MX2007011466A - Compuestos novedosos, isomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como antagonistas de receptor de vaniloides, y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos. - Google Patents

Compuestos novedosos, isomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como antagonistas de receptor de vaniloides, y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.

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Hyeung-Geun Park
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Abstract

Esta presente invencion se refiere a compuestos novedosos, isomero del mismo o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como antagonista de receptor de vaniloide (Receptor de Vaniloide 1; VR1; TRPV1); y una composicion farmaceutica que contiene los mismos. La presente invencion provee una composicion farmaceutica para prevenir o tratar una enfermedad tal como dolor, migrana, artralgia, neuralgia, neuropatias, dano al nervio, trastorno de la piel hipersensibilidad de vejiga urinaria; sindrome del intestino irritable; urgencia fecal, un trastorno respiratorio, irritacion de la piel, membrana de los ojos o mucosa, ulcera del estomago duodenal, enfermedades inflamatorias, enfermedad del oido, y enfermedad cardiaca.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS, ISÓMEROS DE LOS MISMOS, O SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE VANILOIDES, Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos novedosos, isómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como antagonista receptor vaniloide (Receptor Vaniloide 1; VR1; TRPV1); y una composición farmacéutica que contiene el mismo.
TÉCNICA ANTECEDENTE Como enfermedades asociadas con dolor por la actividad del receptor de vaniloides (Nagy y otros, 2004, Eur. J. Pharmacol. 500, 351-369) tal como dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-operativo, artrodinia reumática, dolor de osteoartritis, neuralgia post-herpética, neuralgia, dolor de cabeza y migraña (Peterson y otros, 2000, Dolor, 88, págs. 125-133; Walker y otros, 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, págs. 56-62); enfermedades relacionadas con nervios tales como neuropatías, neuropatía relacionada con VIH, daño al nervio, neurodegeneración y apoplejía (Park y otros, 1999, Arch. Pharm. Res. 22, págs. 432-434; Kim y otros, 2005; J. Neurosci. 25(3), págs. 662-671); urgencia fecal; síndrome del intestino irritable (Chan y otros, 2003,. Lancet, 361, págs. 1338-1339); enfermedad de órgano digestivo tal como úlcera del estómago-duodenal y enfermedad de Crohn (Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm. 500, págs. 231-241; Geppetti y otros, 2004, Br. J. Pharmacol., 141, págs. 1313-1320); enfermedad de órgano respiratorio tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Hwang y otros, 2002, Curr. Opin Pharm. págs. 235-242; Spina y otros, 2002, Curr Opin Pharm págs. 264-272); incontinencia urinaria (Birder y otros, 2002, Nat. Neuroscience, 5, págs. 856-860); hipersensibilidad de vejiga urinaria (Birder y otros, 2001, Proc. Natl. Acta. Sci. 98, págs. 13396-13401); enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria tal como soriasis, prurito y prurigo (Southall y otros, 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, págs. 217-222); irritación de la membrana de la piel, ojos o mucosa (Tominaga y otros, 1998, Neuron 21 págs. 531-543); hiperacusis; tinitus; hipersensibilidad vestibular (Balaban y otros, 2003, Hear Res. 175, págs. 165-70); enfermedad cardiaca tal como isquemia inotrópica etc., (Scotland y otros, 2004, Cir. Res. 95, págs. 1027-1034; Pan y otros, 2004, Circulation, 110, págs. 1826-1831) pueden enumerarse .
El receptor de vaniloides (VR1) es el receptor para capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) , un ingrediente picante en pimientos picantes. La clonación molecular del mismo también se reportó en 1997 (Caterina y otros, 1997, Nature 389, págs. 816-824). Este receptor es un canal de catión no selectivo compuesto de 6 dominios de transmembrana y pertenece a la familia del canal de TRP. Recientemente, se nombró TRPV1. Por otro lado, se sabe que el receptor vaniloide se activa por estimulación tal como capsaicina, resina feratoxina, calor, ácidos, anandamida, metabolitos de lípidos o similares; por lo tanto juega un papel crucial como in integrador molecular de estímulos nocivos fisicoquímicamente en mamíferos (Tominaga y otros, 1998, Neuron 21 págs. 531-543; Hwang y otros, 2000, PNAS, 97, págs. 6155-6060). La activación del receptor vaniloide por estímulos endógenos/exógenos conduce no solo a la transmisión de estímulos nocivos, sino también a la liberación de neuropéptidos tal como la sustancia P, PRGC (Péptido Relacionado con el Gen de Calcitonina) y similares, ocasionando así inflamación neurogénica. El receptor vaniloide se expresa altamente en neuronas sensoriales aferentes primarias. También se expresa reportadamente en varios órganos y tejidos tal como la vejiga, riñon, pulmones, intestinos y piel, y en el sistema nervioso central (SNC) incluyendo el cerebro y tejidos no neuronales (Mezey y otros, 2000, PNAS, 97, págs. 3655-3660; Stander y otros, 2004, Exp. Dermanatol. 13, págs. 129-139 Cortright y otros, 2001, BBRC, 281, págs. 1183-1189). En particular, los ratones transgénicos del receptor TRPV1 exhiben una respuesta normal a los estímulos físicos dañinos, pero muestran una reducción en respuestas del dolor y sensibilidad sensorial a estímulos térmicos por vaniloides, exhiben poca hiperalgesia a estímulos térmicos aún en un estado inflamatorio (Caterina y otros, 2000, Science 288, págs. 306-313; Davis y otros, 2000, Nature 405, págs. 183-187; Karai y otros, 2004, J. Clin. Invest., 113; Davis y otros, 2000, Nature 405, págs. 183-187; Karai y otros, 2004, J. Clin. Invest., 113, págs. 1344-1352). Finalmente, un papel adicional del receptor de vaniloide también se anticipa por la presentación de la posibilidad que el receptor de vaniloide puede estar presente en la forma de un heteromultímero con TRPV3, otro canal de TRP (Smith y otros, 2002, Nature, 418, págs., 186-190). Como se mencionó antes, los ratones transgénicos del receptor de vaniloide exhibieron respuestas reducidas a estímulos térmicos o nocivos, surgiendo así la posibilidad de que se puedan utilizar los antagonistas del receptor de vaniloide para evitar o tratar varias condiciones de dolor. Recientemente, esta posibilidad se soporta por el reporte de que el antagonista del receptor de vaniloide bien conocido, capsazepina también disminuye la hiperalgesia ocasionada por estímulos físicos en modelos de dolor inflamatorio y neuropático ( alker y otros, 2003, JPET, 304, págs. 56-62; Garcia-Martinez y otros, 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. 99, 2374-2379) . Además, el tratamiento del cultivo primario de células nerviosas aferentes con el agonista de receptor de vaniloide, capsaicina, etc., da como resultado el daño a las funciones nerviosas y además muerte de células nerviosas. El antagonista de receptor de vaniloide ejerce acciones de defensa contra dicho daño a funciones nerviosas y muerte de células nerviosas (Holzer P, 1991, Pharmacological Reviews, 43, págs. 143-201; Mezey y otros, 2000, PNAS, 97, 3655-3660). El receptor de vaniloide se expresa en todas las regiones del tracto gastrointestinal, por ejemplo, ganglios de tensor, túnica muscularis, mucosa y células epiteliales. En particular, el receptor de vaniloides se expresa altamente en trastornos inflamatorias del colon e íleo. Además, la activación del receptor de vaniloides estimula nervios sensoriales, que a su vez ocasiona la liberación de neuropéptidos que son conocidos para jugar un papel crítico en la patogénesis de trastornos del intestino. El papel del receptor de vaniloides en el desarrollo de trastornos gastrointestinales se aclara y documenta en documentos y diarios científicos recientes, por ejemplo, Holzer, P, 2004, Eur. J. Pharm. 500, págs. 231-241; Geppetti y otros, 2004, Br. J. Pharmacol., 141, págs. 1313-1320. De acuerdo con dichas referencias, parece que los antagonistas del receptor de vaniloides será efectiva para la prevención o tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD, por sus siglas en inglés) y úlcera gastroduodenal (DU) . Se ha reportado que el número de nervios sensoriales que expresan el receptor de vaniloide se incrementa en pacientes que sufren de síndromes del intestino irritables y dicha expresión incrementada del receptor de vaniloides está implicado en el desarrollo de la enfermedad (Chan y otros, 2003, Lancet, 361, págs. 385-391). Otras investigaciones mostraron que la expresión del receptor vaniloide se incrementa significativamente en pacientes que sufren de trastornos del intestino inflamatorios. Tomados juntos, parece que el antagonista del receptor de vaniloides también puede ser terapéuticamente efectivo para dichos trastornos el intestino (Yiangou y otros, 2001, Lancet, 357, págs. 1338-1339). Los nervios aferentes que expresan el receptor de vaniloides se distribuyen abundantemente en la mucosa de las vías respiratorias aéreas. La hipersensibilidad bronquial es muy similar a hiperalgesia, y los protones y productos de lipoxigenasa, conocidos como ligandos endógenos para el receptor de vaniloides, son bien conocidas como factores cruciales responsables para el desarrollo de asma y enfermedades pulmonares obstructivos crónicos (Hwang y otros, 2002, Curr. Opin. Pharm. Pág. 235-242; Spina y otros, 2002, Curr. Opin. Pharm. Pág. 264-272). Además, se ha reportado que las sustancias que contaminan el aire, que son una clase de sustancias que ocasionan asma, es decir, la materia en partículas actúa específicamente en el receptor de vaniloides y dicha acción se inhibe por capsazepina, sugiriendo así la capacidad >de aplicación posible de antagonistas del receptor de vaniloides a enfermedades respiratorias (Veronesi y otros, 2001, NeuroToxicology, 22, págs. 795-810) . Las hipersensibilidades de vejiga urinarias e incontinencia urinaria se ocasionan por varios trastornos o daño del nervio central/periférico, y nervios sensoriales que responden a capsaicina juegan un papel importante en control e inflamación de función de vejiga. Además, la inmunoreactividad del receptor de vaniloide se reportó en epitelio de vejiga urinaria (urotelio) en ratas y se encontró que la sobre-actividad de vejiga inducida por capsaicina se debe a la estimulación de receptores de vaniloides presentes en fibras nerviosas, o varios transmisores que se liberan por receptores de vaniloides (Birder y otros, 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. 98, págs. 13396-13401) . Además, los ratones VR1 (TRPV1) -/- son anatómicamente normales, pero exhiben contracciones de vejiga no excretoras por baja fuerza contráctil, comparado con ratones normales, indicando así que el receptor de vaniloides afecta funciones de la vejiga (Birder y otros, 2002, Nat. Neuroscience, 5, págs. 856-860).
Algunos de los agonistas de vaniloides recientemente están bajo el desarrollo como terapéuticos para tratar enfermedades de vejiga. Los receptores de vaniloides se distribuyen en queratinocitos epidérmicos humanos así como en nervios sensoriales aferentes (Denda y otros, 2001, Biochem. Biophys. Es. Commun., 285, págs. 1250-1252; Inoue y otros, 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, págs. 124-129), y luego se implican en la transmisión de varios estímulos nocivos y dolores tales como irritación de la piel y prurito, teniendo así estrecha correlación con la etiología de enfermedades dermatológicas y trastornos tales como inflamación de la piel, debido a factores neurogénicos/no neurogénicos . Esto se soporta por el reporte de que los antagonistas de receptor de vaniloide, capsazepina, inhibe los factores inflamatorios en células de la piel humanas (Southall y otros, 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pág. 217-222). Con base en la información mencionada antes, el desarrollo de varios antagonistas de receptores de vaniloides está en proceso y algunas patentes y solicitudes de patentes que se refieren a antagonistas de receptores de vaniloides bajo desarrollo se publicaron recientemente, en los cuales se describe bien la información mencionada antes (Rami y otros, 2004, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 1 , págs. 97-104) .
Como resultado de estudios extensivos e intensivos con base en el antecedente teórico tratado antes, los inventores de la presente han sintetizado compuestos novedosos que tienen actividad antagonista por acción selectiva en un receptor de vaniloides y así se completa la presente invención. Sorprendentemente, se ha identificado que los compuestos que tienen una estructura de urea de dibencilo, dibencilamida o dibencilcinamoilo y que portan un alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C5 así como un sustituyente que contiene amina en uno de su anillo de fenilo son moduladores particularmente activos del receptor de vaniloides . Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proveer compuestos novedosos útiles como un antagonista potente para un receptor de vaniloides, isómero del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y una composición farmacéutica que comprende los mismos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un compuesto novedoso de la siguiente fórmula (I), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una composición farmacéutica que contiene los mismos.
[ Fórmula I ] (l) en donde, X es NHCH2, CRu=CR?2, NH, CHRuCHR?2, o C=C, en donde Rn y Ri2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , o fenilo; Ri es alquenilo de C2-C5, o alquinilo de C2-C5; R2 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo (alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, fenilo, o fenilalquilo de C1-C3, en donde cada fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de C1-C5, alquilcarbonilo de C1-C5, alquiltio de Cl-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, y alcoxicarbonilo de C1-C5; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, o halo alquilo de C1-C5; R4, R5. R , R7, y R8 es independientemente hidrógeno, carboxi, alquilo de C1-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, alquinilo de C2-C5, haloalquilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alquilcarbonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, hidroxi, alqueniloxi de C2-C5, alcoxi de C1-C5 alcoxi de (C1-C5) , alcoxi de C1-C5 alcoxi de (C1-C5) alquilo de (C1-C5) , alquilpiperazinilo de C1-C3, piperazinilalcoxi de (C1-C5), piperidinilalcoxi de (C1-C5), alcoxi de C1-C5 alquilamino de (C1-C5), alquilamino de C1-C7, morfolinilo, morfolinil alquiloxi de (C1-C5) , tetrahidropiraniloxi, fenilo, o halógeno, en el que fenilo puede ser insustituible o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados del carboxi alquilo de C1-C5, halógeno, nitro , alquenilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , alquilcarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, o piperidiniloxi, insustituible o sustituido con alcoxicarbonilo de C1-C5; y Rg y Rio son independientemente hidrógeno, -S02R?3, -SOR?3, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (Cl-C5) , alquenilo de C2-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, fenilo, o f.enil alquilo de (C1-C3), en el que cada fenilo puede ser insustituible o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados del carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , alquilcarbonilo de C1-C5, alquitio de Cl-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, y alcoxicarbonilo de C1-C5, y R?3 es hidrógeno, amino, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , trifluorometilo, fenilo, o fenil alquilo de (C1-C3) . Un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula (1), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, X es NHCH2, CRn=CR?2, o C=C, en el que, Rü y Ri2 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C5 o fenilo; Ri es alquenilo de C2-C5, o alquinilo de C2-C5; R2 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , alcoxi alquilamino de (C1-C5) , C1-C7 alquilamino, morfolinilo, morfolinilo alquiloxi de (C1-C5), tetrahidropiraniloxi, fenilo, o halógeno, en el que, fenilo puede ser insustituible o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados del carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2- C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , alquilcarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, o piperidiniloxi, insustituible o sustituido con alcoxicarbonilo de C1-C5; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, o halo alquilo de C1-C5; R4, R5. Rß, R7, y Rs es independientemente hidrógeno, carboxi, alquilo de C1-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, alquinilo de C2-C5, haloalquilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alquilcarbonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, fenilo o halógeno, en donde , fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de 2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , alquilcarbonilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, y alcoxicarbonilo de C1-C5; y R9 y Rio son independientemente hidrógeno, son alquilo de -S02Ri3, -SORi3, C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , alquenilo de C2-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, fenil, o fenil alquilo de (C1-C3) , en el que, cada fenilo puede ser insustituido o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5 halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5), alquilcarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5 y alcoxicarbonilo de Cl- C5, y R?3 es hidrógeno, amino, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , trifluorometilo, fenilo, o fenil alquilo de (C1-C3) . Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula anterior (1), un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, X es NHCH2, CRn=CR?2, o C=C, en el que, Rn y Ri2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C5, o fenilo; Ri es etenilo, etinilo, propenilo, o propinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi, metoxicarbonilo, o fenilo; R3 es hidrógeno, metilo, o etilo; R, R5, R , R7, y ß son independientemente, hidrógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, nitro etenilo, etinilo, metilito, trifluorometilo, metoxicarbonilo o halógeno; y R9 y Rio son independientemente hidrógeno, -S02R?3/-S0R?3/ alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (Cl-C5), alquenilo de C2-C5, fenilo, fenil alquilo de (C1-C3) o alcoxifenilo de C1-C3, en el que Ri3 es hidrógeno, amino, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, trifluorometilo, fenilo o bencilo. Una modalidad preferida de la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula (1) que tienen una o más de las siguientes características: los compuestos en los que Rg es -SO2R13 y Rio es hidrógeno, en el que Rg es más preferiblemente metansulfonilo, etansulfonilo, trifluorometansulfonilo, o etensulfonilo y muy preferiblemente metansulfonilo; los compuestos en que Rß es alquilo de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , alquiltio de C1-C5, o halógeno; en los que los compuestos son más preferidos en los cuales R6 es halo alquilo de (C1-C3) , isopropilo o t-butilo son los más preferidos; los compuestos en que R3 es hidrógeno o alquilo de C1-C5, en donde los compuestos son los más preferidos en los cuales R3 es hidrógeno o metilo; los compuestos en los que R4, R5, R7/ y Rß son preferiblemente independientemente hidrógeno, alquilo de Cl- C5, halo alquilo de (C1-C5) , alquitio de C1-C5, o hidrógeno; aquellos en los que los compuestos son los más preferidos en los cuales R5/ R, y Ra son hidrógeno; los compuestos en los que Ri es etenilo, etinilo, propenilo, o propinilo, y muy preferiblemente etenilo o etinilo; o los compuestos en los que R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxilo, metoxicarbonilo, o fenilo, y muy preferiblemente R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, o metilo .
Otra modalidad preferida de las invenciones son compuestos de la fórmula anterior (1), en los cuales X es NHCH2, CH2=CH2, o C=C; Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi, metoxicarbonilo, o fenilo; R3 es hidrógeno, metilo, o etilo; R4, R5, R, Rs y Rio son hidrógeno; R6 es metansulfonilo, etansulfonilo, trifluorometansulfonilo, o etensulfonilo. Una modalidad preferida particular de la presente invención son compuestos de la fórmula (la) (la) en donde, X es NHCH2 o CH2=CH2; Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi, metoxicarbonilo, o fenilo; R3 es hidrógeno, metilo, o etilo; R4, R5, R7, y Rs son hidrógeno; y R6 es isopropilo o t-butilo. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1, anterior, isómeros de los mismos en donde, X es NHCH2, CRu-CR12, NH, CHRuCHR?2 o C=C, en el que Rn y R12 son independientemente hidrógeno, flúor o metilo; Ri es etenilo, etinilo, propenilo, o propinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, etinilo, etenilo, carboxi, o metoxicarbonilo; R3 es hidrógeno, metilo o etilo; R4, Rs, R7/ y Re son independientemente hidrógeno, flúor, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, nitro, etenilo, etinilo, trifluorometilo, metoxicarbonilo, halógeno, metoxietoxi, metoxietoximetilo, metilpiperazinilo, metoxietilamino, hidroxi, metoxi, aliloxi, isohexilamino, isobutilamino, isopropilamino, morfolinilo, morfoliniletoxi, o tetrahidropiraniloxi; R6 es alquilo de C3-C5 o halo alquilo de (C1-C3) y particularmente, preferiblemente isopropilo o t-butilo; y Rg y Rio son independientemente hidrógeno o metansulfonilo. Otra modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de la fórmula 1 anterior, en la que, X es NHCH2, CRn=CRi2, CHR11CHR12 o C=C, en el que, Rn es hidrógeno o metilo y R?2 es hidrógeno; Ri es etenilo o etinilo R2 es hidrógeno, flúor, metilo, o cloro; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno, flúor, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxi, metoxietilamino, aliloxi, o tetrahidropiraniloxi; R5, R7 y Rs son hidrógeno o flúor; R6 es C3-C5 alquilo o halo alquilo de (C1-C3), y particularmente preferiblemente isopropilo o t-butilo; y Rg es hidrógeno y Rio representa metansulfonilo. Otra modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de la fórmula 1 anterior, en la que, X es CRn=CR?2, en que Rp es hidrógeno o metilo y R?2 es hidrógeno; Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, metilo o cloro; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno, flúor, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxi, metoxietilamino, aliloxi o tetrahidropiraniloxi; R5, R y Rs son hidrógeno o flúor; R6 es alquilo de C3-C5 o halo alquilo de (C1-C3) y particularmente de manera preferida isopropilo o t-butilo; y Rg es hidrógeno y Rio representa metansulfonilo. Otra modalidad preferida de la presente invención son compuestos de la fórmula anterior I, en donde X es C=C, Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, metilo o cloro; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno, flúor, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxi, metoxietilamino, aliloxi, o tetrahidropiraniloxi; R5, R7 y Rs son hidrógeno y flúor; R6 es alquilo de C3-C5 o halo alquilo de (C1-C3) y particularmente preferentemente isopropilo o t-butilo; y Rg es hidrógeno y Rio representa metansulfonilo. Otra modalidad preferida de la presente invención son compuestos de la fórmula anterior I, en donde X es NHCH2, Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, metilo o cloro; R3 es hidrógeno o metilo; R es hidrógeno, flúor, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxi, metoxietilamino, aliloxi, o tetrahidropiraniloxi y particularmente de preferencia hidrógeno o flúor; R5, R7 y Rs son hidrógeno y flúor; R6 es alquilo de C3-C5 o halo alquilo de (C1-C3) y particularmente preferentemente isopropilo o t-butilo; y Rg es hidrógeno y Ri0 representa metansulfonilo. Otra modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de la fórmula 1 vista anteriormente, en la que, X es CHRnCHR?2) en el que, Rn es hidrógeno o metilo y R?2 es hidrógeno; Ri es etenilo. o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, metilo, o cloro; R3 es hidrógeno o metilo R4 es hidrógeno, flúor, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxi, metoxietilamino, aliloxi, o tetrahidropiraniloxi, y particularmente de preferencia hidrógeno, flúor o tetrahidropiraniloxi; R5, R7 y R8 son hidrógeno o flúor; Rß es alquilo de C3-C5 o halo alquilo de (C1-C3) y particularmente preferentemente isopropilo o t-butilo; y Rg es hidrógeno y Rio representa metansulfonilo.
Otra modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de de la fórmula anterior I, en donde, X es NH, Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, fluoro, metilo, o cloro; R3 es metilo; R4 es hidrógeno, fluoro, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxi, metoxietilamino, aliloxi, o tetrahidropiraniloxi y particularmente de preferencia hidrógeno o fluoro; Rs, R7 y Rs son hidrógeno o fluoro; Re es alquilo de C3-C5 o halo alquilo de (C1-C3) y particularmente de preferencia isopropilo o t-butilo; y R9 es hidrógeno y Rio representa metansulfonilo. Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I como se definió antes, en donde X es CHR11-CHR12. Estos compuestos tienen la fórmula general (Ib) . en donde, Rn y R?2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , o fenilo; Ri es alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C5; R2 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5), alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, carboxi, alcoxicarbonílo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, fenilo, o fenilo alquilo de (C-lC3),en el que cada fenilo puede ser insustituible o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados de carboxi, alquilo de Cl-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5), alquilcarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, y alcoxicarbonilo de Cl-C5; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, o halo alquilo de (C1-C5) ; R4, R5, R6, R7, y Rs son independientemente hidrógeno, carboxi, alquilo de C1-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, alquinilo de C2-C5, halo alquilo de (C1-C5) , alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alquilcarbonilo de C1-C5 alcoxicarbonilo de C1-C5 hidroxi, alqueniloxi de C2-C5, alcoxi de C1-C5 alcoxi de (C1-C5), alcoxi de C1-C5 alcoxi de (C1-C5) alquilo de (C1-C5) , alquilpiperazinilo de C1-C3, piperazinilo alcoxi de (C1-C5) , piperidinilo alcoxi de(Cl-C5) , alcoxi de C1-C5 alquilamino de (C1-C5) , alquilamino de C1-C7, morfolinilo, morfolinilo alquiloxi de C1-C5 tetrahidropiraniloxi, fenilo, o halógeno en el que fenilo puede ser insustituible o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de C1-C5, alquilcarbonilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, o piperidiniloxi insustituible o sustituido con alcoxicarbonilo de C1-C5, y en el que es preferible R6 alquilo de C3-C5 o halo alquilo de (C1-C3), y particularmente preferiblemente isopropilo o t-butilo; Rg y Rio son independientemente hidrógeno, -S02R?3, - -SOR?3, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (Cl-C5), alquenilo de C2-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, fenilo o fenilo alquilo de (C1-C3) , en el que cada fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5), alquilcarbonilo de C1-C5, y R? es hidrógeno, amino, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , trifluorometilo, fenilo o fenilo alquilo de(Cl-C3). Preferiblemente, en la figura anterior (lb), Rn y R12 son metilo o hidrógeno; Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi, o metoxicarbonilo; R es hidrógeno, metilo o etilo; R, R5, R, y Rs son independientemente hidrógeno flúor, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, nitro etenilo, trifluorometilo, metoxicarbonilo, halógeno, metoxietoxi, metoxietoximetilo, metilpiperazinilo, metoxietilamino, hidroxi, metoxi, aliloxi, isohexilamino, isobutilamino, isopropilamino, morfolinilo, morfoliniletoxi, o tetrahidropiraniloxi; y R6 es isopropilo, t-butilo, o halo alquilo de (Cl-C3) y particularmente preferiblemente isopropilo o t-butilo. Aún cuando preferiblemente, en la anterior figura (Ib), Rn es hidrógeno o metilo, y R?2 es hidrógeno Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; R4 es hidrógeno, fluoro, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxi, metoxietilamino, aliloxi, o tetrahidropiraniloxi; R5, R7 y Rs son hidrógeno o fluoro; R6 es ter-butilo; Rg es hidrógeno; y Rio representa metansulfonilo.
De acuerdo con un aspecto importante de la presente invención, en compuestos de la fórmula anterior (I) y (Ib), Rg es hidrógeno, Rio es metansulfonilo y R se une al anillo fenilo en la posición orto al grupo metansulfonilamino . Los compuestos preferidos tienen la fórmula general (le). en donde Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7. Rs y X tienen el significado de acuerdo con las diferentes modalidades definidas antes, y en donde la descripción de las diferentes modalidades definidas antes, y en donde la descripción de las diferentes modalidades y aspectos de los compuestos de la fórmula I y (Ib) también se aplican a los compuestos de la fórmula (le) . De acuerdo con un aspecto de la presente invención, en los compuestos de la fórmula (I) y (Ib) anterior, Rg es hidrógeno, Rio es metansulfonilo y Ri y R2 están ambos unidos al anillo de fenilo en la posición orto al grupo metansulfonilamino. Los compuestos preferidos tienen la fórmula general (Id). en donde Rl r R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y X tienen el significado de acuerdo con varias modalidades definidas antes, y en donde la descripción de las diferentes modalidades y características preferidas de los compuestos de la fórmula I y (Ib) también se aplican a los compuestos de la fórmula ( Id) . En los compuestos de la fórmula (le) o (Id) más preferiblemente; X es CHRnCHR?2 o X se selecciona de NHCH2, CRn=CR?2 y C=C; Ri es etenilo o etinilo; R es hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno, fluoro, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxi, metoxietilamino, aliloxi o tetrahidropiraniloxi; R5, R7 y R8 son hidrógeno o fluoro; y R6 es halo alquilo de (C1-C3), isopropilo o preferiblemente, terbutilo.
Los ejemplos preferidos de los compuestos de acuerdo con la invención se seleccionan del grupo consiste de: N-{4 [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-vinilfenil } metansulfonamida, N-{ [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-fluoro-6-vinilfenil }metansulfonamida, N-{4 [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-etinil-6-fluorofenil }metansulfonamida, N-{4 [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-vinilfenil }metansulfonamida, N- { 4 [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-etinilfenil }metansulfonamida, N- (4-{l-(R)-[3- ( -t-butilbencil) ureido] etil} -2-vinilfenil) metansulfonamida, (R)-N-(4-{l-[3-(4-t-butil-bencil)-ureido]etil}-2-fluoro-6-vinilo-fenil) -metansulfonamida, N-{4- [3- (4-t-butil-bencil) -ureidometil] -2-metilo-6-vinilo-fenilo} -metansulfonamida, N-{4- [3- (4-t-butil-bencil) -ureidometil] -2-cloro-6-vinilo-fenil } -metansulfonamida, 3-fluoro-4-metansulfonamino-5-vinilbencilamida de ácido 3- (4-t-butilfenil) propinoico, [ 1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] amida de ácido 3- (4-t-butilfenil) propinoico, 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-metansulfonamino-3-vinilfenil) etil] acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-5-etinil-4-metansulfonilo-aminobencil) acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (4-metansulfonamido-3-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-trifluorometilfenil) -N- ( 4-metansulfonamino-3-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-cloro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butil-2-morfolin-4-il-fenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencilo) acrilamida, 3- (4-t-butil-2-metoxi-fenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- [4-t-butil-2- (2-metoxietilamino) fenil] -N- (3-fluoro- -metansulfonilamino-5-vinilbencil ) acrilamida, 3- (4-t-butil-2-metoxifenilo) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) acrilamida, 3- (2-aliloxi-4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- [4-t-butil-2- (3-metilbutilamino) fenil] -N- (3-fluoro- -metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butil-2-isopropilaminofenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinibencil) acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] propionamida, 3- (4-t-butilfenil) -N-[l- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) -2-metilacrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -2-fluoro-N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- [4-t-butil-2 (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] -N- (3-fluoro- -metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- [4-t-butil-2 (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] -N- (3-fluoro- -metansulfonilamino-5-vinilbencil) propionamida, 3- ( -t-butilfenil) -N- [1- (4-metansulfonilamino-3-vinilfenil) etil] -2-metilacrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) -2-metilpropionamida, 3- [4- (ter-butil) fenil] - [N-4- (metansulfonilamino] -3-vinilbencil] propionamida, 3- [4- (ter-butil) fenil] - [N-3-fluoro-4-(metansulfonilamino) -5-vinilbencil] propionamida, 3- (4-t-butil-fenil) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-(metansulfonilamino) -5-vinilbencil] propionamida, 3- (4-t-butil-fenil) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -propionamida, N- (4-{l-[3- (4-t-butilfenil) ureido] etil} -2-vinilfenil) metansulfonamida, N-(4-{l-[3- ( 4-t-butilfenil) ureido [etil} -2-etinilfenil) metansulfonamida, N-{ 4- [3- ( -t-butilfenil) ureidometil] -2-fluoro-6-vinilfenil }metansulfonamida, y (4-{ 1- [3- ( -t-butilfenil) ureido] etil} -2-vinilfenil) amida de ácido etensulfónico. Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención son (R)-N- (4-{l-[3- (4-t-butil-bencil) -ureido] -etil } -2-fluoro-6-vini1-fenil) -metansulfonamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-metansulfonilamino- 3-vinilfenil) etil] acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-flucírosmetansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-5-etinil-4-metansulfonil aminobencil) acrilamida, (R) -3- ( -t-butilfenil) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] propionamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonamino-5-vinilbencil) -2-metilacrilamida, 3- [4-t-butil-2 (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) propionamida, (R) -3- (4-t-butilfenil) -N- [1- ( 4-metansulfonilamino-3-vinilfenil) etil] -2-metilacrilamida, N-{ 4- [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-fluoro-6-vinilfenil }metansulfonamida, N-{4- [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-etinil-6-fluorofenil }metansulfonamida, 3-fluoro- -metansulfonilamino-5-vinilbencilamida de ácido 3- (4-ter-butilfenil) propinoico, 3- (4-t-butilfenil) -N- (4-metansulfonilamíno-3-vinilbencil) acrilamida, 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxi-etoxi) -fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) acrilamida, 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxietilamino) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-ter-butil-2-metoxifenil) -N- ( 3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) acrilamida, 3- (2-aliloxi-4-ter-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, (R) -3- (4-ter-butilfenil) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] acrilamida, 3- (4-ter-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) -2-metilpropionamida, 3- [4- (ter-butil) fenil] - [N-4- (metansulfonilamino) ] -3-vinilbencil] propionamida, N- (4-{l-(R) -[3-(4-t-butilbencil)ureido]etil}-2-vinilfenil) metansulfonamida, 3- [4- (ter-butil) fenil] -N- [3-fluoro-4- (metansulfonamino) -5-vinilbencil] propionamida, y (R)-N-(4-{l-[3-(4-ter-butilfenil)ureido]etil}-2-vinilfenil) metansulfonamida . Las estructuras de los compuestos del ejemplo de la siguiente invención se muestran en la tabla 1. [Tabla 1] 3 Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden sintetizarse químicamente por los siguientes esquemas de reacción. Sin embargo, estos se dan solo para ilustración de la invención y no se pretende que la limiten. [Esquema 1] Rl= vinilo o acetilenilo El Esquema 1 anterior muestra un proceso propuesto para sintetizar dibencilurea con vinilo o acetileno. Al principio, se hace reaccionar bencilamina sustituida con di-t-butildicarbonato para dar carbamato de bencilo in situ y a esta mezcla de reacción se le agrega inmediatamente bencilamina sustituida con el grupo vinilo o acetilenilo (2) y trietilamina para dar dibencilurea con el grupo vinilo o acetileno (3) .
[ Esquema 2 ] °lN ?X H p".? 10 El Esquema 2 anterior muestra varios procesos para sintetizar derivados de urea. El principio, los derivados de Boc de 4-nitrobencilamina (4) se reducen para dar el compuesto de anilina (5) . El grupo de yodo se introduce a la ubicación cercana del grupo amino del compuesto (5) para dar el compuesto (6) . La yodación del compuesto (5) puede logarse también en la posición orto de amino usando yoduro y sulfato de plata a 0°C (Synth. Commun. 1992, 22, 3215-3219) . El compuesto de estanano de vinilo se acopla al compuesto (6) para dar el compuesto con el grupo vinilo (7) . El grupo metansulfonilo se introduce -al grupo amino del compuesto (7) para dar el compuesto (8). El grupo protector (Boc) se remueve usando TFA (ácido trifluoroacético) para dar el compuesto bencilamina (9). Los derivados de dibencilurea (10) se sintetizan de acuerdo con el procedimiento similar como se describió en el Esquema 1.
[Esquema 3] En varias reacciones para la síntesis de derivados de urea. El Esquema 3 anterior muestra un proceso propuesto para sintetizar derivados de urea con actividad óptica. El compuesto de urea (17) que tiene una actividad óptica se sintetiza de acuerdo con el esquema 3 anterior en el cual el reactivo con el grupo metilo o etilo en la posición R3 se usa como un material de partida.
[Esquema 4 ] Rl = vínilo o acetilenilo El Esquema 4 anterior muestra un proceso propuesto para sintetizar los compuestos de acrilamida (19). El ácido arilacrílico no saturado (18) y dietilcianofosfato se disuelven en DMF y se agita. A la solución de reacción se le agrega compuesto de bencilamina (2) y la solución resultante se agitó durante la noche para dar el compuesto de acrilamida (19) .
[Esquema 5] El Esquema 5 anterior muestra otro proceso para sintetizar el compuesto de acrilamida. El compuesto (20) se sintetiza usando DMTMM (cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio} (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5327) en lugar de dietilcianofosfato. ?squema 6 ] El Esquema 6 anterior muestra un proceso propuesto para sintetizar el compuesto de amida propiolica (23) . El compuesto de ácido (22) que tiene un triple enlace se hace reaccionar con el compuesto de bencilamina (2) para dar el compuesto propuesto (23) .
[Esquema 7] El Esquema 7 anterior muestra un proceso propuesto para sintetizar los derivados de acrilamida (26) . El compuesto de éster de ácido graso (24) que tiene varios sustituyentes en la posición alqueno de ácido graso insaturado se hidroliza para dar el ácido graso (25) . El compuesto (26) se sintetiza usando el ácido graso insaturado (25) con sustituyente de acuerdo con el mismo procedimiento como se describió en el Esquema .
[Esquema El Esquema 8 anterior muestra un proceso propuesto para sintetizar el compuesto de acrilamida (34) con grupo sustituyente de acetileno. El principio, el grupo yodo se introduce en la ubicación cercana del grupo amina del compuesto de anilina (28) para dar el compuesto (29). El compuesto de yodo se reduce y por lo tanto se protege con Boc la bencilamina para dar el compuesto (30). El compuesto (30) puede también sintetizarse llevando a cabo la reducción y yodación en orden. Después de que el grupo yodo del compuesto (30) se sustituye con sustituyente acetileno, el grupo amina cercano al benceno se trata con metansulfonilo para dar el compuesto (32) . El grupo protector Boc del compuesto (32) se remueve para preparar el compuesto de bencilamina (33) . El compuesto de bencilamina (33) teniendo el sustituyente acetileno se hace reaccionar con ácido graso insaturado para dar el compuesto de acrilamida (34).
[Esquema 9] El Esquema 9 anterior muestra un proceso propuesto para sintetizar compuesto de urea (35) con grupo sustituyente de acetileno. [Esquema 10] Rl = vinilo o acetileno El Esquema 10 anterior muestra un proceso nuevo que usa el compuesto de isocianato de bencilo para sintetizar compuesto de urea.
'Esquema 11] El Esquema 11 anterior muestra otra reacción para sintetizar varios derivados de urea. El compuesto de bencilamina con varios sustituyentes se hace reaccionar con éster fenílico de ácido (4-ter-butil-bencil) -carbámico para dar el compuesto de urea con el grupo vinilo (19) .
[Esquema 12] 16 38 39 El Esquema 12 muestra un proceso propuesto para sintetizar compuesto de urea con el sustituyente de vinilo (39) .
[ Esquema 13 ] 42 43 El Esquema 13 muestra un proceso propuesto para sintetizar compuesto de urea que tiene grupo etensulfonilamino. El compuesto de anilina se hace reaccionar con cloruro de 2-cloroetansulfonilo para dar el compuesto (40) con el grupo etenilsulfonilamino. El compuesto (40) se hace reaccionar con tributilestaño para dar el compuesto (41). El grupo protector del compuesto (41) se remueve para preparar compuesto de bencilamina (42). El compuesto de bencilamina (42) con el grupo etensulfonilamino se hace reaccionar con isocianato de 4-t-butilfenilo para dar el compuesto de amida (43) .
[Esquema 14] El Esquema 14 muestra un proceso propuesto para sintetizar compuesto de urea que tiene grupo fenilacetilenilo. El compuesto de yodo anilina se hace reaccionar con fenilacetileno vía reacción de Sonogashira para dar el compuesto (44). El compuesto (44) se hace reaccionar con anhídrido metansulfonilo para dar el compuesto (45). El compuesto (45) se trata con TFA para dar el compuesto de bencilamina (46). El compuesto de bencilamina (46) se hace reaccionar con isocianato de fenilo para dar el compuesto de urea (47). El compuesto (47) se reduce con catalizador Lindlar para preparar compuesto de urea (48) con porción de feniletano.
[Esquema 15 ^ 52 54 53 55 El Esquema 15 muestra un proceso propuesto para sintetizar el compuesto de acrilamida con varios sustituyentes. Se hace reaccionar 3-t-butilfenil con NIS para dar el compuesto (50) . El compuesto (50) se hace reaccionar con acrilato de metilo para dar el compuesto (51) . El compuesto (51) se hace reaccionar con haluro de alquilo o haluro de alcoxialquilo para dar el compuesto (52) . El compuesto (52) se hidroliza en condiciones básicas. El compuesto (53) se hace reaccionar con el compuesto de bencilamina para dar el compuesto (55).
[ Esquema 16 ] 59 El Esquema 16 muestra también un proceso propuesto para sintetizar el compuesto de acrilamida con varios sustituyentes .
[Esquema 17] El Esquema 17 anterior muestra dos procesos para sintetizar el compuesto de propionamida (61). El compuesto de amida (61) se obtiene usando DEPC (dietilcianofosfato), o DMTMM.
[Esquema 18 ] El Esquema 17 muestra un proceso para sintetizar (R) -N- [4- (1-aminoetil) -2-fluoro-6-vinilfenil] -metansulfonamina (71) . Se acopla éter butilvinílico a yodoanilina (62) para dar el compuesto (63) . La yodación del compuesto (62) puede lograrse usando NIS. El compuesto (64) se hace reaccionar con (R) - (+) -2-metil-2-propano-2-sulfinamida para dar [ 1- (4-amino-3-fluoro-5-yodofenil) etil] amida de ácido 2-metilpropan-2-sulfínico (65). El compuesto (65) se reduce con solución de HCl ÍN para dar el compuesto (67). El compuesto (71) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento similar al del Esquema 3.
[Esquema 19 ] El Esquema 17 muestra un proceso para sintetizar un compuesto de amida específica insaturada (72), el compuesto de amida (73) y compuesto de urea (74). La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le) o (Id), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable . En dicha composición farmacéutica, un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le) o (Id), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad efectiva para prevenir o tratar dolor, dolor agudo, dolor neuropático, dolor post-operatorio, migraña, artralgia, neuropatías, daño al nervio, neuropatía diabética, neurodegeneración, apoplejía, enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, prurito, prurigo, hipersensibilidad de vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, urgencia fecal, enfermedad de Crohn, trastorno respiratorio tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, irritación de la piel, ojo o membrana de mucosa, úlcera del estómago-duodenal, enfermedad del intestino inflamatoria o enfermedades inflamatorias. La presente invención también provee una composición farmacéutica para prevenir y tratar una enfermedad asociada con la estimulación patológica y/o expresión aberrante de receptor de vaniloides, en donde dicha composición comprende un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), o (le), un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee una composición farmacéutica para prevenir y tratar una condición relacionada con el receptor de vaniloide, en donde dicha composición comprende un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le) o (Id), un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y vehículo farmacéuticamente aceptable. En lo anterior, dicha condición relacionada a receptor de vaniloide es dolor, migraña, artralgia, neuralgia, neuropatías, daño al nervio, trastorno de la piel, hipersensibilidad de vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, urgencia fecal, un trastorno respiratorio, irritación de la piel, ojo o membrana de mucosas, úlcera del estómago-duodenal, enfermedades inflamatorias, enfermedad del oído o enfermedad cardiaca. Más específicamente, dicha condición relacionada con receptor de vaniloide es dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-operatorio, artrodinia reumática, dolor de osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, neurodegeneración, apoplejía, enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, prurito, prurigo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria, enfermedad del intestino inflamatoria, hiperacusis, tinitus, hipersensibilidad vestibular o isquemia inotrópica. En un aspecto preferido, la presente invención provee una composición farmacéutica para tratar una condición seleccionada de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones incluyendo enfermedades autoinmunes inflamatorias de las articulaciones, hipersensibilidad de vejiga urinaria incluyendo incontinencia urinaria, úlcera duodenal del estómago, síndrome del intestino irritable (Sil) y enfermedad del intestino inflamatoria (EII), enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , prurito, o prurigo que comprende un compuesto, un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de la fórmula (I), (la), (Ib), (le), o (Id), como se definió antes. Más específico, los compuestos de la invención se pueden usar en una composición farmacéutica para tratar dolor, en donde el dolor es, o está asociado con, una condición seleccionada de osteoartritis ("OA"), artritis reumatoide ("AR"), Espondilitis Anquilosante ("EA"), dolor neuropático diabético, dolor post-operatorio, dolor músculo esquelético no inflamatorio (incluyendo fibromialgia, síndrome de dolor miofascial y dolor de espalda) , migraña y otros tipos de dolores de cabeza. Si los compuestos de la presente invención son útiles para tratar dolor asociado con osteoartritis, no deberá excluirse que también comprende el tratamiento de otros signos y síntomas de osteoartritis. Además de reducir el dolor asociado con osteoartritis, la intervención farmacológica de osteoartritis puede apoyarse manteniendo la movilidad y reducir la incapacidad de las articulaciones. El término "enfermedad inflamatoria de las articulaciones" incluye enfermedades que implican un proceso inflamatorio de grado mayor o menor en las articulaciones, v.gr., en rodillas, dedos, caderas, etc. Un ejemplo de dicha enfermedad es osteoartritis. El término "enfermedad inflamatoria de las articulaciones" también incluye enfermedades o condiciones que pueden implicar procesos auto inmunes, tales como, v.gr., artritis reumatoide o espondilitis anquilosante. El tratamiento de la invención de "enfermedades inflamatorias de las articulaciones" principalmente se ayuda a tratar el dolor asociado con estas condiciones pero también ayuda a mejorar la función de las articulaciones afectadas, ya sea directa o indirectamente, v.gr. reduciendo el dolor asociado con el movimiento de dichas articulaciones. Un resultado de la administración de los compuestos de la presente invención a pacientes que sufren de una enfermedad inflamatoria de las articulaciones pueden reducir así el dolor experimentado por el sujeto que sufre de dicha enfermedad en relación con el dolor experimentado por el sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos o combinaciones de la presente invención. Otro resultado de dicho tratamiento puede evitarse por la recurrencia de dolor que previamente se redujo como resultado de farmacoterapia u otra. Otro resultado de tratamiento puede ser disminuir la ocurrencia de y/o severidad de manifestaciones relacionadas con una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, incluyendo particularmente osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante. El tratamiento puede dar como resultado adecuadamente una funcionalidad mejorada 'de las articulaciones, tal como rigidez disminuida, movilidad mejorada . El término "osteoartritis (OA) " como se usa en la presente normalmente incluye enfermedades con una falla de una articulación diartroidial (móvil, cubierta por sinovia) . En OA idiopática (primaria) , la forma más común de la enfermedad, no hay un factor de predisposición aparente. En segundo lugar OA se puede atribuir a una causa subyacente. El dolor y disfunción de la articulación son síntomas cardinales de OA. El dolor de la articulación de OA con frecuencia se describe como un dolor profundo y se localiza en la articulación implicada. Normalmente, el dolor de OA se agrava al usar la articulación y se alivia mediante reposo, pero a medida que progresa la enfermedad, puede volverse persistente. El dolor nocturno, interfiriendo con el sueño se observa particularmente en OA avanzado de la cadera y puede enervarse. La rigidez de la articulación implicada al levantarse en la mañana o después de un tiempo de inactividad puede ser prominente pero usualmente tarda menos de 20 minutos . El término "AR" se refiere a Artritis Reumatoide. AR es una enfermedad auto inmune inflamatoria crónica que ocasiona que el sistema inmune ataque las articulaciones y particularmente la sinovia en la articulación. La sinovia se inflama y ocasiona hinchazón y dolor. Los síntomas cardinales de AR son dolor en la articulación y rigidez pero los síntomas adicionales incluyen dolores musculares, anemia y fiebre. El diagnóstico de AR puede confirmarse detectando un anticuerpo en la sangre llamado "factor reumático (o "reumatoide"" y/o por una prueba de sedimentación sanguínea. Otras pruebas útiles y comunes son la detección del anticuerpo antinuclear" o la "proteína C reactiva". "ES" es Espondilitis Anquilosante, que es una enfermedad auto inmune progresiva, crónica, caracterizada por artritis, inflamación e inmovilidad eventual de las articulaciones, particularmente las articulaciones de la columna. Ocasiona dolor y rigidez en la espalda (con frecuencia en las horas de la mañana) como resultado de hinchazón progresiva e irritación de las articulaciones de la columna vertebral (vértebras) . La inflamación de los tendones y ligamentos que se conectan y proveen soporte a las vértebras puede conducir al dolor y sensibilidad en -las costillas, omóplatos, caderas, muslos, espinillas, talones y a lo largo de los puntos sobresalientes de los huesos de la columna vertebral. Si los compuestos de acuerdo con la presente invención son tales que se usan para tratar dolor asociado con una enfermedad auto inmune inflamatoria de las articulaciones, esto se refiere a la administración de los compuestos o combinaciones de los compuestos de la presente invención para reducir por lo menos un síntoma de dolor experimentado por un sujeto que sufre de una enfermedad auto inmune inflamatoria de las articulaciones incluyendo dolor de espalda, dolor de las articulaciones y dolor muscular asociado con RA o AS. Además de aliviar el dolor, el tratamiento de una enfermedad auto inmune inflamatoria de las articulaciones también puede incluir una disminución de la inflamación y/o hinchazón de la sinovia y puede ayudar a mejorar la funcionalidad (es decir, mantener la movilidad y reducir la incapacidad) de las articulaciones, en particular en pacientes que sufren de AR o EA. El tratamiento de "dolor musculoesquelético no inflamatorio" se refiere a la administración de los compuestos o combinaciones de los compuestos de la presente invención para reducir el dolor experimentado por un sujeto que sufre de dolor musculoesquelético no inflamatorio incluyendo dolor de espalda, fibromialgia y síndrome de dolor miofascial. Un resultado del tratamiento puede reducir el dolor experimentado por el sujeto en relación con el dolor experimentado por el sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos o combinaciones de la presente invención. Otro resultado de tratamiento puede ser prevenir la ocurrencia de dolor que se ha reducido previamente como resultado de farmacoterapia. Otro resultado de tratamiento puede ser disminuir la ocurrencia y/o la severidad de manifestaciones relacionadas con dolor musculoesquelético no inflamatoria que incluye dolor de espalda, fibromialgia y síndrome de dolor miofascial. El tratamiento adecuadamente puede dar como resultado una reducción de sensibilidad muscular incrementada caracterizada por dolor producido por un estímulo normalmente no nociceptivo (Alodinia) o intensidad de dolor incrementado producido por estímulos nociceptivos (hiperalgesia) . Finalmente, el tratamiento de dolor musculoesquelético no inflamatorio también puede mejorar los síntomas asociados de dolor de espalda, fibromialgia y síndrome de dolor miofascial . Los términos "fibromialgia" o "FMS" se refieren a un síndrome que ocasiona que se disemine el dolor y rigidez a través del tejido y soporta y mueve los huesos y articulaciones. La fibromialgia puede diagnosticarse por la presencia de sensibilidad excesiva al aplicar presión por lo menos en 11 de 18 sitios de músculo-tendón específicos. El "síndrome de dolor miofascial" es una condición de dolor musculoesquelético no degenerativa, no inflamatoria. Las áreas diferentes dentro de los músculos o sus cubiertas de tejido conectivo delicado (Fasci) se vuelven anormalmente gruesas o tensas. Cuando los tejidos faciales se vuelven tensos y pierden su elasticidad, se daña la capacidad del neurotransmisor para enviar y recibir mensajes entre el cerebro y el cuerpo. Los síntomas incluyen rigidez muscular y dolor y dolores punzantes agudos o hay adormecimiento y entumecimiento en áreas distantes del punto de accionamiento. Los puntos de accionamiento más comúnmente son en el cuello, espalda o nalgas. "Dolor de espalda" es una condición de dolor musculoesquelético no inflamatorio común que puede ser agudo o crónico. Puede ser ocasionado por una variedad de enfermedades y trastornos que afectan la espina lumbar. El dolor de espalda baja con frecuencia se acompaña por ciática, que es el dolor que implica el nervio ciático y se siente en la espalda inferior, las nalgas, y la parte de atrás de los mulsos. Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar signos y síntomas de una vejiga sobreactiva tal como incontinencia urinaria, más específico, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria por tensión, urgencia urinaria, nocturia y/o frecuencia urinaria . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención preferiblemente se adaptan para administración oral. Alternativamente, si las enfermedades de la piel se van a trabar, la composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención también se puede formular para uso tópico o transcutáneo. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para inhibir ligando de vaniloide de la unión a receptor de vaniloide en un paciente, que comprende poner en contacto las células que expresan el receptor vaniloide en el paciente con un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le) , o (Id), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para prevenir y tratar una enfermedad seleccionada de dolor, migraña, artralgia, neuropatías, daño al nervio, trastorno de la piel, hipersensibilidad de vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, urgencia fecal, un trastorno respiratorio, irritación de la piel, membrana del ojo o mucosa, úlcera del estómago o duodenal, enfermedades inflamatorias, que comprende administrar a un mamífero que incluye una persona que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le) o (Id), un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el método anterior, la enfermedad también se selecciona de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-operatorio, neuropatía diabética, neurodegeneración, apoplejía, enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, soriasis, prurito, prurigo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria o enfermedad del intestino inflamatoria. En un aspecto preferido de la invención, el método anterior es tratar dolor que es, o esta asociado con, una condición ("AR"), dolor neuropático diabético, dolor musculoesquelético no inflamatorio (incluyendo fibromialgia, síndrome de dolor miofascial y dolor de espalda) , dolor postoperatorio, migraña y otros tipos de dolor de cabeza. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le) o (Id), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un antagonista de receptor de vaniloide. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le) o (Id), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención o tratamiento de una condición relacionada con el receptor de vaniloide, que se asocia más específicamente con la expresión aberrante y/o activación aberrante de un receptor de vaniloide. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le) o (Id) , un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una condición relacionada con el receptor de vaniloide. En un aspecto preferido, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le), o (Id), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una condición que se selecciona de dolor, enfermedad auto inmune inflamatoria de las articulaciones, hipersensibilidad de vejiga urinaria incluyendo incontinencia urinaria, úlcera duodenal del estómago, síndrome del intestino irritable (Sil) y enfermedad del intestino inflamatoria (EII), enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, soriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , prurito, o prurigo. En un aspecto particularmente preferido, la presente invención se refiere al uso de un compuesto para tratar dolor como se describió antes, en donde el dolor es, o está asociado con, una condición que se selecciona de osteoartritis ("OA"), artritis reumatoide ("AR"), Espondilitis Anquilosante ("EA"), dolor neuropático diabético, dolor postoperatorio, dolor musculoesquelético no inflamatorio (incluyendo fibromialgia, síndrome de dolor miofascial y dolor de espalda) , migraña y otros tipos de dolores de cabeza.
De aquí en adelante, se describirán los métodos de formulaciones y clases de excipientes, pero la presente invención no se limita a ellos. Un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le), o (Id), un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la presente invención, se puede preparar como una composición farmacéutica que tiene vehículos, adyuvantes, diluyentes y similares, farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden disolverse en aceites, propilenglicol u otros solventes que se usan comúnmente para producir una inyección. Los ejemplos adecuados de los vehículos incluyen solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceites vegetales, miristato de isopropilo, etc., pero no se limitan a los mismos. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden formularse en la forma de ungüento o crema. El compuesto de acuerdo con la presente invención, también se puede usar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y se pueden usar ya sea solos o en combinación o mezclados con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los compuestos de la presente invención se pueden formular en inyecciones disolviendo, suspendiendo o emulsificando en un solvente soluble en agua tal como solución salina y 5% de dextrosa, o. en solventes insolubles en agua tales como aceites vegetales, glicérido de ácidos grasos sintéticos, esteres de ácidos grasos superiores y propilenglicol. Las formulaciones de la invención pueden incluir cualquier aditivo convencional tal como agentes de disolución, agentes isotónicos, agentes suspendedores, emulsificantes, estabilizantes y conservadores. El nivel de dosis preferido de los compuestos de acuerdo con la presente invención depende de una variedad de factores incluyendo la condición y peso corporal del paciente, severidad de la enfermedad particular, forma de dosis, y ruta y período de administración, pero apropiadamente puede ser elegido por los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invención preferiblemente se administran en una cantidad que varía de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal por día, y más preferiblemente de 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis pueden administrarse una vez al día o varias veces al día con cada porción dividida. Los compuestos de la presente invención se usan en una composición farmacéutica en una cantidad de 0.0001 ~ 10% en peso, y preferiblemente de 0.001 ~ 1% en peso, con base en la cantidad total de la composición. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar a un sujeto mamífero tal como rata, ratón, animales domésticos, seres humanos y similares vía varias rutas. Los métodos de administración que pueden esperarse fácilmente incluyen administración oral y rectal; inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrauterina, dural e intracerebroventricular.
Descripción Detallada de las Definiciones de la Invención Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, métodos para usar dichos compuestos y composiciones, y uso de dichos compuestos y composiciones. Todos los términos usados en la presente solicitud deberán tener el significado empleado usualmente por una persona relevante experta en la materia, v.gr., por un químico, farmacéutico o médico. A manera de ejemplo, más adelanta se dan algunas definiciones de grupos específicos: "Alquilo" incluye grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes. La cadena de hidrocarburo puede ser de cadena recta o ramificada. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo. "Alcoxi" incluye el grupo OR en donde R es alquilo, los grupos alcoxi particulares incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, 1, 2-dimetilbutoxi y similares. "Alquenilo" incluye grupos hidrocarbilo monovalentes olefínicamente insaturados siendo de cadena recta o ramificada y teniendo por lo menos un doble enlace. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2) , n-propenilo (-CH2CH=CH2) , isopropenilo (C (CH3) =CH2) , y similares. Un grupo "alquenilo" preferido es etenil (vinilo). "Alquinilo" incluye grupos hidrocarbilo acetilénicamente insaturados siendo de cadena recta o ramificada y teniendo por lo menos un triple enlace. Un grupo alquinilo preferido es etinilo (acetileno) . "Alquilamino". incluye el grupo -NR'R", en donde R1 es alquilo y R" se selecciona de hidrógeno o alquilo. "Alquilsulfonilo" incluye un radical -S(0)2R en donde R es un grupo alquilo como se definió en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metansulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares. "Alquiltio" incluye un radical -S-R en donde R es un grupo alquilo como se definió en la presente, que opcionalmente puede sustituirse como se definió en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y similares.
"Amino" se refiere al radical -NH2. "Carboxi" se refiere al radical -C(=0)OH. "Etenilo" se refiere a -CH=CHS que en la presente solicitud también se designa "vinilo" . "Etinilo" se refiere a -C=CH. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Se prefieren los grupos halógeno de fluoro o cloro. "Haloalquilo" incluye un grupo "alquilo" como se definió antes que se sustituye con uno o más halógenos que pueden ser iguales, v.gr., en trifluorometilo o pentafluoroetilo, o que pueden ser diferentes. "Hidroxi" se refiere al radical -OH. "Nitro" se refiere al radical -N02. "Piperidinil-alcoxi de (C1-C5) " se refiere a un residuo piperidinilo que se une a "alcoxi" como se definió antes, en donde el piperidinilo preferiblemente se une a un átomo de C de "alcoxi" vía el nitrógeno o vía el átomo para-C del anillo de piperidina. "Morfolinil alquiloxi de (C1-C5)" se refiere a un residuo de morfolino que se une a "alcoxi", en donde el anillo morfolinilo preferiblemente se unen a un átomo-C de "alcoxi" vía el átomo de nitrógeno del anillo morfolino. "Tetrahidropiraniloxi" se refiere a un grupo tetrahidropiranilo que se une a un grupo oxo (-0-), en donde el grupo oxo preferiblemente se une al átomo para-C del grupo piperidinilo . "Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea de E.U.A. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que tiene la actividad farmacológica deseada del compuesto madre. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares: o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2 ] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando se reemplaza un protón presente en el compuesto madre. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra un compuesto de la invención. "Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, que ocasiona por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad que no se desarrolla en un sujeto que puede exponerse a o predispuesto a la enfermedad pero no experimenta o exhibe síntomas de la enfermedad) . "Sujeto" incluye seres humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan intercambiablemente en la presente. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, peso, etc., del sujeto que será tratado.
"Tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a disminuir la enfermedad o trastorno (es decir, disminuir o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma) . En otra modalidad "tratando" o "tratamiento" se refiere a disminuir por lo menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En aún otra modalidad, "tratando" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (v.gr., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (v.gr., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "tratando" o "tratamiento" se refiere al retardo del inicio de la enfermedad o trastorno.
Modo para llevar a cabo la Invención La presente invención se explica más específicamente por los siguientes ejemplos y ejemplos que expiran. Sin embargo, se deberá entender que la extensión de la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos y ejemplos que expiran.
Ejemplo 1: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-vinilfenil }metansulfonamida Paso 1: éster t-butílico de ácido (4-nitrobencil) carbámico HCl de 4-nitrobencilamina (1 g, 5.302 mmoles, 1 eq.) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se disolvió en la solución saturada (NaHC03: CH2C12= 1:1). A la solución se le agregó dicarbonato de di-t-butilo (3.66 ml, 15.906 mmoles, 3 eq.) y se agitó durante 3 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 10/1) para dar un sólido verde claro pálido (1,317 g) . IR (Pella KBr, cm"1) : 3330, 3080, 301, 2984, 2916, 1687, 1513; U RMN (400 MHz, CDC13) : 8.11 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.99 (bs, ÍH) , 4.37 (d, 2H, J=5.6 Hz), 1.39 (s, 9H) .
Paso 2: Ester t-butílico de ácido (4-aminobencil) carbámico Se colocó éster t-butílico de ácido (4-nitrobencil) carbámico (1.3071 g, 5.880 mmoles, 1 eq.) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se disolvió en metanol. El Pd/c (aproximadamente 10% en peso del sustrato) se agregó en la mezcla de reacción. El aire en el matraz se desplazó con gas hidrógeno quince veces aproximadamente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de confirmar el progreso de la reacción con CLF, la solución de reacción se filtró a través de celita y se evaporó para dar un sólido amarillo pálido (1.1451 g) . IR (Pella KBr, cm"1) : 3426, 3346,3021, 2995, 2976, 1687; XH RMN (400 MHz CDC13) : 7.09 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.70 (d, 2H, J=8.0 Hz), 4.74 (bs, ÍH) , 4.20 (d, 2H, J=5.0 Hz) , 3.34 (bs, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
Paso 3: éster t-butílico de ácido (4-amino-3-yodobencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 100 ml se llenó con gas argón y la solución de éster t-butílico de ácido (4-aminobencil) carbámico (986.2 mg, 3.909 mmoles, 1 eq. ) en cloruro de metileno se colocó en el matraz. A la solución se le agregó yodomonocloruro (698.2 mg, 4.300 mmoles, 1.1 eq. ) y se agitó durante 1 hora. Después de confirmar que se terminó la reacción con CLF, a la solución se le agregó solución de tiosulfato de sodio saturada y se agitó. La solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el líquido café (640 mg) . IR (NaCl puro, cm"1) : 3421, 3349, 2976, 2929, 1695; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.49 (d, ÍH, J=2.0Hz), 6.98 (dd, ÍH, J=8.0, 2.0Hz), 6.61 (d, ÍH, J=8.0Hz), 4.87 (bs, ÍH) , 4.07 (d, 2H, J=4.0Hz), 3.98 (bs, 2H) , 1.40 ( s,9H).
Paso 4: éster t-butílico de ácido (4-amino-3-vinilbencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 50 ml se llenó con gas argón y la solución de tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0) (123.7 mg, 0.107 mmoles, 0.06 eq. ) y cloruro de litio (211.9 mg, 4.998 mmoles, 2.8 eq) en DMF se colocó en el matraz. A la solución se le agregó éster t-butílico de ácido (4-amino-3-yodobencil) carbámico (621.4 mg, 1.875 mmoles, 1 eq.) y tributilvinilestaño (782.5 mg, 2.678 mmoles, 1.5 eq.). La solución de la mezcla se calentó a 90°C a reflujo durante una noche. Después de confirmar que se terminó la reacción con CLF, la solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar líquido café.
Paso 5: éster t-butílico de ácido (4-metansulfonilamino-3-vinilbencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 50 ml se llenó con gas argón y la solución de éster t-butílico de ácido (4-aminobencil) carbámico (343.0 mg, 1.381 mmoles, 1 eq. ) en cloruro de metileno se colocó en el matraz. A la solución se le agregó anhídrido metansulfónico (264.7 mg, 1.519 mmoles, 1.1 eq.) a 0°C, seguido por la adición de piridina (332.0 µl, 4.413 mmoles, 2 eq. ) y agitando durante 1 hora. Después de confirmar el término de la reacción con CLF, a la solución se le agregó solución de NaHC03 saturada y se agitó durante 5 minutos. La solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con 5% de HCl, solución de NaHC03 saturada, agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó. El sólido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar un sólido amarillo pálido (161.6 mg) .
IR (Pella KBr, cm"1) : 3414, 3359, 3269, 3254, 3083, 2982, 2927, 1685; ?U RMN (400 MHz, CDC13) : 7.35 (d, ÍH, J=8.0Hz), 7.33 (d, ÍH, J=2.0Hz), 7.14 (dd, ÍH, J=8.0, 2.0Hz), 6.84 (dd, ÍH, J=17.2, 10.8Hz), 6.44 (bs,lH), 5.65 (d, ÍH, J=17.2Hz), 5.40 (d, ÍH, J=10.8Hz), 4.84 (bs, ÍH) , 4.23 (d, 2H, J=5.6Hz), 2.91 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) .
Paso 6 N- (4-aminometil-2-vinilfenil)metan-sulfonamida Se colocó éster t-butílico de ácido (4-metansulfonilamino-3-vinilbencil) carbámico (161.6 mg) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se disolvió en cloruro de metileno. A la solución se le agregó ácido trifluoroacético y se agitó durante una noche. Después de confirmar que se terminó la reacción con CLF, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida para dar líquido café (198.6 mg) .
Paso 7 : N-4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-vinilfenilmetan sulfonamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y la solución de 4-t-butilbencilamina (27.7 µl, 0.158 mmoles, 1 eq.) en cloruro de metileno se colocó en el matraz. A la solución se le agregaron 4-dimetilaminopiridina (3.9 mg, 0.032 mmoles, 0.2 eq.) y dicarbonato de di-t-butilo (43.6 µl, 0.190 mmoles, 1.2 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. La solución resultante se enfrió a 0°C y la solución de N-(4-aminometil-2-vinil-fenil) -metansulfonamida (35.7 mg, 0.158 mmoles, 1 eq) y se agregó trietilamina (44.0 µl, 0.316 mmoles, 2 eq.) en cloruro de metileno. La solución de mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de confirmar que se terminó la reacción con CLF, se removió cloruro de metileno bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/2) para dar un sólido amarillo pálido (35.6 mg, 54.2%). Pf: 108-109°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3413, 3023, 2961, 2927, 1735; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.26 (d, ÍH, J=l .6 Hz) , 7.24 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.17 (d, ÍH, J=8.0Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.99 (dd, ÍH, J=8.0, 1.6Hz), 6.80 (dd, ÍH, J=17.2, 10.8Hz), 6.70 (s, ÍH) , 5.58 (dd, ÍH, J=17.2, 0.8Hz), 5.31 (dd, ÍH, J=10.8, 0.8Hz), 4.10 (bs, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 2.83 (s, 3H), 1.21 (s, 9H) .
Ejemplo 2: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-fluoro-6-vinilfenil} metansulfonamida Paso 1: 4-aminometil-2-fluoro-6-yodofenilamina Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 50 ml se llenó con gas argón y la solución de 4-amino-3-fluoro-5-yodo-benzonitrilo (84.4 mg, 0.322 mmoles, 1 eq. ) en tetrahidrofurano se colocó en el matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se le agregó solución de complejo de Borano-THF (solución 1.0 M en THF, 0.64 ml, 0.644 mmoles, 2 eq.). La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a temperatura ambiente. Y la mezcla de reacción se calentó y se llevó a reflujo. Después de confirmar que se terminó de la reacción con CLF, a la solución se le agregaron 5% HCl y se agitó durante 20 minutos. La solución resultante se basificó usando KOH ÍN, se extrajo con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El liquido obtenido se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo pálido (78.4 mg, 80.5%) . IR (Pella KBr, cm"1) : 3429, 2923, 2853, 1626; tU RMN (400 MHz, CD30D) : 7.33 (s, ÍH) , 6.93 (dd, ÍH, J= 11.6, 2.0 Hz), 3.58 (s, 2H) .
Paso 2: éster t-butílico de ácido (4-amino-3-fluoro-5-yodobencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y la solución de 4-aminometil-2-fluoro-6-yodofenilamina (31.9 mg, 0.120 mmoles, 1 eq.) y trietilamina (18.4 µl, 0.132 mmoles, 1.1 eq. ) en cloruro de metileno se colocó en el matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se le agregaron 4-dimetilaminopiridina (1.47 mg, 0.012 mmoles, 0.1 eq. ) y dicarbonato de di-t-butilo (27.6 µl, 0.120 mmoles, 1 eq. ) y se agitó durante 5 horas. Después de confirmar que se terminó la reacción con CLF, la solución resultante se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar un líquido amarillo (9.8 mg, 22.3%). IR (NaCl puro, cm"1) : 3451, 3351, 2975, 2928, 1698; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.87 (s, 0.2H), 7.44 (d, 0.2H, J=11.2Hz), 7.26 (s, ÍH) , 6.87 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.72 (bs, 2H), 4.08(d, 2H, J=4.4Hz), 1.39 (s, 9H) .
Paso 3: éster t-butílico de ácido (4-amino-3-fluoro-5-vinilbencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y la solución de tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0) (18.9 mg, 0.016 mmoles, 0.06 eq.) y cloruro de litio (32.4 mg, 0.765 mmoles, 2.8 eq. ) en DMF se colocó en el matraz. A la solución se le agregaron éster t-butílico de ácido (4-amino-3-fluoro-5-yodo-bencil) -carbámico (100 mg, 0.273 mmoles, 1 eq.) y tributilvinilestaño (119.7 µl, 0.410 mmoles 1.5 eq.) y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de confirmar que se terminó la reacción con CLF, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar un líquido café (52.5 mg, 72.2 %). IR (NaCl puro, cm"1) : 3412, 3088, 2958, 2925, 1689; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.53 (d, ÍH, J=2.0Hz), 7.39 (dd, ÍH, J=10.8, 2.0Hz), 6.64 (dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.69 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.42 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.36 (s, 2H) , 1.49 (s, 9H) .
Paso 4: éster t-butílico de ácido (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos se llenó con gas argón y la solución de éster t-butílico de ácido (4-amino-3-fluoro-5-vinil-bencil) -carbámico (27.3 mg, 0.103 mmoles, 1 eq.) en piridina se colocó en el matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se agregó cloruro de metansulfonilo (11.9 µl, 0.154 mmoles, 1.5 eq.) y se calentaron a reflujo durante una noche. Después de confirmar el término de la reacción con CLF, a la solución se le agregó la solución (THF: H20 = 2:1) y NaOH (20.6 mg, 0.515 mmoles, 5 eq. ) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se acidificó por 10% HCl, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El sólido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano / acetato de etilo = 2/1) para dar un líquido amarillo. IR (NaCl puro, cm"1) : 3349, 3236, 2956, 2921, 2850, 1689; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.27 (s,lH), 7.10 (dd, ÍH, J=17.6, 10.8Hz), 6.97 (d, ÍH, J=10.0Hz), 5.88 (bs, ÍH) , 5,73 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.39 (d, ÍH, J=10.8Hz), 4.87 (bs, ÍH) , 4.25 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.00 (s, 3H) , 1.40 (s,9H).
Paso 5 : N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil) metansulfonamida El éster t-butílico de ácido (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) -carbámico (1 ml) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se disolvió en cloruro de metileno. A la solución se le agregó ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó durante una noche. Después de confirmar que se termina la reacción con CLF, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un líquido crudo café (236.7 mg) .
Paso 6: N-4- [3- (4-t-butilbencil) ureido metil] -2-fluoro-6-vinilfenil metansulfonamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y la solución de 4-t-butilbencilamina (59.3 µl, 0.338 mmoles, 1 eq.) en cloruro de metileno se colocó en el matraz. A la solución se le agregó 4-dimetilaminopiridina (8.3 mg, 0.068 mmoles, 0.2 eq. ) y dicarbonato de di-t-butilo (93.3 µl, 0.406 mmoles, 1.2 eq. ) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución resultante se enfrió a 0°C y la solución de 3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencilamonio, se agregó trifluoroacetato (121.1 mg, 0.338 mmoles, 1 eq.) y trietilamina (94.2 µl, 0.676 mmoles, 2 eq. ) en cloruro de metileno. La solución de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de confirmar que se completa la reacción con CLF, se removió cloruro de metileno bajo presión reducida. El líquido restante se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1 (solo acetato de etilo)) para dar un sólido blanco (35 mg, 23.9 %). pf: 163-164°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3376,3250, 3057, 2961, 1636, 1580, 1319, 1151; XH RMN (400MHz, CD3OD) : 7.42 (d, ÍH, J=1.6Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.19(d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.15 (dd, ÍH, J= 17.6, 11.2 Hz), 7.05 (dd, ÍH, J= 10.8, 1.6 Hz) , 5.79 (d, ÍH, J= 17.6 Hz), 5.36 (d, ÍH, J= 11.2 Hz) , 4.33 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H), 3.00 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) .
Ejemplo 3: N- (4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-etinil-6-fluoro enil } metansulfonamida Paso 1: éster t-butílico de ácido (4-amino-3-fluoro-5-trimetilsilaniletinilbencil) carbámico La solución de éster t-butílico de ácido (4-amino-3-fluoro-5-yodobencil) carbámico (100 mg, 0.273 mmoles, 1 eq.), dicloro (bis-trifenilfosfina) , paladio (9.8 mg, 0.014 mmoles, 0.05 eq.) y yoduro de cobre (2.6 mg, 0.014 mmoles, 0.05 eq.) en THF se colocó en un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se le agregaron trietilamina (114.2 µl, 0.819 mmoles, 3 eq. ) y trimetilsilil) acetileno (50.2 µl. 0.355 mmoles, 1.3 eq. ) y se calentó a reflujo durante una noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se cromatografió en columna (n-hexano /acetato de etilo = 5/1) para dar un líquido café (84.0 mg, 91.4%). IR (NaCl, puro, cm"1) : 3459, 3360, 2965, 2148, 1698; XH RMN: (400 MHz, CDC13) : 7.00 (d, ÍH, J= 0.8 Hz), 6.91 (dd, ÍH, J= 11.6, 0.8 Hz), 4.77 (bs, ÍH) , 4.36 - 3.91 (m, 2H), 4.15 (s, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 0.27 (s, 9H) .
Paso 2: éster t-butílico de ácido (3-etirxil-5-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón, la solución de éster t-butílico de ácido (4-amino-3-fluoro-5-trimetilsilaniletinilbencil) carbámico (80 mg, 0.238 mmoles, 1 eq. ) en cloruro de metileno se colocó en el matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se le agregó cloruro de metansulfonilo (92.0 µl, 0.714 mmoles, 3 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de confirmar que se terminó la reacción con CLF, la reacción se extinguió con solución de NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se disolvió en la solución (THF: H20 = 2:1). A la solución se le agregó NaOH (47.6 mg, 1.190 mmoles, 5 eq.), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se acidificó por HCl al 10%. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar un sólido café (51.4 mg, 63.0 %) . pf: 146-147°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3420, 3288, 2979, 2933, 2112, 1691; XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.17 (d, ÍH, J=0.8Hz), 7.05 (dd, ÍH, J=10.8, 0.8 Hz), 6.38 (bs, ÍH) , 4.89 (bs, ÍH) , 4.20 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.40 (s, ÍH) , 3.18(s, 3H) , 1.39(s, 9H) .
Paso 3: trifluoroacetato de 3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilaminobencilamonio Se colocó éster t-butílico de ácido (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) -carbámico (301.6 mg, 0.881 mmoles, 1 eq. ) en un matraz de fondo redondo de 50ml y se disolvió en cloruro de metileno. A la solución se le agregaron 10 gotas de ácido trifluoroacético y se agitó durante una noche. Después de confirmar que se terminó la reacción con CLF, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un líquido crudo café (564 mg) .
Paso 4: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-etinil-6-fluorofenil } metansulfonamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y la solución de 4-t-butilbencilamina (83. o µl, 0.473 mmoles, 1 eq. ) en cloruro de metileno se colocó en el matraz. A la solución se le agregó 4-dimetilaminopiridina (11.6 mg, 0.095 mmoles, 0.2 eq.) y dicarbonato de di-t-butilo (130.5 µl, 0.568 mmoles, 1.2 eq. ) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución resultante se enfrió a 0°C y la solución de trifluoroacetato de 3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonil-aminobencil amonio (168.5 mg, 0.473 mmoles, 1 eq.) y trietilamina (131.9 µl, 0.946 mmoles, 2 eq.) en cloruro de metileno. La solución de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de confirmar que se terminó la reacción con CLF, se removió cloruro de metileno bajo presión reducida. El líquido restante se cromatografió en columna (n-hexano (acetato de etilo = 1/1) para dar un sólido blanco (48.4 mg, 23.7%). Pf: 117-118°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3418, 3051, 2962, 2112, 1634, 1582, 1318, 1152; XH RMN (400MHz, CD30D) : 7.30 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.25 (d, 1 H, J=2.0Hz), 7.15(d, 2H, J=8.4Hz), 7.10(dd, ÍH, J=10.8, 2.0Hz), 4.26(s, 2H), 4.25 (s, 2H) , 3.44 (s, ÍH) , 3.06 (s, 3H), 1.25 (s, 9H) .
Ejemplo 4: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-vinilfenil} metansulfonamida Paso 1: éster t-butílico de ácido (4-amino-2°cloro- 5-vinilbencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml seco se llenó con gas argón, la solución de Pd(PPh3)4 (0.06 eq, 0.01 mmoles, 11.09 mg) y LiCl (2.8 eq, 0.45 mmoles, 18.99 mg) en DMF se agregó al matraz. A la solución se le agregó éster t-butílico de ácido (4-amino-2-cloro-5-yodo-bencil) -carbámico (60 mg, 0.16 mmoles) y tributilvinilestaño (1.5 eq, 0.24 mmoles, 74.71 µl) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, se removió DMF bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar un jarabe amarillo profundo (17.1 mg, recuperación de sustrato 35.7 mg, 38.59%). IR (NaCl puro, cm"1) : 3359, 3085, 2976, 1698, 760; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.19 (s, ÍH) , 6.65 (s, ÍH) , 6.60 (dd, ÍH, J=17.2, 10.8Hz), 5.55 (dd, ÍH, J=17.2, 0.8Hz), 5.27 (dd, ÍH, J=10.8, 1.2Hz), 4.83 (bs, ÍH) , 4.22 (d, 2H, J=6.0Hz) , 1.37 (s, 9H) .
Paso 2: éster t-butílico de ácido (2-cloro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml seco se llenó con gas argón y la solución de éster t-butílico de ácido (4-amino-2-cloro-5-vinil-bencil) -carbámico (103.0 mg, 0.37 mmoles) en cloruro de metileno se agregó al matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se le agregaron cloruro de metansulfonilo (5 eq., 1.83 mmoles, 141.29 µl) y trietilamina (3 eq, 1.11 mmoles, 154.71 µl) lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la reacción se extinguió con solución de NaHC03. La solución resultante se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con CuS04, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se diluyó con la solución de (THF: H20 = 2:1) y se agregó NaOH (5 eq, 1.85 moles, 74 mg) . La solución se agitó durante 1 hr y luego se confirmó que se completó la reacción con CLF. La solución de reacción se acidificó por HCl al 10%, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar un sólido blanco (103.9 mg, 79.03%). pf: 136~138°C; IR (Pella KBr, cm"1): 3353, 3025, 2983, 1683, 1322, 757; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.42 (s, ÍH) , 7.39 (s, ÍH) , 6.76 (dd, ÍH, J=17.2, 11.2Hz), 6.69 (bs, ÍH) .
Paso 3: N- (4-aminometil-5-cloro-2-vinilfenil) etansulfonamida A un matraz de fondo redondo de 25 ml seco se le agregó éster t-butílico de ácido (2-cloro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) -carbámico (103.9 mg, 0.29 mmoles) y se diluyó con cloruro de metileno. A la solución se le agregaron 5-6 gotas de CF3C00H y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la solución resultante se concentró bajo presión reducida usando tolueno para dar un jarabe café (98.1 mg, 130.74%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.81 (s, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 7.04 (dd, ÍH, J=17.2, 10.8Hz), 5.88 (d, ÍH, J=17.2Hz), 5.47 (d, ÍH, J=10.8Hz), 4.27 (s, 2H) , 2.98 (s, 3H) .
Paso 4: N- {4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-vinilfenil} metansulfonamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml seco se llenó con gas argón y la solución de 4-t-butilbencilamina (29.38 µl, 0.18 mmoles) en cloruro de metileno se agregó al matraz. A la solución se le agregaron Boc20 (1.5 eq, 0.27 mmoles, 151.78 µl) y DMAO (0.2 eq, 0.09 mmoles, 10.15 mg) lentamente y se agitó durante 5 horas. Después de confirmar que se produjo l-t-butil-4-isocianatometil-benceno con CLF, se le agregaron a la solución N- (4-aminometil-5-cloro-2-vinil-fenil) -metan sulfonamida (1 eq, 0.18 mmoles, 46.3 mg) y TEA (2 eq., 0.36 mmoles, 50.17 µl) y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar el progreso de reacción, la solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar un sólido blanco (15.5 mg, 19.18 %), pf: 140-142°C; IR (Pella KBr, cm"1) 3366, 2961, 1635, 1313, 757: XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.42 (s, ÍH) , 7.40 (s, ÍH), 7.28 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.68 (dd, 1 H, J= 17.2, 11.2 Hz), 6.45 (bs, 1 H) , 5.60 (d, ÍH, J=17.2Hz), 5.41 (d, 1 H, J=11.2Hz), 4.36 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 5: N-(4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-etinil fenil}metansulfonamida Paso 1: éster t-butílico de ácido (4-amino-2-cloro-5-trimetilsilaniletinilbencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml seco se llenó con gas argón y la solución de éster t-butílico de ácido (4-amino-2-cloro-5-yodo-bencil) -carbámico (60 mg, 0.16 mmoles), Cul (0.05 eq, 0.008 mmoles, 1.52 mg) y PdCl2 (PPh3)2 en DMF se colocó en el matraz. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0 minutos. A la solución se le agregaron (TMS) acetileno (1.3 eq, 0.21 mmoles, 29.39 mg) y trietilamina (3 eq, 0.48 mmoles, 66.90 µl) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar un sólido color naranja (44.9 mg, 81.17%). pf: 104~106°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3356, 2962, 2143, 1698, 843; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.17 (s, ÍH) , 6.61 (s, ÍH) , 4.77(bs, ÍH) , 4.14 (d, 2H, J=6.0 Hz), 1.35(s, 9H) , 0.15(s, 9H) .
Paso 2: éster t-butílico de ácido (2-cloro-5-etinil-4-metansulfonilaminobencil) carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml seco se llenó con gas argón. La solución de éster t-butílico de ácido (4-amino-2-cloro-5-trimetilsilaniletinil-bencil) -carbámico (225.3 mg, 0.64 moles) en cloruro de metileno se colocó en el matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se le agregó cloruro de metansulfonilo (5 eq., 3.20 mmoles, 247.60 µl) y trietilamina (3 eq., 1.92 mmoles, 267.61 µl) lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la reacción se extinguió con solución de NaHC03. La solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con CuS04, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se diluyó con la solución (THF: H20 = 2:1) y se agregó a la solución NaOH (5 eq., 3.20 mmoles, 128 mg) . La mezcla se agitó durante 1 hora. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la solución de reacción se acidificó por 10% HCl, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano /acetato de etilo = 3/1) para dar un sólido blanco (182.6 mg, 79.70%). pf: 138~140°C; IR (Pella KBr, cm"1): 3371, 3025, 2987, 1694, 1327, 701; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.53 (s, ÍH) , 7.40 (S, ÍH), 6.99 (bs, ÍH) , 5.06 (s, ÍH) , 4.23 (d, 2H, J=6.0 Hz) , 2.95 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) .
Paso 3 N- (4-aminometil-5-cloro-2-etinilfenil) metansulfonamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml seco se llenó con gas argón y la solución de éster t-butílico de ácido (2-cloro-5-etinil-4-metansulfonilamino-bencil) -carbámico (182.6 mg, 0.51 mmoles) en cloruro de metileno se colocó en el matraz. A la solución se le agregaron 5 ~ 6 gotas de CF3COOH y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la solución resultante se concentró bajo presión reducida usando tolueno para dar jarabe café (98.1 mg, 114.23%). XH RMN (400 MHz, CD30D) : d 7.69 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH), 4.22 (s, 2H), 4.04 (s, ÍH) , 3.03 (s, 3H) .
Paso 4: N- (4- [3- (4-t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-etinil fenil}metansulfonamida Un matraz de fondo redondo de dos cuello de 25 ml seco se llenó con gas argón y la solución 4-t-butil-bencilamina (44.08 µl, 0.27 mmoles) en cloruro de metileno se colocó en el matraz. A la solución se le agregaron Boc20 (1.5 eq, 0.41 mmoles, 93.14 µl) y DMAP (0.2 eq, 0.05 mmoles, 6.59 mg) lentamente y se agitó durante 5 horas. Después de confirmar que se produjo l-t-butil-4-isocianatometil-benceno con CLF, a la solución se le agregaron N- (4-aminometil-5-cloro-2-etinil-fenil) -metansulfonamida (1 eq., 0.27 mmoles, 70 mg) y TEA (2 eq., 0.54 mmoles, 75.27 µl) y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar el progreso de reacción con CLF, la solución se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar un sólido blanco (20.20 mg, 16.73%). pf: 116-118°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3282, 3025, 2961, 2202, 1636, 1329, 762; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 0 7.53 (s, 1 H) , 7.46 (s, ÍH) , 7.27 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.91 (bs, ÍH) , 4.30 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 3.02 (s, 1 H) , 2.95 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) .
Ejemplo 6 : N- (4- { l-(R) - [3- (4-t-butilbencil) ureido] -etil } -2-vinilf enil) metansulfonamida Paso 1: éster t-butílico de ácido (R)-[l-(4-nitrofenil) etil] carbámico HCl de (R) -metil-4-nitrobencilamina (50 mg, 0.25 mmoles) se colocó en matraz de fondo redondo de 25 ml y se disolvió en la solución saturada (NaHC03: CH2C1 = 1:1). A la solución se le agregó dicarbonato de di-t-butilo (135 mg, 0.60 mmoles, 2.5 eq) y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 10/1) para dar un sólido amarillo pálido (62.0 mg, 94.38%). [ ]21'6D: -43.66°C (c 1.33, CHC13) ; IR (NaCl puro, cm"1) : 3403, 3332, 2977, 2932, 1697, 1522, 1347; XH RMN (400 MHz, CDC13): 8.20 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.91 (s, ÍH) , 4.85 (s, ÍH) , 1.46 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.42 (s, 9H) .
Paso 2: éster t-butílico de ácido (R)-£l-(4-aminofenil) etil] carbámico Ester t-butílico de ácido (R)-[l-(4-nitrofenil) etil] carbámico (25 mg, 0.09 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se disolvió en metanol.
A la solución se le agregó Pd (7 mg, - 30% dé sustrato. Se desplazó el aire en el matraz con gas hidrógeno y se agitó durante 2 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, se filtró Pd/C y se removió metanol bajo presión reducida para dar el líquido amarillo transparente (21.7 mg, 91.93%) . [a]22 :-69.75 °C (c 1.02, CHC13) ; IR (NaCl puro, crn"1) : 3353, 3035, 2974, 2937, 1695, 1623, 1366; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.10 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.40 (d, 2H, J=8.0 Hz), 4.70 (s, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 1.42 (s, 12H) .
Paso 3: Éster t-butílico de ácido (R) - [1- (4-amino- 3-yodofenil) etil] carbámico La solución de éster t-butílico de ácido [l-(4-amino-fenil) -etil] -carbámico (141.1 mg, 0.60 mmoles, 1 eq.) en cloruro de metileno se colocó en 50 ml de un matraz de fondo redondo de dos cuellos. A la solución se le agregó monocloruro de yodo (106.6 mg, 0.66 mmoles, 1.1 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la solución resultante se lavó con solución de Na2S203 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar líquido café (102.7 mg) . [ ]23D : +55.03°C (c 0.60, CHC13) ; IR (NaCl puro, cm"1) : 3423, 3343, 2973, 296, 1692, 1498, 1167; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.48 (d, ÍH, J=1.6 Hz), 7.01 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 6.62 (d, ÍH, J=8.4 Hz) , 4.63-4.57 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 1.32 (d, 3H, J=6.8Hz).
Paso 4: éster t-butílico de ácido (R) - [1- (4-amino-3-etenilfenil) etil] carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml seco se llenó con gas argón y la solución de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (27.9 mg, 0.02 mmoles, 0.06 eq. ) y cloruro de litio (47.7 mg, 1.13 mmoles, 2.8 eq.) en DMF se colocó en el matraz. A la solución se le agregaron éster t-butílico de ácido [1- (4-amino-3-yodofenil) etil] carbámico (145.5 mg, 0.40 mmoles, 1 eq.) y tributilvinilestaño (176.2 µl, 0.60 mmoles, 1.5 eq. ) y se calentó a 90°C hasta reflujo durante una noche. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, se removió DMF bajo presión reducida y se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el líquido café (16.3 mg, 72.3%). [a]20D:+59.07°C (c 0.43, CHC13) ; IR (NaCl puro, cm"1) : 3369, 2972, 2922, 2852, 1687; XH RMN (400 MHz, CDC13): 7.14 (d, ÍH, J=1.6Hz), 6.96 (dd, ÍH, J=8.4, 1.6Hz), 6.69 (dd, ÍH, J=17.6, 11.2Hz), 6.58 (d, ÍH, J=8.4Hz), 5.56 (dd, ÍH, J=17.6, 1.6Hz), 5.25 (dd, ÍH, J=11.2, 1.6Hz), 4.64 (bs, 2H) , 1.37-1.35 (m, 12H) .
Paso 5: éster t-butílico de ácido (R)-[l-(4-metansulfonilamino-3-etenilfenil) etil] carbámico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 100 ml se llenó con gas argón y la solución de éster t-butílico de ácido (- [1- (4-amino-3-etenilfenil) etil] carbámico (358.5 mg, 1.366 mmoles, 1 eq. ) en cloruro de metileno se colocó en el matraz y luego se enfrió a 0°C. A la solución se le agregó anhídrido metansulfónico (285.4 µl, 4.098 mmoles, 2 eq.) y se agitó durante 1 hora. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, a la solución se le agregó solución de NaHC03 saturada y se agitó durante 5 minutos. La solución resultante se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con HCl 5%, NaHC03 saturada, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El sólido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el sólido amarillo pálido (169.0 mg, 47.2 %) . [ ]20D : +34.74°C (c 0.43, CHC13) ; IR (Pella KBr, crn"1) : 3361, 3265, 3080, 2978, 2929, 2851, 1682; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.36 (d, ÍH, J=8.4Hz), 7.34 (d, ÍH, J=2.0 Hz), 7.17 (dd, ÍH, J=8.4, 2.0 Hz), 6.83 (dd, ÍH, J=17.2, 10.8Hz), 6.35 (bs, ÍH) , 5.66 (d, ÍH, J=17.2Hz), 5.40 (d, ÍH, J=10.8Hz), 4.82-4.63 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 1.38-1.36 (m, 12H) .
Paso 6 trifluoroacetato de (R) - [1- (4-metansulfonilamino-3-etenilfenil) etil] amonio Se colocó éster t-butílico de ácido [l-(4-metansulfonilamino-3-vinilfenil) etil] carbámico (158.4 mg, 0.465 mmoles, 1 eq.) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se disolvió en cloruro de metileno. A la solución se le agregó ácido trifluoroacético (179.2 µl, 2.326 mmoles, 5 eq.) y se agitó durante una noche. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el líquido crudo café (236.7 mg) .
Paso 7: N- (4-(l- (R) - [3- (4-t-butilbencil) ureido] etil} -2-vinilfenil) metansulfonamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y la solución de 4-t-butilbencilamina (14.8 µl, 0.084 mmoles, 1 eq. ) en cloruro de metileno se colocó en el matraz. A la solución se le agregaron 4-dimetilaminopiridina (2.1 mg, 0.017 mmoles, 0.2 eq. ) y dicarbonato de di-t-butilo (23.2 µl, 0.101 mmoles, 1.2 eq. ) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución resultante se enfrió a 0°C y se agregó la solución de trifluoro-acetato de [1- (4-metansulfonilamino-3-etenilfenil) etil] amonio (30 mg, 0.084 mmoles, 1 eq.) y trietilamina 823.4 µl, 0.168 mmoles, 2 eq. ) en cloruro de metileno. La solución de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, se removió cloruro de metileno bajo presión reducida. El líquido restante se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar un sólido amarillo pálido (21.8 mg, 60.4%). pf: 105.1-105.8°C; [a]23D : -5.00°C (c 0.46, CHC13) ; IR (Pella KBr, cm"1) : 3418, 3029, 2963, 2926, 2869, 1634; ?U RMN (400 MHz, CDC13) : 7.33 (d, ÍH, J= 1.6 Hz), 7.30 (d, ÍH, J= 8.4 Hz) , 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11-7.08 (m, 3H) , 6.81 (dd, ÍH, J = 17.2, 10.8 Hz), 6.49 (bs, ÍH) , 5.62 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.37 (d, ÍH, J = 10.8 Hz), 4.77 (q, ÍH, J = 6.8 Hz), 4.64 (bs, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 1.34 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 7: (R) -N- (4- {1- [3- (4-ter-butil-bencil) -ureido] -etil} -2-fluoro-6-vinil-fenil) -metansulfonamida Paso 1: 1- (4-amino-3-fluorofenil) etanona Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas Ar y la solución de 2-fluoro-4-yodofenilamina (1500 mg, 6.33 mmoles) en DMF, acetato de paladio (II) (0.19 mmoles, 42.62 mg) , fosfinopropano 1,3-bisdifenilo (0.06 eq, 0.38 mmoles, 156.65 mg) , acetato de talio (I) (6.96 mmoles, 1834.19 mg) , éter butil vinílico (2 eq, 12.66 mmoles, 1.64 ml) se colocaron en el matraz. La mezcla de reacción se calentó y se agitó durante 15 hr. La mezcla de reacción se vertió en la solución de THF, y luego se agregó lentamente HCl 10%. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (300 x 3), se lavó con H20 y salmuera. La solución orgánica combinada se secó con Na2S04 y luego se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA = 3:1) para dar un sólido amarillo pálido (343.0 mg, 35.40%). pf: 77~79°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3373, 3326, 1663, 1296; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.53(m, 2H) , 6.69 (m, ÍH) , 3.41 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) .
Paso 2: 1- (4-amino-3-fluoro-5-yodofenil) etanona Se agregó 1- ( 4-amino-3-fluorofenil) etanona (0.30 mmoles, 45.6 mg) en el acetonitrilo, y luego se agregó NIS (0.33 moles, 73.73 mg) . Una mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Una mezcla de reacción se extinguió por tiosulfato de sodio. Una mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y H20, una capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con Na2S0 y luego se concentró a vacío. La capa restante se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EtOAc = 7 : 1) para dar sólido café (53.92 mg, 64.43%). pf: 124~126°C; IR (Pella KBr) : 3455, 3331, 3073, 2921, 1659, 1259 cm"1; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 8.01 (dd, ÍH, J=1.6, 1.2Hz), 7.65 (dd, ÍH, J=11.6, 2.0Hz), 4.61 (bs, 2H) , 2.46 (s, 3H) .
Paso 3: [1- (4-amino-3-fluoro-5-yodofenil) etil] amida de ácido 2-metilpropan-2-sulfinico 1- ( -amino-3-fluoro-5-yodofenil) etanona (0.36 mmoles, 100 mg) , Ti(0Et) (0.59 mmoles, 122.68 µl) , (R)-(+ )-2-metil-2-propano sulfinamida (0.32 mmoles, 39.27 mg) se agregó a la solución de THF. Una mezcla de reacción se calentó y agitó durante 12 hr. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, una mezcla de reacción se enfrió a -40°C. NaBH4 (1.19 mmoles, 45.08 mg) se agregó en la mezcla de reacción. Una mezcla de reacción se agitó durante 12 hr a -40°C. MeOH se agregó en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Una mezcla de reacción se filtró con Celite. El filtrado se extrajo con EtOAC, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04 y luego se concentró a vacío. La capa restante se purificó con cromatografía en columna (n-hexano: EtOAc = 3:1) para dar jarabe café (29.1 mg, 20.30%). [a]D20:-6.0 (CHC13, c 0.24) ; IR (Pella KBr): 3322, 3211, 2974, 1491, 1051, 717 cm"1; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.34 (s, ÍH) , 6.96 (dd, ÍH, J=11.2, 2.0Hz), 4.34 (qd, ÍH, J=6.4, 2.8Hz), 3.33 (d, ÍH, J=2.0Hz), 1.41 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.18 (s, 9H) .
Paso 4: 4- (1-aminoetil) -2-fluoro-6-yodofenilamina [1- ( -amino-3-fluoro-5-yodofenil) etil] amida de ácido 2-metilpropano-2-sulfínico (0.07 mmoles, 29.1 mg) se agregó a MeOH 1 ml . Se agregó HCl 4H en 0.25 ml de 1,4-dioxano. Una mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Una mezcla de reacción se concentró a vacío. Un residuo se filtró con filtró de vidrio. Un filtrado se concentró a vacío para dar sólido café (31.2 mg) . pf: 180~182°C; [a]D20: +3.27 (CHCI3, c 0.41) ; IR (Pella KBr): 3354, 3018, 2966, 1283, 756 cm"1; XH RMN (400MHz, CDC13): d 7.72 (s, ÍH) , 7.35 (dd, ÍH, J=11.2, 2.0Hz), 4.41 (q, ÍH, J=6.8Hz), 1.58 (d, 3H, J=6.8Hz) , 1.30 (s, 3H) .
Paso 5: éster ter-butílico de ácido [1- (4-amino-3-fluoro-5-yodofenil) etil] carbámico Un matraz de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y se disolvió 4- (1-aminoetil) -2-fluoro-6-yodofenilamina (0.-18 mmoles, 50.0 mg) se disolvió en THF. Se agregaron BOC20 (0.20 moles, 45.18 mg) , DMAP (0.02 moles, 2.20 mg) , y TEA (0.23 moles, 32.6 mg) . Una mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Una mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró a vacío. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (n-hexano: EtOAc = 7:1) para dar sólido (65.9 mg, 94.44%). pf :88~90°C; [a]D20: 33.35 (CHC13, c 2.98); IR (Pella KBr): 3364, 3026, 2958, 1696, 1169 crn"1; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.31 (s, ÍH) , 6.90 (d, ÍH, J=11.6Hz), 4.72 (s, ÍH) , 4.59 (s, ÍH) , 3.76 (bs, 2H) , 1.38 (s, 9H) , 1.3 (d, 3H, J=6.8Hz).
Paso 6: éster t-butílico de ácido [1- (4-amino-3- fluoro-5-vinilfenil) etil] carbámico Se agregaron Pd(PPh3)4 (0.01 mmoles, 11.79 mg) y LiCl (0.48 mmoles, 20.58 mg) DMF, bajo una atmósfera de argón. Se agregaron éster terbutílico de ácido [ 1- (4-amino-3- fluoro-5-vinilfenil) etil] carbámico (0.17 mmoles, 65.9 mg) y tributilvinilestaño (0.25 mmoles, 74.52 µl). Una mezcla de reacción se agitó durante 12 hr en reflujo. Un solvente de reacción se removió a vacío. Una mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró a vacío. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (n-hexano: EtOAc = 7:1) para dar el sólido amarillo (23.4 mg, 47.06%). pf: 59~61°C; [a]D20: +47.0 (CHC13, c 0.10); IR (Pella KBr): 3357, 3088, 2975, 1696, 1640, 1168, XH RMN (400MHz, CDC13) : d 6.93 (s, ÍH) , 6.81 (dd, ÍH, J=11.6, 2.0Hz), 6.65 (dd, ÍH, J=17.2, 11.2Hz), 5.29 (dd, • ÍH, J=11.2, 1.2Hz), 464 (s, ÍH) , 3.66 (bs, 2H) , 1.35 (s, 12H) .
Paso 7: éster ter-butílico de ácido [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] carbámico Un matraz de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y se agregó ester ter-butílico de ácido [1- (4-amino-3-fluoro-5-vinilfenil) etil] carbámico (0.08 mmoles, 23.4 mg) se agregó con cloruro de metileno. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregaron cloruro de metansulfonilo (0.40 mmoles, 32.32 mmoles) y TEA (0.24 mmoles, 33.45 mg) en la mezcla de reacción. Una mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Una mezcla de reacción se extinguió agregando solución de NaHC03. Una mezcla de reacción se extrajo con CH2C12. Una capa orgánica combinada lavada con CuSO, H20 y salmuera, secada con Na2S04 y concentrada a vacío. Un residuo se agregó en THF: H20 = 2:1, se agregó NaOH sol. (0.40 mmoles, 16 mg) . Una mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la mezcla de reacción se acidificó con 10% HCl sol. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró a vacío. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (n-hexano: EtOAc = 7:1) para dar un jarabe café (20.2 mg, 75.0%). [a]D2X +110.0 (CHC13, c 0.05); IR (Pella KBr): 3235, 2977, 1685, 1156 cm"1; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.28 (s, ÍH) , 7.10 (dd, ÍH, J=18.0, 11.2Hz), 6.95 (d, ÍH, J=10.4Hz), 6.16 (s, ÍH) , 5.73 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.80 (s, ÍH) , 4.69 (s, ÍH) , 2.99 (s, 3H) , 1.35 (s, 12H) .
Paso 8: N- [4- (1-aminoetil) -2-fluoro-6-vinilfenil] metansulfonamida Se disolvió éster ter-butílico de ácido [l-(3-fluoro-4-metansulfonilamino-vinilfenil) etil] carbámico (0.06 mmoles, 20.2 mg) en cloruro de metileno, se agregaron 5 ~ 6 gotas de CF3COOH. Una mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Se agregó tolueno. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un jarabe café (20.8 mg, 100.0%). XH RMN (400MHz, CD3OD) : d 7.60 (s, ÍH) , 7.25 (dd, ÍH, J=10.4, 2.0Hz), 7.16 (dd, ÍH, J=18.0, 11.2Hz), 5.89 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.43 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.48 (q, ÍH, J=6.8Hz), 3.02 (s, 3H) , 1.61 (d, 3H, J=6.8Hz).
Paso 9: N- (4-{l- (4-ter-butilbencil) ureido] etil} -2-fluoro-6-vinilfenil) metansulfonamida Un matraz de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y se agregó 4-ter-butilbencilamina (2 eq. , 35.10 µl, 0.22 mmoles) en el cloruro de metileno. Se agregaron lentamente B0C20 (1.5 eq., 0.17 mmoles, 37.95 µl) y DMAP (0.2 eq., 0.02 mmoles, 2.69 mg) . Una mezcla de reacción se agitó durante 5 hr. Después de confirmar la síntesis de 1-ter-butil-4-isocianatometilbenceno, se agregaron N- [4- (1-amino-etil) -2-fluoro-6-vinil-fenil] -metansulfonamida (0.11 mmoles, 40.0 mg) y TEA (2 eq., 0.58 mmoles, 80.84 µl). Una mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró a vacío. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (n-hexano: EtOAc = 1:1) para dar sólido blanco (21.7 mg, 27.56%). pf: 89~91°C; [a]D20: -8.34 (CHC13, c 0.49) ; IR (Pella KBr) : 337, 3092, 2963, 1636, 1154 c "1; XH RMN (400MHz, CDCl3):d 7.29 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.27 (s, ÍH) , 7.13 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.09 (dd, ÍH, J=17.6, 11.2Hz), 6.91 (d, ÍH, J=10.0Hz), 6.41 (s, ÍH) , 5.71 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.37 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.79 (q, ÍH, J=6.0Hz), 4.24 (s, 2H), 2.99 (s, 3H) , 1.33 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.26 (s, 9H) .
Ejemplo 8: N-(4- [3- (4-ter-Butil-bencil) -ureidometil] -2-metil-6-vinil-fenil} -metansulfonamida Paso 1: 4-amino-3-metilbenzonitrilo 4-yodo-2-metilanilina (2000 mg, 8.58 mmoles) y cianuro (1.15 g, 12.87 mmoles, 1.5 eq) se agregaron a piridina. Una mezcla de reacción se calentó a 150 ~ 160 °C, se agitó durante 12 hr. Una mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno. Una solución diluida se lavó con sulfato de cobre varias veces. Una mezcla se salvó con H20 (2 veces) y salmuera, y luego se secó con Na2S04. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hexano: EtOAc = 2:1) para dar •sólido 786.5 mg, 69.34%). pf: 78-80 'C; IR (NaCl puro, cm"1) : 3403, 3335, 3220, 2942, 2220; XH RMN (400MHz, C0C13) : 7.24 (m, 2H) , 6.57 (d, ÍH, J=8.4Hz), 4.03 (bs, 2H) , 2.08 (s, 9H) .
Paso 2 : 4-Amino-3-yodo-5-metilbenzonitrilo 4-amino-3-metil-benzonitrilo (786.5 µl, 5.95 mmoles) y IC1 (1.1 eq., 6.55 mmoles, 1.06 g) se agregó a cloruro de metileno. Una mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Una mezcla de reacción se extinguió agregando solución de tiosulfato de sodio. Una solución acuosa se extrajo con MC. Una solución orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró a vacío. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA= 3:1) para dar sólido (600.6 mg, 39.11%). Pf: 131~133°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3462, 3366, 2923, 2214, 1623; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.22 (d, ÍH, J=2.0Hz), 7.21 (m, ÍH) , 2.16 (s, 3H) .
Paso 3: éster ter-butílico de ácido (4-amino-3-yodo-5-metilbencil) carbámico Se disolvió 4-amino-3-yodo-5-metilbezonitrilo (200 mg, 0.77 mmoles) en THF a 0°C. Después de que se agregó lentamente el complejo Borano-THF (4 eq., 3.10 mmoles, 3.10 ml) en la mezcla de reacción, la temperatura de reacción se llevó a reflujo. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr con reflujo. Después de confirmar que se completó la reacción, se agregó MeOH. La mezcla se agitó durante 4 horas. El solvente de reacción se removió a vacío. Se extrajo un residuo con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró a vacío para dar 4-aminometil-2-yodo-6-metil-fenilamina (194 mg) .
Se disolvió 4-aminometil-2-yodo-6-metil-fenilamina (195 mg, 0.76 mmoles) en THF, y luego se agregó lentamente BOC20 (1.1 eq, 0.21 mmoles, 47.48 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Una mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04, se concentró a vacío. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA = 5:1) para obtener un sólido (73.2 mg, 34.77%) . pf: 135~137°C; IR (Pella KBr, crn"1) : 3354, 2995, 1675, 1617, 726; XH RMN (400MHz, CDC13) : d7.38 (s, ÍH) , 6.90 (s, ÍH) , 4.78 (s, ÍH), 4.08 (d, 2H, J=5.2Hz), 4.01 (bs, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) .
Paso 4: ester ter-butílico de ácido (4-Aaaino-3-metilo-5-vinilbencil) carbámico . Pd(PPh3)4 (0.06 eq, 0.017 mmoles, 19.41 mg) y LiCl (2.8 eq, 0.74 mmoles, 33.23 mg) se disolvió en DMF. Ester ter-butílico de ácido (4-amino-3-yodo-5-metilbencil) carbámico (100 mg, 0.28 mmoles) y tributilvinilestaño (1.5 eq., 0.41 mmoles, 121.08 µl) se agregaron en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr a reflujo. La mezcla • de reacción se purificó de acuerdo con un procedimiento similar al paso 3 para obtener sólido (61.8 mg, 85.34%).
IR (NaCl puro, cm"1) : 3373, 2965, 1697, 1632; XH RMN (400MHz, CDC13) : d6.99 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH, J=17.2, 10.8Hz), 5.53 (dd, ÍH, J=17.2, 1.6 Hz), 5.24 (dd, ÍH, J=10.8, 1.6Hz), 4.68 (bs, ÍH) , 4.68 (bs, ÍH) , 4.10 (d, 2H, J=5.2Hz), 3.70 (bs, 2H) , 2.8 (s, 3H) , 1.38 (s, 9H) .
Paso 5: ester ter-butílico de ácido (4-metansulfonilamino-3-metil-5-vinilbencilo) carbámico Se agregaron a cloruro de metileno, éster ter-butílico de ácido (4-amino-3-metil-5-vinil-bencil) -carbámico (30.9 mg, 0.12 mmoles), cloruro de metansulfonilo (10 eq, 1.2 mmoles, 91 µl) y trietilamina (6 eq, 0.36 mmoles, 50.17). La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Una mezcla de reacción se purificó con procedimiento similar al paso 4 del ejemplo 8 para obtener jarabe (9.5 mg, 23.70%). IR (NaCl puro, cm"1) : 3371, 2961, 1697, 1513, 1316; XH RMN (400MHz, CDC13) : d7.27 (s, ÍH) , 7.06 (s, ÍH) , 7.01 (dd, ÍH, J=17.6, 11.2Hz), 5.80(s, ÍH) , 5.68 (dd, ÍH, J=17.7, 0.8Hz), 5.33 (dd, ÍH, J=11.2, 0.8Hz), 4.79 (s, ÍH) , 4.22 (d, 2H, J=6.0Hz), 2.98 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.40 (s, 9H) .
Paso 6 N- (4-Aminometil-2-metil-6-vinil-fenil) metansulfonamida Se disolvió éster ter-butílico de ácido (4-metansulfonilamino-3-metil-5-vinilbencil) carbámico (85.9 mg, 0.09 mmoles) en CH2C12. Se agregaron 5 - 6 gotas de CF3C00H.
La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se concentró para dar un jarabe café (100.4 mg) . XH RMN (400MHz, CD30D) : 57.57 (d, ÍH, J=1.6Hz), 7.28 (d, ÍH, J=1.6Hz), 7.17 (dd, ÍH, J=17.6, 10.8Hz), 5.03 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.38 (d, ÍH, J=10.8Hz), 4.06 (s, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .
Paso 7: N-{4- [3- (4-ter-Butil-bencil}ureidometil] -2-metil-6-vinilfenil }metansulfonamida Se agregó 4-ter-butil-bencilamina (1.5 eq, 71.91 µl, 0.44 mmoles) en CH2C12 y luego B0C20 (1.5 eq, 0.44 mmoles, 101.19 µl) y CMAP (0.2 eq, 0.06 mmoles, 7.08 mg) se agregaron lentamente. Después de confirmar la síntesis de 1-ter-butil-4-isocianatometilbenceno, se agregaron en la mezcla de reacción N- ( 4-aminometil-2-metil-6-vinil-fenil) -metansulfonamida (1 eq, 0.29 mmoles, 70.5 mg) y TEA (2 eq, 0.58 mmoles, 80.84 µl). La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 9 del ejemplo 7 para obtener N-[4-[3-(4-ter-butil-bencil) ureidometil] -2-metil-6-vinilfenil }metansulfonamida (29.75 mg, 23.9%). pf: 105~107°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3359, 3280, 2963, 1636, 1316; ?U RMN (400MHz, CDC13) : d 7.32 (s, ÍH) , 7.27 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.16 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.09 (s, ÍH) , 6.72 (dd, ÍH, J =17.2, 10.8Hz), 5.71 (d, ÍH, J =17.6Hz), 5.37 (d, 2H, J =10.8Hz), 4.30 (d, 4H, J =10.0Hz), 3.42 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) .
Ejemplo 9 N-{4-[3- (4-ter-butil-bencil) -ureidometil] -2-cloro-6-vinil-fenil} -metansulfonamida Paso 1: 4-amino-3-cloro-5-yodobenzonitrilo 4-amino-3-cloro-benzonitrilo 8100 mg, 0.66 mmoles) y IC1 (1.1 eq, 0.72 mmoles, 117.05 mg) se agregaron en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con un procedimiento similar al paso 2 del Ejemplo 8 para obtener 4-amino-3-cloro-5-yodobenzonitrilo (65.2 mg, 35.80%). Pf: 121 ~ 123°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3365, 2942, 2221, 1634, 728; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.42 (d, ÍH, J=l .6 Hz), 7.43 (d, ÍH, J= 1.6 Hz), 5.01 (bs, 2H) .
Paso 2: éster ter-butílico de ácido (4-amino-3-cloro-5-yodobencil) carbámico Se disolvió 4-amino-3-cloro-5-yodobenzonitrilo (65.2 mg, 0.23 mmoles) se disolvió en THF a 0°C. Después de que se agregó lentamente le complejo de Borano-THF (4 eq., 0.94 mmoles, 0.94 ml) en la mezcla de reacción, se calentó la temperatura de reacción a reflujo. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr con reflujo. Después de confirmar que se completó la reacción, se agregó MeOH. La mezcla se agitó durante 4 hr. El solvente de reacción se removió a vacío. Se extrajo un residuo con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró a vacío para dar 4-aminometil-2-yodo-6-metilfenilamina (19.4 mg) . Se disolvió 4-aminometil-2-cloro-6-yodofenilamina (52.93 mg, 0.19 mmoles) en THF y luego se agregó lentamente BOC20 (1.1 eq., 0.21 mmoles, 47.48 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Una mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S0 y se concentró a vacío. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA = 5:1) para obtener un sólido (34.37 mg, 47.94%). pf: 113~115°C; IR (Pella KBr, cm"1): 3343, 1615, 717; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.39 (s, ÍH) , 7.09 (s, ÍH), 4.76 (bs, ÍH), 4.05 (bs, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 1.38 (s, 9H) .
Paso 3: éster ter-butílico de ácido (4-&mino-3-cloro-5-vinilbencil) carbámico . Se disolvieron Pd(PPh3)4 (0.06 eq, 0.01 mmoles, 18.15 mg) y LiCl (2.8 eq, 0.73 mmoles, 30.86 mg) en DMF. Se agregaron éster ter-butílico de ácido 4-amino-3-cloro-5-yodobencil) carbámico (100 mg, 0.26 mmoles) y tributilvinilestaño (1.5 eq, 0.39 mmoles, 114.76 µl) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a reflujo. Una mezcla de reacción se purificó de acuerdo con un procedimiento similar al paso 3 para obtener sólido (61.8 mg, 85.34%) . pf: 85~87°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3316, 2977, 1702, 1635, 725; XH RMN (400MHz, CDC13) : d7.06 (d, ÍH, J=2.0Hz), 7.01 (d, ÍH, J=2.0Hz), 6.64 (dd, ÍH, J=17.6, 11.2Hz), 5.56 (dd, ÍH, J=17.2, 1.2Hz), 5.30 (dd, ÍH, J=11.2, 1.2Hz), 4.72 (bs, ÍH) , 4.11 (d, 2H, J=5.2 Hz), 1.38 (s,9H).
Paso 4 : ester ter-butílico de ácido (3-Cloro-4-metansulfonamina-5-vinilbencil) carbámico Se agregaron en cloruro de metileno éster ter-butílico de ácido (4-amino-3-cloro-5-vinilbencil) carbámico (40.2 mg, 0.14 mmoles), cloruro metansulfonilo (5 eq, 0.71 mmoles, 55.15 µl) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 hr. La mezcla de reacción se purificó con procedimiento similar al paso 5 del Ejemplo 8 para obtener un compuesto del título (30.7 mg, 59.83%). Pf: 133~135°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3353, 2981, 1691, 1524, 1322, 740; H RMN (400MHz, CDC13: d 7.40 (s, ÍH) , 7.25 (d, ÍH, J=1.2Hz), 7.19 (d, ÍH, J=1.2Hz), 7.14 (dd, ÍH, J=17.6, 11.2Hz), 6.18 (s, ÍH) , 5.70 (d, ÍH, J=17.2Hz), 5.34 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.88 (s, ÍH) , 4.24 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.00 (s, 3H) , 1.40 (s, 9H) .
Paso 5 N- (4-Aminometil-2-cloro-6-vinilfenil) metansulfonamida Se agregó éster ter-butílico de ácido (3-cloro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) carbámico (30.7 mg, 0.09 mmoles) y CF3COOH (5-6 gotas) en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un compuesto del título (33.4 mg, 100%) . XH RMN (400MHz, CD3OD) : d7.75 (d, ÍH, J=1.6Hz), 7.55 (d, ÍH, J=2.0Hz), 7.22 (dd, ÍH, J=17.6, 10.8 Hz), 5.88 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.43 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.13 (s, 2H) , 3.10 (s, 3H) .
Paso 6: N- { 4- [3- (4-ter-Butilbencil) ureidometil] -2-cloro-6-vinilf nil }metansulfonamida 4-ter-butilbencilamina (1.5 eq, 71.10 µl, 0.44 mmoles), BOC20 (1.5 eq, 0.44 mmoles, 101.19 µl) y DMAP (0.1 eq, 0.06 mmoles, 7.08 mg) se agregaron en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 5 hr. Después de confirmar la síntesis de l-ter-butil-4-isocianatometilbenceno con CLF, N- (4-aminometil-2-cloro-6-vinilfenil)metansulfonamida (1 eq, 0.29 mmoles, 108.6 mg) y TEA (2 eq, 0.58 mmoles, 80.84 µl) se agregaron en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr y se purificó con procedimiento similar al paso 7 del ejemplo 8 para dar un compuesto del título (23.0 mg, 17.66%). pf: 165~167°C; IR (Pella KBr, crn"1) : 3333, 2961, 1625, 1323, 1155, 765; XH RMN (400MHz, CD3OD) : d 7.52 (d, ÍH, J =1.6Hz), 7.33 (d, ÍH, J =1.6Hz), 7.31 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.18 (dd, ÍH, J =17.6, 11.2Hz), 7.17 (d, 2H, J =8.4Hz), 5.75 (d, ÍH, J =17.6Hz), 5.32 (d, ÍH, J =11.2Hz), 4.30 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H) .
Ejemplo 10: N-(4-[3- (4-ter-butilo-bencil) -ureidometil] -2-trifluorometil-6-vinilfenil} -metansulfonamida Paso 1: 4-yodo-2-trifluorometilfenilamina 2-trifluorometilfenilamina (30 mg, 0.21 mmoles) y IC1 (1.1 eq, 0.24 mmoles, 38.97 mg) se agregaron en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 2 del Ejemplo 8 para dar un compuesto del título (25.6 mg, 42.48%). IR (NaCl puro, cm"1) : 3411, 3066, 1109, 701; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.61 (d, ÍH, J = 2.0 Hz), 7.46 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz) , 6.45 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 4.05 (bs, 2H) .
Paso 2 : 4-amino-3-trifluorometilbenzonitrilo 4-yodo-2-trifluorometilfenilamina (50 mg, 0.17 mmoles), Zn(CN)2 (0.88 eq, 0.15 mmoles, 18.00 mg) y Pd(PPh3)4 (0.1 eq, 0.02 mmoles, 19.64 mg) se agregaron en DMF. Zn(CN)2 (0.88 eq, 0.15 mmoles, 18.00 mg) y Pd(PPh3)4 (0.1 eq, 0.02 mmoles, 19.64 mg) se agregaron en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 1 del Ejemplo 8 para dar un producto del título como un sólido amarillo (31.4 mg, 99.28%) . Pf: 54 ~ 56°C; IF (Pella KBr, cm"1) : 3385, 3263, 2924, 2220, 1124, 701; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.65 (d, ÍH, J = 2.0 Hz), 7.45 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.69 (d, ÍH, J= 8.4 Hz) , 4.65 (s, 2H) .
Paso 3: 4-Amino-3-yodo-5-trifluorometilbenzonitrilo 4-amino-3-trifluorometilbenzonitrilo (100 mg, 0.54 mmoles) y IC1 (1.1 eq, 0.58 mmoles, 96.00 mg) se agregaron a cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 2 del Ejemplo 8 para dar un compuesto del título (30.5 mg, 18.10%). pf: 8ß~88°C; IR (Pella KBr, cm"1):3371, 3080, 2924, 2226, 1125, 701; XU RMN (400MHz, CDC13) : 58.02 (d, ÍH, J=1.6Hz), 7.35 (dd, ÍH, J=133.2, 1.6Hz), 7.65 (dd, ÍH, J=10.0, 1.6Hz), 5.20 (d, 2H, J=22.0Hz) .
Paso 4: éster ter-butílico de ácido (4-amino-3-yodo-5-trifluorometilbencil) carbámico 4-amino-3-yodo-5-trifluorometilbenzonitrilo (1805.2 mg, 5.19 mmoles) se disolvió en THF a 0°C. Después de que se agregó lentamente el complejo de borano-THF (3 eq, 17.36 mmoles, 17.36 mg) en la mezcla de reacción, se calentó una temperatura de reacción a reflujo. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr con reflujo. Después de confirmar que se completó la reacción, se agregó MeOH. La mezcla se agitó durante 4 hr. El solvente de reacción se removió a vacío. Un resido se extrajo con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró a vacío para dar 4-aminometil-2-yodo-6-trifluorometilfenilamina (55.1 mg) . Se disolvió 4-aminometil-2-yodo-6-trifluorometilfenilamina (2025.7 mg, 6.45 mmol) se disolvió en THF, y luego BOC20 (o.8 eq, 5.16 mmoles, 1187.15 µl) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. Una mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró a vacío. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA = 5 : 1 ) para dar un sólido (1501.1 mg, 55.94 %). pf: 120~122°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3387, 2984, 1687, 1107, 701; X RMN (400MHz, CDC13) : 57.43 (d, ÍH, J=160.4Hz), 7.27 (d, ÍH, J=37.2Hz), 4.92 (s, ÍH) , 4.54 (s, 2H) , 4.13 (s, 2H) , 1.41 (s, 9H) .
Paso 5: éster ter-butílico de ácido (4-amino-3-trifluorometil-5-vinilbencil) carbámico Pd(PPh3)4 (0.06 eq, 0.014 mmoles, 16.64 mg) y LiCl (2.8 eq, 0.67 mmoles, 28.49 mg) se agregaron en DMF. Ester ter-butílico de ácido (4-amino-3-yodo-5-trifluorometilbencil) carbámico (100 mg, 0.24 mmoles) y tributilvinilestaño (1.5 eq, 0.36 mmoles, 105.37 µl) se agregaron en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hrs a reflujo. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 4 del Ejemplo 8 para dar un producto del título, jarabe amarillo (51.5 mg, 67.87%). pf: 90~92°C; IR (NaCl puro, cm"1) : 3357, 2981, 1702, 1635,1116; ? RMN (400MHz, CDC13) : d 7.24 (s, ÍH) , 7.22 (s, 1H), 6.64 (dd, ÍH, J=17.2, 6.4Hz), 5.57 (dd, ÍH, J=17.2, 1.2Hz), 5.36 (dd, ÍH, J=10.8, 1.2Hz), 4.71 (s, ÍH) , 4.15 (s, 2H), 4.14 (d, 2H J=5.2Hz), 1,39 (s, 9H) .
Paso 6: éster ter-butílico de ácido (4-metansulfonilamino-3-trifluorometil-5-vinilbencil) carbámico Ester ter-butílico de ácido (4-amino-3-trifluorometil-5-vinilbencil) carbámico (235.6 mg, 0.75 mmoles), cloruro de metansulfonilo (5 eq, 3.73 mmoles, 288.40 µl) se agregaron a cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 5 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 5 del Ejemplo 8 para dar un producto del título, jarabe amarillo 889.3 mg, 30.21 %). IR (Pella KBr, crn"1): 3361, 2977, 1692, 1330, 1152; XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.65 (s, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.13 (dd, ÍH, J=11.2, 17.6Hz), 6.09 (s, ÍH) , 5.73 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.42 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.90 (s, ÍH) , 4.29 (d, 2H, J=5.6Hz), 3.07 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) .
Paso 7 N- (4-aminometil-2-trifluorometil-6-vinil enil) metansulfonamida Ester ter-butílico de ácido (4-metansulfonilamino-3-trifluorometil-5-vinilbencil) carbámico (8.13 mg, 0.23 mmoles) y CF3COOH (5 ~ 6 gotas) se agregaron en cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 6 del Ejemplo 8 para dar un producto del título (101.4 mg, 100%).
XU RMN (400MHz, CD30D) : 8.02 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.27 (dd, ÍH, J=17.6, 11.2Hz), 5.92 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.51 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.20 (s, 2H) , 3.11 (s, 3H) .
Paso 8: N-{4- [3- (4-ter-butilbencil) ureidometil] -2-trifluorometil-6-vinilfenil }metansulfonamida 4-ter-butilbencilamina (1.5 eq, 15.20 µl, 0.09 mmoles), BOC20 (1.5 eq, 0.09 mmoles, 20.70 µl) y DMAP (0.2 eq, 0.01 mmoles, 1.34 mg) se agregaron a cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 5 hr. Después de confirmar la síntesis de l-ter-butil-4-isocianatometilbenceno con CLF, N- (4-aminometil-2-trifluorometil-6-vinilfenil) metansulfonamida (1 eq, 0.06 mmoles, 20.5 mg) y TEA (2 eq, 0.12 mmoles, 16.72µl) se agregaron en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr y se purificó con procedimiento similar al paso 7 del ejemplo 8 para dar el compuesto del título (10.7 mg, 36.88%). pf: 134-136°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3361, 2962, 1642, 1261, 1151; H RMN (400MHz, CDC13) : (d) 7.64 (s, ÍH) , 7.44 (s, ÍH), 7.28 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.16 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.11 (dd, ÍH, J =17.2, 11.2Hz), 6.03 (s, ÍH) , 5.71 (d, ÍH, J =17.2Hz), 5.41 (d, ÍH, J =11.2Hz), 4.37 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo llj 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-metansulfonilamino-3-vinilfenil) etiljpropiolicamida Paso 1: éster metílico de ácido (4-t-butil-fenil) -propiónico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 100 ml se llenó con gas argón y la solución de cloruro de 4-t-butil-benzoilo (500 mg, 2.34 mmoles) en tolueno se colocó en el matraz. A la solución se le agregó éster metílico de ácido (trifenilfosforaniliden) acético (1.5 eq, 3.52 mmoles, 1178.39 mg) y se calentó a reflujo a 90 - 100°C durante 12 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, se removió tolueno bajo presión reducida y se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar un sólido amarillo (producto 1) . Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 50 ml se llenó con gas argón y el producto (1) se colocó en el matraz, se calentó y se agitó a 250°C durante 90 minutos. El compuesto de reacción se extrajo con cloruro de metileno y se cromatografió en columna (n-hexano/ acetato de etilo = 25/1) para dar líquido amarillo (producto (2), 81.7 mg, 19.69 %). IR (Pella KBr, cpT1) : 2963, 2224, 1715, 1506, 1460; XH RMN (400 MHz, CDC13) : producto (1) 7.70~7.65(m, 6H) , 7.59 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.47-7.35 (m, 9H) , 7.29 (d, 2H, J=8.8Hz); producto (2) 7.50 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.36 (d, 2H, J= 8.0Hz), 3.80(s, 3H), 1.28(s, 9H) .
Paso 2: ácido propiónico de (4-t-Butilfenilo) Ester metílico de ácido (4—butil-fenil) propiónico (21.7 mg, 0.11 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se disolvió en una pequeña cantidad de metanol. A la solución se le agregó lentamente una solución de K2CÜ3 y se agitó durante 1 hora. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, se removió metanol bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (metanol: acetato de etilo = 1:1) para dar líquido blanco (20.8 mg, 95.37%) . IR (Pella KBr, cm"1) : 3419, 2963, 2214, 1576, 1460; XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.44 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 1.30 (s, 9H) .
Paso 3j 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-metansulfonilamino-3-vinilfenil) etil] propiolicamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml seco se llenó con gas argón y la solución de N-(R)-[4-(l-amino-etil) -2-vinil-fenil] -metansulfonamida (110.55 mg, 0.46 mmoles) y ácido (4-t-butil-fenil) -propiónico (1.2 eq, 0.56 mmoles, 110.4 mg) en DMF se colocó en el matraz. A la solución se le agregaron trietilamina (2 eq, 0.92 mmoles, 128.23 mg) y dietilcianofosfonato (1.2 eq, 0.56 mmoles, 83.76 µl) y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, DMF se removió bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar un sólido amarillo (54 mg, 28.62%) . pf: 89~91°C; [a]20D:-30.72°C (CHC13, c 1.51) ; IR (Pella KBr, crn"1) : 3259, 3023, 2965, 2212, 1628, 1323; ÍH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.45 (d, ÍH, J=2.0Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.39 (d, ÍH, J=8.4Hz) , 7.32 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.24 (dd, 1 H, J=8.0, 2.4Hz), 6.91 (dd, ÍH, J=17.2, 11.2Hz), 6.76 (s, ÍH) , 6.35 (d, ÍH, J=8.0Hz), 5.70 (dd, ÍH, J=17.6, 0.8Hz), 5.42 (dd, 1 H, J=10.8, 0.8Hz), 5.15 (quin, 1 H, J=6.8Hz), 2.93 (s, 3H) , 1.50 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.26 (s, 9H) .
Ejemplo 12 : 3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencilamida de ácido 3- (4-ter-butilfenil) propiónico Una mezcla de ácido ( 4-ter-butilfenil) propiónico (paso 2 del Ejemplo 11, 0.16 mmoles, 33.0 mg) y N-(4-aminometil-2-fluoro-6-fluoro-6-vinilfenil) metansulfonamida (paso 6 del Ejemplo 2, 0.19 mmoles, 39.20 mg) , DEPC (1.2 eq, 0.19 mmoles, 29.13 µl), TEA (2 eq, 0.32 mmoles, 44.60 µl) en DMF bajo una atmósfera de Ar se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Al terminar, como se determinó por CLF, la solución de reacción se extrajo por EtOAc (150 ml x 3) y la fase orgánica se lavó con H20, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. Después de la cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/EtOAc = 2:1), se aisló 3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencilamida de ácido 3-(4-ter-butilfenil) propiónico (49.5 mg, 0.11 mmoles, 72.25%). Pf: 155 ~ 157°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3238, 3026, 2964, 2223, 1634, 1321, 1154; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.51 (d, ÍH, J= 8.9 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.35 (s, ÍH) , 7.14- (dd, ÍH, J =17.6, 11.2Hz), 7.07 (dd, ÍH, J =10.0, 1.6Hz), 6.28 (t, ÍH, J =5.6Hz), 6.03 (s, ÍH) , 5.80 (d, ÍH, J =17.6Hz), 5.45 (d, ÍH, J =11.2Hz), 4.51 (d, 2H, J =6.0Hz), 3.06 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) .
Ejemplo 13: N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] amida N- [4- (1-amino-etil) -2-fluoro-6-vinilfenil]metansulfonamida (0.03 mmoles, 10.0 mg) , ácido (4-ter-butilfenil) propiónico (paso 2 del Ejemplo 11, 0.03 mmoles, 6.52 mg) , DEPC (0.03 mmoles, 5.46 µl) y TEA (0.06 mmoles, 8.36 µl) se agregaron en DMF. La mezcla se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el Ejemplo 12 para dar un producto del título 811.3 mg, 95.09%) . Pf: 108~110°C; [a]c20: -14.54 (CHC13, c 0.81) IR (Pella KBr, cm"1) : 3248, 3025, 2965, 2211, 1629, 1323, 1152; X RMN (400MHz, CDC13) : 0 7044 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.38 (s, ÍH) , 7.34 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.14 (dd, ÍH, J =17.6, 10.8Hz), 7.06 (dd, ÍH, J =1004, 2.0Hz), 6.17 (d, ÍH, J =7.6Hz), 5.80 (d, ÍH, J =17.6Hz), 5.43 (d, ÍH, J =10.8Hz), 5.15 (quin, ÍH, J =7.2Hz), 3.05 (s, 3H) , 1.52 (d, 3H, J =6.8Hz) , 1.28 (s, 9H) .
Ejemplo 14j 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-metansulfonilamino-3-vinil fenil) etil] acrilamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y la solución de ácido 3- (4-t-butil-fenil) -acrílico (321.1 mg, 0.103 mmoles, 1 eq.) y dietilcianofosfato (17.2 µl, 0.113 mmoles, 1.1 eq. ) en DMF se colocó en el matraz. A la solución se le agregó la solución de tifluoroacetato de 1- (R) - (4-metansulfonilamino-3-vinil-fenil) -etil-amonio (36.7 mg, 0.103 mmoles, 1 eq.) y trietilamina (43.1 µl, 0.309 mmoles, 3 eq.) en DMF. La solución de la mezcla se agitó durante una noche. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, se removió DMF bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se removió acetato de etilo bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano /acetato de etilo = 1/1) para dar un sólido amarillo pálido (33.4 mg, 76.0 %). pf: 111.2-112.5°C; [a]23D : -19.70°C (c 1.12, CHC13) ; IR (Pella KBr, cm"1) : 3428, 3377, 3274, 3087, 2964, 2868, 1655, 1618; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.55(d, 1 H, J=15.6Hz), 7.39 (d, 1 H, J=1.6Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.29 (d, 3H, J=8.0Hz), 6.84 (dd, ÍH, J=17.2, 10.8Hz), 6.68 (bs, ÍH) , 6.33 (d, ÍH, J=15.6Hz), 6.07 (d, 1H, J=8.0Hz), 5.63 (dd, ÍH, J=17.2, 0.8Hz), 5.34 (dd, ÍH, J=10.8, a.8Hz), 5.15 (quin, ÍH, J=6.8Hz), 2.90(s, 3H), 1.45 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.24 (s, 9H) .
Ejemplo 15: 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y la solución de ácido 3-(4-t-butilfenil) -acrílico (46.4 mg, 0.227 mmoles, 1 eq.) y dietilcianofosfato (37.9µl, 0.250 mmoles, 1.1 eq. ) en DMF se colocó en el matraz. A la solución se le agregaron la solución de 3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencilamonio sintetizado en el paso 5 del Ejemplo 2, trifluoroacetato (81.4 mg, 0.227 mmoles, 1 eq.) y trietilamina (94.9 µl, 0.681 mmoles, 3 eq. ) en DMF. La solución se agitó durante una noche. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, se removió DMF bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se removió acetato de etilo bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar un sólido blanco (80.9 mg, 82.8%). pf: 182-183°C ; IR (Pella KBr, cm"1) : 3418, 3238, 3073, 2962, 1654, 1622, 1321, 1153; XH RMN (400MHz, CD30D) : 7.53 (d, ÍH, J = 16.0 Hz) , 7.47 (d, 2H, J = 804Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15 (dd, ÍH, J = 17.6, 10.8 Hz), 7.08 (dd, ÍH, J = 10.4, 2.0 Hz), 6.58 (d, ÍH, J=16.0Hz), 5.81 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.35 (d, ÍH, J=10.8Hz), 4.47 (s, 2H) , 2.98 (s, 3H), 1.29 (s, 9H) Ejemplo 16: 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-5-etinil-4-metansulfonilaminobencil) acrilamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml se llenó con gas argón y la solución de ácido 3-(4-t-butilfenil) -acrílico (66.6 mg, 0.326 mmoles, 1 eq. ) y dietilcianofosfato (54.4 µl, 0.359 mmoles, 1.1 eq.) en DMF se colocó en el matraz. A la solución se le agregó la solución de 3-fluoro-5-etini1-4-metansulfonilaminobencilamonio obtenido en el paso 3 del Ejemplo 3, trifluoroacetato (116.3 mg, 0.326 mmoles, 1 eq.) y trietilamina (136.3 µl, 0.97 mmoles, 3.eq.) en DMF. La solución se agitó durante una noche. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, se removió DMF bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y acetato de etilo se removió bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar un sólido blanco (109.6 mg, 77.9 %). pf: 149-150°C ; IR (Pella KBr, cm"1) : 3413, 3254, 3069, 2963, 2107, 1621, 1325, 1154; XH RMN (400MHz, CD30D) : 7.54 (d, ÍH, J=16.0Hz), 7.48 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.30 (d, ÍH, J=2.0Hz), 7.19 (dd, ÍH, J=10.4, 2.0Hz), 6.58 (d, ÍH, J=16.0Hz), 4.44 (s, 2H) , 3.86 (s, ÍH) , 3.09 (s, 3H) , 1.30 ( s, 9H) .
Ejemplo 17: 3- (4-t-butilfenil) -N- (4-metansu fonil-amino-3-vinilbencil) acrilamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 25 ml seco se llenó con gas argón y la solución de N- (4-aminometil-2-vinilfenil) -metansulfonamida (51 mg, 0.23 mmoles) y ácido 3- (4-t-butil-fenil) -acrílico (1.2 eq, 0.27 moles, 55.26 mg) en DMF se colocó en el matraz. A la solución se le agregó trietilamina (2 eq. , 0.46 mmoles, 64.12 mg) y dietilcianofosfonato (1.2 eq., 0.27 mmoles, 41.88 µl) y se agitó durante 12 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar un sólido blanco (48.4 mg, 43.37%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.59 (d, ÍH, J = 15.6 Hz) , 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.34 (s, ÍH) , 7.31 (d, ÍH, J=10.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.82 (dd, ÍH, J = 17.6, 11.2 Hz), 6.44 (s, ÍH) , 6.33 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 6.01 (bs, ÍH) , 5.65 (d, ÍH, J= 17.6 Hz), 5.39 (d, ÍH, J = 11.2 Hz), 4.47 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.91 (s, 3H) , 1.24 (s, 9H) .
Ejemplo 18 3- (4-trifluorometilfenil)) -N- (4-metansulfonilamino-3-vinilbencil) acrilamida La acrilamida (90 mg) se sintetizó de acuerdo con el mismo procedimiento que el procedimiento similar en el Ejemplo 17. H RMN (300MHz, CDC13) : 7.71 (d, ÍH, J = 15.9 Hz), 7.62 (m, 4H), 7.47 (m, 2H) , 6.88(dd, ÍH, J=17.4, 11.1 Hz) , 6.53 (d, ÍH, J=15.6Hz), 6.27 (bs, ÍH) , 5.93( bs, ÍH) , 5.74 (d, ÍH, J=17.4Hz), 5.51 (d, ÍH, J=ll.lHz), 4.59 (d, 2H, J=6Hz) , 3.01 (s, 3H) .
Ejemplo 19: 3- (4-metiltiofenil) -N- (4-metansulfonilamino-3-vinilbencil) acrilamida La acrilamida (120 mg) se sintetizó de acuerdo con el mismo procedimiento que se describió en el Ejemplo 11. XH RMN (300MHz, CDC13) : 7.64 (d, ÍH, J=15.6Hz), 7.43 (m, 2H) , 7.25 (m, 4H) , 6.87 (dd, ÍH, J=17.1, 6.6Hz), 6.36 (d, ÍH, J=15.3Hz), 6.26 (bs, ÍH) , 5.86 (bs, ÍH) , 5.74 (d, ÍH, J=17.1 Hz), 5.50 (d, ÍH, J=ll.l Hz), 4.58 (d, 2H, J=6Hz) , 3.00 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) .
Ejemplo 20: 3- (4-ter-butil-fenil) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-5-vinilbencil) acrilamida N- (4-aminometil-2-metil-6-vinilfenil) metansulfonamida (1 eq, 33.5 mg, 0.14 mmoles), ácido 3- (4-ter-butilfenil) acrílico (1.2 eq., 0.17 mmoles, 34.18 mg), DEPC (1.2 eq, 0.17 mmoles, 25.49 µl) y TEA (2 eq. , 0.28 mmoles, 39.03 µl) se agregaron en DMF. La mezcla se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el Ejemplo 17 para dar un sólido blanco (29.83 mg, 51.3%). pf: 182~184°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3287, 3069, 2963, 1655, 1315 XH RMN (400MHz, CD30D) : d 7.52 (d, ÍH, J =15.6Hz), 7.46 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.43 (s, ÍH) , 7.40 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.16 (s, 1H) , 7.15 (dd, ÍH, J =17.6, 11.2Hz), 6.58 (d, ÍH, J =15.6Hz), 5.75 (d, ÍH, J =17.6Hz), 5.32 (d, ÍH, J =11.2Hz), 4.43 (s, 2H), 2.97 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) Ejemplo 21. 3- (4-ter-butilfenil) -N- (3-cloro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida N- (4-aminometil-2-cloro-6-vinilfenil)metansulfonamida (paso 5 del Ej . 9, 1 eq. , 33.4 mg, 0.09 mmoles), ácido 3- (4-ter-butilfenil) acrílico (1.2 eq., 0.11 mmoles, 21.87 mg) , DEPC (1.2 eq., 0.11 mmoles, 16.63 µl) y TEA (2 eq., 0.18 mmoles, 25.09 µl) se agregaron en DMF. La mezcla se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con El Ejemplo 17 para dar un sólido blanco (20.8 mg, 51.80%). pf: 157~159°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3248, 3064, 2962, 1653, 1321, 701; XH RMN (400MHz, CD30D) : d 7.58 (d, ÍH, J =1.6Hz), 7.53 (d, ÍH, J =16.0Hz), 7.47 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.40 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.38 (d, 1 H, J =1.6Hz), 7.19 (dd, ÍH, J =17.6, 11.2Hz), 6.59 (d, ÍH, J =16.0Hz), 5.79 (d, ÍH, J =17.6Hz), 5.34 (d, ÍH, J =11.2Hz), 4.46 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) .
Ejemplo 22: 3- (4-ter-butil-2-morfolin-4-il-fenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Paso 1: éster etílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-morfolin-4-il-fenil) acrílico Acetato de paladio (II) (1.4 mg, 0.006 mmoles, 6 % mol, eq.), rac-2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (7.5 mg, 0.012 % mol. Eq.), y carbonato de cesio (50.3 mg, 0.155 mmoles, 1.5 eq.) se agregaron en tolueno anhídrido. Ester etílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-trifluorometansulfoniloxifenil) acrílico (36.2 µl, 0.103 mmoles, 1 eq.) en solvente de tolueno se agregaron por cánula. Se agregó morfolina (13.5 µl, 0.155 mmoles, 1.5 eq.). La mezcla se agitó durante 12 hr en reflujo. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la mezcla de reacción se filtró con celite. El filtrado se concentró a vacío y luego el residuo se purificó con cromatografía (n-Hx: EA= 12:1) para dar el producto del título (16.7 mg, 51.2%). ?U RMN (400MHz, CDC13) : d 7.98 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.41 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 7.05 (dd, J=8.0, 1.6Hz, ÍH) , 6.99 (d, J=1.6Hz, 1H) , 6.32 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 4.19 (q, J=7.2Hz, 2H) , 3.82 (t, J=4,8Hz, 4H) , 2.90 (t, J=4.8Hz, 4H) , 1.29-1.25 (m 12H) .
Paso 2: 3- (4-ter-Butil-2-morfolina-4-il-fenil) -N-(3-fluoro-4-metansulfolamino-5-vinilbencil) acrilamida Se agregó éster etílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-morfolin-4-il-fenil) acrílico (29.1 mg, 0.0-92 mmoles, 1 eq.) en metanol y H20. Se agregó hidróxido de sodio (36.7 mg, 0.917 mmoles, 10 eq.). La mezcla se agitó durante 12 hr. Después de confirmar que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 5%. El solvente de reacción se removió bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (26.6 mg. 100%). CLF: Rf = 0.15 (n-hexano: EtOAc = 2:1 / KMn04) . Se agregaron ácido 3- (4-ter-butil-2-morfolin-4-il-fenil) acrílico 25.9 mg (0.92 mmoles, 1 eq.) y dieticianofosfina (16.8 µl, 0.110 mmoles, 1.2 eq. ) en DMF bajo atmósfera de argón. N-(4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil) metansulfonamida (49.3 mg, 0.138 mmoles, 1.2 eq. ) y trietilamina (38.5 µl, 0.276 mmoles, 3 eq.) se agregaron en la mezcla de reacción. Después de confirmar que se completa la reacción, el solvente de reacción se eliminó a vacío. El residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hexano: EtOAc = 1:1) para dar el sólido blanquecino (28.2 mg, 62.4%) . pf (°C) : 171-173°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3422, 2959, 2857,1649, 1617, 1322, 1154; XH RMN (400MHz, CDC13) : 8.01 (d, J=15.6Hz, ÍH) , 7.53 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 7.19 (dd, J=11.2, 17.6Hz, ÍH), 7.15-7.11 (m, 3H) , 6.61 (d, J=15.6Hz, ÍH) , 5.84 (d, J=17.6Hz, ÍH), 5.38 (d, J=11.2Hz, ÍH) , 4.51 (s, 2H) , 3.88 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.02 (s, 2H) , 2.94 (t, J=4.4Hz, 4H) , 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 23 : 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxi-etoxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) -acrilamida Paso l 4-ter-butil-l-yodo-2- (2-metoxietoxi) benceno A NaH (21.0 mg, 0.5250 mmoles, 60% disp. Aceite, 5 eq.) y ter-butil-2-yodo-fenol (29.0 mg. 0.105 mmoles, 1 eq.) se les agregó DMF. Se agregó en la mezcla éter cloroetilmetílico (23.96 µl, 0.26 mmoles, 2.5 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se extinguió agregando H20. Después que se removió DMF a vacío, el residuo se extrajo con EtOAc. Una capa orgánica combinada se lavó por H20 y salmuera, se secó con Na2S04 y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hexano: EtOAc = 20:1) para dar líquido (32.0 mg, 91.2%). X RMN (400MHz, CDC13) : d 7.58 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 6.82 (d, J=2.0Hz, ÍH) , 6.69 (dd, J=804, 204Hz, ÍH) , 4.10 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.75 (dd, J=4.8, 404Hz, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) ; IR (NaCl puro, cm"1) 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165, Paso 2: éster metílico de ácido 3- [4-ter-butil-2-(2-metoxietoxi) fenil] acrílico Acetato de paladio (63.77 mg, 0.2841 mmoles, 6% moleq.), y 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (314.99 mg, 0.5682 mmoles, 12% mol. Eq. ) se agregaron en solución de DMF. Acrilato de metilo (469.01 µl, 5.2082 mmoles, 1.1 eq.), trietilamina (1.3171 ml, 9.4694 mmoles, 2 eq.), y 4-ter-butil-l-yodo-2- (2-metoxi-etoxi) -benceno (1.5823 g, 4.7347 mmoles, 1 eq.) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 1 para dar el líquido rojizo (1.1156 g, 83.5%) . XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.96 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.43 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 6.99 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1 H) , 6.96 (d, J=1.6Hz, 1 H), 6.52 (d, J=16.4Hz, 1 H) , 4.23(q, J=7.2Hz, 2H) , 4.19 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.81 (t, J=4.8Hz, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 1.33-1.30 (m, 12H) ; IR (NaCl Puro, cm"1) : 3408, 2964, 2869, 1683, 1624.
Paso 3: 3- (4-ter-butil-2-morfolina-4-il-fenil) -N-(3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Ester etílico de ácido 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxietoxi) fenil] acrílico (40.4 mg, 0.132 mmoles, 1 eq. ) e hidróxido de sodio (52.8 mg, 1.32 mmoles, 10 eq.) se agregaron en metanol y H20. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 2 del Ejemplo 22 para dar ácido 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxietoxi) fenil] acrílico (36.5 mg, 77.3%). Ácido 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxietoxi) -fenil] acrílico (26.4 mg. 0.095 mmoles, 1 eq.), dietilcianofosfina (17.3 µl. 0.114 mmoles, 1.2 eq.), N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil)metansulfonamia (40.8 mg, 0.1114 moles, 1.2 eq.) y trietilamina (39.7 µl, 0.285 rnmoles, 3 eq.) se agregaron en DMF. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el Ejemplo 17 para dar un sólido blanquecino (28.4 mg . 59.2%). IR (Pella KBr, cm"1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154; XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.79 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.48 (s, ÍH), 7.38 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 7.08 (dd, J=11.2, 17.6Hz, ÍH), 7.01 (dd, J=10.4, 1.6Hz, ÍH) , 6.95-6.89 (m, 2H) , 6.60 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 5.74 (d, J=17.6Hz, ÍH) , 5.28 (d, J=11.2Hz, ÍH) , 4.39 (s, 2H) , 4.10 (t, J=4.4Hz, 2H) , 3.71 (t, J=4.4Hz, 2H) , 3.64-3.60 (m, 2H) , 3.34 (s, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) .
Ejemplo 24: 3- (4-ter-butilfenil) -N- (4-metansulfonil amino-3-trifluorometil-5-vinilbencil) acrilamida N- (4-aminometil-2-trifluorometil-6-vinilfenil) metansulfonamida (paso 7 en el Ejemplo 10, 1 eq., 44.1 mg, 0.13 mmoles), ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -acrílico (1.1 eq., 0.15 mmoles, 29.99 mg) , DEPC (1.2 eq, 0.16 mmoles, 23.67 µl) y TEA (2 eq., 0.26 mmoles, 36.24 µl) se agregaron en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el Ejemplo 17 para dar un sólido blanco (55.4 mg. 88.75%). Pf: 174 ~ 176°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3257, 3078, 2964, 1653, 1326; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.67 (d, ÍH, J =1.6Hz), 7.60 (d, ÍH, J =15.6Hz), 7.47 (d, ÍH, J =1.6Hz), 7.38 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.32 (d, 2H, J =8.4Hz), 7.13 (dd, ÍH, J =17.6, 10.8Hz), 5.65 (s, ÍH) , 6.62 (t, ÍH, J =6.0Hz), 6.39 (d, ÍH, J =16.0Hz), 5.71 (d, ÍH, J =17.6Hz), 5.39 (d, 1 H, J =11.2Hz), 4.49 (d, 2H, J =5.6Hz), 3.07 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H) .
Ejemplo 25: 3- [4-ter-butil-2- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Paso 1: éster etílico de ácido 3- [4-ter-butil-2- (4-metilpiperazin-1-il) fenil] -acrílico Acetato de paladio (2.8 mg, 0.013 mmoles, 5% mol. Eq.), rac-2, 2 ' -bis (difenilfosfino) 1, 1 ' -binaftilo (16.2 mg, 0.026 mmoles, 12% mol. Eq.) y carbonato de cesio (102.6 mg, 0.315 mmoles, 1.5 eq.) se agregaron en tolueno anhídrido bajo atmósfera de argón. Después de agitar durante 5 min, se agregaron éster etílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-trifluorometansulfoniloxifenil) acrílico (74.0 mg. 0.210 mmoles, 1 e.) y N-metilpiperazina (34.9 µl, 0.315 mmoles, 1.5 eq.). La mezcla se agitó durante 24 hr a 80°C. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 1 del Ejemplo 22 para dar líquido amarillo (50.8 mg, 73.2 %).
Paso 2 3- [4-ter-butil-2- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Ester etílico de ácido 3- [4-ter-butil-2- ( 4-metilpiperazin-1-il) fenil] acrílico (29.1 mg, 0.092 mmoles, 1 eq.) e hidróxido de sodio (36.7 mg, 0.917 mmoles) se agregaron en metanol y H20. La mezcla se agitó durante 12 hrs. La mezcla de reacción se acidificó con 5% HCl. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un solido amarillo (27.8 mg. 100%) . Acido 3- [4-ter-butil-2- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] acrílico (46.6 mg. 0.154 mmoles, 1 eq.) y dietilcianofosfina (28.0 µl, 0.185 mmoles, 1.2 eq.) se agregaron en DMF. N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil) metansulfonamida (60.7 mg. 0.169 mmoles, 1.1 eq.) y trietilamina (64.4 µl, 0.462 mmoles, 3 eq. ) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Un solvente de reacción se removió a vacío. Un residuo se extrajo con EtOAc. Una capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y luego se concentró a vacío. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (MeOH: EtOAc= 1:1) para dar un sólido (63.9 mg . 71.3%).
IR (Pella KBr, cm"1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154; XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.96 (d, J=15.6Hz, ÍH) , 7.54 (d, J=8.8Hz, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 7.26-7.09 (m, 4H) , 6.62 (d, J=15.6Hz, ÍH) , 5.84 (d, J=17.6Hz, ÍH) , 5.39 (d, J=10.8Hz, ÍH), 4.51 (s, 2H) , 3.03 (s, 4H) , 2.87 (s, 4H) , 2.51 (s, 4H) , 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 26: 3- [4-ter-butil-2- (2-piperidina-l-il-etoxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Paso 1: éster etílico de ácido 3- [4-ter-butil-2- (2-piperidina-1-il-etoxi] fenil] -acrilico Ester etílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-hidroxifenil) acrílico (59.0 mg, 0.238 mmoles) y NaH (47.5 mg, 60% disp. Aceite, 5 eq.) se agregaron en DMF anhídrido. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó clorhidrato de 1- (2-cloroetil) piperidina (87.6 mg, 0.476 mmoles, 2 eq. ) . La mezcla se calentó a 90 °C. La reacción se agitó durante 12 hr a 90°C. La reacción se extinguió agregando H20 y salmuera. El residuo se purificó con cromatografía en columna (EtOAc) para dar un líquido amarillo (14.0 mg. 16.4%). ?U RMN (400MHz, CDC13) : d 7.86 (d, J=16.0Hz, 1 H) , 7.39 (d, J=8.8Hz, 1 H) , 6.95-6.93 (m, 2H) , 4.15-4.09 (m, 4H) , 2.77 (t, J=5.6Hz, 2H) , 2.52 (s, 4H) , 1.54 (quin, J=5.6Hz, 4H) , 1.42-1.36 (m, 2H) , 1.23 (s, 9H) .
Paso 2 3- [4-ter-butil-2- (2-piperidina-1-il-etoxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Ester etílico de ácido 3- [4-ter-butil-2- (2-pieperidin-1-il-etoxi) fenil] acrílico (14.0 mg, 0.039 mmoles, 1 eq.) e hidróxido de sodio (7.8 mg, 0.195 mmoles, 5 eq.) se agregaron en metanol y H20. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con solución de HCl al 5%. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un sólido amarillo (12.9 mg, 100%) . Acido 3-[4-ter-butil-2-(2-piperidin-l-il-etoxi) fenilacrílico (0.039 mmoles, 1 eq.), dietilcianofosfina 7.1 µl (0.047 mmoles, 1.2 eq. ) , N- ( 4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil) -metansulfonamida 16.8 mg (0.047 mmoles, 1.2 eq.), y trietilamina 16.3 µl (0.117 mmoles, 3 eq.) se agregaron en DMF. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el Ejemplo 25 para dar sólido (32.6 mg, 100 %). lU RMN (400MHz, CDC13) : 7.83 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.44 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 7.09 (dd, J=11.2, 18.0Hz, ÍH), 7.03-6.99 (m, 2H) , 6.96 (s, ÍH) , 6.55 (d, J=16.0Hz, 1H) , 5.73 (d, J=17.6Hz, ÍH) , 4.04 (s, 2H) , 4.25 (t, J=10.2Hz, 2H) , 3.17 (t, J=10.2Hz, 2H) , 2.97-2.92 (m, 9H) , 1.66 (quin, J=5.6Hz, 4H) , 1.48-1.47 (m, 2H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 27: 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxieti amino) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Paso 1: Ester metílico de ácido 3- [4-ter-butil-2-(2-metoxietilamino) fenil] acrílico Tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (19.1 mg, 0.021 mmoles), 1, 1 ' -bis (difenilfosfin) -ferroceno (34.8 mg, 0.063 mmoles), 2-metoxietilamina (72.5 µl, 0.834 mmoles) y éster metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-trifluorometansulfoniloxifenil) -acrílico (152.6 mg, 0.0417 mmoles, 1 eq.) se agregaron a tolueno anhídrido. Se agregó carbonato de cesio (203.8 mg, 0.623 mmoles) en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80°C. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 1 del Ejemplo 27 para dar un líquido verdoso (64.3 mg, 52.9%). XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.75 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.25 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.71 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1 H) , 6.63 (d, J=1.6Hz, 1 H) , 6.24 (d, J=16.0Hz, 1 H) , 3.72 (s, 3H) , 3.57 (t, J=5.2Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.29 (t, J=5.2Hz, 2H) , 1.23 (s, 9H) ; IR (NaCl Puro, cm"1) : 3441, 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165.
Paso 2: 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxietilamino) enil] -N-3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) crilamida Se agregaron éster metílico de ácido 3-[4-ter-butil-2- (2-metoxietilamino) fenil] acrílico (64.3 mg, 0.221 mmoles), 1 eq.) e hidróxido de sodio (44.1 mg, 1.103 mmoles, 5 eq. ) en metanol y H20. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con solución de HCl 5%. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un sólido amarillo (50.2 mg, 100%) . Se agregaron ácido 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxietilamino) fenil] acrílico (0.221 mmoles) y dietilcianofosfina (40.2 µl, 0.265 mmoles, 1.2 eq) en DMF. Se agregaron N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil) metansulfonamida (95.5 mg, 0.265 mmoles) y trietilamina (92.4 µl, 0.663 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 2 del Ejemplo 24 para dar el sólido verdoso (77.8 mg, 71.3 %) . pf (°C) : 196-198; IR (Pella KBr, cm"1) : 3434, 3254, 2961, 1648, 1608, 1321, 1153, 974; XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.76 (d, J=15.2Hz, ÍH) , 7.27 (s, ÍH), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1 H) , 7.07 (dd, J=17.6, 10.8Hz, 1 H) , 6.97 (d, J=8.0Hz, 1 H) , 6.69 (d, J=8.0Hz, 1 H) , 6.34 (s, 1 H) , 6.23 (t, 8.0Hz, 1 H) , 5.71 (d, J=17.6Hz, 1 H) , 5.45 (d, J=10AHz, 1 H), 4.46 (d, J=6.0Hz, 2H) , 3.57 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 5H) , 2.99 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 1.23(s, 9H) .
Ejemplo 28: 3- (4-ter-butil-2-metoxifenil) -N- (3-fluoro- -metansulfonilamino-5-vinil-bencil) acrilamida Paso 1: éster metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-metoxifenil) acrílico Se agregaron carbonato de potasio (59.0 mg, 0.427 mmoles) y yodoetano (25.6 µl, 0.320 mmoles) en acetona. Se agregó ester metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-hidroxifenil) acrílico (50.0 mg, 0.213 mmoles) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas con reflujo. Un solvente de reacción se removió a vacío. El residuo se extrajo con EtOAc. Una capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna (m-hexano: EtOAc= 10:1) para obtener un sólido (56.4 mg, 67.2 %) . IR (Pella KBr, cm"1) : 2952, 1686,1625, 1439; ?U RMN (400MHz, CDC13): d 7.99 (d, J=16.8Hz, ÍH) , 7.44 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.96 (dd, J=8.0, 19.2Hz, 2H) , 4.13 (dd, J=6.8, 13.6Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 1.33 (bs, 9H) .
Paso 2: 3- (4-ter-butil-2-metoxifenil) -N- (3-fluoro- 4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) acrilamida Se agregaron ester metílico de ácido 3-(4-ter-butil-2-metoxifenil) acrílico (125 mg, 1 eq.) y NaOH (75 mg, 1.88 mmoles) en H20. La mezcla de reacción se agitó durante 5 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó con solución de HCl al 5%. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un sólido (121 mg, 100%). Se agregaron ácido 3- (4-ter-butil-2-metoxifenil) acrílico (121 mg, 0.519 mmoles, 1 eq. ) , N-(4-aminometi1-2-fluoro-6-vini1-fenil) -metansulfonamida (148.8 mg, 0.415 mmoles), DEPC (94.5 µl, 0.622 mmoles, 1.2 eq.) y TEA (217 (217 µl, 1.56 mmoles) se agregaron en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. Un solvente de reacción se removió a vacío. Un residuo se extrajo con EtOAc. Una capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hexano: EtOAc = 1:1) para obtener un sólido (96.2 mg, 50.3%). pf: 150-152 °C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3435, 1651, 1616, 1448, 1321; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.77 (d, J=15.6Hz, ÍH) , 7.37 (d, J=9.2Hz, ÍH) , 7.12 (dd, J=11.2, 18.0 Hz, ÍH) , 7.01 (dd, J=10.4, 1.6Hz, 1 H) , 6.95-6.89 (m, 2H) , 6.62 (d, J=15.6 Hz, ÍH) , 5.74 (dd, J=17.6, 0.8 Hz, ÍH) , 5.28 (d, J=11.6 Hz, ÍH), 4.39 (s,2H), 3.79 (s, 3H) , 2.92 (d, J=0.8 Hz, 3H) , 1.23 (s, 3H) .
Ejemplo 29 : 3- (4-ter-butil-2-hidroxifenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5- inilbencil) acrilamida Paso 1: 5-ter-butil-2-yodofenol 3-ter-butilfenol (30 mg, 0.199 mmoles, 1 eq.) y N-yodosuccinimida (44.9 mg, 0.199 mmoles) se agregaron en acetonitrilo anhídrido bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 1 hr. El solvente de reacción se removió a vacío. El residuo se extrajo con CH2C12. Una capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. Un residuo se purificó con cromatografía en columna (n-hexano: EtOAc = 30:1) para obtener jarabe amarillo (46.9 mg, 85.1%). XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.46 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.95 (s, ÍH) , 6.64 (dd, J=8.0, 2.4Hz, ÍH) , 5.20 (bs, ÍH) , 1.20 (s, 9H) ; IR (NaCl Puro, cm"1) : 3489, 2963, 1561, 1399, 1304, 1190.
Paso 2: éster metílico de ácido (4-ter-butil-2-hidroxifenil) acrílico Acetato de paladio (16.8 mg, 0.075 mmoles), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (49.9 mg, 0.090 mmoles), trietilamina (418.1 µl, 3.000 mmoles) y acrilato de metilo (148.6 µl, 1.650 mmoles) se agregó a tolueno anhídrido. Se agregó 5-ter-butil-2-yodofenol (414.4 mg, 1.500 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60°C. Un solvente de reacción se removió a vacío. El residuo se purificó de acuerdo con el método de trabajo similar previo para obtener un sólido (322.3 mg, 91.7%). XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.93 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.31 (d, J=8.0Hz, ÍH), 6.87 (dd, J=8.0, 2.0Hz, ÍH) , 6.80 (d, J=1.6Hz, ÍH) , 6.53 (dd, J=16.0, 2.0Hz, ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 1.21 (s, 9H) ; IR (Pella KBr, cm"1) : 3362, 2952, 1686, 1625, 1439, 1325.
Paso 3 : 3- (4-ter-butil-2-hidroxifenil) -N- (3-fluoro-4-me ansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Acido 3- (4-ter-butil-2-hidroxi-fenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrílico (25.9 mg, 0.092 mmoles), dietilcianofosfina (19.85 µl, 0.131 mmoles), N-(4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil) -metansulfonamida (46.8 mg, 0.131 mmoles), y trietilamina (45.58 µl, 0.327 mmoles) se agregaron en DMF bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 2 para obtener un sólido (30.1 mg, 51%) . pf (°C) : 171-173; IR (Pella KBr, cm"1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154; ?U RMN (400MHz, CDC13) : 7.74 (d, J=16Hz, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 7.29 (d, 1H, J=804Hz) , 7.08 (dd, ÍH, J=15.6,11.2 Hz), 7.01 (d, ÍH, J=10 Hz), 6.81 (d, 2H, J=11.2Hz), 6.65 (d, J=16Hz, ÍH), 5.75 (d, J=17.6Hz, ÍH) , 5.28 (d, J=10.8Hz, ÍH) , 4.39 (s, 2H), 2.92 (s, 3H) , 1.19 (s,9H).
Ejemplo 30: 3- (2-aliloxi-4-ter-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Paso 1: éster metílico de ácido 3- (2-aliloxi-4-ter-butilfenil) acrílico Ester metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-hidroxi-fenil) -acrílico (50 mg, 09.21 mmoles), yoduro de alilo (29.26 µl, 0.32 mmoles), y K2C03 (58.05 mg, 0.42 mmoles) se agregaron en acetona. La mezcla de reacción se agitó durante la noche.
La purificación con cromatografía en columna (n-hexano: EtOAc = 10:1) se llevó a cabo para dar un sólido (51.4 mg, 89.3%). pf: 170.5-171.2 °C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3227, 3076, 1685, 1651, 1617, 1153; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.93 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.36 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.91 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.84 (s, ÍH) , 6.43 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 5.98 (m, ÍH) , 5.36 (d, J=17.2 Hz, ÍH) , 5.23 (d, J=10 Hz, ÍH), 4.56 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) .
Paso 2: 3- (2-aliloxi-4-ter-butilfenil) -N- (3- luoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Ester metílico de ácido 3- (2-aliloxi-4-ter-butil-fenil) acrílico (51.4 mg, 0.18 mmoles, 1 eq) y NaOH 837.5 mg, 0.94 mmoles, 5 eq. ) se agregaron en H20. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Una mezcla se acidificó con una solución de HCl al 5%. Una mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un sólido (46.8 mg, 100%). Acido 3- (2-aliloxi-4-ter-butil-fenil) -acrílico (46.8 mg, 0.18 mmoles), N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinil-fenil) -metansulfonamida (78.83 mg, 0.22 mmoles), DEPC (33.38 µl, 0.22 mmoles, 1.2 eq.) y TEA (75.27 µl, 0.54 mmoles) se agregaron en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. Una mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 2 del Ejemplo 27 para dar un sólido (78.7 mg, 89.9%). pf: 176.3 ~ 178.2 °C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3440, 3076,1652, 1617, 1321; ?U RMN (400MHz, CDC13) : d 7.85 (d, J=15.6Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) , 7.08 (dd, J=17.6, 11.2Hz, ÍH) , 7.01 (d, J=1.2Hz,lH), 6.98 (s, J=1.2Hz,lH), 6.90 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, ÍH) , 6.49 (d, J=16 Hz, ÍH) , 5.72 (d, J=17.6 Hz, ÍH) , 5.40 (m, ÍH) , 5.34 (d, J=6 Hz, ÍH) , 5.26 (m, 1 H), 5.23 (s, ÍH) , 4.56 (d, J=1.2 Hz, 2H) , 4.80 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.24 (m, 9H) .
Ejemplo 31: éster ter-butílico de ácido 4-(5-ter-butil-2- [2- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencilcarbamoil) vinil] fenoxi) -piperidina-1-carboxílico Paso 1 éster ter-butílico de ácido 4- [5-ter-butil-2- (2-metoxicarbonilvinil) fenoxi]piperidina-1-carboxílico Ester metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-hidroxifenil) acrílico (24.7 mg, 0.105 mmoles), éster terbutílico de ácido 4-metansulfoniloxipiperidina-1-carboxílico (58.7 mg, 0.210 mmoles), carbonato de potasio (43.7 mg. 0.316 mmoles) se agregó en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 1 del Ejemplo 30 para dar sólido (45.6 mg, 100%) . XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.90(d, J=16.4Hz, ÍH) , 7.39 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.93 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 6.41 (dd, J=8.0, 2.8Hz, ÍH) , 4.50 (quin, J=3.2Hz, ÍH) , 3.72 (s, 3H), 3.61 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.24 (s, 9H) .
Paso 2: éster ter-butílico de ácido 4- (5-ter-butil- 2- [2- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencilcarbamoil) vinil] fenoxi-piperidina-1-carboxílico Ester ter-butílico de ácido 4 [5-ter-butil-2- (2-metoxicarbonilvinil) -fenoxi] piperidina-1-carboxílico (56.3 mg, 0.135 moles, 1 eq.) y NaOH (26.9 mg, 0.674 mmoles) se agregó en H20. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar sólido (54.5 mg, 100%). Acido 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxietoxi) -fenil] acrílico (0.135 mmoles), dietilcianofosfina (24.6 µl, 0.162 mmoles, 1.2 eq. ) , N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil) metansulfonamida (58.0 mg, 0.162 mmoles), y trietilamina (56.4 µl, 0.405 mmoles, 3 eq. ) se agregó en DMF bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con se paso 2 del Ejemplo 27 para dar sólido (52.6 mg, 100%) . pf (°C) : 122-124°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156; XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.87 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.35 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 7.20 (s, ÍH) , 7.04 (dd, J=17.6, 10.8Hz, ÍH) , 6.94 (d, J=10.0Hz, ÍH) , 6.88-6.80 (m, 3H) , 6.45 (d, J=15.6Hz, 1H) , 5.66 (d, J=17.6Hz, ÍH) , 5.29 (d, J=11.6Hz, ÍH), 4.42 (d, J=6.0Hz, ÍH) , 4.06-3.98 (m, ÍH) , 3.61-3.57 (m, 2H) , 3.30-3.24 (m, 2H) , 2.94(s, 3H) , 1.86-1.82(m, 2H) , 1.76-1.70 (m, 2H), 1.37(s, 9H) , 1.22 (s, 9H) .
Ejemplo 32: 3- [4-ter-butil-2- (3-metilbutilamino) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Paso 1: éster metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-butilaminofenil) acrílico Tris (dibencilideno acetona) dipaladio (5%, 0.04 mmoles, 37.49 mmoles), 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (15%, 0.12 mmoles, 68.19 mg) , isoamilamina (1.64 mmoles, 190.87 µl) , y éster metílico de ácido 3- ( -ter-butil-2-trifluorometansulfoniloxifenil) acrílico (0.82 mmoles, 300 mg) , se agregaron a tolueno. Se añadió carbonato de cesio (1.23 mmoles, 400.76 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80°C. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 1 del Ejemplo 27 para dar jarabe amarillo (100.5 mg, 40.42%) . IR (NaCl puro, cm"1) : 3353, 3235, 3028, 2977, 1685, 1156; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.80 (d, ÍH, J =15.6Hz), 7.33 (s, ÍH) , 7.30 (d, ÍH, J =8.0Hz), 6.78 (d, ÍH, J =8.0Hz), 6.77 (s, ÍH), 6.28 (d, ÍH, J =15.6Hz), 3.77 (s, 3H) , 3.17 (t, 2H, J =7.6Hz), 1.64-1.53 (m, ÍH) , 1.28 (s, 9H) , 1.94 (d, 6H, J =6.8Hz) .
Paso 2: 3- [4-ter-butil-2- (3-metilbutilamino) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Ester metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-butilaminofenil) acrílico (0.20 mmoles, 61.1 mg) y NaOH (5 eq, 1.00 mmoles, 40.30 mg) se agregaron en metanol y agua. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó con solución al 5% de HCl. El residuo de reacción se concentró a vacío para dar un sólido (39.34 mg, 100%) . Se agregaron en DMF ácido 3- [4-ter-butil-2- (3-metilbutilamino) fenil] acrílico (0.13 mmoles, 39.34 mg) , N-(4-aminometi1-2-flúoro-6-vinilfenil) metansulfonamida (0.15 mmoles, 51.99 mg) , DEPC (1.2 eq, 0.16 mmoles, 23.67 µl) y TEA (2 eq. 0.26 mmoles, 36.24 µl). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 2 del Ejemplo 27 para dar un sólido amarillo (45.3 mg, 61.54%). Pf: 164 ~ 166°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3279, 3239, 3073, 2957, 1649, 1611, 1321, 1153; X RMN (400MHz, CDC13) : d 7.76 (d, ÍH, J =15.2Hz), 7.24 (s, ÍH) , 7.21 (d, ÍH, J =8.0Hz), 7.05 (dd, ÍH, J =17.6, 11.2Hz), 6.94 (d, ÍH, J =10.0Hz), 6.65 (d, ÍH, J =8.0Hz), 6.62 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H) , 6.21 (d, 1 H, J =14.8Hz), 6.12 (s, 1 H) , 5.69 (d, 1 H, J =17.6Hz), 5.34 (d, 1 H, J =11.2Hz), 4.44 (d, 2H, J =6.4Hz), 3.13 (t, 2H, J =7.2Hz), 2.98 (s, 3H) , 1.65 (dq, 1 H, J =13.2, 604Hz), 1.48 (td, 2H, J =7.2Hz), 1.23 (s, 9H), 0.88 (d, 6H, J =6.4Hz).
Ejemplo 33: 3- (4-ter-butil-2-isobutilaminofenil) -N-(3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Paso 1: éster metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-isobutilaminofenil) acrílico Tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (5%, 0.04 mmoles, 37.24 mmoles), 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno (15%, 0.12 mmoles, 67.36 mg) , isobutilamina (1.62 mmoles, 160.98 µl) y éster metílico de ácido 3- ( 4-ter-butil-2-trifluorometansulfoniloxi-fenil) acrilico (0.81 mmoles, 298 mg) se agregaron en tolueno. Se agregó carbonato de cesio (1.22 moles, 395.87 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80°C. Una mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 1 del Ejemplo 27 para dar jarabe amarillo (22.8 mg, 10%). IR (NaCl puro, cm"1) : 3440, 2961, 1651, 1597; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.80 (d, ÍH, J =15.6Hz), 7.30 (d, ÍH, J =8.0Hz), 6.76 (d, ÍH, J=8.0Hz), 6.75 (s, ÍH) , 6.28 (d, ÍH, J=15.6Hz), 3.77 (s, 3H) , 2.98 (d, 2H, J =6.8Hz), 1.99-1.89 (m, ÍH) , 1.28 (s, 9H) , 1.00 (d, 6H, J=6.8Hz).
Paso 2 ácido 3- (4-ter-butil-2-isobutilaminofenil) acrílico Ester metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-isobutilaminofenil) acrílico (0.08 mmoles, 22.8 mg) y NaOH (0.39 mmoles, 15.76 mg) se agregaron en metanol y agua. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó con solución de HCl al 5%. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un sólido (22.02 mg, 100%) . ? RMN (400MHz, CD3OD) : d 7.86(d, ÍH, J=15.2Hz), 7.82 (d, ÍH, J=8.0Hz), 7.63 (s, ÍH) , 7.58 (d, ÍH, J=8.0Hz), 6.59 (d, ÍH, J=15.6Hz) , 3.18 (d, 2H, J=7.2Hz), 2.21-2.12 (m, ÍH), 1.33 (s, 9H), 1.10 (d, 6H, J=6.8Hz).
Paso 3: 3- (4-ter-butil-2-isobutilaminofenil) -M- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Acido 3- (4-ter-butil-2-isobutilaminofenil) acrílico (0.08 mmoles, 22.02 mg) , N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil)metansulfonamida (0.08 mmoles, 31.54 mg) , DEPC (0.09 mmoles, 14.57 µl), y TEA (2 eq, 0.16 mmoles, 22.30 µl) se agregaron en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 2 del Ejemplo 27 para obtener un sólido amarillo (23.1 mg, 57.60%) . pf: 165~167°C; IR(Pella KBr, cm"1) : 3238, 2957, 1649, 1608, 1321, 1154; XH RMN (400MHz, CD3OD) : d 7.76 (d, ÍH, J=15.6Hz), 7.46 (s, ÍH), 7.30 (d, ÍH, J=8.0Hz) , 7.16 (dd, ÍH, J=17.6, 11.2Hz) , 7.09 (dd, ÍH, J=10.4, 1.2Hz), 6.67 (d, ÍH, J=8.0Hz), 6.64 (s, ÍH) , 6.42 (d, ÍH, J=15.2Hz), 5.82 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.36 (d, ÍH, J=11.2Hz) , 4.47 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H, 2.96 (d, 2H, J=6.8Hz) , 1.97-1.87 (m, ÍH) , 1.26 (s, 9H) , 0.98 (d, 6H, J=6.8Hz) .
Ejemplo 34: éster etílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-isopropilaminofenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida A Paso 1: ester etílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-trifluorometansulfoniloxifenil) acrílico Después se agregó éster etílico de ácido 3-(4-ter-butil-2-hidroxifenil) acrílico (101.9 mg, 0.410 mmoles) se agregó en cloruro de metileno. La temperatura de reacción se enfrió a 78°C. Se agregaron 2,6-litidina (119.5 µl, 1.026 mmoles) y anhídrido triflico (137.9 µl, 0.820 mmoles, 2 eq.). La mezcla de reacción se alentó hasta temperatura ambiente. La reacción se extinguió agregando solución saturada de NaHC03. Una mezcla de reacción se extrajo con CH2C12. Una capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hexano: EtOAc = 10:1) para dar un jarabe (103.9 mg, 72.4%) . ?U RMN (400MHz, CDC13) : d 7.77 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.55 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 7.34 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H),7.25 (d, J=1.6Hz, ÍH) , 6.39 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H) , 1.31-1.25 (m, 12H) ; IR (NaCl Puro, cm"1): 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165.
Paso 2: ester metílico de ácido de 3- (4-ter-Butil-2-isopropilaminofenil) acrílico Tris (dibencilideno acetona) dipaladio (5%, 0.04 mmoles, 37.24 mmoles), 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (15%, 0.12 mmoles, 67.36 mg) , isopropilamina (1.62 mmoles, 137.98 µl) y éster metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-trifluorometansulfoniloxifenil) -acrílico (0.81 mmoles, 298 mg) se agregaron en tolueno bajo atmósfera de argón. Se agregó carbonato de cesio (1,22 mmoles, 3.95.87 mg) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80°. La mezcla de reacción se purificó de cuerdo con el paso 1 del Ejemplo 22 para dar un jarabe (37.3 mg, 17.28 -S ) . IR (NaCl puro pella, c "1) : 3428, 2965, 1725, 1638; :H RMN (400MHz, CDC13: d 7.76 (d, ÍH, J=15.6Hz), 7.29 (d, ÍH, J=8.0Hz), 6.71 (d, ÍH, J=8.4Hz), 6.68 (s, ÍH) , 6.27 (d, ÍH, J=15.6Hz), 3.77 (s, 3H) , 3.74-3.67 (m, ÍH) , 1.28 (s, 9H) , 1.24 (d, 6H, J= 6.4Hz), Paso 3j ácido 3- (4-ter-Butil-2-isopropilamino enil) acrílico Ester metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-isopropilamino-fenil) acrílico (0.14 mmoles, 37.7 mg) y NaOH (0.68 mmoles, 27.39 mg) se agregaron en metanol y agua. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con solución al 5% de HCl. La mezcla se concentró a vacío para dar un sólido amarillo (36.56 mg, 100%). H RMN (400MHz, CD3OD) : d 7.84 (d, ÍH, J=15.6Hz), 7.35 (d, ÍH, J=8.0Hz), 6.77 (s, ÍH) , 6.76 (d, ÍH, J=8.0Hz), 6.26 (d, ÍH, J=15.6Hz), 3.67-3.61 (m, ÍH) , 1.26 (s, 9H) , 1.22 (d, 6H, J=6.4Hz) .
Paso 4: 3- (4-ter-Butil-2-isopropilaminofenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Acido 3- (4-ter-butil-2-isopropilaminofenil) acrílico (0.14 mmoles, 36.56 mg) , N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil)metansulfonamida (0.15 mmoles, 55.17 mg) , DEPC (1.2 eq, 0.17 mmoles, 25.49 µl) y REA (2 eq. , 0.28 mmoles, 39.02 µl) se agregaron en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el paso 2 del Ejemplo 22 para dar un sólido amarillo (38.9 mg, 57.03%). pf : 168-170°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3236, 3022, 2964, 1609, 1321, 1154 XH RMN (400MHz, CD3OD) : 57.74 (d, ÍH, J=15.6Hz), 7.46 (s, ÍH), 7.31 (d, ÍH, J=8.0Hz) , 7.16, 10,8Hz), 7.09 (dd, ÍH, J=10.4, 1.6Hz), 6.71 (s, ÍH) , 6.69 (d, ÍH, J=8.0Hz), 6.41 (d, ÍH, J=15.6Hz), 5.82 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.36 (d, ÍH, J=6.4Hz).
Ejemplo 35: (R) -3- (4-ter-Butilfenil) -S?- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil]propionamida N- [4- (1-aminoetil) -2-fluoro-6-vinilfenil] metansulfonamida (paso 5 de Ejemplo 7, 0.08 mmoles, 30.6 mg) , ácido 3- [4-ter-butil-2- (3-metilbutilamino) fenil]propiónico (0.09 mmoles, 18.65), DEPC (0.10 mmoles, 14.57 µl) y TEA (0.16 mmoles, 22.49 µl) se agrega en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hrs. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el Ejemplo 21 para dar un sólido (27.2 mg, 67.73%) . pf: 154~156°C; [a]D20: +8.59 (CHC13, c 0.27); IR (Pella KBr): 3223, 2963, 1645, 1261, 1097 crn"1; ?U RMN (400MHz, CDC13) : d7.25 ( s, ÍH) , 7.24 (d, 2H, J=17.6, 11.2Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.86 (dd, ÍH, J=10.4, 2.0Hz), 5.84 (s, ÍH) , 5.71 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.42 (d, ÍH, J=6.8Hz), 5.39 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.96 (q, ÍH, J=6.4 hz), 3.00 (s, 3H) , 2.87 (t, 2H, J=8.0Hz), 2.43 (t, 2H, J=8.0Hz), 1.30 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 36: (R) -3- (4-ter-Butilfenil) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] acrilamida N- [4- (1-aminoetil) -2-fluoro-6-vinilfenil]metan-sulfonamida (0.7 mmoles, 25.3 mg) , ácido 3- [4-ter-butil-2- (3-metilbutilamino) fenil] acrílico (0.7 mmoles, 15.27 mg) , DEPC (0.08 mmoles, 12.75 µl), y TEA (0.14 mmoles, 19.51 µl) se agregaron en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el procedimiento similar del Ejemplo 21 para dar el producto del título (36.1 mg, 100.0%) . Pf: 127~129°C; [ ]D20: 20.33 (CH3OH, c 1.26); IR (Pella KBr): 3236, 3087, 2963, 1734, 1325, 1151 cm"1; XH RMN (400MHz, CDCI3) : d7.55 (d, ÍH, J= 15.6Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.06 (dd, ÍH, J=17.6, 10.8Hz), 6.97 (dd, ÍH, J=10.4, 1.6Hz), 6.33 (d, ÍH, J=17.6Hz), 6.26 (s, ÍH) , 6.06 (s, ÍH) , 6.06 (d, ÍH, J=7.6Hz), 5.69 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.33 (d, ÍH, J=11.2Hz), 5.12 (q, ÍH, J=7.2Hz), 2.98 (s, 3H) , 1.43 (d, 3H, J=7.2Hz), 1.24 (s, 9H) .
Ejemplo 37: 3- (4-ter-Butilfenilo) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) -2-metilacrilamida N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil)metansulfonamida (0.15 mmoles, 54.21 mg) , ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -2-metilacrílico (0.14 mmoles, 30 mg) , DEPC (1.2 eq, 0.17 mmoles, 25.49 µl) y TEA (2 eq., 0.28 mmoles, 39.03 µl) se agregaron en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el procedimiento similar del Ejemplo 21 para dar el producto del título (34.8 mg, 55.96 %). pf: 136~138°C IR (Pella KBr, cm"1): 3235,2962, 1645, 1321, 1153; ?U RMN (400MHz, CDC13) : d 7.37 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.35 (s, ÍH) , 7.31 (s, ÍH) , 7.26 (d, 2H,J=8.4Hz), 7.12 (dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 7.01 (dd, ÍH, J=10.0, 6.48 (s, ÍH) , 5.75 (d, ÍH, J=17.2Hz), 5.39 (d, ÍH, J=10.8Hz), 4.49 (d, 2H, J=6.4Hz), 3.02 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) .
Ejemplo 38: 3- (4-ter-Butilfenil) -2-fluoro-N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5- inilbencil) acrilamida N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil)metansulfonamida (1.1 eq, 0.15 mmoles, 53.24 mg) , ácido 3- (4-ter-butilfenil) -2-fluoroacrílico (1 eq., 0.14 mmoles, 30 mg) , DEPC (1.2 eq, 0.17 mmoles, 25.49 µl), y TEA (2 eq., 0.28 mmoles, 39.09 µl) se agregaron en DMF bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hrs. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el procedimiento similar del Ejemplo 21 para dar el producto del título (30.0 mg, 48%) . pf: 165~167°C; IR (Pella KBr, cm"1):3246, 2920, 1644, 1323, 1155; XH RMN (400MHz, CDC13) : d7.54 (dd, 2H,J=8.8, 2.0Hz), 7.40 (dd, 2H, J=8.0, 2.0Hz), 7.35 (s, ÍH) , 7.24 (d, ÍH, J=2.4Hz), 7.14 (dd, ÍH, J=17.6, 10.8, 2.0Hz), 7.06 (d, ÍH, J=10.0Hz), 6.95 (dd, ÍH, J=39.6, 2.0Hz), 6.73 (s, ÍH) , 6.06 (s, ÍH), 5.79 (dd, ÍH, J=17.2, 1.2Hz), 5.44 (dd, ÍH, J=10.8, 1.2Hz), 4.56 (d, 2H, J=4.8Hz), 3.05 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) .
Ejemplo 39: 3- [4-ter-Butil-2- (2-morfolina-4-il-etoxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Paso 1: ester metílico de ácido 3- [4-ter-Butil-2-(2-morfolino-4-il-etoxi) -fenil] acrílico Ester metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-hidroxifenil) acrílico (paso 2 del Ejemplo 29, 101.5 mg, 0.866 mmoles), 4- (2-cloroetil) morfolina HCl (161.1 mg, 0.866 mmoles, 2. eq.), a hidruro de sodio (86.6 mg, 2.166 mmoles, 5 eq.) se agregaron en DMF bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de confirmar que se completa la reacción, se removió DMF bajo presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (EtOAc) para dar un jarabe (33.0 mg, 21.9%). H RMN (400MHz, CDC13) : d 7.86 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.35 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.93 (dd, J=8.0, 1.6Hz, ÍH) , 6.86 (s, ÍH), 6.51 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 4.13 (t, J=6.0Hz, ÍH) , 3.72 (s, 3H), 3.68 (t, J=5.2Hz, 4H) , 2.81 (t, J=5.2Hz, 2H) , 2.55 (s, 4H), 1.25 (s, 9H) .
Paso 2j 3- [4-ter-Butil-2- (2-morfolina-4-il-etoxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamina-5-vinilbencil) acrilamida Ester metílico de ácido 3- [4-ter-butil-2- (2-morfolin-4-il-etoxi) fenil] propiónico (15.3 mg, 0.044 mmoles, 1 eq) e hidróxido de sodio (8.8 mg, 0.220 mmoles, 5 eq.) se agregaron en metanol y agua. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó con solución de HCl al 5%. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar sólido (14.6 mg, 100%). Acido 3-[4-ter-butil-2- (2-morfolina-4-il-etoxi) fenil] acrílico (0.044 mmoles, 1 eq. ) , dietilcianofosfina (8.0 µl, 0.053 mmoles, 1.2 eq. ) , N-(4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil) metansulfonamida (18.9 mg, 0.053 mmoles, 1.2 eq.), y TEA (18.4 µl, 0.132 mmoles, 3 eq.) se agregaron en DMF bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. DMF se removió a vacío. El residuo se extrajo con EtOAc. Una capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-hexano: EtOAc = 1:1) para dar un sólido (13.1 mg, 53.2 %). IR (Pella KBr, cm"1) : 3434, 3254, 2961, 1648, 1608, 1321, 1153, 974; ?U RMN (400MHz, CDC13) : 7.82 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.35 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 7.29 (s, 1H),7.08 (dd, J=17.6, 10.8Hz, ÍH) , 7.01 (d, J=10.4Hz, ÍH), 6.92 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.85 (s, 1H),6.50 (d, J=16.0Hz, ÍH, ÍH) , 6.25 (bs. ÍH) , 5.72 (d, J=18.0Hz, ÍH) , 5.75 (d, J=11.2Hz, 1H),4.48 (d, J=5.6Hz, 2H) , 4.14 (t, J=5.6Hz, 2H) , 3.65 (t, J=4.4Hz, 4H) , 2.99 (s, 3H) , 2.88-2.81 (m.2H), 2.56 (s, 4H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 40: éster metílico de ácido de 3-[4-ter-Butil-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) -fenilo] acrílico Paso 1: éster metílico de ácido 3- [4-ter-Butilo-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) -fenil] acrílico Ester metílico de ácido 3- (4-ter-butil-2-hidroxifenil) acrílico (75.9 mg, 0.324 mmoles) y éster tetrahidro?iran-4-ilico de ácido 4-metansulfónico (70.1 mg, 0.389 mmoles, 1.2 eq.), y carbonato de potasio (134.3 mg, 0.972 mmoles, 5 eq. ) se agregaron en DMF bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante la noche con calentamiento. DMF se removió a vacío. El residuo se extrajo con EtOAc. Una capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-hexano: EtOAc= 10: 1) para dar un jarabe (31.5 mg, 43.2%). XH RMN (400MHz, CDC13): A-d 7.93 (d, J=16.4Hz, ÍH) , 7.39 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.94 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 6.43 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 4.50 (paso, J=3.6Hz, ÍH) , 3.92 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H), 3.55 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 1.24 (s, 9H) .
Paso 2 3- [4-ter-butil-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida Ester metílico de ácido 3- [ 4-ter-butil-2-(tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] acrílico (31.5 mg, 0.099 mmoles, 1 eq.) e hidróxido de sodio (19.8 mg, 0.4955 mmoles) se agregaron en metanol y H20. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl al 5%. La mezcla se concentró a vacío para dar ácido 3- [4-ter-butil-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) -fenil] acrílico (30.1 mg, 100%) . Acido 3- [4-ter-butil-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) -fenil] acrílico (0.099 mmoles, 1 eq.), dietilcianofosfina (18.1 µl, 0.1119 mmoles, 1.2 eq.), N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil)metansulfonamida (42.5 mg, 0.119 mmoles, 1.2 eq.), y TEA (41.4 µl, 0.297 mmoles, 3 eq.) se agregaron en DMF bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el procedimiento similar del Ejemplo 20 para dar un sólido (35.6 mg, 69.6%). IR (Pella KBr, cm"1) : 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156; XU RMN (400MHz, CDC13) : 7.87 (d, J=16.0Hz, ÍH) , 7.35 (d, J=8.0Hz, ÍH) . 7.23 (s, ÍH) , 7.03 (dd. J=17.2, 10.8Hz, ÍH) , 6.93 (d, J=9.6Hz, 1 H) , 6.87 (d, J=8.0Hz, 1 H) , 6.84 (s, 1 H), 5.66 (d. J=17.6Hz, ÍH) , 5.29 (d. J=10.8Hz, ÍH) , 4.47-4.41 (m, 3H) , 3.88 (t, J=5.6Hz, 2H) , 3.49 (t, J=8.0Hz, 2H) . 2.95 (s, 3H), 1.96-1.93 (m.2H), 1.75-1.74 (m.2H), 1.22 (8, 9H) .
Ejemplo 41: 3- [4-ter-butil-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) propionamida Paso 1: éster metílico de ácido 3- [4-ter-butil-2-(tetrahidropiran-4-iloxi) fenil]propiónico Ester metílico de ácido 3- [4-ter-butil-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] acrílico (14.4 mg, 0.045 mmoles) y 10% en peso de paladio se agregaron en MeOH. La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con almohadilla de celita. El filtrado se concentró a vacío y se purificó con cromatografía en columna para dar un jarabe (14.1 mg, 97.3%). :H RMN (400MHz, CDC13) : 57.01 (d, J=8.4Hz, ÍH) , 6.83 (dd, J=8.0, 1.6Hz, ÍH) , 6.78 (d, J=1.6Hz, ÍH) , 4.48 (paso, J=3.6Hz, ÍH), 3.90 (paso, J=3.6Hz, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.56 (paso, J=3.6Hz, 2H) , 2.85 (t, J=8.0Hz, 2H) , 2.56 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H) , 1.78-1.71 (m, 2H) , 1.23 (s, 9H) .
Paso 2 3- [4-ter-Butil-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamina-5-vinilbencil) propionamida Ester metílico de ácido 3- [4-ter-butil-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] propiónico (14.1 mg, 0.044 mmoles, 1 eq. ) e hidróxido de sodio (8.8 mg, 0.220 mmoles, 5 eq. ) se agregaron en metanol y H20. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se acidificó con solución de HCl al 5%. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar ácido 3- [4-ter-butil-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] propiónico (13.5 mg, 100%). Ácido 3- [4-ter-butil-2- (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] propiónico (0.044 mmoles, 1 eq. ) , dietilcianofosfina 8.0 µl, (0.053 mmoles, 1.2 eq.), N-(4-aminometil-32-fluoro-6-vinilfenil) metansulfonamida 19.0 mg (0.053 mmoles, 1.2 eq. ) y TEA (18.4 µl, 0.132 mmoles, 3 eq.) se agregaron en DMF bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. DMF se removió a vacío. El resido se extrajo con EtOAc. El residuo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (hexano: EtOAc = 1:1) para dar un sólido (23.54 mg, 99.8 %) .
IR (Pella KBr, cm"1) : 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156; XH RMN (400MHz, CDCl3) : 7.21 (s, ÍH) , 7.16-7.01 (m, 2H), 6.91 (s, ÍH) , 6.85 (d, J=8.0Hz, ÍH) , 6.32 (s, ÍH) , 5.97 (s, ÍH), 5.69 (d, J=17.6Hz, ÍH) , 5.36 (d, J=11.2Hz, ÍH) , 4.44 (paso, J=3.6Hz, ÍH) , 4.33 (d, J=6.0Hz, 2H) , 3.87 (paso, J=3.6Hz, ÍH), 3.51 (sept, J=3.6Hz, 2H),2.98 (s, 3H) , 2.91-2.87 (m, 3H), 2.50 (t, J=7.2Hz, 2H) , 1.96-1.91 (m, 2H) , 1.73-1.65 (m, 2H) ,1.22 (s, 9H) .
Ejemplo 42 : (R) -3- (4-ter-Butilfenil) -N- [1- (4-metansulfonilamino-3-vinilfenil) etil] -2-metilacrilamida N- [4- (1-aminoetil) -2-vinilfenil]metansulfonamida (0.26 mmoles, 58.6 mg) , ácido 3- (4-ter-butilfenil) -2-metilacrílico (0.28 mmoles, 62.13 mg) , DEPC (1.2 eq., 0.31 mmoles, 47.34 µl) , y TEA (2 eq, 0.52 mmoles, 72.48 µl) se agregaron en DMF bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con el procedimiento similar del Ejemplo 22 para dar sólido (60.8 mg, 54.87%). [a]D20 -24.96 (CHCI3, c 0.125); pf: 97~99°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3272, 2964, 1646, 1322; XH RMN (400MHz, CDC13) : d7.45 (d, 1, ÍH, J= 2.0Hz), 7.39 (s, ÍH) , 7.36 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.30(s, ÍH) , 7.25 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.91 (dd, ÍH, J=17.2, 11.2Hz), 6.72(s, 1H) , 6.14 (d, ÍH, J=7.6Hz), 5.69 (d, ÍH, J=17.2Hz), 5.42 (d, ÍH, J=11.2Hz), 5.18 (quin, ÍH, J=6.8Hz), 2.94 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.52 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.30 (s, 9H) .
Ejemplo 43 : 3- (4-ter-Butilfenil) -N- (3-f uoro-4-metansulfonilamino-5- Vinilbencil) -2-metilpropionamida Paso lj ácido 3- (4-ter-butilfenil) -2-metilpropiónico Se agregó ácido 3- (4-ter-butilfenil) -2-metilacrílico (40.9 mg, 0.19 mmoles) y 10% en peso de paladio sobre carbón activado se agregaron en metanol. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas bajo gas H2. La mezcla de reacción se filtró con Celite. El filtrado se concentró a vacío para obtener el compuesto del título (39.1 mg, 93.47%).
?U RMN (400 MHz, CD30D) : d 7.25 (d, 2H, J= 8.4 Hz) , 7.07 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 2.92 (q, ÍH, J=6.4 Hz) , 2.67 - 2.54 (m, 2H) , 1.25 (s, 9H) , 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz) .
Paso 2 3- (4-ter-Butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) -2-metilpropionamida N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil) metansulfonamida (0.10 mmoles, 35.0 mg) , ácido 3- (4-ter-butilfenil) -2-metilpropiónico (0.11 mmoles, 23.65 mg) , DEPC (0.12 mmoles, 18.21 µl) y TEA (0.20 mmoles, 27.88 µl) se agregaron en DMF bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó de acuerdo con un procedimiento similar del Ejemplo 21 para dar un sólido (37.1 mg, 83.14%). pf: 156~158°C; IR (Pella KBr, crn-1) : 3288, 3229, 2964, 1647, 1321, 1155 XH RMN (400MHz, CDCI3) : d 7.26 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.20 (s, ÍH), 7.10 (dd, ÍH, J=17.6, 11.2Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.4Hz), 679 (dd, ÍH, J=10.4, 1.6Hz), 6.20 (s, ÍH) , 5.72 (d, ÍH, J=17.2Hz), 5.67 (t, ÍH, J=6.0Hz), 5.40 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.30 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.02 (s, 3H) , 3.00-2.89 (m, ÍH) , 2.66-2.60 (m, ÍH) , 2.51-2.43 (m, ÍH) , 1.26 (s,9H), 1.19 (d, 3H, J=6.8Hz) .
Ejemplo 44: N- {4- [3- (4-clorobencil) ureidometil] -2-vinilfenil}metansulfonamida Como se describió en el esquema 12, ester t-butílico de ácido (4-metansulfonilamino-3-vinilbencil) carbámico (50 mg, 0.153 mmoles) y trietilamina (0.1 ml) y 4-clorobencilamina (26 mg) se agitaron durante una noche en presencia de solvente de acetonitrilo. El solvente se removió de la mezcla de reacción y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto deseado (9 mg) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7.45 (s, ÍH) , 7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 4H) , 6.90 (dd, ÍH, J=17.7, 11.1 Hz) , 6.44 (bs, ÍH), 5.73 (d, ÍH, J=17.4Hz), 5.55 (s, ÍH) , 5.48 (d, ÍH, J=ll.lHz), 4.90 (bs, ÍH) , 4.34 (m, 4H) , 2.99 (s, 3H) .
Ejemplo 45j 3- [4- (ter-butil) fenil] -N- [4 (metansulfonilamino) -3-vinilbencil]propionamida Paso lj N- [4- (metansulfonilamino) -3-vinilbencil] carbamato de ter-butilo N- [4- (metansulfonilamino) -3-yodobencil] carbamato de ter-butilo (1.0 g, 2.3 mmoles) se disolvió en tolueno (20 ml) . Se agregaron por goteo tributil vinilestaño (0.8 ml, 2.8 mmoles) y Pd(PPh3)4 (140 mg, 0.12 mmoles) se agregaron por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a reflujo. Se removió tolueno a vacío. El residuo se extrajo con EtOAc. Una capa orgánica combinada se lavó con H20, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (EtOAc: n-hexano = 1:2) para dar el compuesto del título (740 mg, 97%). XH-RMN (300MHz, CDC13) : d 1.44 (s, 9H) , 2.96 (s, 3H), 4.29 d, 2H, J=5.9 Hz) , 4.86 (bs, ÍH) , 5.46 (dd, ÍH, J=11.0, 0.93Hz), 5.71 (dd, ÍH, J=17.0, 0.93 Hz), 6.32 (bs, ÍH), 6.87 (dd, ÍH, J=17.0, 11.0Hz), 7.20 (dd, ÍH, J=8.3, 1.8Hz), 7.38 (d, ÍH, J=2.0 Hz) , 7.41 (d, ÍH, J=8.2Hz).
Paso 2 N- [4- (aminometil) -2-Vinilfenil] metansulfonamida N- [4- (metansulfonilamino) -3-vinilbencil] carbamato de ter-butilo (100 mg, 0.23 mmoles) y TFA (0.4 ml) se agregaron en cloruro de metileno (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el compuesto del título (100 %) .
Paso 3 3-[4- (ter-butilo) fenilo] -N- [4- (metansulfonamino) -3-vinilbencil] propionamida N- [4- (aminometil) -2-vinilfenil] metansulfonamida (0.23 moles) y se suspendió en cloruro de metileno y se trató con trietilamina por ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -propiónico y DMTMM (40 mg) . La mezcla resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se cromatografió en columna (hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar un sólido blanco (73%). XH- RMN (300MHz, CDC13) : dl.28 (s, 9H) , 2.51 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.92-2.97 (m,5H), 4.38 (d, 2H, J=5.9Hz), 5.47 (d, ÍH, J=11.0 Hz), 5.62 (bs, ÍH) , 5.69 (d, ÍH, J=18.0 Hz) , 6.23 (bs, ÍH), 6.84 (dd, ÍH, J=17.0, 11.0Hz), 7.09-7.14 (m, 3H) , 7.25-7.41 (m,4H) . IR (puro) c "1 1 3295, 2960, 1648, 1541, 1324, 1152 Masa (FAB) : 415 [M+H] + Ejemplo 46: 3- [4- (ter-butil) fenilj -N- [3-fluoro-4-(metansulfonilamino) -5-vinilbencil]propionamida Este compuesto (63%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento similar al procedimiento empleado para la síntesis del Ejemplo 45. XH-RMN (300MHz, CDC13) : dl.28 (s, 9H) , 2.52 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.96 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.05 (s, 3H) , 4.39 (d, 2H, J=6.0 Hz), 5.44 (d, ÍH, J=11.0Hz), 5.69 (bs, 1H),5.76 (d, ÍH, J=17.0Hz), 5.92 (bs, ÍH) , 6.92 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.08-7.18 (m, 3H) , 7.22-7.32 (m, 3H) . IR (puro) cm"1 3233, 2922, 1646, 1540, 1317, 1151 Masa (FAB) 433 [M+H] + Ejemplo 47: 3- (4-ter-butil-fenil) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -propionamida El compuesto del titulo (90%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento similar al procedimiento empleado para la síntesis del Ejemplo 45. XH-RMN (300MHz, CDC13) : d 1.28 (s, 9H) , 2.49-2.54 (t, 2H), 2.92-2.97 (t, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 3.46 (s, ÍH) , 4.32 (d, 2H, J=6.1 Hz),5.68 (bs, ÍH) , 6.39 (bs, ÍH) , 6.99-7.02 (d, 2H, J=10.6Hz), 7.09-7.18 (m, 3H) , 7.28-7.31 (m, 2H) ; IR (puro) cm"1 3269, 2959, 1581, 1482, 1332, 1154; Masa (FAB+) 431 [M+H]+.
Ejemplo 48 N-{4- [3- (4-ter-Butil-bencil) -ureidometil] -5-metoxi-2-vinil-fenil} -metansulfonamida Paso 1: ester-ter-butílico de ácido (4-Amino-2-metoxi-bencil) -carbamico Se suspendieron 2-metoxi-4-nitro-benzonitrilo (1.78 g, 10 mmoles) y PD/C (4 espátulas pequeñas) se suspendieron en MeOH conteniendo c-HCl, y la mezcla se hidrogenó bajo 2.8 kg/cm2 durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (1.58 g, 70%). El sólido se disolvió en THF, y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (1.43 g, 14 mmoles) a la solución seguid por Boc20, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió agregando agua y EtOAc, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhídrido, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se cromatografió en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 1/2) para dar un sólido blanco (1.3 g, 73%). XH RMN (300MHz, CDC13) : 7.03 (d, ÍH, J=8.4Hz), 6.23 (m, 2H), 4.91 (bs, ÍH) , 4.18 (d, 2H, J=5.7Hz), 3.78 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H) , 1.44 (s, 9H) .
Paso 2: éster ter-butílico de ácido (4-amino-5-yodo-2-metoxi-bencil) -carbámico A una suspensión de yoduro y AgN02 en cloruro de metileno se le agregó una solución de éster ter-butílico de ácido (4-amino-2-metoxi-bencil-carbámico (1.3 g, 5.15 mmoles) en cloruro de metileno a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 min. a 0°C y se agitó más durante 30 min. a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con Na2S203. La solución se reacción se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhídrido, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar éster ter-butílico de ácido (4-amino-5-yodo-2-metoxi-bencil) -carbámico (925 mg, 47%). XH RMN (300MHz, CDC13) : 7.45 (s, ÍH) , 6.28 (s, ÍH) , 4.88 (bs, ÍH), 4.14 (d, 2H, J=6.0 Hz), 4.08 (bs, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) .
Paso 3: ester ter-butílico de ácido (4-Amino-2-metoxi-5-vinil-bencil) -carbámico A una solución de éster ter-butílico de ácido (4-amino-5-yodo-2-metoxi-bencil) -carbámico (700 mg, 1.85 mmoles) y tributilvinilestaño (783 mg, 2.68 mmoles) en tolueno se le agregó Pd(PPh3)4 (214 mg, 0.19 mmoles) bajo argón. La mezcla resultante se calentó con reflujo durante 8 horas, se filtró a través de celita, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se cromatografió en columna (hexano/ acetato de etilo = 2/1 a 1/1) para dar éster terbutílico de ácido (4-amino-2-metoxi-5-vinil-bencil) -carbámico (220 mg, 43%) . XH RMN (300MHz, CDC13) : 7.18 (s, 1H),6.67 (dd, ÍH, J= 11 y 17Hz), 6.19 (s, 1H),5.53 (dd, 1H, J=0.9 y 17Hz), 5.20 (dd, ÍH, J=0.9 y 11 Hz), 4.91 (bs, ÍH) , 4.20 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.79 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) .
Paso 4: ester ter-butílico de ácido (4-metansulfonilamino-2-metoxi-5-vinil-bencil) -carbámico A una solución enfriada en hielo de ester terbutílico de ácido (4-amino-2-metoxi-5-vinil-bencil) -carbámico (220 mg, 0.79 mmoles) en cloruro de metileno se le agregó trietilamina (132 1) seguido por cloruro de metansulfonilo (72 1) . La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se extinguió con agua y la solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhídrido, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con NaOH/MeOH/THF ÍN (1/2/1) durante 2 horas, y luego se neutralizó agregando HCl ÍN. Después de evaporar metanol, se agregó agua al residuo. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhídrida, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se cromatografió en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar un sólido blanco (260 mg, 92%) . XU RMN (300MHz, CDC13):7.38 (s, ÍH) , 7.04 (s, ÍH) , 6.77 (dd, ÍH, J=ll y 17Hz),6.52 (bs, ÍH) , 5.63 (d, ÍH, J= 17Hz), 5.37 (d, ÍH, J=llHz) , 5.02 (bs, 1H) , 4,28 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 2,96 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) .
Paso 5j N-{4-[3- (4-ter-Butil-bencil) -ureido metilo] -5-metoxi-2-vinil-fenil}-metansulfonamida A una solución enfriada en hielo de éster terbutílico de ácido (4-metansulfonilamino-2-metoxi-5-vinil-bencil) -carbámico (220 mg, 0.73 mmoles) en cloruro de metileno, se trató con ácido trifluoroacético (100 mg, 0.88 mmoles) durante 1 hr., y luego se concentró bajo presión reducida. La parte de residuo crudo (100 mg, 0.27 mmoles) se suspendió en cloruro de metileno y se trató con trietilamina seguido por éster fenílico de ácido (4-ter-butil-bencil) carbámico (92 mg, 0.32 mmoles). La mezcla resultante se calentó con reflujo durante 3 días y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se cromatografió en columna (hexano/acetato de etilo = 1/2) para dar un sólido blanco (8.8 mg, 7.0%) . XU RMN (300MHz, CDC13) : 7.39 (s, ÍH) , 7.34 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.1 Hz),7.00 (s, ÍH) , 6.77 (dd, ÍH, J=ll y 17 Hz), 6.59 (bs, ÍH) , 5.63 (d, ÍH, J=17 Hz), 5.37 (d, ÍH, J=ll Hz), 4.93 (bs, ÍH) , 4.77 (bs, ÍH) , 4.32 (d, 4H, J= 5.1 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.93 (s, 3H) , 1.30 (s,9H).
Ejemplo 49 3- (4-ter-Butil-feni ) -N- (4-metansulfonilamino-2-metoxi-5-vinil-bencil) -acrilamida A una solución enfriada en hielo de 4-metansulfonilamino-2-metoxi-5-vinil-bencilamina y sal de HCl (220 mg, 0.73 mmoles) preparada en la síntesis del Ejemplo 48 en cloruro de metileno se le trató con ácido trifluoroacético (100 mg, 0.88 mmoles) durante 1 hr, y luego se concentró bajo presión reducida. La parte del residuo crudo 850 mg, 0.13 mmoles) se suspendió en cloruro de metileno y se trató con trietilamina seguido por ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -acrílico (30 mg) y DMTMM (40 mg) . La mezcla resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se cromatografió en columna (hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar un sólido blanco (11 mg, 19%) . XH RMN (300MHz, CDC13) : 7.63 (d,2H, J=16 Hz) , 7.45 (s, ÍH), 7.43 (d, 2H, J=8.lHz), 7.38(d, 2H, J=8.1Hz), 7.09(s, ÍH), 6.74 (dd, ÍH, J=ll y 17 Hz), 6.48 (s, ÍH) , 6.36 (d, ÍH, J=16Hz), -6.12 (t, ÍH) , 5.63 (d, l'H, J=17 Hz) , 5.37 (d, ÍH, J=llHz), 4.54 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.90(s, 3H) , 2.96(s, 3H) , 1.32 (s, 9H) .
Ejemplo 50: 1- (4-Amino-3-fluoro-5-vinilo-bencil) -3-(4-ter-butilo-bencil) -urea Paso 1: 1- (4-amino-3-fluoro-bencil) -3- (4-t-butil-bencil) -urea Al matraz de fondo redondo de 50 ml se le colocó clorhidrato de 4-amino-3-fluorobencilamina (0.46 g, 3.28 mmoles) y éster fenílico de ácido 4-t-butilbencilcarbámico (1.1 eq., 1.02 g) . Y a esta mezcla se le vertieron 20 ml de acetonitrilo y se agregó trietilamina (exceso, 0.5 ml) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución de HCl ÍN. Y la capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano /acetato de etilo = 1/1). Rendimiento: 0.5 g, 46.4%.
Paso 2: 1- (4-amino-3-fluoro-5-yodo-bencil) -3- (4-t-butil-bencil) -urea Al matraz de fondo redondo de 50 ml se le colocaron 1- ( 4-a'mino-3-fluoro-bencil) -3- (4-t-butil-bencil) -urea (0.25 g, 0.76 mmoles) y Ag2S0 (1.1 eq., 0.26 g) y luego se enfrió a 0°C. Y a esta mezcla se le vertieron 20 ml de etanol y agregaron I2 (1.0 eq., 0.193 g) en porciones y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida.
Paso 3: 1- (4-amino-3-fluoro-5-vinil-bencil) -3- (4-t-butil-bencil) -urea Al matraz de fondo redondo se le colocaron l-(4-amino-3-fluoro-5-yodo-bencil) -3- ( -t-butil-bencil) -urea (0.17 g, 0.37 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.05 eq, 21.3 mg) . Y a esta mezcla de reacción se le agregaron 20 ml de tolueno y tributil (vinil) estaño (1.1 eq., 0.13 g) mediante jeringa y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de confirmar que se completó la reacción con CLF, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución de KF ÍM. Y la capa orgánica combinada se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se cromatografió en columna (n-hexano/ acetato de etilo 2/1) . Rendimiento: 88 mg, 66.9%.
Ejemplo 51j 3- (4-ter-Butil-fenil) -N- (4-metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -2-fenil-acrilamida Paso 1: ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -2-fenil-acrílico Acido fenilacético (489 mg, 3.59 mmoles) y 4-t-butilbenzaldehído (573 mg, 3.53 mmoles), TEA (5 ml) y anhídrido acético (5 ml) se agregaron en matraz redondo. Una mezcla de reacción se calentó y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de HCl al 5% (30 ml) . Una solución acuosa se extrajo con MC (30 ml x 3) . Una capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y luego se concentró a vacío. El residuo crudo se cromatografió en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar un sólido blanco (382 mg, 73%) . 19 H RMN (300MHz, CDC13) : 7.88 (s, ÍH) , 7.37~7.35(m, 4H) , 7.23~7.21(m, 2H) , 7.14(d, 2H, J=8.4Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 1.20 (s, 9H) .
Paso 2 3- (4-ter-butil-fenil) -N- (4-metansulfonilamino-3-vinilo-bencil) -2-fenil-acrilamida 4-metansulfonilamino-3-vinil-bencilamina y sal de HCl (153 mg, 0.582 mmoles) se hicieron reaccionar con ácido 3- (4-ter-butil-fenil) -2-fenil-acrílico (160.4 mg) para dar 3- (4-ter-butil-fenil) -N- (4-metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -2-fenil-acrilamida (130.8 mg, 46%). XH RMN (300MHz, CDC13) : 7.84 (s, ÍH) , 7.43-7.38 (m, 3H) , 7.32 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.26-7.22 (m, 3H) , 7.11 (m,2H), 7.01 (m,2H), 6.89 (m, 2H) , 6.12 (br, ÍH) , 5.76 (t, ÍH, J=5.4 Hz), 4.40 (d, ÍH, J=6Hz), 2.95 (s, 3H) , 1.19 (s, 9H) . IR (cm"1) : 2962, 1654, 1606, 1513, 1365, 1154.
Ejemplo 52 : N- (4-Metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -2 , 3-difenil-acrilamida Paso 1 : ácido 2 , 3-difenil-acrílico Acido fenilacético (1.94 g, 14.24 mmoles) y benzaldehído (1.491 g, 14.05 mmoles), TEA (5 ml) y anhídrido acético (5 ml) se hicieron reaccionar para dar ácido 2,3-difenil-acrílico como procedimiento similar. H RMN (300M Hz, CDC13) : 8.06 (s, ÍH) , 7.49 (m, 3H) , 7.37 - 7.19 (m, 5H) , 7.16 (m, 2H) .
Paso 2: N- (4-metansulfonilamino-3-vinil-bencil) - 2 , 3-difenil-acrilamida 4-metansulfonilamino-3-vinilbencilamina y sal de HCl (131 mg, 0.499 mmoles) se hicieron reaccionar con ácido 2, 3-difenil-acrílico (115 mg, 0.512 mmoles) preparado por el procedimiento reportado para dar N- ( 4-metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -2, 3-difenil-propionamida (146 mg, 68%). lU RMN (300MHz, CDC13) : 7.85 (s, ÍH) , 7.37 (m, 3H) , 7.29 (m, 3H), 7.07 (m, 4H) , 6.94 ( , 3H) , 6.84 (s, ÍH) , 5.87 (t, ÍH, J = 5.7 Hz), 5.63 (dd, ÍH, J = 17.4, 1.2 Hz), 3.38 (s, ÍH, J = 10.8, 0.9), 4.44 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.90 (s, 3H) . IR (cm"1) : 3176, 1652, 1595, 1515, 1311.
Ejemplo 53: (R) -N- [4-{l- [3- (4-ter-buti fenil) ureido] etil}-2-vinilfenil)metansulfonamida N- [4- (1-aminoetil) -2-vinilfenil] metansulfonamida (236.7 mg, 0.985 mmoles, 1 eq.) y trietilamina (274.6 µl, 1.970 mmoles, 2 eq.) se agregaron en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Isocianato de 4-ter-butilfenilo (192.5 µl, 1.083 mmoles, 1.3 eq.) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos. Se removió cloruro de metileno al vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA= 2:1) para dar el compuesto del título (155.4 mg, 38%) como sólido blanco. IR (Pella KBr, cm"1) : 3350, 3025, 2962, 2863, 1648; XH RMN (400MHz, CDC13) : .7.30 (d, ÍH, J=1.6Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.15 (d, ÍH, J=8.4Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.03 (dd, ÍH, J=8.4, 1.6Hz), 6.96 (s, ÍH) , 6.80 (dd, ÍH, J=17.2, 11.2Hz), 5.55 (d, ÍH, J=17.2Hz), 5.26 (d, ÍH, J=11.2H), 4.81 (q, ÍH, J=6.4Hz), 2.83 (s, 3H) , 1.25 (d, 3H, J=6.4Hz) , 1.18 (s, 9H) .
Ejemplo 54: (R) -N- (4-{l- [3- (4-ter-butilfenil) ureido] etil } -2-trimetilsilaniletinilfenil) metansulfonamida Paso 1: éster ter-butílico de ácido (R)-[l-(4-amino-3-trimetilsilaniletinilfenil) etil] carbámico Ester ter-butílico de ácido [1- (4-amino-3-yodo-fenil) -etil] -carbámico (100 mg, 0.276 mmoles, 1 eq. ) , dicloro (bistrifenilfosfina) paladio (9.8 mg, 0.014 mmoles, 0.05 eq. ) y yoduro de cobre (2.6 mg, 0.014 mmoles, 0.05 eq.) se disolvieron en THF. Después de agitar durante 30 min, se agregaron trietilamina (115.4 µl, 0.828 mmol, 3 eq.), y (trimetilsilil) acetileno (49.6 µl, 0.359 mmoles, 1.3 eq. ) se agregaron en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA= 5:1) para dar el compuesto del título (70.8 mg) como líquido amarillo. [a]23D: +40.80° (c 0.2, CHC13) ; IR (NaCl puro, cm"1) : 3374, 2974, 2928, 2141, 1694; XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.23 (d, ÍH, J=1.6Hz), 7.05 (dd, ÍH, J=8.4, 1.6Hz), 6.64( d, ÍH, J=8.4Hz), 4.73-4.71 (m, ÍH), 4.63 (bs, ÍH) , 4.09 (bs, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.39 (d, 3H, J=6.8Hz) , 0.26 (s, 9H) .
Paso 2: éster ter-butílico de ácido (R)-[l-(4-betansulfonilamino-3-trimetilsilaniletinilfenil) etil] carbámico Éster ter-butílico de ácido (R) - [1- (4-amino-3-trimetilsilaniletinilfenil) etil] carbámico (67.9 mg, 0.20 mmoles, 1 eq.), anhídrido metansulfónico (39.1 mg, 0.23 mmoles, 1.1 eq.) y Piridina (49.0 µl, 0.61 mmoles, 3 eq.) se agregaron en cloruro de metileno. La mezclase agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió agregando solución de NaHC03 saturada. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. Una capa orgánica combinada se lavó con HCl al 5%, solución de NaHC03 saturado, y H20, se secó sobre Na2S04, y se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna para dar el producto del título (50.4 mg, 79.6%) como un sólido. [a]23D: +42.88° (c 0.41, CHC13) ; IR (Pella KBr): 3410, 2972, 2929, 2152, 1678 cm"1. XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.53 (d, ÍH, J=8.4Hz), 7.40 (d. ÍH, J=2.0Hz), 7.28 (dd, ÍH, J=8.4, 2.0Hz), 6.94 (bs, ÍH), 4.83 (d, 2H, J=7.6Hz), 4.72 (bs, ÍH) , 2.99 (s, 3H) , 1.42-1.40 (m, 12H) , 0.29 (s, 9H) .
Paso 3 (R) -N- (4-{l- [3- (4-ter-butilfenil) ureido] etil } -2-trimetilsilaniletinilfenil) metansulfonamida Ester ter-butílico de ácido [l-(4-metansulfonilamino-3-trimetilsilaniletinil-fenil) -etil] -carbámico (300 mg, 0.724 mmoles, 1 eq.) se agregó en cloruro de metileno. Se agregó ácido trifluoroacético (279 µl, 3.619 mmoles, 3 eq.) se agregó en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla se concentró a vacío al compuesto del título (440.1 mg) como un líquido. (R)-N-[4-(l-amino-etil)-2-trimetilsilaniletinilfenil]metansulfonamida (75.0 mg, 0.242 mmoles, 1 eq. ) y trietilamina (67.5 µl, 0.484 mmoles, 2 eq. ) se disolvieron en cloruro de metileno. La mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó isocianato de 4-ter-butilfenilo (47.2 µl, 0.266 mmoles, 1.1 eq. ) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min. Un solvente de reacción se removió al vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA= 2:1) para dar el compuesto del título (45.3 mg, 39%) como un sólido. Pf: 118.5-119.5°C; [a]23D: -24.79° (c 0.63, CHC13) , IR (Pella KBr, cm"1) : 3406, 2962, 2928, 2868, 2150, 1649; ñ RMN (400MHz, CDC13) : 7.43 (d, ÍH, J=8.4Hz), 7.35 (d, ÍH, J=2.0Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.21 (dd, ÍH, J=8.4, 2.0Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.86 (bs, 1 H) , 6.40 (bs, ÍH) ,. 4.86 (q, ÍH, J=6.8Hz), 2.91 (s, 9H) , 1.34 (q, ÍH, J=6.8Hz), 1.22 (s, 9H) , 0.21 (s, 9H) .
Ejemplo 55: (R) -N- (4- {1- [3- (4-ter-butilfenil) ureido] etil } -2-etinilfenil) metansulfonamida (R)-N-(4-{l-[3-(4-ter-butil-fenil)ureido]etil}-2-trimetilsilaniletinil-fenil) metansulfonamida (11 mg, 0.023 mmoles) se disolvió en THF. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. La solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en THF (0.068 ml, 0.068 mmoles, 3 eq.) se agregó en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA= 1:1) para dar el compuesto del título (7.0 mg, 74%) como un sólido. pf: 88.4-89.4°C; [ ]23D: -28.19° (c 0.31, CHC13) ; IR (Pella KBr, cm"1) : 3410, 2961, 2926, 2855, 2104, 1645; XH RMN (400MHz, CDC13): 7.49 (d, ÍH, J=8.4Hz), 7.39 (d, ÍH, J=1.6Hz), 7.26 (d, 3H, J=8.8Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.89 (bs, ÍH) , 6.22 (bs, ÍH) , 4.96 (bs, ÍH) , 4.89 (q, ÍH, J=6.8Hz), 3.40 (s, ÍH) , 2.94 (s, 3H) , 1.36 (d, 3H, J=6.8Hz) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 56j N- (4-{l- [3- (4-ter-butil enil) ureido]metil} -2-vinilfenil) etansulfonamida N- [4- ( 1-amino-etil) -2-vinil-fenil] -metansulfonamida (236.7 mg, 0.985 mmoles) y trietilamina (274.6 µl, 1.970 mmoles, 2 eq. ) se agregaron en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Isocianato de 4-ter-butilfenilo (192.5 µl, 1.083 mmoles, 1.3 eq.) se agregó en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min. Un solvente de reacción se removió a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA= 2:1) para dar el compuesto del título (155.4 mg, 47%) como un sólido blanco. ? RMN (400MHz, CDC13) : 8.02 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.4Hz), 5.51 (bs, ÍH) , 4.90 (q, ÍH, J=6.8Hz), 2.44 (t,. 2H, J=7.2Hz), 1.50 (sexteto, 2H, J=7.2Hz), 1.26 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz) .
Ejemplo 57: N-{4- [3- (4-ter-butilfenil) ureidometil] -2-fluoro-6-vinilfenil}-metansulfonamida N- (4-aminometil-2-fluoro-6-vinilfenil)metansulfonamida (37.8 mg, 0.11 mmoles), 1-ter-butil-4-isocianatobenceno (1.2 eq', 0.13 mmoles, 22.49 µl) y TEA (3 eq., 0.33 mmoles, 45.99 µl) se agregaron en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. Una capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA= 1:1) para dar el compuesto del título (26.1 mg, 55%) como un sólido blanco. Pf: 167-170°C; IR (Pella KBr, cm"1) : 3328, 3246, 3072, 2961, 1320, 1152; XH RMN (400MHz, CD30D) : d 7.44 (s, ÍH) , 7.26 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.23 (d, 2H, J =8.0Hz), 7.16 (dd, ÍH, J =17.6, 11.2Hz), 7.09 (dd, ÍH, J =10.4, 1.6Hz), 6.89 (s, ÍH) , 5.82 (d, ÍH, J =17.6Hz), 5.35 (d, ÍH, J =11.2Hz), 4.35 (s, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) .
Ejemplo 58: (4-{1- [3- (4-ter-butilfenil) reido] -etil} -2-vinilfenil) amida de ácido etensulfónico Se disolvió 4- { 1- [1- (2, 2-dimetilpropil) vinilamino] etil } -2-yodofenilamina (218.1 mg, 00.65 mmoles) en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregaron en la mezcla cloruro de 2-cloroetansulfonilo (3 eq., 1.95 mmoles, 203.64 µl) y piridina (3 eq. , 1.95 mmoles, 157.71 µl) . La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. Después de confirmar que se completó la síntesis, se removió un solvente de reacción a vacío. Un residuo se extrajo con cloruro de metileno. Una capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre NaS04 y se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA= 3:1) para dar el compuesto del título (104.9 mg, 78%) como un sólido café. pf: 112-114 °C; [ ]D20 +31.69 (CHC13, c 1.74); IR (Pella KBr, cm"1) : 3323, 2976, 1693, 736; tU RMN (400MHz, CDC13) : 57.66 (s, ÍH) , -7.47 (dd. ÍH, J=8.4, 8.0Hz), 7.22 (d, ÍH, J=8.4Hz), 6.59 (s, 1H) , 6.54 (qd, ÍH, J=16.8, 10.0, 1.2Hz), 6.20 (d, 1 H, J=16.4Hz), 5.91 (d, ÍH, J=10.0Hz), 4.77 (bs, ÍH) , 4.65 (bs, 1 H) , 1.36 (s, 12H) .
Paso 2: éster ter-butílico de ácido [l-(4-etensulfonilamino-3-vinilfenil) etil] carbámico Ester ter-butílico de ácido [l-(4-etensulfonilamino-3-yodofenil) etil] carbámico (58.4 mg, 0.13 mmoles), Pd(PPh3)4 (0.06 eq, 0.078 mmoles, 9.10 mg) , LiCl (2.8 eq., 0.19 mmoles, 15.43 mg) , y TEA (1.5 eq, 0.19 mmoles, 56.99 µl) se agregaron en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 90°C. DMF se removió a vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo. Una capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (N-Hz: EA = 3:1) para dar el compuesto del título (24.8 mg, 18%) como un líquido café. pf: 80-82°C; [a]D20: +6.21 (CHC13, c 0.47); IR (NaCl puro, cm"1) 3347, 2958, 1686; ?U RMN (400MHz, CDC13) : 7.30 (t, ÍH, . J=l .2 Hz) , 7.28 (s, ÍH), 7.12 (dd, ÍH, J=8.0, 1.2Hz) 6.80 (q, ÍH, J=6.4, 10.8Hz), 6.50 (dq, ÍH, J=10.8, 6.4, 0.8Hz), 6.41 (s, ÍH) , 5.86 (d, ÍH, J=10.0Hz) , 5.62 (d, ÍH, J=17.6Hz), 5.37 (d, ÍH, J=11.2Hz), 4.75 (s, ÍH) , 4.68 (s, ÍH) .
Paso 3: (4-{1- [3- (4-ter-butilfenil)ureido]etil}-2-vinilfenil) amida Ester ter-butílico de ácido [l-(4-etensulfonilamino-3-vinil-fenil) -etil] -carbámico (20.0 mg, 0.04 mmoles) y CF3C00H (5 eq., 0.053 mmoles, 17.04 µl) se disolvieron en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Una mezcla de reacción se concentró para dar [1- (4-etensulfonilamino-3-vinil-fenil) -etilamina (15.6 mg, 76%) . [4- (1-amino-etil) -2-vinil-fenil] -amida de ácido etensulfónico (15.6 mg, 0.04 mmoles), isocianato de 4-ter-butilfenilo (1.2 eq., 0.053 mmoles, 9.45 µl) y TEA (1.2 eq., 0.12 mmoles, 16.73 µl) se agregaron en MC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. Una capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA = 3:1 - > 2:1) para dar el compuesto del título (34.2 mg, 40%) . pf: 60-62°C; [a]D20 -17.57 (CHC13, c 0.28 ); IR (NaCl puro, cm"1) : 3346, 3189, 2962, 1649, 1318; XH RMN (400MHz, CD3OD) : 7.59 (d, ÍH, J=1.6Hz), 7.27 (t, ÍH, J=2.4Hz), 7.26 (s, ÍH) , 7.25 (s, 2H) , 7.23 (s, 2H) , 7.10 (q, ÍH, J=11.2, 6.4 Hz), 6.69 (q, ÍH, J=6.8, 9.6Hz), 6.02 (d, 1 H, J=16.4Hz), 5.90 (d, 1 H, J=10.0Hz), 5.77 (dd, 1 H, J=1.2, 17.6Hz), 5.33 (dd, 1 H, J=1.2, 10.8Hz), 1.45 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.27 (s, 9H) .
Ejemplo 59: N- (4-{l- [3- (4-ter-butilfenil) ureido] etil} -2-feniletinilfenil)metansulfonamida Paso 1: Ester ter-butílico de ácido [1- (4-amino-3-feniletinilfenil) etil] carbámico Ester ter-butílico de ácido [1- (4-amino-3-yodofenil) etil] carbámico (500 mg, 1.380 mmoles, 1 eq.), dicloro (bistrifenilfosfina) paladio (48.4 mg, 0.069 moles, 0.05 eq.) y yoduro de cobre 13.1 mg (0.069 mmoles, 0.05 eq. ) se agregaron en THF. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, TEA (577.0 µl, 4.140 mmoles, 3 eq.) y fenilacetileno (197.0 µl, 1.794 mmoles, 1.3 eq. ) se agregaron en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante la noche con reflujo. Un solvente de reacción se removió a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA = 5:1) para dar el compuesto del título (452.7 mg) como un líquido amarillo. [ ]23D: 4.80° (c 0.83, CHC13) ; IR (NaCl puro, cm"1) : 3433, 2968, 2922, 2852, 2198, 1684; XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.44-7.40 (m, 2H) , 7.26 -7.16 (m, 4H) , 6.97 (dd, ÍH, J=8.0, 1.2Hz), 6.56 (d, ÍH, J=8.0Hz), 4.76 (d, ÍH, J=7.6Hz), 4.58 (bs, ÍH) , 1.33 (s, 9H) , 1.31 (d, 3H, J=7.2Hz).
Paso 2: éster ter-butilico de ácido [l-(4-metansulfonilamino-3-feniletinilfenil) etil] carbámico Ester ter-butílico de ácido [1- (4-amino-3-feniletinilfenil) etil] carbámico (487.1 mg, 1.448 mmoles, 1 eq.) y anhídrido metansulfónico (302.7 mg, 0.737 moles, 1.2 eq.) se agregaron en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó piridina (348.1 µl, 4.344 mmoles, 3 eq.) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió agregando solución de NaHCÜ3 saturada. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. Una capa orgánica combinada se lavó con HCl al 5%, solución de NaHC03 saturada, H20, y luego salmuera; se secó sobre Na2S04, luego se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA = 5 : 1) para dar el compuesto del título (300 mg, 83%) . pf : 157-158°C; [ ]23D: +45.52° (c 0.31, CHC13) ; IR (Pella KBr, cm"1) : 3362, 3253, 3013, 2974, 2930, 1684; XH RMN (400MHz, CDCI3) : 7.51 (d, ÍH, J=8.4Hz), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.42 (d, ÍH, J=2.0Hz), 7.35-7.31 (m, 3H) , 7.24 (dd, ÍH, J=8.4, 2.0Hz), 6.91 (s, ÍH) , 4.72 (bs, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 1.39-1.36 (m, 12H) .
Paso 3: N- (-4- {1- [3- (4-ter-butilfenil) ureido] etil-2-feniletinilfenil) metansulfonamida Ester terbutílico de ácido [l-(4-metansulfonilamino-3-feniletinilfenil) etil] carbámico (300 mg, 0.724 mmoles) y ácido trifluoroacético (279 µl, 3.619 mmoles, 3 eq.) se agregaron en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. Un solvente de reacción se removió a vacío para dar 1- (4-metansulfonilamino-3-feniletinilfenil) etilamina (440.1 mg, 100%). N-[4- (1-aminoetil) -2-feniletinilfenil]metansulfonamida (440.1 mg, 1.40 mmoles) y TEA (390.3 µl, 2.800 mmoles, 2 eq. ) se agregaron en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se enfrió a 0°-C. Isocianato de 4-ter-butilfenilo (248.8 µl, 1.540 mmoles, 1.3 eq. ) se agregó en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se removió cloruro de metileno a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA = 2:1) para dar el compuesto del título (241.4 mg, 35%) como un sólido. ? RMN (400MHz, CDC13) : 8.02 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.4Hz), 5.51 (bs, ÍH) , 4.90 (q, ÍH, J=6.8Hz), 2.44 (t, 2H, J=7.2Hz), 1.50 (sexteto, 2H, J=7.2Hz), 1.26 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.84 (t, 3H, J=7.2Hz); pf: 103-104°C; [ ]23D: -38.55° (c 0.33, CHC13) ; IR (Pella KBr) : 3375, 3056, 2962, 2903, 2260 cm"1.
Ejemplo 60: N- (4-{1- [3- (4-ter-butilfenil) ureido] etil}-2-estirilfenil)metansulfonamida N- (4- {1- [3- ( -ter-butil-fenil) -ureido] -etil} -2-feniletinilfenil) -metansulfonamida (50 mg, 0.102 mmoles, 1 eq. ) y paladio sobre carbonato de calcio, contaminado con plomo (catalizador Lindlar) se agregaron en metanol. La mezcla de reacción se agitó 12 horas bajo atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró con almohadilla de celita. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (n-Hx: EA = 2:1) para dar el compuesto del título 816 mg, 32%). [a]23D: 8.800 (c 0.5, CHC13) ; IR (Pella KBr, cm"1) : 3407, 3025, 2962, 2927, 1648, 1543; XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.39 (d, ÍH, J=8.4Hz), 7.25-7.00 (m, 11H) , 6.72 (d, ÍH, J=12.4Hz), 6.44 (d, ÍH, J=12.4Hz), 6.38 (bs, ÍH) , 4.83 (q, ÍH, J=6.8Hz), 2.60 (s, 3H) , 1.29 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.22 (s, 9H) .
Ejemplo Experimental: Prueba de Potencia Biológica 1. Prueba de influjo de 45Ca 1) Separación de ganglios de raíz de la espina dorsal (GRD) en ratas recién nacidas y cultivo primario de los mismos Se colocaron en hielo ratas SD neonatas (2-3 días de edad o menores a 2-3 días de edad) durante 5 minutos para anestesiarlas y desinfectarlas con etanol a 70%. GRD de toda la parte de la médula espinal se disecaron (Wood y otros, 1988, J. Neurosci. 8, págs. 3208-3220) y se recopilaron en medio DME/F12 al cual se le agregó bicarbonato de sodio 1.2 g/1, 50 mg/l gentamicina. El GRD se incubó secuencialmente a 37°C durante 30 min en 200 U/ml de colagenasa y 2.5 mg/ml de tripsina, por separado. Los ganglios se lavaron dos veces con medio DMD/fl2 suplementado con suero de caballo al 10%, triturado a través de una pipeta Pasteur pulida por fuego, se filtró a través de la membrana Nitex 80 para obtener una sola suspensión celular y la suspensión se lavó una vez más. Esta se sometió a centrifugación, luego se resuspendió en medio de cultivo celular a cierto nivel de densidad celular. Como el medio de cultivo celular, el medio DME/F12 suplementado con suero de caballo al 10% se diluyó con medio idéntico condicionado por células de glioma C6 2 días en una monocapa confluente (1:1), y NGF (Factor de Crecimiento del Nervio) se agregó para ajustar 200 ng/ml como concentración final.
Después de que las células se desarrollaron 2 días en medio en donde se agregó citosina arabinosida (Ara-C, 100 µM) para matar células no neuronales en división, se cambió medio a uno sin Ara-C. Se sembraron en placas las células resuspendidas a una densidad de 1500-2000 neuronas/pozo en placas Trasaki revestidas previamente con 10 µg/ml poli-D-ornitina . 2) Experimentos de influjo de 45Ca Las células nerviosas de GRD del cultivo primario de dos días se equilibró lavando 4 veces con HEPES (10 mM, pH 7.4) - Ca2X Mg2+ regulado, libre de HBSS (H-HBSS). La solución en cada pozo se removió del pozo individual. El medio que contiene el compuesto de prueba más capsaicina (concentración final 0.5 µM) y 45Ca (concentración final 10 µCi/ml) en H-HBSS se agregó a cada pozo y se incubó a temperatura ambiente durante 10 min. Las placas de Terasaki se lavaron cinco veces con H-HBSS y se secó a temperatura ambiente. A cada pozo, 0.3% SDS (10 µl) se agregó para eluir 45Ca. Después de la adición del cóctel de centelleo en cada pozo, la cantidad de influjo de 45Ca en neurona se midió contando la radioactividad. Las actividades antagonistas de los compuestos de prueba contra receptor de vanilida se calcularon como porcentaje de la inhibición de respuesta máxima de capsaicina a una concentración de 0.5 µM. En resumen, todos los ejemplos de la presente invención mostraron valores de IC50 de buenos a excelentes entre 20 y 500 nM, con la mayoría de los compuestos que tienen un valor de IC50 por debajo de 200 nM.
[Tabla 2] Resultados de Prueba de Influjo de Calcio 10 15 20 25 3. Prueba de Actividad Analgésica: La prueba de contorsión de ratones induciendo con fenil-p-quinona Los ratones de ICR macho (peso corporal medio 25g) se mantuvieron en un ambiente de iluminación controlada (12 h encendido / 12 h apagado) para el experimento. Los animales recibieron una inyección intraperitoneal de 0.3 ml de fenil-p-quinona irritante química (disuelta en solución salina conteniendo etanol al 5% para ser una dosis de 4.5 mg/kg) y 6 minutos después, el número de constricciones abdominales se contaron en el período de 6 minutos subsiguientes. Los animales (10 animales/grupo) recibieron 0.2 ml de solución de compuestos de prueba en vehículo de etanol/Tween 80 /solución salina (10/10/80) intraperitonealmente 3 minutos antes de la inyección de fenil-p-quinona . Una reducción en el número de contorsiones que responden al compuesto del fármaco de prueba en relación al número que responde en el grupo de control de solución salina se consideró que indica un efecto analgésico. El efecto analgésico se calculó por ecuación de % de inhibición (% inhibición = (C-T) /C x 100), en donde C y T representa el número de. contorsiones en control y grupo tratado con el compuesto, respectivamente (Tabla 3).
[Tabla 3] Aplicabilidad Industrial Como se explicó antes, el compuesto de acuerdo con la presente invención es útil para evitar y tratar dolor, migraña, artralgia, neuralgia, neuropatías, daño al nervio, trastorno de la piel, hipersensibilidad de vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, urgencia fecal, un trastorno respiratorio, irritación de la piel, membrana del ojo o mucosa, úlcera del estómago-duodenal, enfermedades inflamatorias, enfermedad del oído y enfermedad cardiaca, etc. Más específicamente, el compuesto de acuerdo con la presente invención es útil para prevenir y tratar dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropatico, dolor post-operatorio, artodinia reumática, dolor de osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, neurodegeneración, apoplejía, enfermedad neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, prurito, prurigo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incontinencia urinaria, enfermedad del intestino inflamatoria, hiperacusis, tinitus, hipersensibilidad vestibular e isquemia inotrópica.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (I) en donde, X es NHCH2, C u=CRi2, NH, CHR11CHR12, o C=C, en donde R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5), o fenilo; Ri es alquenilo de C2-C5, o alquinilo de C2-C5; R2 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo (alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, fenilo, o fenilalquilo de C1-C3, en donde cada fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de C1-C5, alquilcarbonilo de C1-C5, alquiltio de Cl-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, y alcoxicarbonilo de C1-C5; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, o halo alquilo de C1-C5; R4, R5. R6, R , y Rs es independientemente hidrógeno, carboxi, alquilo de C1-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, alquinilo de C2-C5, haloalquilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alquilcarbonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, hidroxi, alqueniloxi de C2-C5, alcoxi de C1-C5 alcoxi de (C1-C5), alcoxi de C1-C5 alcoxi de (C1-C5) alquilo de (C1-C5) , alquilpiperazinilo de C1-C3, piperazinilalcoxi de (C1-C5) , piperidinilalcoxi de (C1-C5), alcoxi de C1-C5 alquilamino de (C1-C5) , alquilamino de C1-C7, morfolinilo, morfolinil alquiloxi de (C1-C5), tetrahidropiraniloxi, fenilo, o halógeno, en el que fenilo puede ser insustituible o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados del carboxi alquilo de C1-C5, halógeno, nitro , alquenilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , alquilcarbonilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, o piperidiniloxi, insustituible o sustituido con alcoxicarbonilo de C1-C5; y Rg y Rio son independientemente hidrógeno, -S02R?3, - S0R?3, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (Cl-C5) , alquenilo de C2-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, fenilo, o fenil alquilo de (C1-C3) , en el que cada fenilo puede ser insustituible o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados del carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5), alquilcarbonilo de C1-C5, alquitio de Cl-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, y alcoxicarbonilo de C1-C5, y Ri3 es hidrógeno, amino, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , trifluorometilo, fenilo, o fenil alquilo de (C1-C3) . 2.- Un compuesto de la fórmula (I), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es NHCH2, CRu=CR?2, o C=C, en el que, Rn y Ri2 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C5 o fenilo; Ri es alquenilo de C2-C5, o alquinilo de C2-C5; R2 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5), alcoxi alquilamino de (C1-C5) , C1-C7 alquilamino, morfolinilo, morfolinilo alquiloxi de (C1-C5) , tetrahidropiraniloxi, fenilo, o halógeno, en el que, fenilo puede ser insustituible o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados del carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , alquilcarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, o piperidiniloxi, insustituible o sustituido con alcoxicarbonilo de C1-C5; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, o halo alquilo de C1-C5; R4, R5. Rß, R? , y R8 es independientemente hidrógeno, carboxi, alquilo de C1-C5, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, alquinilo de C2-C5, haloalquilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, alquilcarbonilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, fenilo o halógeno, en donde , fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5, halógeno, nitro, alquenilo de 2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo.de (C1-C5), alquilcarbonilo de C1-C5, alquiltio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5, y alcoxicarbonilo de C1-C5; y Rg y Rio son independientemente hidrógeno, son alquilo de -S02R?3/ -S0R?3, C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5), alquenilo de C2-C5, alcoxicarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, fenil, o fenil alquilo de(Cl-C3), en el que, cada fenilo puede ser insustituido o sustituido con uno o más sustitutos seleccionados de carboxi, alquilo de C1-C5 halógeno, nitro, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5), alquilcarbonilo de C1-C5, alquitio de C1-C5, alquilsulfonilo de C1-C5 y alcoxicarbonilo de Cl- C5, y R?3 es hidrógeno, amino, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (C1-C5) , trifluormetilo, fenilo, o fenil alquilo de(Cl-C3).
2
3.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, X es NHCH2, CRu=CR?2, o C=C, en el que, Rn y Ri2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C5, o fenilo; Ri es etenilo, etinilo, propenilo, o propinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi, metoxicarbonilo, o fenilo; R3 es hidrógeno, metilo, o etilo; R4, R5, Rß, R7, y Re son independientemente, hidrógeno, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, nitro etenilo, etinilo, metilito, trifluorometilo, metoxicarbonilo o halógeno; y Rg y Rio son independientemente hidrógeno, -S02R?3/-SOR?3, alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, halo alquilo de (Cl-C5), alquenilo de C2-C5, fenilo, fenil alquilo de (C1-C3) o alcoxifenilo de C1-C3, en el que R?3 es hidrógeno, amino, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, trifluorometilo, fenilo o bencilo.
. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, X es NHCH2, CH2=CH2, o C=C; Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi, metoxicarbonilo, o fenilo; R3 es hidrógeno, metilo, o etilo; R4, R5, R7, R8 y Rio son hidrógeno; Rß es isopropilo o t-butilo; y Rg es metansulfonilo, etansulfonilo, trifluorometansulfonilo, o etensulfonilo.
5.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, con la fórmula (la), un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (la) en donde, X es NHCH2 o CH=CH2; Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboxi, metoxicarbonilo, o fenilo; R3 es hidrógeno, metilo, o etilo; R4, R5, R7, y R8 son hidrógeno; y Rß es isopropilo o t-butilo.
6.- Un compuesto, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1; en donde, X es NHCH2, CRn=CR?2, NH, CHRn CHRi2 o C=C, en el que Rn y R12 son independientemente hidrógeno, flúor o metilo; Ri es etenilo, etinilo, propenilo, o propinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, etinilo, etenilo, carboxi, o metoxicarbonilo; R3 es hidrógeno, metilo o etilo; R4, Rs, R7, y Re son independientemente hidrógeno, flúor, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, nitro, etenilo, etinilo, trifluorometilo, metoxicarbonilo, halógeno, metoxietoxi, metoxietoximetilo, metilpiperazinilo, metoxietilamino, hidroxi, metoxi, aliloxi, isohexilamino, isobutilamino, isopropilamino, morfolinilo, morfoliniletoxi, o tetrahidropiraniloxi; R6 es alquilo de C3-C5 o halo alquilo de (C1-C3) y particularmente, preferiblemente isopropilo o t-butilo; y Rg y Rio son independientemente hidrógeno o metansulfonilo.
7.- Un compuesto, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6; en donde X es NHCH2, CRn=CRi2, CHRuCHR?2 o C=C, en el que, Rn es hidrógeno o metilo y Ri2 es hidrógeno; Ri es etenilo o etinilo R2 es hidrógeno, flúor, metilo, o cloro; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno, flúor, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxi, metoxietilamino, aliloxi, o tetrahidropiraniloxi; R5, R7 y R8 son hidrógeno o flúor; R6 es C3-C5 alquilo o halo alquilo de (C1-C3), y particularmente preferiblemente isopropilo o t-butilo; y R9 es hidrógeno y Rio representa metansulfonilo.
8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es CHRn-CHR?2.
9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde, X es CHRn-CHR?2; Rn y R?2 son metilo o hidrógeno; Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, trifluormetilo, carboxi, o metoxicarbonilo; R3 es hidrógeno, metilo o etilo; R4, s, R7 y Rs son independientemente hidrógeno, flúor, carboxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, nitro etenilo, trifluorometilo, metoxicarbonilo, halógeno, metoxietoxi, metoxietoximetilo, metilpiperazinilo, metoxietilamino, hidroxi, metoxi, aliloxi, isohexílamino, isobutilamino, isopropilamino, morfolinilo, morfoliniletoxi, o tetrahidropiraniloxi; y Rß es isopropilo, t-butilo, o halo alquilo de (Cl-C3) .
10.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en donde R11 es hidrógeno o metilo, y Ri2 es hidrógeno Ri es etenilo o etinilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; R es hidrógeno, fluoro, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxi, metoxietilamino, aliloxi, o tetrahidropiraniloxi; Rs, R y Rs son hidrógeno o fluoro; R es ter-butilo; Rg es hidrógeno; y Rio representa metansulfonilo.
11.- Un compuesto de la fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores; en donde Ri, R2, R3, R4, R5, R , R7- Re y X tienen el significado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
12.- Un compuesto, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de N-{4 [3 (4-t-butilbencil) ureidometil ]-2-vinilfenil} metansulfonamida, N-{ 4 [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-fluoro-6-vinilfenil }metansulfonamida, N-{ [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-etinil-6-fluorofenil }metansulfonamida, N-{4 [3 ( -t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-vinilfenil }metansulfonamida, N-{ [3 (4 -t-butilbencil) ureidometil] -5-cloro-2-etinilfenil }metansulfonamida, N- (4-{l- (R) - [3- ( -t-butilbencil) ureido] etil} -2-vinilfenil) metansulfonamida, (R) -N- (4-{ 1- [3- (4-t-butil-bencil) -ureido] etil} -2-fluoro-6-vinilo-fenil) -metansulfonamida, N-{4- [3- ( -t-butil-benci1) -ureidometil] -2-metilo-6-vinilo-fenilo} -metansulfonamida, N-{4- [3- (4-t-butil-bencil) -ureidometil] -2-cloro-6-vinilo-fenil } -metansulfonamida, 3-fluoro-4-metansulfonamino-5-vinilbencilamida de ácido 3- (4-t-butilfenil) propinoico, [ 1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] amida de ácido 3- (4-t-butilfenil) propinoico, 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-metansulfonamino-3-vinilfenil) etil] acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-5-etinil-4-metansulfonilo-aminobencil) acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (4-metansulfonamido-3-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-trifluorometilfenil) -N- (4-metansulfonamino-3-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-cloro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butil-2-morfolin-4-il-fenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencilo) acrilamida, 3- (4-t-butil-2-metoxi-fenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- [4-t-butil-2- (2-metoxietilamino) fenil] -N- (3-fluoro- -metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butil-2-metoxifenilo) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) acrilamida, 3- (2-aliloxi-4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- [4-t-butil-2- (3-metilbutilamino) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfolamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butil-2-isopropilaminofenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinibencil) acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] propionamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) -2-metilacrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -2-fluoro-N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- [4-t-butil-2 (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] -N- (3-fluoro- -raetansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- [4-t-butil-2 (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) propionamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- ( -metansulfonilamino-3-vinilfenil) etil] -2-metilacrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) -2-metilpropionamida, 3- [4- (ter-butil) fenil] - [N-4- (metansulfonilamino] -3-vinilbencil] propionamida, 3- [4- (ter-butil) fenil] - [N-3-fluoro-4- (metansulfonilamino) -5-vinilbencil] propionamida, 3- (4-t-butil-fenil) -N- (3-etinil-5-fluoro-4- (metansulfonilamino) -5-vinilbencil] propionamida, 3- (4-t-butil-fenil) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -propionamida, N-(4-{l-[3- ( 4-t-butilfenil) ureido] etil} -2-vinilfenil) metansulfonamida, N- ( - {l-[ 3- ( 4-t-butilfenil) ureido [etil} -2-etinilfenil) metansulfonamida, N-{4-[3- (4-t-butilfenil) ureidometil] -2-fluoro-6-vinilfenil }metansulfonamida, y ácido etensulfónico amido de (4- { 1- [3- (4-t-butilfenil) ureido] etil } -2-vinilfenil) amida .
13.- Un compuesto, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de (R) -N- (4-{l- [3- (4-t-butil-bencil) -ureido] -etil} -2-fluoro-6-vinil-fenil) -metansulfamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (R) - (4-metansulfonilamino-3-vinilfenil) etil] acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-5-etinil-4-metansulfonil aminobencil) acrilamida, (R) -3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil]propionamida, 3- (4-t-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonamino-5-vinilbencil) -2-metilacrilamida, 3- [4-t-butil-2 (tetrahidropiran-4-iloxi) fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) propionamida, (R) -3- (4-t-butilfenil) -N- [1- (4-metansulfonilamino-3-vinilfenil) etil] -2-metilacrilamida, N-{ 4- [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-fluoro-6-vinilfenil }metansulfonamida, N-{4- [3 (4-t-butilbencil) ureidometil] -2-etinil-6-fluorofenil }metansulfonamida, 3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencilamida de ácido 3- ( 4-ter-butifenil) propinoico, 3- (4-t-butifenil) -N- ( 4-metansulfonilamino-3-vinilbencil) acrilamida, 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxi-etoxi) -fenil] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) acrilamida, 3- [4-ter-butil-2- (2-metoxietilamino) fenil] -N- (3-fluoro- -metansulfonilamino-5-vinilbencil) acrilamida, 3- (4-ter-butil-2-metoxifenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) acrilamida, 3- (2-aliloxi-4-ter-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonílamino-5-vinilbencil) acrilamida, (R) -3- (4-ter-butilfenil) -N-[l- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilfenil) etil] acrilamida, 3- (4-ter-butilfenil) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinilbencil) -2-metilpropionamida, 3- [4- (ter-butil) fenil] - [N-4- (metansulfonilamino) ] -3-vinilbencil] propionamida, N- (4-{l- (R)- [ 3- ( -t-butilbencil) ureido] etil} -2- vinilfenil) metansulfonamida, 3- [4- (ter-butil) fenil] -N- [3-fluoro-4- (metansulfonamino) -5-vinilbencil] propionamida, y (R) -N- ( 4- {l-[ 3- (4-ter-Butilfenilo) ureido] etilo} -2- vinilfenilo) metansulfonamida .
14.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para usarse como un medicamento.
15.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, como un ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16.- Una composición farmacéutica para prevenir y tratar una condición asociada con la estimulación patológica y/o expresión aberrante de receptores de vaniloide, en donde la composición comprende un compuesto, un isómero del mismo, - o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13; y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
17.- La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 15 ó 16, para tratar una condición seleccionada de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, hipersensibilidad de vejiga urinaria incluyendo incontinencia urinaria, úlcera duodenal y del estómago, síndrome del intestino irritable (Sil) y enfermedad del intestino inflamatoria (EII) , enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, prurito, o prurigo.
18.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el dolor es, o está asociado con, una condición seleccionada de osteoartritis, artritis reumatoide, espondilits anquilosante, dolor neuropatico diabético, dolor post-operatorio, dolor musculoesquelético no inflamatorio (incluyendo fibromialgia, síndrome de dolor miofascial y dolor de la espalda), migraña y otros tipos de dolores de cabeza.
19.- La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-18, caracterizada porque está adaptada para administración oral.
20.- Un método para inhibir ligando de vaniloide de la unión de receptor de vaniloide en un paciente, que comprende células de contacto expresando receptor de vaniloide en el paciente con un compuesto, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
21.- Un método para prevenir o tratar una condición seleccionada del dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, hipersensibilidad de vejiga urinaria incluyendo incontinencia urinaria, úlcera duodenal y del estómago, síndrome del intestino irritable (Sil) y enfermedad del intestino inflamatoria (EII), enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, prurito, o prurigo, que comprende administrar a un mamífero que incluye a una persona que necesita del miso una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
22.- Un método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el dolor es, o está asociado con, una condición seleccionada de osteoartitis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor post-operatorio, dolor musculoesquelético no inflamatorio (incluyendo fibromialgia, síndrome de dolor miofascial y dolor de espalda), migraña y otros tipos de dolor de cabeza.
23.- El uso de un compuesto, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para prevenir o tratar una condición que se asocia con la expresión aberrante y/o activación aberrante de un receptor vaniloide.
24.- El uso de un compuesto, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una condición que se selecciona de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, hipersensibilidad de vejiga urinaria incluyendo incontinencia urinaria, úlcera duodenal del estómago, síndrome del intestino irritable (Sil) y enfermedad del intestino inflamatoria (EII), enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, soriasis, asma, enfermedad obstructiva crónica, prurito o prurigo.
25.- Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la condición es dolor o que es o está asociado con una condición seleccionada de osteoartitis, artritis reumatoide, espondilits anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor post-operatorio, dolor músculo esquelético no-inflamatorio (incluyendo fibromialgia, síndrome de dolor miofascial y dolor de espalda) , migraña y otros tipos de dolores de cabeza.
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