KR101000688B1 - 히드록시 테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체 - Google Patents

히드록시 테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101000688B1
KR101000688B1 KR1020047017969A KR20047017969A KR101000688B1 KR 101000688 B1 KR101000688 B1 KR 101000688B1 KR 1020047017969 A KR1020047017969 A KR 1020047017969A KR 20047017969 A KR20047017969 A KR 20047017969A KR 101000688 B1 KR101000688 B1 KR 101000688B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
hydroxy
naphthalenyl
urea
pain
Prior art date
Application number
KR1020047017969A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040108784A (ko
Inventor
다께시 유라
무네또 모기
클라우스 우르반스
히로시 후지시마
쯔또무 마스다
도시야 모리와끼
나가히로 요시다
도시오 고꾸보
마사히로 시루
마사오미 다지미
야스히로 쯔끼미
노리유끼 야마모또
Original Assignee
바이엘 헬스케어 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 헬스케어 아게 filed Critical 바이엘 헬스케어 아게
Priority claimed from PCT/EP2003/004395 external-priority patent/WO2003095420A1/en
Publication of KR20040108784A publication Critical patent/KR20040108784A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101000688B1 publication Critical patent/KR101000688B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Abstract

본 발명은 제약 제제의 활성 성분으로서 유용한 테트라히드로-나프탈렌 유도체 및 그의 염에 관한 것이다. 본 발명의 테트라히드로-나프탈렌 유도체는 VR1 길항제로서 우수한 활성을 가지며, VR1 활성과 관련된 질병의 예방 및 치료, 특히 절박요실금, 과활동성 방광, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 류마티스 관절통, 신경통, 신경병증, 통각과민, 신경 손상, 허혈, 신경변성, 뇌졸중, 실금, 염증성 장애, 예컨대 천식 및 COPD의 치료에 유용하다.
테트라히드로-나프탈렌 유도체, 바닐로이드 수용체 길항제, 요실금, 과활동성 방광, 통증, 염증

Description

히드록시 테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체 {Hydroxy Tetrahydro-Naphthalenylurea Derivatives}
본 발명은 제약 제제의 활성 성분으로서 유용한 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체는 바닐로이드 수용체 (VR) 길항제 활성을 가지며, VR1 활성과 관련된 질병의 예방 및 치료, 특히 절박요실금, 과활동성 방광, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 류마티스 관절통, 신경통, 신경병증, 통각과민, 신경 손상, 허혈, 신경변성, 뇌졸중, 실금, 염증성 장애, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질병 (COPD)의 치료에 유용하다.
요실금 (UI)은 불수의적 뇨 손실이다. 절박요실금 (UUI)은 요도 폐쇄 기전의 결함에 의해 야기되는 스트레스성 요실금 (SUI)과 함께 UI의 가장 일반적인 유형 중 하나다. UUI는 종종 신경 손상, 예컨대 치매, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 및 당뇨를 야기하는 신경계 장애 또는 질병과 관련이 있지만, 그러한 장애가 없는 개체에서도 또한 발생한다. UUI의 통상적인 원인 중 하나는 배뇨근의 비정상적 수축 및 불안정성에 의한 빈도가 높고 긴박한 증상을 지칭하는 의학적 상태인 과활동성 방광 (OAB)이다.
주로 UUI의 치료를 돕기 위해 최근 여러 요실금 치료제들이 시판되고 있다. OAB의 치료는, 항콜린제의 개발에 중점을 두고, 말초 신경의 제어 기전에 영향을 미치거나 방광 배뇨평활근의 수축에 직접 작용하는 약물에 집중되어 있다. 이러한 약물들은 방광의 배뇨를 제어하는 부교감 신경을 저해하거나 방광의 배뇨근 상에 직접적인 연축억제 효과를 줄 수 있다. 이것은 방광내압의 감소, 용량 증가, 방광 수축 빈도의 감소를 초래한다. 경구용 활성 항콜린제, 예컨대 프로판텔린 (프로반틴 (ProBanthine)), 톨테로딘 타르트레이트 (데트롤 (Detrol)) 및 옥시부티닌 (디트로판 (Ditropan))이 가장 통상적으로 처방되는 약물이다. 그러나, 이들의 가장 심각한 단점은 허용불가능한 부작용, 예컨대 입안건조, 비정상적 시각, 변비 및 중추신경계 교란이다. 이러한 부작용은 낮은 순응도를 초래한다. 입안건조 증상 단독으로도 옥시부티닌의 70％ 비순응도의 원인이 된다. 현존 요법의 결점 때문에 부작용이 적고, 효과적이고, 안전하고, 경구 투여가능한 신규 약물의 필요성이 강조된다.
바닐로이드 화합물은 바닐릴기 또는 관능적 등가기를 갖는 것이 특징이다. 여러 바닐로이드 화합물 또는 바닐로이드 수용체 조절자의 예로는 바닐린 (4-히드록시-3-메톡시-벤즈알데히드), 구아이아콜 (2-메톡시-페놀), 징거론 (4-/4-히드록시-3-메톡시페닐/-2-부타논), 유게놀-(2-메톡시4-/2-프로페닐/페놀) 및 캡사이신 (8-메티-N-바닐릴-6-노넨-아미드)가 있다.
이들 중에, 고추의 매운 맛의 주성분인 캡사이신은 C-섬유 구심성 신경세포 를 탈민감화시키는 특이적인 신경독이다. 캡사이신은 후근 신경절 (DRG)의 세포체 또는 C-섬유 신경 말단을 비롯한 구심성 감각 섬유의 신경 말단에서 현저하게 발현되는 바닐로이드 수용체 (VR1)와 상호작용한다 [Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]. VR1 수용체는 최근에 클로닝되었으며 [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)], TRP (일시적 수용체 전위) 채널 패밀리와 구조적으로 관련된 6개의 막통과성 도메인을 갖는 비선택성 양이온 채널인 것으로 확인되었다. 캡사이신과 VR1의 결합에 의해 나트륨, 칼슘 및 가능하게는 칼륨 이온들이 그의 농도 구배에 따라 이동하여, 초기 탈분극을 야기하고, 신경 말단에서 신경전달물질을 방출시킨다. 따라서, VR1은 병리학적 상태 또는 질병에서 신경 신호를 유도하는 화학 및 물리적 자극의 분자 통합자로 검토될 수 있다.
VR1 활성과 질병, 예컨대 통증, 허혈 및 염증의 관계를 나타내는 직접 또는 간접 증거는 풍부하다 (예를 들어, WO 99/00115 및 00/50387). 또한, VR1이, 손상되었거나 또는 비정상적인 척수 반사 경로를 갖는 환자의 과활동성 방광에 관련된 반사 신호를 변환한다는 것이 입증되어 있다 [De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]. VR1 작용제, 예컨대 캡사이신을 사용한 신경전달물질의 고갈에 의한 구심성 신경의 탈민감화는 척수 손상 및 다발성 경화증과 관련된 방광 기능장애의 치료에서 유망한 결과를 나 타내었다 [(Maggi CA : Therapeutic potential of capsaicin-like molecules-Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) 및 (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)].
VR1 수용체의 길항에 의해 신경전달물질의 방출이 차단되어 VR1 활성과 관련된 상태 및 질병의 예방 및 치료를 일으킬 것으로 예상된다.
따라서, VR1 수용체 길항제는 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 류마티스 관절통, 신경통, 신경병증, 통각과민, 신경 손상, 허혈, 신경변성, 뇌졸중, 실금, 염증성 장애, 예컨대 천식 및 COPD, 요실금 (UI), 예컨대 절박요실금 (UUI) 및(또는) 과활동성 방광을 비롯한 상태 및 질병의 예방 및 치료에 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
WO 00/50387은 바닐로이드 작용제 활성을 갖는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 개시한다:
Figure 112004051523307-pct00001
상기 식에서,
XP는 산소 또는 황 원자이고;
AP는 -NHCH2- 또는 -CH2-이고;
Ra는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬기이거나, 또는 Ra1CO-이고;
Ra1은 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 2 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 아릴기이고;
Rb는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기 또는 할로겐 원자이고;
Rc는 수소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 아미노알킬, 이산 (diacid) 모노에스테르 또는 α-알킬산이고;
"*" 표시된 것은 키랄 탄소 원자이다.
WO 2000/61581은 당뇨, 고지혈증, 동맥경화증 및 암에 유용한 제제인 하기 화학식의 아민 유도체를 개시한다:
Figure 112004051523307-pct00002
상기 식에서, (R', R")은 (F, F), (CF3, H) 또는 (iPr, iPr)이다.
WO 00/75106은 포유류에서 MMP-매개성 질병에 유용한 제제인 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure 112004051523307-pct00003
상기 식에서,
Z는
Figure 112004051523307-pct00004
이고,
R90은 수소, C1-12 알킬, C3-8 시클로알킬 등이고, R91은 아미노-C 1-6 알킬, 아미노카르보닐-C1-6 알킬 또는 히드록시아미노-카르보닐 C1-6 알킬이고;
R90 및 R91은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된다.
WO 00/55152는 염증, 면역 관련 질병, 통증 및 당뇨의 치료에 유용한 제제인 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure 112004051523307-pct00005
상기 식에서,
Ar1은 헤테로시클이고;
Ar2는 테트라히드로나프티이고;
L 및 Q는 그의 명세서에 정의된 바와 같다.
그러나, 상기 참고문헌들에는 VR1 길항제 활성을 갖는 간단한 히드록시-테트 라히드로-나프탈레닐-우레아 유도체가 개시되어 있지 않다.
효과적인 VR1 길항제 활성을 갖고, VR1 활성과 관련된 질병, 특히 요실금, 절박요실금, 과활동성 방광 뿐만 아니라 통증 및(또는) 염증성 질병, 예컨대 천식 및 COPD의 예방 및 치료에 사용할 수 있는 화합물의 개발이 요구된다.
본 발명은 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 및 입체이성질체 형태, 및 그의 염을 제공한다.
Figure 112004051523307-pct00006
상기 식에서,
X는
Figure 112004051523307-pct00007
이고,
Y는 직접 결합,
Figure 112004051523307-pct00008
이고,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복시, 아미 노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬아미노, C 1-6 알콕시카르보닐, 페닐, 벤질, 술폰아미드, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일아미노, 카르바모일, C 1-6 알킬카르바모일, 시아노, 또는 시아노, C1-6 알콕시카르보닐 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 모노-, 디-, 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오이고;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 페닐이고;
Z1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Z2는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 및 입체이성질체 형태, 및 그의 염은 놀랍게도 우수한 VR1 길항제 활성을 나타낸다. 따라서 이들은 특히 VR1 활성과 관련된 질병의 예방 및 치료, 특히 절박요실금 및(또는) 과활동성 방광의 치료에 특히 적합하다.
바람직하게는, 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체는
X가
Figure 112004051523307-pct00009
이고,
Y가 직접 결합 또는
Figure 112004051523307-pct00010
이고,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬아미노, C 1-6 알콕시카르보닐, 페닐, 벤질, 술폰아미드, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일아미노, 카르바모일, C 1-6 알킬카르바모일, 시아노, 또는 시아노, C1-6 알콕시카르보닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 모노-, 디-, 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Z1 및 Z2는 각각 수소이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체는
X가
Figure 112004051523307-pct00011
이고,
Y가 직접 결합 또는
Figure 112004051523307-pct00012
이고,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 디(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 또는 시아노, C1-6 알콕시카르보닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 모노-, 디-, 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Z1 및 Z2는 각각 수소이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체는
X가
Figure 112004051523307-pct00013
이고,
Y가 직접 결합 또는
Figure 112004051523307-pct00014
이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 시클로펜틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R3, R4 및 R5는 각각 수소이고;
Z1 및 Z2는 각각 수소이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체는
X가
Figure 112004051523307-pct00015
이고,
Y가 직접 결합 또는
Figure 112004051523307-pct00016
이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 시클로펜틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R3, R4 및 R5는 각각 수소이고;
Z1 및 Z2는 각각 수소이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체는
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
N-(3-클로로페닐)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
에틸 3-({[(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)아미노]카르보닐}아미노)벤조에이트,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-(1-나프틸)우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-(2-나프틸)우레아,
N-(3,4-디클로로페닐)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-(4-이소프로필페닐)우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-(4-페녹시페닐)우레아,
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]우레아,
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[(7S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]우레아,
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[(7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-페닐우레아,
N-(4-클로로페닐)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[2-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
N-(3,4-디클로로페닐)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]우레아,
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-(2,4,6-트리메톡시벤 질)우레아,
N-(2,6-디플루오로벤질)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
N-[(7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-[4-(트리플루오로메틸)벤질]우레아,
N-[(7S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-[4-(트리플루오로메틸)벤질]우레아,
N-[(7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]우레아,
N-[(7S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]우레아,
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아, 및
N-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에서, 치환체는 달리 언급이 없는 한 일반적으로 하기 의미를 갖는다:
알킬 자체, 및 알콕시, 알카노일, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노 및 알카노일아미노에서 "알크" 및 "알킬"은 일반적으로 탄소 원자 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고, 예시적으로 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 나타낸다.
알콕시는 예시적으로 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 나타낸다.
알카노일은 예시적으로 바람직하게는 아세틸 및 프로파노일을 나타낸다.
알킬아미노는 1 또는 2개의 (독립적으로 선택됨) 알킬 치환체를 갖는 알킬아미노 라디칼을 나타내고, 예시적으로 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노를 나타낸다.
알킬아미노카르보닐 또는 알킬카르바모일은 1 또는 2개의 (독립적으로 선택됨) 알킬 치환체를 갖는 알킬아미노카르보닐 라디칼을 나타내고, 예시적으로 바람직하게는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노-카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노카르보닐, N-t-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-n-펜틸아미노-카르보닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노카르보닐을 나타낸다.
알콕시카르보닐은 예시적으로 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐 및 n-헥속시카르보닐을 나타낸다. 알콕시카르보닐아미노는 예시적으로 바람직하게는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, n-펜톡시카르보닐아미노 및 n-헥속시카르보닐아미노를 나타낸다.
알카노일아미노는 예시적으로 바람직하게는 아세틸아미노 및 에틸카르보닐아미노를 나타낸다.
시클로알킬 자체, 및 시클로알킬아미노 및 시클로알킬카르보닐에서 시클로알킬은 일반적으로 탄소 원자 3 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 7개를 갖는 시클로알킬기를 나타내고, 예시적으로 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타낸다.
시클로알킬아미노는 1 또는 2개의 (독립적으로 선택됨) 시클로알킬 치환체를 갖는 시클로알킬아미노 라디칼을 나타내고, 예시적으로 바람직하게는 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 및 시클로헵틸아미노를 나타낸다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 의약은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 및(또는) 부형제를 더 포함한다.
화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성 질체 및 입체이성질체 형태, 및 그의 염은 절박요실금, 과활동성 방광, 만성 통증, 신경병 통증, 수술후 통증, 류마티스성 관절통, 신경통, 신경병증, 통각과민, 신경 손상, 허혈, 신경변성 및(또는) 뇌졸중 뿐만 아니라 염증성 질병, 예를 들어 천식 및 COPD (이러한 질환은 또한 VR1 활성에 관련되기 때문임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적이다.
본 발명의 화합물은 종종 대상포진과 관련된 통증 형태인 신경병적 통증 및 대상포진후신경통, 통증성 당뇨병신경병증, 신경병증 요통, 외상후 및 수술후 신경통, 신경 압박으로 인한 신경통 및 다른 신경통, 환상 통증, 복합국소동통증후군, HIV 감염과 관련되는 신경병증과 같은 감염성 또는 준감염성 신경병증, 다발성 경화증 또는 파킨슨병, 척수 손상 또는 외상 뇌 손상과 같은 중추신경계 장애와 관련된 통증, 및 뇌졸중후 통증의 치료 및 예방에 추가적으로 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 근육골격 통증, 종종 골관절염 또는 류마티스 관절염과 관련된 통증 형태 또는 다른 관절염 형태 및 등 통증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 암 또는 암 치료와 관련된 내장 또는 신경병적 통증을 포함하는 암 관련 통증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 내장 통증, 예를 들어 쓸개돌급통증와 같은 중공 내장의 장해와 관련된 통증, 과민대장증후군과 관련된 통증, 골반통증, 음문통증, 고환통증 또는 전립샘통증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 관절, 피부, 근육 또는 신경의 염증성 병변과 관련된 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 구강안면 통증 및 두통, 예를 들어 편두통 또는 긴장형 두통의 치료에 유용하다.
<본 발명의 실시양태>
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 방법 [A], [B], [C], [D], [E], [F] 또는 [G]에 의해 제조할 수 있으나 그에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 출발 물질 또는 중간체로서 사용되는 화합물의 하나 이상의 치환체, 예를 들어 아미노기, 카르복실기 및 히드록실기는 유리하게는 당업계의 숙련자에게 공지된 보호기에 의해 보호된다. 보호기의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)", Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999]에 기재되어 있다.
Figure 112004051523307-pct00017
화학식 I (식 중, X, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물은 화학식 II (식 중, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물과 이소시아네이트 III (식 중, X는 상기 정의된 바와 동일함)의 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응은 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 및 N-메틸피롤리돈 (NMP); 우레아, 예를 들어 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI); 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO) 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기로부터 선택된 2종 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응은 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 실온 내지 100 ℃이나 그에 제한되지는 않는다. 반응은 통상 30 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물 및 이소시아네이트 III은 시판 중이거나, 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112004051523307-pct00018
화학식 I (식 중, X, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물은 화학 식 II (식 중, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 1,1'-카르보닐디(1,2,4-트리아졸) (CDT)과 반응시킨 후, 화학식 IV (식 중, X는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 제조할 수 있다.
반응은 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 및 N-메틸피롤리돈 (NMP); 우레아, 예를 들어 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI) 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기로부터 선택된 2종 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 20 ℃ 내지 50 ℃이나 그에 제한되지는 않는다. 반응은 통상 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, CDI 및 CDT는 시판 중이고, 화학식 IV의 화 합물은 시판 중이거나, 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112004051523307-pct00019
화학식 I (식 중, X, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물은 화학식 II (식 중, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물 및 화학식 V (식 중, L1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자를 나타냄)의 화합물을 반응시킨 후, 화학식 IV (식 중, X는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 제조할 수 있다.
반응은 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 및 N-메틸피롤리돈 (NMP); 우레아, 예를 들어 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI) 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기로부터 선택된 2종 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 30 ℃ 내지 120 ℃이나 그에 제한되지는 않는다. 반응은 통상 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 2 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
반응은 유리하게는 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 유기 아민을 포함하는 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 시판 중이거나, 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112004051523307-pct00020
화학식 I (식 중, X, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물은 화학식 IV (식 중, X는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 1,1'-카르보닐디(1,2,4-트리아졸) (CDT)과 반응시킨 후, 화학식 II (식 중, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 제조할 수 있다.
반응은 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥 산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 및 N-메틸피롤리돈 (NMP); 우레아, 예를 들어 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI); 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO) 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기로부터 선택된 2종 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 30 ℃ 내지 100 ℃이나 그에 제한되지는 않는다.
반응은 통상 30 분 내지 40 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
Figure 112004051523307-pct00021
화학식 I (식 중, X, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물은 화학식 IV (식 중, X는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물 및 화학식 V (식 중, L1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자를 나타냄)의 화합물을 반응시킨 후, 화학식 II (식 중, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 제조할 수 있다.
반응은 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 및 N-메틸피롤리돈 (NMP); 우레아, 예를 들어 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI) 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기로부터 선택된 2종 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 30 ℃ 내지 120 ℃이나 그에 제한되지는 않는다.
반응은 통상 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 2 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
반응은 유리하게는 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 유기 아민 을 포함하는 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
Figure 112004051523307-pct00022
화학식 I' (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물은 하기 과정에 의해 제조할 수 있다:
단계 F-1에서, 화학식 VII (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물은 화학식 II의 화합물 대신에 화학식 VI (식 중, Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 사용함으로써, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 방법 [A], [B], [C], [D] 또는 [E]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
단계 F-2에서, 화학식 VIII (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물은 화학식 VII (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 염산과 같은 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올; 물 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기로부터 선택된 2종 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 20 ℃ 내지 100 ℃이나 그에 제한되지는 않는다. 반응은 통상 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 F-3에서, 화학식 I' (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물은 화학식 VIII (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 예를 들어 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 지방족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 시클로헥산; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 알 코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기로부터 선택된 2종 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20 ℃ 내지 50 ℃이나 그에 제한되지는 않는다. 반응은 통상 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 I'' (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일하고, Z1은 C1-6알킬임)의 화합물은 2단계로 하기 과정에 의해 제조할 수 있다.
단계 F-4에서, 화학식 IX (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일하고, Z3은 수소 또는 C1-5알킬임)의 화합물은 화학식 VIII (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 트리(C1-6알킬)옥소술포늄염, 예를 들어 트리메틸옥소술포늄 요오다이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 예를 들어 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 지방족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 시클로헥산; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기로부터 선택된 2종 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20 ℃ 내지 50 ℃이나 그에 제한되지는 않는다. 반응은 통상 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 F-5에서, 화학식 I'' (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일하고, Z1은 C1-6알킬임)의 화합물은 화학식 IX (식 중, X 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일하고, Z3은 수소 또는 C1-5알킬임)의 화합물을 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 예를 들어 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,2-디메톡시에탄; 지방족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 시클로헥산; 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기로부터 선택된 2종 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 반응시킬 화합물에 따라 임의로 설정할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 20 ℃ 내지 50 ℃이나 그에 제한되지는 않는다.
반응은 통상 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
화합물 VI은 시판 중이거나, 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112004051523307-pct00023
화학식 I의 입체이성질체 형태, R 형태 (I-a) (식 중, X, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)은 화학식 II의 화합물 대신에 화학식 II-a (식 중, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 사용함으로써, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 방법 [A], [B], [C], [D] 또는 [E]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 입체이성질체 형태, S 형태 (I-a') (식 중, X, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)은 화학식 II의 화합물 대신에 화학식 II-a' (식 중, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 동일함)의 화합물을 사용함으로써, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 방법 [A], [B], [C], [D] 또는 [E]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
화합물 II-a 또는 II-a'는 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 구조에 비대칭 탄소를 갖는 경우, 그의 광학 활성 화합물 및 라세미 혼합물도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 전형적인 염은 본 발명의 화합물과 무기산 또는 유기산, 또는 유기 염기 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염을 포함한다. 그러한 염은 각각 산 부가염 및 염기 부가염으로서 공지되어 있다.
산 부가염을 형성하는 산은 무기산, 예를 들어 제한없이 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등, 및 유기산, 예를 들어 제한없이 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등을 포함한다.
염기 부가염은 무기 염기로부터 유래된 염, 예를 들어 제한없이 수산화암모늄, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등, 및 유기 염기, 예를 들어 제한없이 에탄올아민, 트리에틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등을 포함한다. 무기 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 그의 치환체에 따라 변형되어 저급 알킬에스테르 또는 공지된 다른 에스테르, 및(또는) 수화물 또는 다른 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 에스테르, 수화물 및 용매화물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 경구 형태, 예를 들어 제한없이 통상의 장용코팅된 정 제, 캡슐, 환제, 산제, 과립, 엘릭서, 팅크제, 용액, 현탁액, 시럽, 고체 및 액체 에어로졸 및 에멀젼으로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비경구 형태, 예를 들어 제한없이 정맥내, 복강내, 피하, 근육내 및 제약 업계의 숙련자에 공지된 기타 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 당업계의 숙련자에 공지된 경피 전달계를 사용하여 경피 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용에 따른 투여량 요법은 제한없이 피검자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 치료하려는 질환의 심각도, 투여 경로, 피검자의 대사 및 배설 기능의 수준, 사용되는 제형, 사용되는 특정 화합물 및 그의 염을 포함하는 다양한 인자를 고려하여 당업계의 숙련자에 의해 선택된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 전에 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 제조된다. 부형제는 예를 들어 제한없이 담체, 희석제, 향미제, 감미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화 물질과 같은 불활성 물질이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물, 및 제약 제제의 다른 성분과 상용성이며 그의 피검자에게 유해하지 않은 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 제제이다. 본 발명의 제약 제제는 본 발명의 화합물 치료 유효량과 함께 그를 위한 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 배합함으로써 제조한다. 본 발명의 조성물을 제조할 때, 활성 성분을 희석제와 혼합하거나 담체에 넣어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기에 포장할 수 있다. 담체는 고체, 반고 체 또는 비히클로 작용하는 액체 물질일 수 있는 희석제로서 기능할 수 있거나, 정제, 환제, 산제, 로젠지, 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고 형태일 수 있고, 예를 들어 활성 화합물을 10 중량％ 이하로 함유하고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장된 산제일 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 성분은 경구용의 제약상 허용가능한 비독성 담체, 예를 들어 제한없이 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 탄산나트륨, 만니톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 메틸 셀룰로스 등, 임의로 붕해제, 예를 들어 제한없이 옥수수, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가 벤토나이트, 크산탄 검, 알긴산 등, 및 임의로 결합제, 예를 들어 제한없이 젤라틴, 천연 당류, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 아카시아, 트래거캔스, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등, 및 임의로 윤활제, 예를 들어 제한없이 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 탈크 등과 배합될 수 있다.
산제 형태에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체일 수 있다. 활성 성분은 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합될 수 있고, 목적하는 형상 및 크기로 압착되어 정제로 제조될 수 있다. 산제 및 정제는 바람직하게는 본 발명의 신규 조성물인 약 1 내지 약 99 중량％의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체는 마그네슘 카르복시메틸 셀룰로스, 저용융 왁스 및 코코아 버터이다.
멸균 액체 제제는 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분은 제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 멸균수, 멸균 유기 용매 또는 멸균수와 멸 균 유기 용매의 혼합물에 용해시키거나 현탁할 수 있다.
또한, 활성 성분은 적합한 유기 용매, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜에 용해될 수 있다. 다른 조성물은 미분된 활성 성분을 수성 전분 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액 또는 적합한 오일에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
제제는 사람 또는 다른 포유류에 투여하기에 적합한 단위 투여량을 함유하는 물리적으로 분리된 단위인 단위 투여량 형태일 수 있다. 단위 투여량 형태는 캡슐 또는 정제, 또는 다수의 캡슐들 또는 정제들일 수 있다. "단위 투여량"은 하나 이상의 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된, 본 발명의 활성 화합물의 소정량이다. 단위 투여량 중 활성 성분의 양은 관련된 특정 치료에 따라 약 0.1 내지 약 1000 밀리그램 이상으로 변경 또는 조정할 수 있다.
본 발명의 통상적인 경구 투여량은 기재된 효과에 사용되는 경우 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 mg/kg/일 내지 30 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위일 것이다. 비경구 투여의 경우, 일반적으로 약 0.001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 mg/kg/일 내지 1 mg/kg/일의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 본 발명에 따라 입증되었다. 본 발명의 화합물은 단일 일일 투여량으로 투여할 수 있거나, 전체 일일 투여량이 분할된 투여량, 일일 2회, 3회 또는 그 이상으로 투여할 수 있다. 경피 투여의 경우에는 물론 연속적으로 투여된다.
본 발명을 예를 들어 설명할 것이나, 본 발명의 경계 및 범위를 한정하는 것 으로 이해되어서는 안된다.
하기 실시예에서, 모든 정량적인 데이타는 달리 언급이 없는 한 중량％에 관한 것이다.
전기분무 (ES) 이온화 기술 (마이크로매스 플랫폼 LC (micromass Platform LC))을 사용하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 융점은 보정하지 않았다. 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (LC-MS) 데이타를 1 ml/분의 유속으로 아세토니트릴-물의 혼합물 (9:1 내지 1:9)로 플러싱하는 시마즈 페노메넥스 (Shimadzu Phenomenex) ODS 컬럼 (4.6 mmΦ×30 mm)을 사용하여 마이크로매스 플랫폼 LC상에서 기록하였다. TLC를 예비코팅된 실리카겔 플레이트 (머크 (Merck) 실리카겔 60 F-254)상에 수행하였다. 실리카겔 (WAKO-겔 C-200 (75-150 ㎛))을 모든 컬럼 크로마토그래피 분리에 사용하였다. 모든 화학물질은 시약 등급이었고, 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich), 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈 (Wako pure chemical industries, Ltd.), 도쿄 카제이 고교 가부시키가이샤 (Tokyo kasei kogyo co.,Ltd.), 아치 코포레이션 (Arch corporation)에서 구입하였다.
모든 출발 물질은 시판 중이거나, 문헌에 인용된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 하기 분석 및 약리 시험에 의해 검사하였다.
[사람의 VR1-형질감염된 CHO 세포주에서 캡사이신-유도된 Ca2+ 유입량의 측정] (분석 1)
(1) 사람의 VR1-CHOluc9aeq 세포주의 형성
사람의 바닐로이드 수용체 (hVR1) cDNA를 축삭절단된 후근 신경절의 라이브러리로부터 클로닝하였다 (WO 00/29577). 클로닝된 hVR1 cDNA를 pcDNA3 벡터로 구성하고, CHOluc9aeq 세포주로 형질감염시켰다. 세포주는 판독 신호로서 에쿼린 및 CRE-루시페라제 리포터 유전자를 함유하였다. 형질감염물을 선택 배지 (10％ FCS, 1.4 mM 피루브산나트륨, 20 mM HEPES, 0.15％ 중탄산나트륨, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민, 비필수 아미노산 및 2 mg/ml G418로 보충된 DMEM/F12 배지 (깁코 (Gibco) BRL))에서 제한 희석시킴으로써 클로닝하였다. 캡사이신-자극된 클론에서 Ca2+ 유입량을 검사하였다. 고 반응자 클론을 선택하고, 프로젝트에서 추가 실험에 사용하였다. 사람의 VR1-CHOluc9aeq 세포를 선택 배지에서 유지하고, 3 내지 4 일 마다 1 내지 2.5×105 세포/플라스크 (75 mm2)로 접종하였다.
(2) FDSS-3000을 사용한 Ca2+ 유입량의 측정
사람의 VR1-CHOluc9aeq 세포를 G418을 제외하고는 선택 배지와 동일한 배양 배지에 현탁시키고, 웰당 1,000개 세포의 밀도로 384-웰 플레이트 (흑색 벽의 투명 베이스/날게 넌크 인터내셔날 (Nalge Nunc International)) 중에 시딩하였다. 48 시간 동안 배양 후, 배지를 분석 완충액 (행크 (Hank)의 균형 염 용액 (HBSS), 17 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM 프로베네시드 (Probenecid), 0.1％ BSA) 중 2 μM 플루오 (Fluo)-3 AM (몰레큘라 프로브스 (Molecular Probes)) 및 0.02％ 푸로닉 (Puronic) F-127로 변경하고, 세포를 25 ℃에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 분석 완충액으로 2회 세척한 후, 세포를 25 ℃에서 20 분 동안 시험 화합물 또는 비히클로 인큐베이션하였다. 10 nM 캡사이신으로 자극한 후, 세포질 Ca2+의 이동도를 60 초 동안 FDSS-3000 (λex=488 nm, λem=540 nm/하마마쯔 포토닉스 (Hamamatsu Photonics))에 의해 측정하였다. 적분 R을 계산하고, 대조군과 비교하였다.
[1차 배양된 래트 후근 신경절 신경세포에서 캡사이신-유도된 Ca2+ 유입량의 측정] (분석 2)
(1) 래트 후근 신경절 신경세포의 제조
신생 위스터 (Wister) 래트 (5 내지 11일령)를 희생시키고, 후근 신경절 (DRG)을 제거하였다. DRG를 37 ℃에서 30 분 동안 PBS (-) (깁코 BRL)중 0.1％ 트립신 (깁코 BRL)과 함께 인큐베이션한 후, 1/2 부피의 소태아 혈청 (FCS)을 첨가하고, 세포를 분리하였다. DRG 신경세포를 햄 (Ham) F12/5％ FCS/5％ 말 혈청 (깁코 BRL)에 재현탁하고, 반복 피펫팅하여 분산시키고, 70 ㎛ 메쉬 (팰콘 (Falcon))에 통과시켰다. 배양 플레이트를 37 ℃에서 3시간 동안 인큐베이션하여 오염물인 쉬완 (Schwann) 세포를 제거하였다. 비부착 세포를 회수하고, 라미닌 코팅된 384 웰 플레이트 (넌크 (Nunc))에서 50 ng/ml 재조합 래트 NGF (시그마) 및 50 μM 5-플루오로데옥시우리딘 (시그마 (Sigma))의 존재하에 1×104 세포/50 ㎕/웰에서 2 일 동안 더 배양하였다.
(2) Ca2+ 이동도 분석
DRG 신경세포를 17 mM HEPES (pH 7.4) 및 0.1％ BSA로 보충된 HBSS로 2회 세척하였다. 2 μM 플루오-3 AM (몰레큘라 프로브스), 0.02％ PF127 (깁코 BRL) 및 1 mM 프로베네시드 (시그마)로 37 ℃에서 40 분 동안 인큐베이션시킨 후, 세포를 3회 세척하였다. 세포를 VR1 길항제 또는 비히클 (디메틸술폭시드)로 인큐베이션한 후, FDSS-6000 (λex=480 nm, λem=520 nm/하마마쯔 포토닉스)에서 1 μM 캡사이신으로 인큐베이션하였다. 480 nm에서의 형광도 변화를 2.5 분 동안 모니터링하였다. 적분 R을 계산하고, 대조군과 비교하였다.
[캡사이신-유도된 방광 수축을 측정하는 기관 욕 분석] (분석 3)
수컷 위스터 래트 (10주령)를 에테르로 마취시키고, 경추탈구시켜 희생시켰다. 전체 방광을 절개하고, 하기 조성 (112 mM NaCl, 5.9 mM KCl, 1.2 mM MgCl2, 1.2 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 2.5 mM NaHCO3, 12 mM 글루코스)의 산소화 변형된 크렙스-헨젤라이트 (Modified Krebs-Henseleit) 용액 (pH 7.4)에 넣었다. 방광의 수축 반응을 앞서 기재된 바와 같이 연구하였다 (문헌 [Maggi CA et al: Br. J. Pharmacol. 108:801-805, 1993]). 등장성 장력을 래트 배뇨근의 종방향 스트립을 사용하여 1 g의 부하에서 기록하였다. 방광 스트립을 각각의 자극전에 60 분 동안 평형시켰다. 재현가능한 반응이 얻어질 때까지 80 mM KCl에 대한 수축 반응을 15 분 간격으로 측정하였다. KCl에 대한 반응을 내부 표준으로 사용하여 캡사이신에 대한 최대 반응을 평가하였다. 1 μM 캡사이신 (비히클: 80％ 염수, 10％ EtOH 및 10％ 트윈 (Tween) 80)으로 자극하기 전에, 상기 스트립을 화합물과 함께 30 분 동안 인큐베이션하여 화합물의 효과를 조사하였다. 동일한 동물로부터 제조한 제제 중 하나를 대조군으로 사용하고, 나머지를 화합물의 평가에 사용하였다. 내부 표준에 대한 각각의 캡사이신-유도된 수축 (즉, KCl-유도된 수축)의 비를 계산하고, 캡사이신-유도된 수축에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하였다.
[사람의 P2X1-형질감염된 CHO 세포주에서 Ca2+ 유입량의 측정]
(1) 사람의 P2X1-형질감염된 CHOluc9aeq 세포주의 제조
사람의 P2X1-형질감염된 CHOluc9aeq 세포주를 형성시키고, 7.5％ FCS, 20 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 1.4 mM 피루브산나트륨, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민 (깁코 BRL) 및 0.5 단위/ml 아피라제 (apyrase) (등급 I, 시그마)로 보충된 둘베코 (Dulbecco)의 변형된 이글 (Eagle) 배지 (DMEM/F12)에서 유지하였다. 현탁된 세포를 384-웰 광학 바닥 흑색 플레이트 (날게 넌크 인터내셔날)의 각각의 웰에서 3×103/50 ㎕/웰로 시딩하였다. 세포를 48 시간 동안 더 배양하여 플레이트에 부착시켰다.
(2) 세포내 Ca2+ 수준의 측정
세포질 Ca2+ 수준에서의 P2X1 수용체 작용제 매개성 증가를 형광성 Ca2+ 킬레이팅 염료, 플루오-3 AM (몰레큘라 프로브스)을 사용하여 측정하였다. 플레이트 부착된 세포를 세척 완충액 (HBSS, 17 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 0.1％ BSA 및 0.5 단위/ml 아피라제)으로 2회 세척하고, 암소에서 1 시간 동안 로딩 완충액 (세척 완충액 중 1 μM 플루오-3 AM, 1 mM 프로베네시드, 1 μM 시클로스포린 A, 0.01％ 플루로닉 (몰레큘라 프로브스)) 40 ㎕에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액 40 ㎕로 2회 세척하고, 시험 화합물 또는 기준물로서의 2',3'-o-(2,4,6-트리니트로페닐)아데노신 5'-트리포스페이트 (몰레큘라 프로브스) 5 ㎕ 및 세척 완충액 35 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 암소에서 10 분 동안 더 인큐베이션한 후, 200 nM α,β-메틸렌 ATP 작용제를 가하여 Ca2+ 이동화를 개시하였다. 형광 강도를 250 msec 간격으로 FDSS-6000 (λex=410 nm, λem=510 nm/하마마쯔 포토닉스)에 의해 측정하였다. 데이타로부터 적분 비를 계산하고, 대조군과 비교하였다.
[마취된 래트에서 캡사이신-유도된 방광 수축의 측정] (분석 4)
(1) 동물
암컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (200 내지 250 g/찰스 리버 재팬 (Charles River Japan))를 사용하였다.
(2) 카테터 이식
래트에 우레탄 (시그마) 1.2 g/kg을 복강내 투여하여 마취시켰다. 중심선을 절개하여 복부를 개방하고, 돔 (dome)을 통해 폴리에틸렌 카테터 (벡톤 디킨슨 (BECTON DICKINSON), PE50)를 방광에 이식하였다. 동시에, 서혜부를 절개하고, 염수 (오츠카 (Otsuka)) 중 헤파린 (노보 헤파린 (Novo Heparin), 아벤티스 파마 (Aventis Pharma)) 2 IU/ml로 충전된 폴리에틸렌 카테터 (히비키 (Hibiki), 크기 5)를 온엉덩동맥내에 삽입하였다.
(3) 방광내압 (cytometric) 측정 조사
방광 카테터를 T-튜브를 통해 압력 변환기 (비고-스펙트라메드 피티이 엘티디 (Viggo-Spectramed Pte Ltd), DT-XXAD) 및 마이크로주입 펌프 (테루모 (TERUMO))에 연결시켰다. 염수를 실온에서 2.4 ml/hr의 속도로 방광내에 주입하였다. 방광내압을 차트 펜 기록기 (요꼬가와 (Yokogawa)) 상에서 연속적으로 기록하였다. 20 분의 시간에 상응하는 3회 이상의 재현가능한 배뇨 사이클을 시험 화합물 투여 전에 기록하고, 기준값으로 사용하였다.
(4) 시험 화합물의 투여 및 캡사이신을 사용한 방광의 자극
화합물을 투여하기 전에 염수 주입을 중단하였다. 에탄올, 트윈 80 (ICN 바이오메디칼스 인크. (ICN Biomedicals Inc.)) 및 염수의 혼합물 (1:1:8, v/v/v)에 용해된 시험 화합물을 동맥내에 10 mg/kg으로 투여하였다. 시험 화합물의 투여 2분 후, 에탄올에 용해된 캡사이신 (나칼라이 테스크 (Nacalai Tesque)) 10 ㎍을 동맥내로 투여하였다.
(5) 방광내압측정 파라미터의 분석
캡사이신-유도된 방광내압에서 상대적인 증가를 방광내압측정 데이타로부터 분석하였다. 캡사이신-유도된 방광압을 캡사이신 자극없이 배뇨시의 최대 방광압과 비교하였다. 증가된 방광압의 시험 화합물-매개된 억제를 스튜던트 (Student) t-검정을 사용하여 평가하였다. 확률 수준이 5％ 미만일 때 유의한 차이로 해석하였다.
[마취된 방광염 래트에서 과활동 방광의 측정] (분석 5)
(1) 동물
암컷 스프라그-돌리 래트 (180 내지 250 g/찰스 리버 재팬)를 사용하였다. 염수에 용해된 시클로포스파미드 (CYP)를 실험 48 시간 전에 150 mg/kg으로 복강내 투여하였다.
(2) 카테터 이식
래트에 우레탄 (시그마) 1.2 g/kg을 복강내 투여하여 마취시켰다. 중심선을 절개하여 복부를 개방하고, 폴리에틸렌 카테터 (벡톤 디킨슨, PE50)를 돔을 통해 방광에 이식하였다. 동시에, 서혜부를 절개하고, 염수 (오츠카)로 충전된 폴리에틸렌 카테터 (벡톤 디킨슨, PE50)를 대퇴 정맥내에 삽입하였다. 방광을 비운 후, 래트를 수술로부터 회복시키기 위해 1 시간 동안 방치하였다.
(3) 방광내압측정 조사
방광 카테터를 T-튜브를 통해 압력 변환기 (비고-스펙트라메드 피티이 엘티디, DT-XXAD) 및 마이크로주입 펌프 (테루모)에 연결시켰다. 염수를 실온에서 3.6 ml/hr의 속도로 20 분 동안 방광내에 주입하였다. 방광내압을 차트 펜 기록기(요꼬가와) 상에서 연속적으로 기록하였다. 20 분의 시간에 상응하는 3회 이상의 재현가능한 배뇨 사이클을 시험 화합물 투여 전에 기록하였다.
(4) 시험 화합물의 투여
에탄올, 트윈 80 (ICN 바이오메디칼스 인크.) 및 염수의 혼합물 (1:1:8, v/v/v)에 용해된 시험 화합물을 정맥내로 0.05 mg/kg, 0.5 mg/kg 또는 5 mg/kg으로 투여하였다. 화합물을 투여하고 3 분 후, 염수 (나칼라이 테스크)를 실온에서 방광내에 3.6 ml/hr의 속도로 주입하였다.
(5) 방광내압측정 파라미터의 분석
방광내압측정 파라미터를 앞서 기재된 바와 같이 분석하였다 (문헌 [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259:129-135, 1994]). 배뇨 간격으로부터 계산된 배뇨 주파수 및 제1 배뇨까지 주입된 염수의 부피로부터 계산된 방광 용량을 방광내압측정 데이타로부터 분석하였다. 독립표본 (unpaired) 스튜던트 t-시험을 사용하여 주파수의 시험 화합물-매개된 억제 및 방광 용량의 시험 화합물-매개된 증가를 평가하였다. 확률 수준이 5％ 미만일 때 유의한 차이로 해석하였다. 4 내지 7마리의 래트로부터 평균 ±SEM으로서 데이타를 분석하였다.
[급성 통증의 측정]
주로 래트에서 가열판 상에서의 급성 통증을 측정하였다. 가열판 시험의 2개의 변형을 사용하였다: 전형적인 변형에서는, 동물을 고온의 표면 (52 내지 56 ℃)상에 놓고, 동물이 통각 거동, 예를 들어 걷거나 발을 핥는 거동을 나타낼 때까지 잠복 시간을 측정하였다. 다른 변형은 실험 동물이 중간 온도의 표면에 놓여진 가열판의 온도 증가였다. 후속적으로, 동물이 뒷발을 핥기 시작할 때까지 이 표면을 서서히 그러나 일정하게 가열하였다. 뒷발을 핥기 시작할 때 도달하는 온도로서 통증 역치를 측정하였다.
화합물을 비히클 처리된 대조군에 대해 시험하였다. 통증 시험 전에 상이한 적용 경로 (정맥내, 복강내, 경구, 기관내, 뇌실내, 피하, 진피내, 경피)를 통해 상이한 시점에 물질을 적용하였다.
[지속성 통증의 측정]
지속성 통증을 포르말린 또는 캡사이신 시험으로, 주로 래트에서 측정하였다. 1 내지 5％ 포르말린 또는 10 내지 100 ㎍ 캡사이신의 용액을 실험 동물의 한 뒷발에 주사하였다. 포르말린 또는 캡사이신 적용 후, 동물은 영향을 받는 발을 움찔하거나, 핥거나 물어 뜯는 등의 통각 반응을 나타내었다. 90 분 이하의 시간 틀내의 통각 반응의 수로서 통증 강도를 측정하였다.
화합물을 비히클 처리된 대조군에 대해 시험하였다. 포르말린 또는 캡사이신을 투여하기 전에, 상이한 적용 경로 (정맥내, 복강내, 경구, 기관내, 뇌실내, 피하, 진피내, 경피)를 통해 상이한 시점에 물질을 적용하였다.
[신경병적 통증의 측정]
주로 래트에서 한쪽 좌골 신경 손상의 상이한 변형에 의해 신경병적 통증을 유도하였다. 마취하에 수술을 수행하였다. 온좌골신경 둘레를 느슨하게 죄어 좌골 신경 손상의 제1 변형을 생성시켰다 (문헌 [Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107]). 온좌골신경의 직경의 약 절반을 단단히 죄어 제2 변형을 생성시켰다 (문헌 [Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218]). 다음 변형에서는, L5 및 L6 척수 신경, 또는 단지 L5 척수 신경만을 단단히 죄거나 또는 가로절단한 일군의 모델을 사용하였다 [KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363]. 제4 변형은 좌골 신경의 3개 말단 가지중 2개의 (경골 및 온종 아리 신경)를 축삭절단하여 나머지 장딴지 신경을 비손상된 상태로 남기는 것을 포함하는 반면, 마지막 변형은 단지 경골 가지만을 축삭절단시켜 장딴지 및 온신경을 비손상된 상태로 남기는 것을 포함하였다. 대조군의 동물을 겉보기 수술로 처치하였다.
수술 후, 신경이 손상된 동물은 만성 기계적 이질통증, 한랭 이질통증 뿐만 아니라 열적 통각과민을 발달시켰다. 기계적 이질통증은 압력 변환기 (일렉트로닉 본 프레이 아네스테시오미터 (electronic von Frey Anesthesiometer), IITC 인크. (IITC Inc.)-라이프 사이언스 인스트루먼츠 (Life Science Instruments), 미국 SA 우들랜드 힐스 소재; 일렉트로닉 본 프레이 시스템 (Electronic von Frey System), 소메딕 살레스 아베 (Somedic Sales AB), 스웨덴 회르비 소재)에 의해 측정하였다. 열적 통각과민은 복사열원 (플란타 테스트 (Plantar Test), Ugo Basile, 이탈리아 코메리오) 또는 5 내지 10 ℃의 냉각판에 의해 측정하며, 이때 영향을 받는 뒷발의 통각 반응을 계수함으로써 통증 강도를 측정하였다. 영향을 받는 뒷다리 발바닥에 아세톤을 투여한 후에, 통각 반응을 계수하거나 또는 통각 반응의 지속 기간을 측정하여 냉각 유도된 통증을 추가로 시험하였다. 일반적으로 만성 통증은 일주기성 리듬의 활성을 기록하고 (Surjo and Arndt, 독일 콜로그네 소재 쾰른 대학교), 보행의 차이를 기록함으로써 평가하였다 [foot print patterns; FOOTPRINTS program, Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54].
화합물을 겉보기 수술 및 비히클 처치된 대조군에 대해 시험하였다. 통증 시험 전에 상이한 적용 경로 (정맥내, 복강내, 경구, 기관내, 뇌실내, 피하, 진피내, 경피)를 통해 상이한 시점에 물질을 적용하였다.
[염증성 통증의 측정]
주로 래트에서 한 뒷발에 0.75 mg의 카라게닌 또는 완전한 프로인트 (Freund) 보조제를 주사함으로써 염증성 통증을 유도하였다. 동물에서 기계적 이질통증 뿐만 아니라 열적 통각과민을 갖는 부종이 발달되었다. 기계적 이질통증은 압력 변환기 (일렉트로닉 본 프레이 아네스테시오미터, IITC 인크. -라이프 사이언스 인스트루먼츠, 미국 SA 우들랜드 힐스 소재)에 의해 측정하였다. 열적 통각과민은 복사열원 (플란타 테스트, Ugo Basile, 이탈리아 코메리오, 발 열자극기 (Paw thermal stimulator), G. Ozaki, 미국 캘리포니아 대학교)에 의해 측정하였다. 부종 측정의 경우, 2가지의 방법을 사용하였다. 제1 방법에서, 동물을 희생시키고, 영향을 받는 뒷발을 구획화하고, 칭량하였다. 제2 방법은 체적변화유량계에서 물 변위를 측정함으로써 발 부피의 차이를 포함하였다 (Ugo Basile, 이탈리아 코메리오).
염증을 일으키지 않고 비히클 처치한 대조군에 대해 화합물을 시험하였다. 통증 시험 전에 상이한 적용 경로 (정맥내, 복강내, 경구, 기관내, 뇌실내, 피하, 진피내, 경피)를 통해 상이한 시점에 물질을 적용하였다.
[당뇨병신경병적 통증의 측정]
스트렙토조토신 50 내지 80 mg/kg의 단일 복강내 주사로 처치된 래트는 1 내지 3주 내에 심한 고혈당증 및 기계적 이질통증을 발달시켰다. 기계적 이질통증은 압력 변환기 (일렉트로닉 본 프레이 아네스테시오미터, IITC 인크. -라이프 사이언스 인스트루먼츠, 미국 SA 우들랜드 힐스 소재)에 의해 측정하였다.
화합물을 당뇨병 및 비당뇨병 비히클 처치된 대조군에 대해 시험하였다. 통증 시험 전에 상이한 적용 경로 (정맥내, 복강내, 경구, 기관내, 뇌실내, 피하, 진피내, 경피)를 통해 상이한 시점에 물질을 적용하였다.
사람의 VR1-형질감염된 CHO 세포주에서 캡사이신-유도된 Ca2+ 유입량의 IC50의 결과를 실시예 및 하기 실시예의 표에 나타내었다. 데이타는 고상 합성에 의해 수득된 화합물에 상응하였고, 따라서 약 40 내지 90％의 순도 수준에 상응하였다. 실제적 이유로, 화합물을 하기와 같이 4종류의 활성 클래스로 분류하였다:
IC50 = A (< 또는 =) 0.1 μM < B (< 또는 =) 0.5 μM < C (< 또는 =) 1 μM < D
또한, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 다른 분석 (2) 내지 (5)에서 우수한 선택도 및 강한 활성을 나타내었다.
출발 화합물의 제조 방법
[출발 화합물 A]
Figure 112004051523307-pct00024
테트라히드로푸란 (1000 ml) 중의 8-아미노-2-나프톨 (50.0 g, 314 mmol)의 교반된 용액에 디-t-부틸디카르보네이트 (68.6 g, 314 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가하고, 탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후에, 물로 세척하였다. 추출한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전을 여과하고, 건조시켜 N-t-부톡시카르보닐-8-아미노-2-나프톨 (64.2 g, 수율 79％)을 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00025
이어서, 실온에서 무수 DMF 300 ml 중의 N-t-부톡시카르보닐-8-아미노-2-나프톨 (64.0 g, 247 mmol) 및 탄산세슘 (161 g, 493 mmol)의 혼합물에 요오도에탄 (42.3 g, 272 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전을 수집하고, 건조시켜 (7-에톡시-나프탈렌-1-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (47.9 g, 수율 67.5％)를 수득하 였다.
Figure 112004051523307-pct00026
이어서, 무수 1,4-디옥산 100 ml 중의 (7-에톡시-나프탈렌-1-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (47.9 g, 167 mmol)에 0 ℃에서 1,4-디옥산 (100 ml) 중의 4 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전을 여과하였다. 수득한 고체에 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 7-에톡시-나프탈렌-1-일아민 (27.0 g, 수율 86.3％)을 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00027
이어서, -78 ℃에서 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 7-에톡시-나프탈렌-1-일아민 (1.80 g, 9.61 mmol) 및 t-부탄올 (2.13 g, 28.8 mmol)의 혼합물을 함유하는 플라스크에 액체 암모니아 (300 ml)를 수집하였다. 혼합물에 30 분에 걸쳐 리튬 (0.200 g, 28.8 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하여 암모니아를 증발시켰다. 수득한 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 7-에톡시-5,8-디히드로나프탈렌-1-일아민 (1.37 g, 수율 76％)을 수득하였다.
[출발 화합물 B]
Figure 112004051523307-pct00028
테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 7-에톡시-5,8-디히드로나프탈렌-1-일아민 (1.07 g, 5.65 mmol)의 교반된 용액에 2 N HCl 수용액 (10 ml)을 첨가하고, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 8-아미노-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 (0.71 g, 수율 78％)을 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00029
이어서, 0 ℃에서 메탄올 (10 ml) 중의 8-아미노-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 (0.050 g, 0.318 mmol)에 수소화붕소나트륨 (0.030 g, 0.175 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올 (0.037 g, 수율 71％)을 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00030
[출발 화합물 C]
Figure 112004051523307-pct00031
탈기된 이소프로판올 중의 벤젠루테늄 (II) 클로라이드 이량체 (3.10 mg, 0.006 mmol) 및 (1S,2R)-(-)-cis-1-아미노-2-인다놀 (3.7 mg, 0.025 mmol)의 교반된 용액을 80 ℃, 아르곤하에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 이소프로판올 (3 ml) 중의 8-아미노-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 (50 mg, 0.310 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이소프로판올 (1 ml) 중의 수산화칼륨 (3.48 mg, 0.062 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔에 통과시키고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 키랄 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올 거울상이성질체 (33.0 mg, 수율 65％)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00032
[출발 화합물 D]
Figure 112004051523307-pct00033
탈기된 이소프로판올 (500 ml) 중의 벤젠루테늄 (II) 클로라이드 이량체 (1.55 g) 및 (1S,2R)-(-)-cis-1-아미노-2-인다놀 (1.85 g)의 교반된 용액을 80 ℃, 아르곤하에서 20 분 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 혼합물을 이소프로판올 (700 ml) 중의 8-아미노-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 (25.0 g)의 용액에 첨가한 후에, 제조된 이소프로판올 300 ml 중의 수산화칼륨 (1.74 g)의 용액 (45 ℃에서 용해시켜 미리 제조한 후에 실온으로 냉각시킴)에 첨가하였다. 45 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 패드에 통과시키고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 수득한 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 활성탄으로 10 분 동안 처리하였다. 실리카겔 패드에 통과시킨 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득한 생성물을 디클로로메탄으로부터 재결정시켜 적색 결정으로서 (R)-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올 (14 g, 수율 56％)을 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00034
(1R,2S)-(+)-cis-1-아미노-2-인다놀을 사용하여 (S)-8-아미노-1,2,3,4-테트 라히드로-나프탈렌-2-올을 수득하였다.
이어서, 0 ℃로 냉각시킨 THF (850 ml) 중의 (R)-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올 (36.2 g) 및 피리딘 (18.8 ml)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (28.8 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 에틸아세테이트에 부었다. 혼합물을 NH4Cl 수용액에 이어서 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물에 아세토니트릴을 첨가하고, 침전을 수집하고, 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르의 혼합물 (2:3)로 세척하여 {(R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (33.0 g)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00035
실시예 1-1
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아
Figure 112004051523307-pct00036
이 실시예는 일반적인 방법 F에 따라 실시하였다.
테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 7-에톡시-5,8-디히드로나프탈렌-1-일아민 (0.16 g, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 (0.22. g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 생성물을 에틸아세테이트로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N'-(7-에톡시-5,8-디히드로-나프탈렌-1-일)우레아 (0.31 g, 수율 89％)를 수득하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N'-(7-에톡시-5,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-우레아 (0.21 g, 0.51 mmol)의 용액에 1 N 염산 수용액 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 10％ 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 N-(4-클로로-3-트리-플루오로메틸-페닐)-N'-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일우레아 (0.16 g, 수율 85％)를 수득하였다. 이어서, 0 ℃에서 메탄올 (10 ml) 중의 N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N'-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)우레아 (0.07 g, 0.18 mmol)에 수소화붕소나트륨 (0.04 g, 0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 수득한 생성물을 에틸아세테이트/헥산의 혼합물 (1/2) 용액으로부터 재결정하여 N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-(7-히 드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아 (41 mg, 수율 59％)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00037
시험관내 활성 클래스: A
실시예 1-2
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{(R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐}우레아
Figure 112004051523307-pct00038
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아의 라세미 혼합물 (30.0 mg)을 키랄 HPLC (다이셀 (Daicel) OD 컬럼, n-헥산:2-프로판올=98:2)로 분리하여 상응하는 R-이성질체 (8.3 mg)를 수득하였다. 키랄 HPLC (키랄셀 (ChiralCel) OD 0.49 cm×25 cm 컬럼, n-헥산/에탄올=97/3, 유속 1.5 ml/분) R-이성질체를 20.1 분에 검출하였다.
분자량: 384.8
MS (M+H): 384
실시예 1-3
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{(S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐}우레아
Figure 112004051523307-pct00039
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아의 라세미 혼합물 (30.0 mg)을 키랄 HPLC (다이셀 OD 컬럼, n-헥산:2-프로판올=98:2)로 분리하여 상응하는 S-이성질체 (2.2 mg)를 수득하였다.
키랄 HPLC (키랄셀 OD 0.49 cm×25 cm 컬럼, n-헥산/에탄올=97/3, 유속 1.5 ml/분) S-이성질체를 17.6 분에 검출하였다.
분자량: 384.8
MS (M+H): 384
실시예 2-1
N-페닐-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아
Figure 112004051523307-pct00040
이 실시예는 일반적인 방법 A에 따라 실시하였다.
실온에서 1,4-디옥산 (1.0 ml) 중의 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올 (20.0 mg, 0.123 mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트 (14.6 mg, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후에, 디이소프로필 에테르 및 헥산을 첨가하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 N-페닐-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아 (17.8 mg, 51％ 수율)를 수득하였다.
분자량: 282.3
MS (M+H): 283
mp: 198-199 ℃
활성 클래스: C
출발 물질 B를 사용하고 상기 실시예 2-1과 유사한 절차에 따라, 실시예 2-2 내지 2-41의 화합물을 합성하고 시험하였다.
Figure 112004051523307-pct00041

Figure 112004051523307-pct00042



Figure 112004051523307-pct00043




Figure 112004051523307-pct00044




Figure 112004051523307-pct00045




Figure 112004051523307-pct00046



Figure 112004051523307-pct00047



Figure 112004051523307-pct00048




Figure 112004051523307-pct00049



Figure 112004051523307-pct00050

실시예 3-1
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아 키랄 거울상이성질체
이 실시예는 일반적인 방법 G에 따라 실시하였다.
실온에서 1,4-디옥산 (3.0 ml) 중의 키랄 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올 거울상이성질체 (33.0 mg, 0.202 mmol)의 용액에 4-클로로-3-트리플루오로-메틸-페닐이소시아네이트 (44.8 mg, 0.202 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후에, 디이소프로필 에테르 및 헥산을 첨가하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 키랄 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아 (54.0 mg, 수율 69％)를 수득하였다. 키랄셀 OD 컬럼 (용리액으로서 헥산 중의 15％ 이소프로판올, 1 ml/분)을 사용하여 거울상이성질체 과량 (％ ee)을 측정하였다.
분자량: 384.8
MS (M+H): 384
mp: 227-228 ℃
시험관내 활성 클래스: A
실시예 4-1
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-N'-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아
Figure 112004051523307-pct00051
이 실시예는 일반적인 방법 C에 따라 실시하였다.
DMSO (1.0 ml) 중의 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (30.0 mg, 0.11 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시-벤질아민 (21.3 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 침전을 여과하고, 물에 이어서 아세토니트릴로 세척하여 N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-N'- (4-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아 (6.70 mg, 수율 17％)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00052
시험관내 활성 클래스: A
실시예 4-2
N-{(R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-N'-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아
Figure 112004051523307-pct00053
이 실시예는 일반적인 방법 C에 따라 실시하였다.
DMSO (1.5 ml) 중의 (R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (147.3 mg, 0.52 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시-벤질아민 (99.4 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하였다. 추출한 유기층을 물에 이어서 염수로 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로 분쇄하여 N-{(R)-7- 히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-N'-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아 (168.0 mg, 수율 85％)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00054
시험관내 활성 클래스: A
키랄 HPLC (키랄셀 AD 0.49 cm×25 cm 컬럼, n-헥산/에탄올=90/10, 유속 1.5 ml/분) R-이성질체를 17.7 분에 검출하였다.
실시예 4-3
N-{(S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-N'-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아
Figure 112004051523307-pct00055
이 실시예는 일반적인 방법 C에 따라 실시하였다.
DMSO (1.0 ml) 중의 (S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (85.0 mg, 0.30 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시-벤질아민 (57.4 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하였다. 추출한 유기층 을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로 분쇄하여 N-{(S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-N'-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-우레아 (95.0 mg, 수율 83％)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00056
시험관내 활성 클래스: A
키랄 HPLC (키랄셀 AD 0.49 cm×25 cm 컬럼, n-헥산/에탄올=90/10, 유속 1.5 ml/분) S-이성질체를 13.2 분에 검출하였다.
실시예 4-4
N-{(R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-N'-(4-트리플루오로메틸-벤질)-우레아
Figure 112004051523307-pct00057
이 실시예는 일반적인 방법 C에 따라 실시하였다.
DMSO (2.0 ml) 중의 (R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (150.0 mg, 0.53 mmol) 및 4-트리플루오로메틸-벤질아민 (92.7 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하였다. 추출한 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로 분쇄하여 N-{(R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-N'-(4-트리플루오로메틸-벤질)-우레아 (156 mg, 수율 81％)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00058
시험관내 활성 클래스: A
키랄 HPLC (키랄셀 AD 0.49 cm×25 cm 컬럼, n-헥산/에탄올=90/10, 유속 1.5 ml/분) R-이성질체를 16.2 분에 검출하였다.
실시예 4-5
N-{(S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-N'-(4-트리플루오로메틸-벤질)-우레아
Figure 112004051523307-pct00059
이 실시예는 일반적인 방법 C에 따라 실시하였다.
DMSO (1.5 ml) 중의 (S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (100.0 mg, 0.35 mmol) 및 4-트리플루오로메틸-벤질아민 (61.8 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하였다. 추출한 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 N-{(S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-N'-(4-트리플루오로메틸-벤질)-우레아 (109 mg, 수율 5％)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00060
시험관내 활성 클래스: A
키랄 HPLC (키랄셀 AD 0.49 cm×25 cm 컬럼, n-헥산/에탄올=90/10, 유속 1.5 ml/분) S-이성질체를 11.7 분에서 검출하였다.
상기 실시예 4-1, 4-2, 4-3, 4-4 및 4-5와 유사한 방법으로 실시예 4-6 내지 4-54의 화합물을 합성하였다.


Figure 112004051523307-pct00061



Figure 112004051523307-pct00062




Figure 112004051523307-pct00063

Figure 112004051523307-pct00064




Figure 112004051523307-pct00065






Figure 112004051523307-pct00066



Figure 112004051523307-pct00067




Figure 112004051523307-pct00068




Figure 112004051523307-pct00069




Figure 112004051523307-pct00070
실시예 4-48
N-[(7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸}우레아
Figure 112004051523307-pct00071
이 실시예는 일반적인 방법 C에 따라 실시하였다.
DMSO (1.0 ml) 중의 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (100.0 mg, 0.35 mmol) 및 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)에틸아민 (66.7 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 원료를 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 침전을 여과하고, 진공건조시켜 N-[(7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}우레아 (125 mg, 수 율 94％)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00072
실시예 4-49
N-[(7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-{2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-에틸}우레아
Figure 112004051523307-pct00073
이 실시예는 일반적인 방법 C에 따라 실시하였다.
DMSO (1.0 ml) 중의 7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (100 mg, 0.35 mmol) 및 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)에틸아민 (72.4 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 원료를 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 침전을 여과하고, 진공건조시켜 N-[(7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-{2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}우레아 (109 mg, 수율 79％)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00074
Figure 112004051523307-pct00075
Figure 112004051523307-pct00076


Figure 112004051523307-pct00077



Figure 112004051523307-pct00078


Figure 112004051523307-pct00079
실시예 5-1
N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-N'-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아
Figure 112004051523307-pct00080
이 실시예는 일반적인 방법 E에 따라 실시하였다.
DMSO (1.0 ml) 중의 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올 (32.6 mg, 0.20 mmol) 및 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (59.5 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후에, 제조 HPLC로 정제하여 N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-N'-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아 (15.5 mg, 수율 21％)를 수득하였다.
Figure 112004051523307-pct00081
시험관내 활성 클래스: A
상기 실시예 5-1과 유사한 방법으로 실시예 5-2 내지 5-24의 화합물을 합성하였다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008029647369-pct00082
    상기 식에서,
    X는 C1-6 알킬,
    Figure 112008029647369-pct00083
    이고,
    Y는 직접 결합,
    Figure 112008029647369-pct00084
    이고,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 페닐, 벤질, 술폰아미드, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일아미노, 카르바모일, C1-6 알킬카르바모일, 시아노, 또는 시아노, C1-6 알콕시카르보닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 페닐이고;
    Z1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    Z2는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가
    Figure 112008029647369-pct00085
    이고,
    Y가 직접 결합 또는
    Figure 112008029647369-pct00086
    이고,
    R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 페닐, 벤질, 술폰아미드, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일아미노, 카르바모일, C1-6 알킬카르바모일, 시아노, 또는 시아노, C1-6 알콕시카르보닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    Z1 및 Z2가 각각 수소인 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X가
    Figure 112008029647369-pct00087
    이고,
    Y가 직접 결합 또는
    Figure 112008029647369-pct00088
    이고,
    R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로겐, 디(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 또는 시아노, C1-6 알콕시카르보닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 할로겐 또는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 페녹시, 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오이고;
    R4 및 R5가 각각 수소이고;
    Z1 및 Z2가 각각 수소인 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X가
    Figure 112008029647369-pct00089
    이고,
    Y가 직접 결합 또는
    Figure 112008029647369-pct00090
    이고,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 시클로펜틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R3, R4 및 R5가 각각 수소이고;
    Z1 및 Z2가 각각 수소인 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X가
    Figure 112008029647369-pct00091
    이고,
    Y가 직접 결합 또는
    Figure 112008029647369-pct00092
    이고,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 시클로펜틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R3, R4 및 R5가 각각 수소이고;
    Z1 및 Z2가 각각 수소인 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
    N-(3-클로로페닐)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
    에틸 3-({[(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)아미노]카르보닐}아미노)벤조에이트,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-(1-나프틸)우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-(2-나프틸)우레아,
    N-(3,4-디클로로페닐)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-(4-이소프로필페닐)우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-(4-페녹시페닐)우레아,
    N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-페닐우레아,
    N-(4-클로로페닐)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[2-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
    N-(3,4-디클로로페닐)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-(2,4,6-트리메톡시벤질)우레아,
    N-(2,6-디플루오로벤질)-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[4-(트리플루오로메틸)벤질]우레아,
    N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-N'-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]우레아,
    N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아, 및
    N-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-N'-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)우레아로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[(7S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]우레아,
    N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[(7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]우레아,
    N-[(7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-[4-(트리플루오로메틸)벤질]우레아,
    N-[(7S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-[4-(트리플루오로메틸)벤질]우레아,
    N-[(7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]우레아, 및
    N-[(7S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐]-N'-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]우레아로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항의 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 생리상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 절박요실금 또는 과활동성 방광의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  13. 삭제
  14. 제1항의 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 생리상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 류마티스 관절통, 근육골격 통증, 등 통증, 구강안면 통증, 두통, 내장 통증, 골반통증, 음문통증, 고환통증 또는 전립샘통증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  15. 삭제
  16. 제1항의 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 생리상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 신경통, 신경병증, 통각과민, 신경 손상, 허혈, 신경변성, 뇌졸중, 관절염, 암, 과민대장증후군, 또는 관절, 피부, 근육 또는 신경의 염증성 병변의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  17. 삭제
  18. 제1항의 화학식 I의 히드록시-테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체, 그의 호변이성체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 생리상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 천식 또는 COPD의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. VR1을 길항시키는데 유효한 양의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함으로써, 인간을 제외한 동물에서 비뇨기과 장애 또는 질병을 제어하는 방법.
  23. VR1을 길항시키는데 유효한 양의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함으로써, 인간을 제외한 동물에서 통증을 제어하는 방법.
  24. VR1을 길항시키는데 유효한 양의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함으로써, 인간을 제외한 동물에서 염증성 장애 또는 질병을 제어하는 방법.
KR1020047017969A 2002-05-08 2003-04-28 히드록시 테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체 KR101000688B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0210512.0A GB0210512D0 (en) 2002-05-08 2002-05-08 Tetrahydro-napthalene derivatives
GB0210512.0 2002-05-08
GBGB0227262.3A GB0227262D0 (en) 2002-05-08 2002-11-21 Tetrahydro-naphthalene derivatives
GB0227262.3 2002-11-21
PCT/EP2003/004395 WO2003095420A1 (en) 2002-05-08 2003-04-28 Hydroxy tetrahydro-naphthalenylurea derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040108784A KR20040108784A (ko) 2004-12-24
KR101000688B1 true KR101000688B1 (ko) 2010-12-10

Family

ID=9936269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047017969A KR101000688B1 (ko) 2002-05-08 2003-04-28 히드록시 테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체

Country Status (13)

Country Link
KR (1) KR101000688B1 (ko)
AR (1) AR039983A1 (ko)
CU (1) CU23422B7 (ko)
DO (1) DOP2003000642A (ko)
EC (1) ECSP045413A (ko)
GB (2) GB0210512D0 (ko)
GT (1) GT200300102A (ko)
MA (1) MA30728B1 (ko)
MY (1) MY155011A (ko)
PE (1) PE20040363A1 (ko)
PT (1) PT1506167E (ko)
UA (1) UA77301C2 (ko)
ZA (1) ZA200408993B (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
MA30728B1 (fr) 2009-10-01
GB0227262D0 (en) 2002-12-31
ZA200408993B (en) 2006-01-25
AR039983A1 (es) 2005-03-09
GT200300102A (es) 2004-03-17
GB0210512D0 (en) 2002-06-19
PE20040363A1 (es) 2004-07-03
KR20040108784A (ko) 2004-12-24
DOP2003000642A (es) 2003-11-15
UA77301C2 (en) 2006-11-15
PT1506167E (pt) 2007-12-10
CU23422B7 (es) 2009-09-08
ECSP045413A (es) 2005-01-03
MY155011A (en) 2015-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4833069B2 (ja) テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
JP4422034B2 (ja) テトラヒドロ−ナフタレン誘導体
US20050119304A1 (en) Urea derivatives
JP2005501873A (ja) アミン誘導体
JP2005513154A (ja) 尿素誘導体
JP4335131B2 (ja) ヒドロキシテトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体
JP2007509846A (ja) テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
JP2003192673A (ja) ピペラジンカルボキシアミド誘導体
JP4440113B2 (ja) バニロイド受容体アンタゴニストとしてのテトラヒドロ−ナフタレン誘導体
JP2007511479A (ja) 二環式アミド、カルバメートまたは尿素誘導体
JP2007523888A (ja) テトラヒドロ−キノリニル尿素誘導体
JP2003192659A (ja) フェニル尿素誘導体
JP4621654B2 (ja) ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体
KR101000688B1 (ko) 히드록시 테트라히드로-나프탈레닐우레아 유도체
JP2003192660A (ja) 尿素誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131129

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141126

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee