JP4335131B2 - ヒドロキシテトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用なヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体に関する。本発明のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、バニロイド受容体(VR)アンタゴニスト活性を有し、VR1活性に関連する疾患の予防および処置、特に急迫性尿失禁、過活動膀胱、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、失調症および/または喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの炎症性障害の処置に使用できる。
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に同等な基の存在を特徴とする。いくつかのバニロイド化合物またはバニロイド受容体調節因子の例は、バニリン(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド)、グアヤコール(2−メトキシ−フェノール)、ジンゲロン(4−/4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル/2−ブタノン)、オイゲノール(2−メトキシ4−/2−プロペニル/フェノール)およびカプサイシン(8−メチ−N−バニリル−6−ノナンアミド)である。
XPは酸素または硫黄原子であり;
APは−NHCH2−または−CH2−であり;
Raは、置換または非置換C1−4アルキル基、またはRa1CO−であり;
ここで、Ra1は炭素数1ないし18のアルキル基、炭素数2ないし18のアルケニル基、または炭素数6ないし10の置換または非置換アリール基であり;
Rbは、水素原子、炭素数1ないし6のアルキル基、炭素数1ないし6のアルコキシ基、炭素数1ないし6のハロアルキル基またはハロゲン原子であり;
RCは、水素原子、炭素数1ないし4のアルキル基、アミノアルキル、二酸モノエステルまたはα−アルキル酸であり;そして、
アスタリスク記号*は、不斉炭素原子を示す、
で表される、バニロイドアゴニスト活性を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を開示している。
(R'、R'')は、(F、F)、(CF3、H)または(iPr、iPr)を表す、
で表されるアミン誘導体を、糖尿病、高脂血症、動脈硬化症および癌に有用な物質として開示している。
Zは、
R90およびR91は、H、C1−6アルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびニトロからなる群から独立して選択される;
で表される化合物を、哺乳動物におけるMMP介在性疾患の処置に有用な物質として開示している。
Ar1は、ヘテロ環であり;
Ar2は、テトラヒドロナフチルであり;そして、
LおよびQは、本明細書で定義の通りである、
で表される化合物を、炎症、免疫関連疾患、疼痛および糖尿病の処置に有用な物質として開示している。
本発明は、式(I)のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、それらの互変体および立体異性体、並びにそれらの塩を提供するものである:
R1、R2およびR3は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;C1−6アルキルアミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−8シクロアルキルアミノ;C1−6アルコキシカルボニル;フェニル;ベンジル;スルホンアミド;C1−6アルカノイル;C1−6アルカノイルアミノ;カルバモイル;C1−6アルキルカルバモイル;シアノ;シアノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキル;モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルコキシ;ハロゲンもしくはC1−6アルキルにより置換されていることもあるフェノキシ;または、モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキルチオを表し;
R4、R5、R6およびR7は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはフェニルを表し;
Z1は、水素またはC1−6アルキルを表し;そして、
Z2は、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルを表す。
式中、Yは、直接結合、または、
R1、R2およびR3は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;C1−6アルキルアミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−8シクロアルキルアミノ;C1−6アルコキシカルボニル;フェニル;ベンジル;スルホンアミド;C1−6アルカノイル;C1−6アルカノイルアミノ;カルバモイル;C1−6アルキルカルバモイル;シアノ;シアノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキル;モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルコキシ;ハロゲンもしくはC1−6アルキルにより置換されていることもあるフェノキシ;または、モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキルチオを表し;
R4およびR5は、独立して、水素またはC1−6アルキルを表し;そして、
Z1およびZ2は、各々水素を表す、
ものである。
式中、Yは、直接結合、または、
R1、R2およびR3は、独立して、水素;ハロゲン;ジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−8シクロアルキルアミノ;C1−6アルコキシカルボニル;シアノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキル;モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルコキシ;ハロゲンもしくはC1−6アルキルにより置換されていることもあるフェノキシ;または、モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキルチオを表し;
R4およびR5は、各々水素を表し;そして、
Z1およびZ2は、各々水素を表す、
ものであってもよい。
式中、Yは、直接結合、または、
R1およびR2は、独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、シクロペンチルアミノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し;
R3、R4およびR5は、各々水素を表し;そして、
Z1およびZ2は、各々水素を表す、
ものであってもよい。
式中、Yは、直接結合、または、
R1およびR2は、独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、シクロペンチルアミノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し;
R3、R4およびR5は、各々水素を表し;そして、
Z1およびZ2は、各々水素を表す、
ものであってもよい。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(3−クロロフェニル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
エチル3−({[(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸塩;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−(1−ナフチル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−(2−ナフチル)尿素;
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−(4−イソプロピルフェニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−(4−フェノキシフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]尿素;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]尿素;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−フェニル尿素;
N−(4−クロロフェニル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−(2,4,6−トリメトキシベンジル)尿素;
N−(2,6−ジフルオロベンジル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;および
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノにおける「アルコ(アルカ)」および「アルキル」は、炭素数1ないし6、好ましくは1ないし4、特に好ましくは1ないし3の線状または分枝状アルキルを表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
アルカノイルは、例示的に、そして好ましくは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
シクロアルキル自体、およびシクロアルキルアミノおよびシクロアルキルカルボニルにおけるものは、一般に炭素数3ないし8、好ましくは5ないし7のシクロアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
さらに、該化合物は、内臓の癌を含む癌に伴う疼痛、または癌もしくは癌の処置に伴う神経因性疼痛の処置に有用である。
該化合物は、口顔の疼痛および頭痛、例えば、偏頭痛または緊張型頭痛の処置に有用である。
本発明の式(I)の化合物は、限定されるわけではないが、下記方法[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]または[G]により製造できる。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用する化合物の1またはそれ以上の置換基(アミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基など)は、当業者に既知の保護基により有利に保護される。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" (Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999)に記載されている。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、ほぼ室温ないし100℃である。反応は、通常、30分間ないし48時間、好ましくは1ないし24時間実行し得る。
式(II)の化合物およびイソシアネート(III)は、市販されているか、または、既知技法を使用して製造できる。
ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、CDIおよびCDTは、市販されており、式(IV)の化合物は、市販されているか、または、既知技法を使用して製造できる。
化合物(V)は、市販されているか、または、既知技法を使用して製造できる。
反応は、通常、30分間ないし40時間、好ましくは1ないし24時間実行し得る。
反応は、通常、1時間ないし48時間、好ましくは2ないし24時間実行し得る。
工程F−1において、式(VII)の化合物(式中、XおよびZ2は、上記定義と同義である)は、方法[A]、[B]、[C]、[D]または[E]で式(I)の化合物の製造について記載したものと同様のやり方で、式(II)の化合物の代わりに式(VI)の化合物(式中、Z2は、上記定義と同義である)を使用して製造できる。
工程F−4において、式(IX)の化合物(式中、XおよびZ2は、上記定義と同義であり、Z3は水素またはC1−5アルキルである)は、式(VIII)の化合物(式中、XおよびZ2は、上記定義と同義である)を、トリメチルオキソスルホニウムヨウ化物などのトリ(C1−6アルキル)オキソスルホニウム塩と反応させることにより製造できる。
反応は、通常、30分間ないし10時間、好ましくは1ないし24時間実行し得る。
化合物(VI)は、市販されているか、または既知技法を使用して製造できる。
化合物(II−a)または(II−a')は、既知技法を使用して製造できる。
本発明を実施例の形態で説明するが、それらは決して本発明の境界および限界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。
全出発物質は、市販されているか、文献に例証されている方法を使用して製造できる。
[ヒトVR1−形質移入CHO細胞株におけるカプサイシン誘導Ca2+流入の測定](アッセイ1)
(1)ヒトVR1−CHOluc9aeq細胞株の樹立
ヒトバニロイド受容体(hVR1)cDNAを、軸索切断された後根神経節のライブラリーからクローニングした(WO00/29577)。クローニングしたhVR1cDNAを、pcDNA3ベクターで構築し、CHOluc9aeq細胞株に形質移入した。細胞株は、エクオリンおよびCREルシフェラーゼレポーター遺伝子を読み出しシグナルとして有する。形質移入体を、選択培地(10%FCS、1.4mMピルビン酸ナトリウム、20mM HEPES、0.15%重炭酸ナトリウム、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mMグルタミン、非必須アミノ酸および2mg/mlG418を添加したDMEM/F12培地(Gibco BRL))中での限界希釈によりクローニングした。Ca2+流入をカプサイシン刺激クローンで調べた。高応答クローンを選択し、プロジェクトにおけるさらなる実験に使用した。ヒトVR1−CHOluc9aeq細胞を選択培地で維持し、3−4日毎に1−2.5x105細胞/フラスコ(75mm2)で植え継いだ。
ヒトVR1−CHOluc9aeq細胞を、G418以外は選択培地と同じである培養培地に懸濁し、1ウェルにつき1,000細胞の密度で384ウェルプレート(黒壁、透明底/Nalge Nunc International)に播いた。48時間培養した後、培地を2μM Fluo−3AM(Molecular Probes) および0.02% Puronic F-127 を含むアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)、17mM HEPES(pH7.4)、1mMプロベネシド、0.1%BSA)に換え、細胞を60分間25℃でインキュベートした。アッセイ緩衝液で2回洗浄した後、細胞を試験化合物または媒体(vehicle)と20分間25℃でインキュベートした。細胞質Ca2+の流動を、FDSS−3000(λex=488nm、λem=540nm/浜松ホトニクス)で、10nMカプサイシンによる刺激の後、60秒間測定した。積分値Rを算出し、対照と比較した。
(1)ラット後根神経節ニューロンの調製
新生Wisterラット(5−11日齢)を犠牲にし、後根神経節(DRG)を取り出した。DRGを、0.1%トリプシン(Gibco BRL)を含むPBS(−)(Gibco BRL)と、30分間37℃でインキュベートし、半量のウシ胎児血清(FCS)を添加し、細胞を遠沈した。DRG神経細胞をHam F12/5%FCS/5%ウマ血清(Gibco BRL)に再懸濁し、ピペッティングと70μmメッシュ(Falcon)の通過を繰り返して分散させた。培養プレートを3時間37℃でインキュベートし、混入しているシュワン細胞を除去した。非接着細胞を回収し、ラミニン被覆384ウェルプレート(Nunc)中、1x104細胞/50μl/ウェルで、2日間、50ng/ml組換えラットNGF(Sigma)および50μM5−フルオロデオキシウリジン(Sigma)の存在下で、さらに培養した。
DRG神経細胞を、17mM HEPES(pH7.4)および0.1%BSAを添加したHBSSで2回洗浄した。2μM fluo−3AM(Molecular Probe)、0.02%PF127(Gibco BRL)および1mMプロベネシド(Sigma)と、40分間37℃でインキュベートした後、細胞を3回洗浄した。細胞をFDSS−6000(λex=480nm、λem=520nm/浜松ホトニクス)中で、VR1アンタゴニストまたは媒体(ジメチルスルホキシド)と、次いで1μMカプサイシンとインキュベートした。480nmでの蛍光の変化を2.5分間モニターした。積分値Rを算出し、対照と比較した。
雄のWistarラット(10週齢)を、エーテルで麻酔し、首を脱臼させて犠牲にした。全膀胱を摘出し、酸素を含ませた以下の組成(112mM NaCl、5.9mM KCl、1.2mM MgCl2、1.2mM NaH2PO4、2mM CaCl2、2.5mM NaHCO3、12mMグルコース)の修正クレブス・ヘンゼライト液(pH7.4)に入れた。以前に記載された通りに膀胱の収縮反応を調査した [Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108: 801-805, 1993]。ラット排尿筋の縦方向の細長い切片を使用して、1g負荷下での等尺性張力を記録した。各刺激の前に、膀胱切片を60分間平衡化した。80mM KClに対する収縮反応を、再現性のある反応が得られるまで、15分間隔で測定した。KClに対する反応を、カプサイシンに対する最大反応を評価する内部標準として使用した。1μMカプサイシンによる刺激に先立ち、切片を化合物と30分間インキュベートすることにより、化合物の効果を調べた(媒体:80%塩水、10%EtOHおよび10%Tween80)。同じ動物から作成された標本の1つを対照として供し、他を化合物の評価に使用した。内部標準(即ち、KCl誘導収縮)に対する各カプサイシン誘導収縮の比を算出し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合物の効果を評価した。
(1)ヒトP2X1形質移入CHOluc9aeq細胞株の調製
ヒトP2X1形質移入CHOluc9aeq細胞株を樹立し、7.5%FCS、20mM HEPES−KOH(pH7.4)、1.4mMピルビン酸ナトリウム、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mMグルタミン(Gibco BRL)および0.5ユニット/mlアピラーゼ(等級I、Sigma)を添加したダルベッコ修正イーグル培地(DMEM/F12)中で維持した。懸濁した細胞を、384ウェル光学底黒色プレート(Nalge Nunc International)の各ウェルに3x103/50μl/ウェルで播いた。続いて48時間細胞を培養し、プレートに接着させた。
P2X1受容体アゴニストに媒介される細胞質Ca2+レベルの上昇を、蛍光Ca2+キレート化染料であるFluo−3AM(Molecular Probes)を使用して測定した。プレートに接着した細胞を洗浄緩衝液(HBSS、17mM HEPES−KOH(pH7.4)、0.1%BSAおよび0.5ユニット/mlアピラーゼ)で2回洗浄し、40μlのロード用(loading)緩衝液(洗浄緩衝液中、1mM Fluo−3AM、1mMプロベネシド、1mMシクロスポリンA、0.01%プルロニック(Molecular Probes))中、1時間、暗所でインキュベートした。プレートを40μlの洗浄緩衝液で2回洗浄し、35μlの洗浄緩衝液を、5μlの試験化合物または基準としての2',3'−o−(2,4,6−トリニトロフェニル)アデノシン5'−三リン酸(Molecular Probes)と共に、各ウェルに添加した。さらに10分間暗所でインキュベートした後、200nMα,β−メチレンATPアゴニストを添加し、Ca2+流動を開始させた。蛍光強度を、FDSS−6000(λex=410nm、λem=510nm/浜松ホトニクス)により250msec間隔で測定した。データから積分比を算出し、対照のものと比較した。
(1)動物
雌のSprague−Dawleyラット(200〜250g/日本チャールズ・リバー)を使用した。
(2)カテーテル移植
1.2g/kgのウレタン(Sigma)の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、2IU/mlのヘパリン(Novo Heparin, Aventis Pharma)を含む塩水(Otsuka)を満たしたポリエチレンカテーテル(Hibiki、サイズ5)を、総腸骨動脈に挿入した。
T管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器(Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD)およびマイクロインジェクションポンプ(TERUMO)に連結した。塩水を室温で膀胱に2.4ml/時の速度で注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー(Yokogawa)で継続的に記録した。20分間に相当する少なくとも3回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録し、ベースライン値として使用した。
化合物を投与する前に、塩水注入を停止した。エタノール、Tween80(ICN Biomedicals Inc.)および塩水(1:1:8、v/v/v)の混合物に溶解した試験化合物を、動脈内に10mg/kgで投与した。化合物の投与から2分後、エタノールに溶解したカプサイシン(Nacalai Tesque)10μgを動脈内投与した。
カプサイシン誘導膀胱内圧の相対的上昇を、膀胱計量データから分析した。カプサイシン誘導膀胱圧を、カプサイシン刺激のない排尿中の最大膀胱圧と比較した。試験化合物に媒介される膀胱圧上昇の阻害を、スチューデントのt検定を使用して評価した。5%より小さい確率水準を、有意差と認めた。
(1)動物
雌のSprague−Dawleyラット(180〜250g/日本チャールズ・リバー)を使用した。塩水に溶解したシクロホスファミド(CYP)を実験の48時間前に150mg/kgで腹腔内投与した。
1.25g/kgのウレタン(Sigma)の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、塩水(Otsuka)を満たしたポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を、大腿静脈に挿入した。膀胱が空になった後、手術からの回復のためにラットを1時間放置した。
T管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器(Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD)およびマイクロインジェクションポンプ(TERUMO)に連結した。塩水を室温で膀胱に3.6ml/時の速度で20分間注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー(Yokogawa)で継続的に記録した。20分間に相当する少なくとも3回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録た。
エタノール、Tween80(ICN Biomedicals Inc.)および塩水(1:1:8、v/v/v)の混合物に溶解した試験化合物を、静脈内に0.05mg/kg、0.5mg/kgまたは5mg/kgで投与した。化合物の投与から3分後、塩水(Nacalai Tesque)を室温で膀胱に3.6ml/時の速度で注入した。
膀胱計量パラメーターを以前に記載された通りに分析した [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]。排尿間隔から算出した排尿頻度と、最初の排尿までの塩水注入量から算出した膀胱容量を、膀胱計量データから分析した。試験化合物に媒介される頻度の阻害と、試験化合物に媒介される膀胱容量の増大を、対応のない(unpaired)スチューデントのt検定を使用して評価した。5%より小さい確率水準を、有意差と認めた。データを、4−7匹のラットの平均±SEMとして分析した。
急性疼痛は、ホットプレート上で、主にラットで測定する。ホットプレート試験の2つの変法を使用する:古典的変法では、動物を熱い表面(52ないし56℃)に置き、動物が足踏みしたり足をなめたりするなどの侵害受容行動を示すまで、潜時を測定する。もう1つの変法は、温度上昇ホットプレートであり、実験動物を中間的な温度の表面に置く。続いて、動物が後足をなめ始めるまで、この表面をゆっくりとしかし絶えず加熱する。後足をなめ始めた時に達する温度が、疼痛閾値の測定値である。
ホルマリンまたはカプサイシン試験で、持続性疼痛を主にラットで測定する。1ないし5%ホルマリンまたは10ないし100μgカプサイシンの溶液を実験動物の一方の後足に注射する。ホルマリンまたはカプサイシン投与の後、動物は、冒された足をひいたり、なめたり、噛んだりするなどの侵害受容反応を示す。90分間までの時間枠内における侵害受容反応の数が、疼痛強度の測定値である。
片側性坐骨神経損傷の様々な変法により、主にラットで神経因性疼痛を誘導する。手術は、麻酔下で実施する。坐骨神経損傷の第1の変法は、ゆるく収縮する結紮糸を総坐骨神経(common sciatic nerve)のまわりに配置することにより成す (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107)。第2の変法は、総坐骨神経の直径の約半分の緊密な結紮である (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218)。次の変法では、緊密な結紮または切断を、L5およびL6脊髄神経か、またはL5脊髄神経のみかのいずれかに施すモデル群を使用する (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363)。第4の変法は、坐骨神経の3本の末端枝のうちの2本(脛骨神経および総腓骨神経(common peroneal nerve))の軸索切断を含み、残りの腓腹神経はそのままにしておく。一方、最後の変法は、脛骨枝の軸索切断のみを含み、腓腹神経および総腓骨神経は無傷にしておく。対照動物は、偽手術処置する。
炎症性疼痛は、一方の後足に0.75mgカラゲナンまたはフロイントの完全アジュバントを注射することにより、主にラットで誘導する。動物は、機械誘発異痛を伴う浮腫および熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器(electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源 (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of California, USA)を利用して測定する。浮腫の測定のために、2つの方法を使用する。第1の方法では、動物を犠牲にし、冒された後足を切片にし、重さを量る。第2の方法は、肢体容積計(plethysmometer;Ugo Basile, Comerio, Italy)における水との置き換えを測定することによる、後足体積の差異を含む。
50ないし80mg/kgストレプトゾトシンの単回腹腔内注射で処置したラットは、1ないし3週間の内に根深い高血糖および機械誘発異痛を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。
IC50=A(<または=)0.1μM<B(<または=)0.5μM<C(<または=)1μM<D
本発明の化合物はまた、上記の他のアッセイ(2)−(5)において、優れた選択性と強い活性を示す。
MS(ESI)m/z259[M]+
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.48 (s, 9H), 7.07 (dd, J = 2.2 Hz and 8.85 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.92(s, 1H).
MS(ESI)m/z287[M]+
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.41 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 4.16 (q, J = 6.95 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 2.55 and 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 9.12(s, 1H).
MS(ESI)m/z187[M]+
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 5.52(s(br), 2H), 6.64 (dd, J = 3.75 and 10.05 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 14.45 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z162[M+H]+
1H NMR (CDCl3) δ 2.62-2.65 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 6.65 (d, J = 7.85, 1H), 6.70 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.55 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z163[M]+
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.53-1.57 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 7.7 および 16.4 Hz, 1H), 2.61-2.74 (m, 3H), 3.89-3.90 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76(t, J = 7.55 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z163[M]+
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.53-1.57 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 7.7 および 16.4 Hz, 1H), 2.61-2.74 (m, 3H), 3.89-3.90 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76(t, J = 7.55 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z163[M]+
1H NMR (DMSO-d6) δ1.53-1.57 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 7.7 and 16.4 Hz, 1H), 2.61-2.74 (m, 3H), 3.89-3.90 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76(t, J = 7.55 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z284[M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59-1.64 (m, 1H),1.83-1.89 (m, 1H), 2.68-2.99 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 3.8 Hz and 29.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07-7.25(m, 6H), 7.42 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 9.29(s, 1H).
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素
テトラヒドロフラン(15mL)中の7−エトキシ−5,8−ジヒドロナフタレン−1−イルアミン(0.16g、0.84mmol)の撹拌溶液に、4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(0.22g、1.0mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−N'−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロ−ナフタレン−1−イル)尿素(0.31g、収率89%)を得た。次に、N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−N'−(7−エトキシ−5,8−ジヒドロ−ナフタレン−1−イル)尿素(0.21g、0.51mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に、水性1N塩酸溶液(5mL)を添加し、混合物を40℃で45分間撹拌した。混合物を10%水性重炭酸ナトリウム溶液の添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−N'−(7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)尿素(0.16g、収率85%)を得た。次に、メタノール(10mL)中のN−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−N'−(7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)尿素(0.07g、0.18mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.04g、0.09mmol)を0℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた生成物を、酢酸エチル/ヘキサン混合物(1/2)溶液から再結晶化し、N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素(41mg、収率59%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.57-1.58 (m, 1H),1.87-1.90 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 1H), 2.83-2.87 (m, 2H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.62 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
分子量:384.8
MS(M+H):384
mp:227−228℃
インビトロの活性等級:A
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{(R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル}尿素
キラルHPLC(キラルCel OD 0.49cmx25cmカラム、n−ヘキサン/エタノール=97/3、流速1.5mL/分)、R異性体は20.1分で検出された。
分子量:384.8
MS(M+H):384
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{(S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル}尿素
キラルHPLC(キラルCel OD 0.49cmx25cmカラム、n−ヘキサン/エタノール=97/3、流速1.5mL/分)、S異性体は17.6分で検出された。
分子量:384.8
MS(M+H):384
N−フェニル−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素
8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール(20.0mg、0.123mmol)の1,4−ジオキサン溶液(1.0mL)に、フェニルイソシアネート(14.6mg、0.123mmol)を室温で添加した。混合物を16時間撹拌し、次いで、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを添加した。沈殿を濾過し、乾燥させ、N−フェニル−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素(17.8mg、収率51%)を得た。
分子量:282.3
MS(M+H):283
mp:198−199℃
活性等級:C
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素キラルエナンチオマー
この実施例は、一般法Gに従って実施した。
キラル8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オールエナンチオマー(33.0mg、0.202mmol)の1,4−ジオキサン溶液(3.0mL)に、4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(44.8mg、0.202mmol)を室温で添加した。混合物を16時間撹拌し、次いで、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを添加した。沈殿を濾過し、乾燥させ、キラルN−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素(54.0mg、収率69%)を得た。キラル Cel OD カラム(溶離剤としてヘキサン中の15%イソプロパノール、毎分1mL)を使用して、エナンチオマー過剰(%ee)を測定した。
分子量:384.8
MS(M+H):384
mp:227−228℃
インビトロの活性等級:A
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−N'−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−尿素
DMSO(1.0ml)中の7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(30.0mg、0.11mmol)および4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン(21.3mg、0.11mmol)の混合物を、100℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いでアセトニトリルで洗浄し、N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−N'−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−尿素(6.70mg、収率17%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.54-1.65 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.68-2.88 (m, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H).
分子量:380.36
MS(M+H):381
mp:213℃
インビトロの活性等級:A
N−{(R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル}−N'−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−尿素
DMSO(1.5ml)中の(R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(147.3mg、0.52mmol)および4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン(99.4mg、0.52mmol)の混合物を、150℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した。抽出した有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンおよびヘキサンで摩砕し、N−{(R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル}−N'−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−尿素(168.0mg、収率85%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.54-1.65 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.68-2.88 (m, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H).
分子量:380.36
MS(M+H):381
インビトロの活性等級:A
キラルHPLC(キラルCel AD 0.49cmx25cmカラム、n−ヘキサン/エタノール=90/10、流速1.5mL/分)、R異性体は、17.7分で検出された。
N−{(S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル}−N'−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−尿素
DMSO(1.0ml)中の(S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(85.0mg、0.30mmol)および4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン(57.4mg、0.30mmol)の混合物を150℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した。抽出した有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンおよびヘキサンで摩砕し、N−{(S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル}−N'−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−尿素(95.0mg、収率83%)で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.54-1.65 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.68-2.88 (m, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H).
分子量:380.36
MS(M+H):381
インビトロの活性等級:A
キラルHPLC(キラルCel AD 0.49cmx25cmカラム、n−ヘキサン/エタノール=90/10、流速1.5mL/分)、S異性体は13.2分で検出された。
N−{(R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル}−N'−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素
DMSO(2.0ml)中の(R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(150.0mg、0.53mmol)および4−トリフルオロメチル−ベンジルアミン(92.7mg、0.53mmol)の混合物を、100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した。抽出した有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンおよびヘキサンで摩砕し、N−{(R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル}−N'−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素(156mg、収率81%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.58-1.59 (m, 1H),1.85-1.86 (m, 1H), 2.33-2.85 (m, 4H), 3.91-3.92 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 4.1Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.25Hz, 1H), 6.98(t, J = 7.9Hz, 1H), 7.12(t, J = 6.0Hz, 1H), 7.51-7.71(m, 6H).
分子量:364.37
MS(M+H):366
mp:204.3℃
インビトロの活性等級:A
キラルHPLC(キラルCel AD 0.49cmx25cmカラム、n−ヘキサン/エタノール=90/10、流速1.5mL/分)、R異性体は、16.2分で検出された。
N−{(S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル}−N'−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素
DMSO(1.5ml)中の(S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(100.0mg、0.35mmol)および4−トリフルオロメチル−ベンジルアミン(61.8mg、0.35mmol)の混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した。抽出した有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルで摩砕し、N−{(S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル}−N'−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素(109mg、収率85%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.58-1.59 (m, 1H),1.85-1.86 (m, 1H), 2.33-2.85 (m, 4H), 3.91-3.92 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 4.1Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.25Hz, 1H), 6.98(t, J = 7.9Hz, 1H), 7.12(t, J = 6.0Hz, 1H), 7.51-7.71(m, 6H).
分子量:364.37
MS(M+H):366
インビトロの活性等級:A
キラルHPLC(キラルCel AD 0.49cmx25cmカラム、n−ヘキサン/エタノール=90/10、流速1.5mL/分)、S異性体は11.7分で検出された。
N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−エチル}尿素
DMSO(1.0ml)中の7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(100.0mg、0.35mmol)および2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)エチルアミン(66.7mg、0.35mmol)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。その未処理の物質をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿を濾過し、真空で乾燥させ、N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素(125mg、収率94%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45-1.68 (m, 1H), 1.78-1.93 (m, 1H), 2.29 (dd, 1H), 2.65-2.93 (m, 5H), 3.39 (dt, 2H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.42-7.75 (m, 6 H).
分子量:378.39
MS(M+H):379
N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−エチル}尿素
DMSO(1.0ml)中の7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(100mg、0.35mmol)および2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)エチルアミン(72.4mg、0.35mmol)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。その未処理の物質をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿を濾過し、真空で乾燥させ、N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}尿素(109mg、収率79%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.50-1.65 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.30 (dd, 1H), 2.60-2.88 (m, 5H), 3.34 (dt, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.59 (d, 1H).
分子量:394.39
MS(M+H):395
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−N'−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−尿素
DMSO(1.0ml)中の8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール(32.6mg、0.20mmol)および(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステル(59.5mg、0.20mmol)の混合物を100℃で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで分取HPLCにより精製し、N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−N'−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−尿素(15.5mg、収率21%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.61 (m, 1H),1.87 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.24 (s, 1H).
分子量:366.34
MS(M+H):367
mp:198−200℃
インビトロの活性等級:A
上記実施例5−1と同様の方法で、実施例5−2ないし5−24の化合物を合成した。
Claims (24)
- 式(I)
式中、Yは、直接結合、
R1、R2およびR3は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;C1−6アルキルアミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−8シクロアルキルアミノ;C1−6アルコキシカルボニル;フェニル;ベンジル;スルホンアミド;C1−6アルカノイル;C1−6アルカノイルアミノ;カルバモイル;C1−6アルキルカルバモイル;シアノ;シアノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキル;モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルコキシ;ハロゲンもしくはC1−6アルキルにより置換されていることもあるフェノキシ;または、モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキルチオを表し;
R4、R5、R6およびR7は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはフェニルを表し;
Z1は、水素またはC1−6アルキルを表し;そして、
Z2は、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルを表す、
のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 式中、Xが、
式中、Yは、直接結合、または、
R1、R2およびR3は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;C1−6アルキルアミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−8シクロアルキルアミノ;C1−6アルコキシカルボニル;フェニル;ベンジル;スルホンアミド;C1−6アルカノイル;C1−6アルカノイルアミノ;カルバモイル;C1−6アルキルカルバモイル;シアノ;シアノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキル;モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルコキシ;ハロゲンもしくはC1−6アルキルにより置換されていることもあるフェノキシ;または、モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキルチオを表し;
R4およびR5は、独立して、水素またはC1−6アルキルを表し;そして、
Z1およびZ2は、各々水素を表す、
請求項1に記載の式(I)のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 式中、Xが、
式中、Yは、直接結合、または、
R1、R2およびR3は、独立して、水素;ハロゲン;ジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−8シクロアルキルアミノ;C1−6アルコキシカルボニル;シアノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキル;モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルコキシ;ハロゲンもしくはC1−6アルキルにより置換されていることもあるフェノキシ;または、モノ−、ジ−、もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもあるC1−6アルキルチオを表し;
R4およびR5は、各々水素を表し;そして、
Z1およびZ2は、各々水素を表す、
請求項1に記載の式(I)のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 式(I)のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体が:
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(3−クロロフェニル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
エチル3−({[(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ]カルボニル}アミノ)安息香酸塩;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−(1−ナフチル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−(2−ナフチル)尿素;
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−(4−イソプロピルフェニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−(4−フェノキシフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−フェニル尿素;
N−(4−クロロフェニル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(3,4−ジクロロフェニル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−(2,4,6−トリメトキシベンジル)尿素;
N−(2,6−ジフルオロベンジル)−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−N'−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素;および
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N'−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 式(I)のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体が:
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]尿素;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]尿素;
N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;および
N−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−N'−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
からなる群から選択される、式(I)のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体。 - 請求項1に記載のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、医薬。
- 1またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項8に記載の医薬。
- 該式(I)のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩がVR1アンタゴニストである、請求項8に記載の医薬。
- 泌尿器系障害または疾患の処置および/または予防のための、請求項8に記載の医薬。
- 該泌尿器系障害または疾患が急迫性尿失禁または過活動膀胱である、請求項11に記載の医薬。
- 疼痛の処置および/または予防のための、請求項8に記載の医薬。
- 該疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛または関節リウマチ痛である、請求項13に記載の医薬。
- 疼痛に関連する障害または疾患の処置および/または予防のための、請求項8に記載の医薬。
- 該疼痛に関連する障害または疾患が、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性または卒中である、請求項15に記載の医薬。
- 炎症性障害または疾患の処置および/または予防のための、請求項8に記載の医薬。
- 該炎症性障害または疾患が、喘息またはCOPDである、請求項17に記載の医薬。
- 泌尿器系障害または疾患の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 疼痛の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 炎症性障害または疾患の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- VR1アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物を投与することによる、ヒトを除く動物における泌尿器系障害または疾患の制御方法。
- VR1アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物を投与することによる、ヒトを除く動物における疼痛の制御方法。
- VR1アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物を投与することによる、ヒトを除く動物における炎症性障害または疾患の制御方法。
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