
    R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, chlor, brom, fluor, cyklopentyloamino, trifluorometyl albo trifluorometoksy;
    3 4 5 każdy z podstawników R3, R4 i R5 oznacza atom wodoru; i 1 2 każdy z podstawników Z1 i Z2 oznacza atom wodoru.
  5. 5. Pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), jej forma tautomeryczna i stereoizomeryczna albo jej sól według zastrz. 1, znamienna tym, że X oznacza gdzie
    Y oznacza wią zanie bezpoś rednie albo gdzie
    R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, chlor, brom, fluor, cyklopentyloamino, trifluorometyl albo trifluorometoksy;
    3 4 5 każdy R3, R4 i R5 oznacza atom wodoru; i 12 każdy Z1 i Z2 oznacza atom wodoru.
  6. 6. Pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), jej forma tautomeryczna i stereoizomeryczna albo jej sól według zastrz. 1, znamienna tym, że wymieniona pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I) wybrana jest z grupy obejmującej:
    N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
    N-(3-chlorofenylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[3-(trifluorometylo)fenylo]mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik;
    3-({[(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)amino]karbonylo}amino)benzoesan etylu;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-(1-naftylo)mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-(2-naftylo)mocznik;
    N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-(4-izopropylofenylo)mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-(4-fenoksyfenylo)mocznik;
    N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]mocznik;
    PL 210 288 B1
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-fenylomocznik;
    N-(4-chlorofenylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[2-(trifluorometylo)fenylo]mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[4-(trifluorometylo)fenylo]mocznik;
    N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[4-(trifluorometoksy)fenylo]mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[4-(trifluorometoksy)benzylo]mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-(2,4,6-trimetoksybenzylo)mocznik;
    N-(2,6-difluorobenzylo)-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[4-(trifluorometylo)benzylo]mocznik;
    N-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-N'-[4-(trifluorometoksy)benzylo]mocznik;
    N-[2-(4-chlorofenylo)etylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik; i
    N-[3-fluoro-4-(trifluorometylo)benzylo]-N'-(7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)mocznik.
  7. 7. Pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), znamienna tym, że wymieniona pochodna hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I) wybrana jest z grupy obejmującej:
    N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-[(7S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]mocznik;
    N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-N'-[(7R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]mocznik;
    N-[(7R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-[4-(trifluorometylo)benzylo]mocznik;
    N-[(7S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-[4-(trifluorometylo)benzylo]mocznik;
    N-[(7R)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-[4-(trifluorometoksy)benzylo]mocznik; i
    N-[(7S)-7-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo]-N'-[4-(trifluorometoksy)benzylo]mocznik.
  8. 8. Lek zawierający jako składnik aktywny pochodną hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika o wzorze (I), jej formę tautomeryczną albo stereoizomeryczną, albo jej fizjologicznie dopuszczalną sól, według zastrz. 1.
  9. 9. Lek według zastrz. 8, znamienny tym, że ponadto zawiera jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników.
  10. 10. Lek według zastrz. 8 do leczenia i/albo zapobiegania zaburzenia albo choroby urologicznej.
  11. 11. Lek według zastrz. 10, znamienny tym, że, wymienionym zaburzeniem albo chorobą urologiczną jest nietrzymanie moczu przy parciu ciągłym albo nadreaktywność pęcherza moczowego.
  12. 12. Lek według zastrz. 8, znamienny tym, że służy leczeniu i/albo zapobieganiu bólu.
  13. 13. Lek według zastrz. 12, znamienny tym, że wymienionym bólem jest ból przewlekły, ból neuropatyczny, ból pooperacyjny albo ból związany z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
  14. 14. Lek według zastrz. 8, znamienny tym, że służy leczeniu i/albo zapobieganiu zaburzenia albo choroby związanej z bólem.
  15. 15. Lek według zastrz. 14, znamienny tym, że wymienionym zaburzeniem albo chorobą związaną z bólem jest nerwoból, neuropatia, nadwrażliwość bólowa, uszkodzenie nerwu, niedokrwienie, neurodegeneracja albo udar.
  16. 16. Lek według zastrz. 8, znamienny tym, że służy leczeniu i/albo zapobieganiu zaburzenia albo choroby zapalnej.
  17. 17. Lek według zastrz. 16, znamienny tym, że wymienionym zaburzeniem albo chorobą zapalną jest astma albo przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD).
  18. 18. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia i/albo zapobiegania zaburzenia albo choroby urologicznej.
  19. 19. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia bólu i/albo zapobiegania występowania bólu.
  20. 20. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia i/albo zapobiegania zaburzenia albo choroby zapalnej.
PL373257A 2002-05-08 2003-04-28 Pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika, leki je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania leków PL210288B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0210512.0A GB0210512D0 (en) 2002-05-08 2002-05-08 Tetrahydro-napthalene derivatives
GBGB0227262.3A GB0227262D0 (en) 2002-05-08 2002-11-21 Tetrahydro-naphthalene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373257A1 PL373257A1 (pl) 2005-08-22
PL210288B1 true PL210288B1 (pl) 2011-12-30

Family

ID=29422108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373257A PL210288B1 (pl) 2002-05-08 2003-04-28 Pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika, leki je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania leków

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7612113B2 (pl)
EP (1) EP1506167B1 (pl)
JP (1) JP4335131B2 (pl)
CN (1) CN1307150C (pl)
AT (1) ATE371641T1 (pl)
AU (1) AU2003229734B2 (pl)
BR (1) BR0309940A (pl)
CA (1) CA2487238C (pl)
DE (1) DE60315973T2 (pl)
DK (1) DK1506167T3 (pl)
ES (1) ES2292959T3 (pl)
HK (1) HK1082946A1 (pl)
HR (1) HRP20041167A2 (pl)
IL (1) IL165004A (pl)
MX (1) MXPA04010938A (pl)
NO (1) NO20045359L (pl)
NZ (1) NZ536418A (pl)
PL (1) PL210288B1 (pl)
RU (1) RU2331635C2 (pl)
TW (1) TWI271396B (pl)
WO (1) WO2003095420A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004028440A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Bayer Healthcare Ag Vr1 antagonists for the treatment of urological disorders
WO2004052846A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene derivatives
JP4440113B2 (ja) * 2002-12-09 2010-03-24 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト バニロイド受容体アンタゴニストとしてのテトラヒドロ−ナフタレン誘導体
WO2005035471A1 (ja) 2003-10-14 2005-04-21 Ajinomoto Co., Inc. エーテル誘導体
CA2542494A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
CA2545109A1 (en) * 2003-11-08 2005-05-19 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-quinolinylurea derivatives
WO2005095329A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Japan Inc. Substituted benzamide compounds as vr1 receptor antagonists
JP2008532956A (ja) * 2005-03-05 2008-08-21 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト ヒドロキシテトラヒドロ−ナフタレン誘導体の使用
EP1861357B1 (en) 2005-03-19 2013-04-24 Amorepacific Corporation Novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
DE102005017286B3 (de) * 2005-04-14 2006-12-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2450346A1 (en) 2006-12-20 2012-05-09 Abbott Laboratories Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof
WO2008096755A1 (ja) * 2007-02-07 2008-08-14 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. バニロイド受容体（ｖｒ１）阻害剤及びその用途
DE102009055915A1 (de) * 2009-11-27 2011-06-01 Beiersdorf Ag Verwendung von Zingeron zur Herstellung kosmetischer oder dermatologischer Zubereitungen, welche auf der Haut ein Prickeln hervorrufen
JP6830569B1 (ja) 2019-08-23 2021-02-17 持田製薬株式会社 ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法
WO2021039023A1 (ja) 2019-08-23 2021-03-04 持田製薬株式会社 ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9713484D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Smithkline Beecham Plc Neuroprotective vanilloid compounds
US6333337B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
ES2253208T3 (es) * 1999-02-22 2006-06-01 Pacific Corporation Analogos de vaniloide que contienen farmacoforos de resiniferatoxina como ponentes agonistas del receptor de vaniloide y analgesicos, composiciones y utilizaciones de los mismos.
AU757729B2 (en) 1999-04-07 2003-03-06 Sankyo Company Limited Amine derivatives
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
WO2004052846A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene derivatives
EP1493438A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-05 Bayer HealthCare AG Vanilloid receptor (VR) inhibitors for treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV)-mediated pain states
CA2542494A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
CA2545100A1 (en) * 2003-11-08 2005-05-19 Bayer Healthcare Ag Bicyclic amide, carbamate or urea derivatives as vanilloid receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
NO20045359L (no) 2004-12-07
NZ536418A (en) 2006-04-28
EP1506167A1 (en) 2005-02-16
HK1082946A1 (en) 2006-06-23
AU2003229734B2 (en) 2009-02-19
CN1307150C (zh) 2007-03-28
TWI271396B (en) 2007-01-21
CA2487238A1 (en) 2003-11-20
RU2331635C2 (ru) 2008-08-20
US20060258742A1 (en) 2006-11-16
HRP20041167A2 (en) 2005-08-31
MXPA04010938A (es) 2005-02-14
DK1506167T3 (da) 2008-01-02
ES2292959T3 (es) 2008-03-16
DE60315973T2 (de) 2008-05-21
CA2487238C (en) 2011-03-22
IL165004A0 (en) 2005-12-18
RU2004136281A (ru) 2005-07-10
IL165004A (en) 2010-12-30
PL373257A1 (pl) 2005-08-22
AU2003229734A1 (en) 2003-11-11
TW200404052A (en) 2004-03-16
BR0309940A (pt) 2005-02-09
WO2003095420A1 (en) 2003-11-20
JP4335131B2 (ja) 2009-09-30
DE60315973D1 (de) 2007-10-11
EP1506167B1 (en) 2007-08-29
ATE371641T1 (de) 2007-09-15
JP2005524717A (ja) 2005-08-18
CN1665778A (zh) 2005-09-07
US7612113B2 (en) 2009-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2540647C (en) Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
US20050119304A1 (en) Urea derivatives
PL210288B1 (pl) Pochodne hydroksytetrahydro-naftalenylomocznika, leki je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania leków
US20090209514A1 (en) Tetrahydro-Naphthalene Derivatives as Vanilloid Receptor Antagonists
JP4422034B2 (ja) テトラヒドロ−ナフタレン誘導体
EP1687262B1 (en) Bicyclic amide, carbamate or urea derivatives as vanilloid receptor modulators
US7683076B2 (en) Tetrahydro-quinolinylurea derivatives
JP4621654B2 (ja) ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体
KR101000688B1 (ko) 히드록시 테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification