BRPI0608624A2 - compostos, isâmeros destes ou sais farmaceuticamente aceitÁveis destes como antagonistas de receptor vanilàide; e composiÇÕes farmacÊuticas contendo os mesmos - Google Patents

compostos, isâmeros destes ou sais farmaceuticamente aceitÁveis destes como antagonistas de receptor vanilàide; e composiÇÕes farmacÊuticas contendo os mesmos Download PDF

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BRPI0608624A2
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Hyeung-Geun Park
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Seol Rin Park
Chong Hyon Ryu
Young-Ho Park
Sun-Young Kim
Jin Kwan Kim
Yeon Su Jeong
Ki-Wha Lee
Jin Kyu Choi
Kyung Min Lim
Hyun Ju Koh
Joo Hyun Moh
Sung-Il Kim
Joon Ho Bae
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Abstract

COMPOSTOS, ISâMEROS DESTES OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR VANILàIDE; E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS. A presente invenção se refere a novos compostos, isômeros destes ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes como antagonistas de receptor vanilóide (Receptor Vanilóide 1; VR1; TRPV1) e uma composição farmacêutica contendo os mesmos. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença tal como dor, enxaqueca, atralgia, neuralgia, neuropatias, lesão do nervo, distúrbio da pele, hipersensibilidade da bexiga urinária, síndrome do intestino irritável, urgência fecal, uma doença respiratória, irritação da pele, membrana do olho ou mucosa, úlcera estomaco-duodenal, doenças inflamatórias, doença do ouvido e cardiopatia.

Description

"COMPOSTOS, ISÔMEROS DESTES, OU SAIS
FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES COMO ANTAGONIS TAS DERECEPTOR VANILOIDE; E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OSMESMOS"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a novos compostos,isômero destes ou sais farmaceuticamente aceitáveis destescomo antagonistas de receptor vaniloide (Receptor Vaniloide1; VR1; TRPV1); e uma composição farmacêutica contendo osmesmos.
ANTECEDENTE DA TÉCNICA
Como doenças associadas com a atividade dereceptor vaniloide (Nagy e outros, 2004, Eur. J. Pharmacol.500, 351-369) dores tais como dor aguda, dor crônica, dorneuropática, dor pós-operatória, artrodinia reumática, dorde osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuralgia,cefaléia, e enxaqueca (Petersen e outros, 2000, Pain, 88,páginas 125-133; Walker e outros, 2003, J. Pharmacol- Exp.Ther., 304, páginas 56-62); doenças relacionadas ao nervotais como neuropatias, neuropatia relacionada ao HIV, lesãodo nervo, neurodegeneração, e acidente vascular (Park eoutros, 1999, Arch. Pharm. Res. 22, páginas 432-434; Kim eoutros, 2005, J. Neurosci. 25(3), páginas 662-671);neuropatia diabética (Kamel e outros, 2001, Eur. J.Pharmacol. 422, páginas 83-86); urgência fecal; sindrome dointestino irritável (Chan e outros, 2003, Lancet, 361,páginas 385-391); doença inflamatória do intestino (Yiangoue outros, 2001, Lancet, 357, páginas 1338-1339); doença doórgão digestivo tal como úlcera estomaco-duodenal e a doençade Crohn (Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm. 500, páginas 231-241; Geppetti e outros, 2004, Br. J. Pharmacol., 141,páginas 1313-1320); doença do órgão respiratório tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica ((Hwang e outros,2002, Curr, Opin Pharm páginas 235-242; Spina e outros,2002, Curr Opin Pharm páginas 264-272); incontinênciaurinaria (Birder e outros, 2002, Nat. Neuroscience, 5,páginas 856-860); hipersensibilidade da bexiga urinaria(Birder e outros, 2001, Proc. Natl. Acad. Sei. 98, páginas13396-13401); doenças de pele neurótica/alérgica/inflamatória tais como psoriase, prurido e prurigo (Southalle outros, 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, páginas 217-222); irritação de pele, olho ou membrana mucosa (Tominaga e outros, 1998, Neuron 21 páginas 531-543); hiperacusia;tinido; hipersensibilidade vestibular (Balaban e outros,2003, Hear Res. 175, páginas 165-70); cardiopatia tal comoisquemia isotrópica etc. (Scotland e outros, 2004, Circ.Res. 95, páginas 1027-1034; Pan e outros, 2004, Circulation, 110, páginas 1826-1831) podem ser enumeradas.
O receptor vanilóide (VRl) é o receptor paracapsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) , um ingredientepungente em pimentas quentes. A clonagem molecular deste foida mesma forma relatada em 1997 (Caterina e outros, 1997, Natureza 389, páginas 816-824). Este receptor é um canal decátion não seletivo composto de 6 dominios de transmembranae pertence à família do canal TRP. Recentemente, foi nomeadoTRPVI. Por outro lado, é conhecido que o receptor vanilóideé ativado através de estimulos tais como capsaicina,resiniferatoxina, calor, ácidos, anandamida, metabolitos delipidio ou similares; assim desempenha um papel crucial comoum integrador molecular de estimulos fisico-quimicamente nocivos em mamíferos (Tominaga e outros, 1998, Neuron 21páginas 531-543; Hwang e outros, 2000, PNAS, 97, páginas6155-6160). Ativação do receptor vanilóide por estimulosendógenos/exógenos leva não apenas á transmissão deestimulos nocivos, mas também a liberação de neuropeptideos tais como substância P, CGRP (Peptideo Relacionado ao Genede Calcitonina) e similares, desse modo causando inflamaçãoneurogênica. O receptor vanilóide é altamente expresso emneurônios aferentes sensorios primários. É segundo noticiasda mesma forma expresso em vários órgãos e tecidos tais como bexiga, rim, pulmões, intestinos e pele, e no sistemanervoso central (CNS) incluindo o cérebro e tecidos nãoneuronais (Mezey e outros 2000, PNAS, 97, páginas 3655-3660;Stander e outros, 2004, Exp. Dermatol. 13, páginas 129-139;Cortright e outros, 2001, BBRC, 281, páginas 1183-1189). Em particular, camundongos de nocaute do receptor de TRPVlexibem uma resposta normal a estimulos fisicos prejudiciais,mas mostram uma redução nas respostas à dor e sensibilidadesensória em estimulos térmicos através do vanilóide, eexibem pouca hiperalgesia em estimulos térmicos ainda em um estado inflamatório (Caterina e outros, 2000, Science 288,páginas 306-313; Davis e outros, 2000, Nature 405, páginas18 3-187; Karai e outros, 2004, J. Clin. Invest., 113,páginas 1344-1352) . Ultimamente, um papel adicional doreceptor vanilóide é da mesma forma antecipado porapresentação da possibilidade que o receptor vanilóide podeestar presente na forma de um heteromultimero com TRPV3,outro canal de TRP (Smith e outros, 2002, Nature, 418, páginas 186-190).
Como mencionado acima, os camundongos de nocautede receptor vanilóide exibiram respostas reduzidas paraestímulos nocivos ou térmicos, desse modo elevando apossibilidade que os antagonistas de receptor vanilóide podem ser utilizados para prevenção ou tratamento de váriascondições de dor. Recentemente, esta possibilidade ésuportada pelo relato que o antagonista de receptorvanilóide bem conhecido, capsazepina da mesma forma diminuihiperalgesia causada por estímulos fisicos em modelos de dor inflamatória e neuropática (Walker e outros, 2003, JPET,304, páginas 56-62; Garcia-Martinez e outros, 2002, Proc.Natl. Acad. Sei. 99, 2374-2379). Além disso, o tratamento da'cultura primária de células nervosas aferentes com oagonista de receptor vanilóide, capsaicina etc, resulta no20. dano às funções do nervo e, além disso, morte da célulasnervosas. 0 antagonista de receptor vanilóide mostra açõesde defesa contra tal dano às funções do nervo e morte dascélulas nervosas (Holzer P, 1991, Pharmacological Reviews,43, páginas 143-201; Mezey e outros, 2000, PNAS, 97, 3655-25 3660). O receptor vanilóide é expresso em todas as regiõesdo trato gastrointestinal, por exemplo, gânglios detensor, túnica muscular, células epiteliais e mucosas. Emparticular, o receptor vanilóide é altamente expresso emdistúrbios inflamatórios do cólon e ileo.
Além disso, a ativação do receptor vanilóideestimula os nervos sensórios, que por sua vez causa aliberação de neuropeptideos que são conhecidos pordesempenhar um papel critico na patogênese de distúrbiosintestinais. 0 papel do receptor vanilóide nodesenvolvimento de distúrbios gastrointestinais é bemesclarecido e documentado em jornais e papéis científicosrecentes, por exemplo, Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm. 500,páginas 231-241; Geppetti e outros, 2004, Br. J.Pharmacol., 141, páginas 1313-1320. De acordo com taisreferências, parece que os antagonistas de receptorvanilóide serão eficazes para prevenção ou tratamento dedoenças gastrointestinais tais como doença de refluxogastro-esofágico (o GERD) e úlcera de gastroduodenal (DU).Foi relatado que o número de nervos sensórios expressandoo receptor vanilóide é aumentado em pacientes que sofremde sindromes do intestino irritável e tal expressãoaumentada do receptor vanilóide é conhecida por estarenvolvida no desenvolvimento da doença (Chan e outros,2003, Lancet, 361, páginas 385-391). Outras investigaçõesmostraram que a expressão do receptor vanilóide éaumentada significativamente em pacientes que sofrem dedistúrbios de intestino inflamatório. Considerados juntos,parece que o antagonista de receptor vanilóide pode damesma forma ser terapeuticamente eficaz para taisdistúrbios intestinais . (Yiangou e outros, 2001, Lançet,357, páginas 1338-1339). Nervos aferentes expressandoreceptor vanilóide são abundantemente distribuídos namucosa da via aérea. Hipersensibilidade brônquica é muitosimilar à hiperalgesia, e produtos de lipoxigenase eprótons, conhecidos como ligandos endógenos para oreceptor vanilóide, são bem conhecidos como fatorescruciais responsáveis para o desenvolvimento de asma edoenças pulmonares obstrutivas crônicas (Hwang e outros,2002, Curr. Opin. Pharm. páginas 235-242; Spina e outros,2002, Curr. Opin. Pharm. páginas 264-272). Além disso, foi relatado que substâncias poluentes do ar, que são um tipode substâncias causadoras de asma, isto é, matéria departiculado especificamente age no receptor vanilóide etal ação é inibida através de capsazepina, desse modo,sugestionando a possível aplicabilidade de antagonistas de receptor vanilóide para doenças das vias respiratórias(Veronesi e outros, 2001, NeuroToxicology, 22, páginas795-810). Hiper-sensibilidade da bexiga urinaria eincontinência urinaria são causadas por várias lesões oudistúrbios do nervo central/periférico, e nervos sensóriosresponsivos pela capsaicina desempenham um papelimportante no controle da função da bexiga e inflamação.Além disso, imunorreatividade do receptor vanilóide foirelatada no epitélio da bexiga urinaria (urotélio) emratos e foi constatado que a super-atividade da bexigainduzida por capsaicina foi devido à excitação dereceptores vanilóides presentes nas fibras nervosas, ouvários transmissores que são liberados por receptoresvanilóides (Birder e outros, 2001, Proc. Natl. Acad. Sei.98, páginas 13396-13401) . Além disso, camundongos VR1(TRPV1)-/- são anatomicamente normais, mas exibemcontrações da bexiga não excretórias por baixa forçacontrátil, quando comparados aos ratos normais, dessemodo, - indicando que o receptor vaniloide afeta as funçõesda bexiga (Birder e outros, 2002, Nat. Neuroscience, 5,páginas 856-860). Algum de agonistas vanilóides estãorecentemente sob desenvolvimento como terapêuticas paratratar doenças da bexiga. Receptores vanilóides sãodistribuídos em ceratinócitos epidérmicos humanos bem comonos nervos sensórios aferentes primários (Denda e outros,2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 285, páginas 1250-1252; Inoue e outros, 2002, Biochem. Biophys. Res.Commun., 291, páginas 124-129), e são em seguidaenvolvidos na transmissão de vários estímulos nocivos edores tais como irritação da pele e prurido, desse modo,tendo correlação intima com etiologia de distúrbios edoenças dermatológicas tal como inflamação da pele, devidoa fatores neurogênicos/não neurogênicos. Isto é confirmadopelo relato que o antagonista de receptor vaniloide,capsazepine, inibe fatores inflamatórios em células de pelehumana (Southall e outros, 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther.,304, páginas 217-222).
Baseado na informação supracitada, desenvolvimentode vários antagonistas de receptor vaniloide está a caminho,e algumas patentes e pedidos de patente relativos aosantagonistas de receptor vaniloide sob desenvolvimento foramrecentemente publicados, em que a informação supracitada ébem descrita (Rami e outros, 2004, Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies, 1, páginas 97-104) .
Como um resultado de estudos extensos e intensivosbaseados nos fundamentos teóricos discutidos acima, ospresentes inventores sintetizaram novos compostos tendoatividade antagônica por ação seletiva sobre um receptorvanilóide e desse modo concluíram a presente invenção.Surpreendentemente, foi identificado que compostos tendo umaestrutura de dibenzil uréia com pelo menos doissubstituintes em um dos anéis de fenila ou uma estrutura debenzilcinamoilamida com um cadeia não ramificada ouramificada mais de uma vez são moduladores particularmenteativos do receptor vanilóide.
Portanto, é um objetivo da presente invençãofornecer novos compostos úteis como um antagonista potentepara um receptor vanilóide, isômero deste e saisfarmaceuticamente aceitáveis deste; e uma composiçãofarmacêutica compreendendo o mesmo.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um novo composto dafórmula (Ia), um isômero e/ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste; e uma composição farmacêutica contendo amesma.
[Fórmula Ia]<formula>formula see original document page 9</formula>em que,
X é CRn,=CRi2, ou CsC, em que, Rn e Ri2 sãoindependentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-C5, oufenila;
Ri e R2 são independentemente hidrogênio,
carbóxi, alquila C1-C5, halogênio, nitro, alcóxi C1-C5,halo(C1-C5)alquila, alquilcarbonila C1-C5,
alquilcarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5,fenilsulfonilamino, alquiltio C1-C5, alquilsulfonila C1-C5, ou alcoxicarbonila C1-C5;
. R3 é hidrogênio, alquila C1-C5, alcóxi C1-C5, ouhalo(C1-C5)alquila;
R4, R5, R6, R7, e Rg são independentementehidrogênio, carbóxi, alquila C1-C5, nitro, alquenila C2- C5, alcóxi C1-C5, alquinila C2-C5, halo(C1-C5)alquila,alquiltio C1-C5, alquilsulfonila C1-C5, alquil carbonila Cl-C5, alcoxicarbonila C1-C5, fenila, ou halogênio, em que,fenila pode ser não substituída ou substituída com um oumais substituintes selecionados a partir de carbóxi, alquila C1-C5, halogênio, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi C1-C5,halo(C1-C5)alquila, alquil carbonila C1-C5, alquiltio C1-C5,alquilsulfonila C1-C5, ou alcóxi carbonila C1-C5;
R9 é alquilsulfonila C1-C5 ou alquenilsulfonila
C2-C5; eRio é hidrogênio;
contanto que se R3 for diferente de hidrogênio, emseguida o Rn e R12 não sejam simultaneamente hidrogênio.
Um aspecto preferido da presente invenção é umcomposto da fórmula (Ia), um isômero deste, e/ou um salfarmaceuticaraente aceitável deste;em que,
X é CRn=CRi2 ou C=C, em que, Rn e R12 são independentemente hidrogênio, flúor, bromo, cloro, iodo,metila, etila, ou propala;
Ri e R2 são independentemente hidrogênio, metila,etila, propila, flúor, cloro, bromo, nitro,
trifluorometila, metóxi, ou etóxi; R3 é hidrogênio, metila, etila, ou metóxi;
R4, R5, R6, R7 e R8 são independentementehidrogênio, carbóxi, metila, etila, propila, isopropila,butila, t-butila, sec-butila, nitro, etenila, propenila,metóxi, etóxi, propóxi, alquinila C2-C5, triflorometila,metiltio, acetila, metoxicarbonila, fenila, bromo, cloro,ou iodo, em que, fenila pode ser não substituída ousubstituída com um ou mais substituintes selecionados apartir de carbóxi, alquila C1-C5, halogênio, nitro,alquenila' C2-C5, alcóxi C1-C5, halo(C1-C5)alquila, alquilcarbonila C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilsulfonila Cl-C5, ou alcoxicarbonila C1-C5;
R9 é metanossulfonila, etanossulfonila, ouetenilsulfonila; e
Rio é hidrogênio;
contanto que se R3 for diferente de hidrogênio, em
seguida Rn e Ri2 não sejam simultaneamente hidrogênio.
Outro aspecto preferido da presente invenção é umcomposto de acordo com a fórmula (Ia) acima, um isômero,e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;em que,
X é trans CRn=CRi2 ou CsC, em que, Rn e . R12 sãoindependentemente hidrogênio ou metila; Ri é hidrogênio, metila, etila, propila, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, metóxi ou etóxi;
R2 é hidrogênio, metila, fluoro ou cloro;R3 é hidrogênio;
R4, R5, R7, e Rs são independentemente hidrogênio, carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, sec-butila, nitro, etenila, propenila, metóxi,etóxi, propóxi, etinila, propinila, triflorometila,metiltio, acetila, metoxicarbonila, bromo, cloro, ou iodo;
R6 é halo(C1-C3)alquila, isopropila, ou t-butila; Rg é metanossulfonila; e
Rio é hidrogênio. O aspecto mais preferido da presente invenção éum composto de acordo com a fórmula (Ia), um isômero, e/ouum sal farraaceuticamente aceitável deste; em que, X é trans CRn=CRi2 ou C^C, em que, Rn eRi2 são independentemente hidrogênio ou metila;Ri é hidrogênio, metila, etila, propila, flúor,cloro, bromo, ou iodo;R2 é hidrogênio, metila, flúor, ou cloro; R3 é hidrogênio;R4 é hidrogênio, carbóxi, metila, etila, propila,isopropila, butila, t-butila, sec-butila, nitro, etenila,propenila, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila,triflorometila, metiltio, acetila, metoxicarbonila, bromo,cloro, ou iodo;
R5/ R7 e R8 são todos hidrogênio;
R8 é isopropila ou t-butila;Rg é metanossulfonila; e
Rio é hidrogênio,
Outro aspecto preferido da presente invenção é umcomposto de acordo com a fórmula (Ia) , um isômero, e/ou umsal farmaceuticamente aceitável deste; em que
X é CRii=CH, CH=CRi2, CRu=CRi2, ou OC, em que Rn eR12 são igualmente metila;
Ri é hidrogênio, metila, etila, propila, flúor,cloro, bromo, iodo, nitro, metóxi ou etóxi;R2 é hidrogênio, metila, flúor, ou cloro;
R3 é metila;
R4, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio,carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, sec-butila, nitro, etenila, propenila, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila, triflorometila,metiltio, acetila, metoxicarbonila, bromo, cloro, ou iodo;
R6 é halo (Cl-C-3) alquila, isopropila, ou t-butila;
R9 é metanossulfonila; e
Rio é hidrogênio. O aspecto mais preferido da presente invenção é um
composto de acordo com a fórmula (Ia), um isômero, e/ou umsal farmaceuticamente aceitável deste;
em que X é CRn=CH ou C=C, em que Rn é metila;Ri é hidrogênio, metila, etila, propila, flúor,cloro,.bromo, ou iodo;
R2 é hidrogênio, metila, flúor, ou cloro;R3 é metila;
R4 é hidrogênio, carbóxi, metila, etila, propila,
isopropila, butila, t-butila, sec-butila, nitro, etenila,propenila, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila,triflorometila, metiltio, acetila, metoxicarbonila, bromo,cloro, ou iodo;
R5, R7/ e R8 são todos hidrogênio;R6 é isopropila ou t-butila;Rg é metanossulfonila; eRio é hidrogênio.
0 aspecto ainda mais preferido da presente
invenção é um composto de acordo com a fórmula (Ia), umisômero, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
Em que, Ri é ligado ao anel de fenila na posiçãoorto ao grupo sulfonil amino tal que o composto tem afórmula (Ib).
[Fórmula Ib]<formula>formula see original document page 14</formula>
Exemplos preferidos de compostos de acordo com umcomposto da fórmula (Ia) são selecionados a partir do grupoconsistindo em;
3-(4-t-butil-fenil)-N-(4-metanossulfonilamino-benzil)-2-metil-acrilamida,
3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-fluoro-5-iodo-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-fenil)-N-(4-metanossulfonilamino- benzil) .propiolicamida,
(E)-3- (4-t-butil-fenil)-N-(3-fluoro-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-cloro-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-metil-4-
metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-fenil)-N-(3,5-difluoro-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-fenil)-N-(2,5-difluoro-4- metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-cloro-5-iodo-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-cloro-4-metanossulfonilamino-5-metil-benzil)acrilamida 3- (4-t-butil-fenil)-N-(3-fluoro-4-
metanossulfonilamino-5-metil-benzil)acrilamida,
3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-fluoro-4-metanossulfonilamino-benzil)-2-metil-acrilamida,
3-Fluoro-4-metanossulfonilamino-benzilamida deácido 3-(4-t-butil-fenil)-but-2-enóico,
3-(4-t-butil-fenil)-N-[1-(R)-(4-metanossulfonilaminofenil)etil]propiolicamida,3-(4-t-bitilfenil)-N-[1-(R)-(4-metanossulfonilaminofenil)etil]-2-metilacrilamida, e3-(4-t-butil-fenil)-N-[1-(3fluoro-4-
metanossulfonilaminofenil)etil]-2 metil-acrilamida.
A presente invenção da mesma forma fornece um novo
composto da fórmula (II), um isômero e/ou um sal
farmaceuticamente aceitável deste; e uma composição
farmacêutica contendo o mesmo.[Fórmula II]
(II)
em que,
Ri e R2 são independentemente hidrogênio,halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C5, alcóxi C1-C5,halo(C1-C5)alquila, carbóxi, alcoxicarbonila C1-C5, oualquiltio C1-C5, com a condição que pelo menos um dentreRi e R2 seja diferente de hidrogênio;
R4, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio,carbóxi, alquila C1-C5, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi Cl-C5, alquinila C2-C5, halo(C1-C5)alquila, alquiltio C1-C5,alquilsulfonila C1-C5, alquil carbonila C1-C5,
alcoxicarbonila C1-C5, fenila, ou halogênio, em que, fenilapode ser não substituída ou substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir de carbóxi, alquila Cl-C5, halogênio, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi C1-C5,halo(C1-C5)alquila, alquil carbonila C1-C5, alquiltio Cl-C5, alquilsulfonila C1-C5, ou alcóxi carbonila C1-C5;
R6 halo(C1-C3)alquila ou alquila C1-C5; e
R9 é alquilsulfonila C1-C5, alquenilsulfonila C2-C5, ou trifluorometanossulfonila.
Um aspecto preferido da presente invenção é umcomposto da fórmula (II), um isômero deste, e/ou um salfarmaceuticamente aceitável deste;
em que,
Ri e R2 são independentemente hidrogênio,
halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C5, alcóxi C1-C5,halo(C1-C5)alquila, carbóxi, alcoxicarbonila C1-C5, oualquiltio C1-C5, com a condição que pelo menos um dentreRie R2 seja diferente de hidrogênio; R4, R5 e R7 e Rs são independentemente hidrogênio,
carbóxi, alquila C1-C5, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi Cl-C5, alquinila C2-C5, halo(C1-C5)alquila, alquiltio C1-C5,alquilsulfonila C1-C5, alquil carbonila C1-C5,
alcoxicarbonila C1-C5, fenila, ou halogênio, em que, fenilapode ser não substituída ou substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir de carbóxi, alquila Cl-C5, halogênio, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi C1-C5,halo(C1-C5)alquila, alquil carbonila C1-C5, alquiltio C9-C5, alquilsulfonila C1-C5, ou alcóxi carbonila C1-C5;
R9 é alquila C1-C5; e
R9 é alquilsulfonila C1-C5, alquenilsulfonila C2-C5, ou trifluorometanossulfonila.
O aspecto mais preferido da presente invenção é umcomposto de acordo com a fórmula (II), um isômero, e/ou umsal farmaceuticamente aceitável deste; em que,
Ri e R2 são independentemente hidrogênio, flúor,cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, metóxi, etóxi,
trifluorometila, carbóxi, ou metoxicarbonila, com a condiçãoque pelo menos um dentre Ri e R2 seja diferente dehidrogênio;
R4, R5, R7 e Rs são independentemente hidrogênio, carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, t-butila,nitro, etinila, etinila, isobutila, metiltio, oumetoxicarbonila;
R6 é alquila C3-C5; e
R9 é metanossulfonila, etanossulfonila, ou etenossulfonila.
O aspecto ainda mais preferido da presenteinvenção é um composto de acordo com a fórmula (II), umisômero, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
em que, Ri e R2 são independentemente hidrogênio, flúor,
cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, metóxi, etóxi,
trifluorometila, carbóxi, ou. metoxicarbonila; com acondição que pelo menos um dentre Ri e R2 seja diferente de hidrogênio;
R4, R5, R7, e R8 são hidrogênio;Re é isopropila ou t-butila; eR9 é metanossulfonila.Outro aspecto preferido da presente invenção é umcomposto de acordo com a fórmula (II), um isômero, e/ou umsal farmaceuticamente aceitável deste;
em que,
Ri é selecionado de flúor, cloro, metila, etila,n-propila, ou nitro;
R2 é selecionado de flúor, cloro, metila, etila,ou iodo, e R2 pode da mesma forma ser hidrogênio quando Ri éselecionado de metila, etila, ou n-propila;
R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio,halogênio, carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, t-butila, nitro, etenila, etinila, isobutila, metiltio, oumetoxicarbonila;
R6 é halo(C1-C3)alquila ou alquila C3-C5; e
R9 é metanossulfonila.
0 aspecto mais preferido da presente invenção é umcomposto de acordo com a fórmula (II), um isômero, e/ou umsal farmaceuticamente aceitável deste;
em que Ri é ligado ao anel de fenila na posiçãoorto ao grupo sulfonilamino.
0 aspecto ainda mais preferido da presenteinvenção é um composto de acordo com a fórmula (II) , umisômero, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
em que Ri e R2 são igualmente ligados na posiçãoorto ao grupo sul f oni lamino, tal que o composto tem afórmula geral (lia)<formula>formula see original document page 20</formula>
Nos compostos da fórmula (II) ou (lia) maispreferivelmente;
Ri é metila ou etila e
R2 é selecionado de hidrogênio, flúor ou cloro. Exemplos preferidos de compostos de acordo com um
composto da fórmula (II) são selecionados a partir do grupoconsistindo em;
N-{ 4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-fluoro-6-iodo-fenil}metanossulfonamida, N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-5-cloro-2-
iodo-fenil}metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-etil-6-fluoro-fenil)metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-fluoro- fenil}metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-metil-fenilJmetanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-cloro-fenil}metanossulfonamida, N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-nitro-
fenil}metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)-ureidometil]-2-iodo-fenil}metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)-ureidometil]-2,6-difluoro-fenil}metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)-ureidometil] -2, 5-difluoro-fenil}metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-cloro-6-metil-fenil}metanossulfonamida,
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-5-cloro-2-etil-fenilJmetanossulfonamida, e
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidoetil]-2-fluoro-6-metil-fenilJmetanossulfonamida.
Os compostos de fórmula (Ia), (Ib), (II) ou (lia)de acordo com a presente invenção podem quimicamente sersintetizados pelos seguintes esquemas de reação. Entretanto,estes são dados apenas para ilustração da invenção e nãodestinados a limitá-los.
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 21</formula>
O Esquema 1 acima mostra um processo proposto parasintetizar os compostos de acrilamida (3). Ácidoarilacrilico insaturado (2) foi reagido com benzilamina edietilcianofosfato para produzir acrilamida (3).
ESQUEMA_ 2
<formula>formula see original document page 21</formula>O Esquema 2 mostra outro processo para sintetizaro composto de acrilamida. 0 composto (6) é sintetizadoempregando DMTMM {cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio) (Tetrahedron Lett, 1999, 40, 5327)ao invés de dietilcianofosfato.
ESQUEMA 3
O Esquema 3 mostra um processo proposto parasintetizar os compostos de acrilamida esteroespecificos (9).Ácido arilacrilico (8) foi reagido com benzilamina (7) paraproduzir acrilamida (9) com variação estrutural na cadeiaprincipal.
ESQUEMA 4
O Esquema 4 mostra um processo proposto parasintetizar os derivados de acrilamida (12). Os compostos deéster (10) tendo vários substituintes na posição de alcenode ácido graxo insaturado são hidrolisados para produzir oácido graxo (11). O composto (12) é sintetizado empregando oácido graxo insaturado (11) com substituinte de acordo com omesmo procedimento como descrito no esquema 3.ESQUEMA 5
o. *
13 14 15
0 Esquema 5 anterior mostra um processo propostopara sintetizar os compostos de amida propiólica (15) . 0composto ácido (14) possuindo uma ligação tripla é reagido com o composto de benzilamina (7) para produzir o compostoproposto (15).
ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 23</formula>
0 Esquema 6 anterior mostra um processo propostopara sintetizar compostos de dibenzil uréia (17). Aprincipio, benzilamina substituída é reagida com di-t-butildicarbonato para produzir benzil carbamato in situ e àesta mistura de reação é imediatamente adicionado benzilaminasubstituída com grupo metanossulfonila (4) e trietilaminapara produzir os compostos de dibenzilureia (17) .
ESQUEMA 7
<formula>formula see original document page 23</formula>
O Esquema 7 mostra um novo processo empregandoisocianato de benzila (18) para sintetizar os compostos deuréia (19).
ESQUEMA 8
MsHN
0 Esquema 8 mostra a outra reação para sintetizarvários derivados de uréia. Compostos de benzilamina comvários substituintes são reagidos com éster fenilico deácido (4-t-butil-benzil)-carbâmico (20) para produzir ocomposto de uréia (21).
A presente invenção da mesma forma proporcionauma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (Ia), (Ib), (II) ou (lia), um isômero deste, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste como um ingredienteativo junto com um portador farmaceuticamente aceitável.
Na referida composição farmacêutica, um compostode fórmula (Ia), (Ib), (II) ou (lia), um isômero deste, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste como umingrediente ativo junto com um portador farmaceuticamenteaceitável está presente em uma quantidade eficaz paraprevenir ou tratar dor, dor aguda, dor neuropática, dorpós-operatória, enxaqueca, artralgia, neuropatias, lesão donervo, neuropatia diabética, neurodegeneração, acidentevascular, doença de pele neurótica/alérgica/inflamatória,psoriase, prurido, prurigo, hipersensibilidade da bexigaurinaria, sindrome do intestino irritável, urgência fecal,doença de Crohn, distúrbio respiratório tal como asma oudoença pulmonar obstrutiva crônica, irritação de pele, olhoou membrana mucosa, úlcera estomaco-duodenal, doençainflamatória do intestino ou doenças inflamatórias.
A presente invenção da mesma forma proporciona uma composição farmacêutica para prevenir e tratar umadoença associada com a estimulação patológica e/ouexpressão aberrante do receptor vanilóide, em que areferida composição compreende um composto da fórmula(Ia), (Ib), (II) ou (Ia), um isômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e portadorfarmaceuticamente aceitável.
A presente invenção da mesma forma proporcionauma composição farmacêutica para prevenir e tratar umacondição relacionada ao receptor vanilóide, onde a referida composição compreende um composto de fórmula(Ia), (Ib) , (II) ou (lia), um isômero deste ou um salfarmaceuticamente aceitável deste e portadorfarmaceuticamente aceitável.
No anterior, a referida condição relacionada ao receptor vanilóide é dor, enxaqueca, artralgia, neuralgia,neuropatias, lesão do nervo, distúrbio de pele,hipersensibilidade da bexiga urinaria, sindrome dointestino irritável, urgência fecal, um distúrbiorespiratório, irritação de pele, olho ou membrana mucosa, úlcera estomaco-duodenal, doenças inflamatórias, doença deouvido, ou cardiopatia.
Mais especificamente, a referida condiçãorelacionada ao receptor vanilóide é dor aguda, dorcrônica, dor neuropática, dor pós-operatória, artrodiniareumática, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpética,neuropatia diabética, neuropatia relacionada ao HIV,neurodegeneração, acidente vascular, doença de peleneurótica/alérgica/inflamatória, psoriase, prurido,
prurigo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica,incontinência urinaria, doença inflamatória do intestino,hiperacusia, tinido, hipersensibilidade vestibular, ouisquemia isotrópica.
Em um aspecto preferido, a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica para tratar umacondição selecionada dentre dor, doença inflamatória dasarticulações incluindo doenças auto-imunes inflamatóriasdas articulações, hipersensibilidade da bexiga urinariaincluindo incontinência urinaria, úlcera estomaco-duodenal,sindrome do intestino irritável (IBS) e doença inflamatóriado intestino (IBD), doença de pele
neurótica/alérgica/inflamatória, psoriase, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD) , prurido, ou prurigocompreendendo um composto, um isômero deste ou um salfarmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualqueruma dentre fórmula (Ia), (Ib), (II) ou (lia), como definidomais acima.
Mais especifico, os compostos inventivos podemser utilizados em uma composição farmacêutica para tratardor, em que a dor é ou está associada com uma condiçãoselecionada dentre osteoartrite ("OA"), artrite reumatóide("RA"), Espondilite Ancilosante ("AS"), dor neuropáticadiabética, dor pós-operatória, dor musculo-esquelética nãoinflamatória (incluindo fibromialgia, sindrome da dormiofascial e dor do dorso), enxaqueca e outros tipos decefaléias. Se os compostos da presente invenção sãoreferidos por serem úteis para tratar dor associada comosteoartrite, não seria excluido que estes da mesma formacompreendem o tratamento de outros sinais e sintomas deosteoartrite. Além de reduzir a dor associada com
osteoartrite, a intervenção farmacológica de osteoartritepode ser apontada na manutenção e minimização da inaptidãodas articulações.
O termo "doença inflamatória das articulações"inclui doenças que envolvem processos inflamatórios de maior ou menor grau nas articulações, por exemplo, joelhos,dedos, quadris etc. Um exemplo para uma tal doença éosteoartrite. O termo "doença inflamatória dasarticulações" da mesma forma inclui doenças ou condiçõesque podem envolver processos auto-imunes, tais como, por exemplo, artrite reumatóide ou espondilite ancilosante. 0tratamento inventivo de "doenças inflamatórias dasarticulações" é apontado principalmente no tratamento dador associada com estas condições mas da mesma forma namelhoraria da função das articulações afetadas, diretamente ou indiretamente, por exemplo, através da redução da dorassociada com o movimento das referidas articulações.Um resultado da administração dos compostos dapresente invenção para pacientes que sofrem de uma doençainflamatória das articulações pode desse modo estarreduzindo a dor experimentada pelo indivíduo que sofre dareferida doença relativa à dor experimentada pelo indivíduoimediatamente antes da administração dos compostos oucombinações da presente invenção. Outro resultado doreferido tratamento pode estar prevenindo a re-ocorrênciada dor que foi previamente reduzida como um resultado dofármaco ou outra terapia. Outro resultado de tratamentopode estar diminuindo a ocorrência de e/ou a gravidade demanifestações relacionadas a uma doença inflamatória dasarticulações, incluindo particularmente osteoartrite,artrite reumatóide, espondilite ancilosante. 0 tratamentopode resultar adequadamente em uma funcionalidade melhoradadas articulações, tais como rigidez diminuída, mobilidademelhorada.
0 termo "osteoartrite (OA)" quando aqui utilizadotipicamente inclui doenças com um fracasso de umaarticulação diartrodial (na lina sinovial, móvel). Em OAidiopática (primária), a forma mais comum da doença, nenhumfator predisposto está evidente. OA secundária é atribuívela uma causa subj acente. Dor e disfunção orgânica são ossintomas fundamentais de OA. A dor na articulação de OA édescrita freqüentemente como uma dor profunda e estálocalizada na articulação envolvida. Tipicamente, a dor deOA é agravada pelo uso da articulação e aliviada durante orepouso, mas, quando a doença progride, pode tornar-sepersistente. Dor noturna, interferindo com sono, é vistaparticularmente no avanço da OA do quadril e pode serdebilitante. Rigidez da articulação envolvida no surgimentopela manhã ou depois de um periodo de inatividade pode serproeminente mas normalmente dura menos de 20 minutos.
O termo "RA" refere-se a Artrite Reumatóide. RA éuma doença auto-imune inflamatória crônica que faz osistema imune atacar as articulações, e particularmente asinóvia na articulação. A sinóvia fica inflamada e causainchaço e dor. Sintomas fundamentais de RA são dor naarticulação e rigidez mas os sintomas adicionais incluemdores musculares, anemia e febre. Diagnóstico de RA podeser confirmado detectando-se um anticorpo no sangue chamadoo "fator reumático (ou "reumatóide") - e/ou através de umteste de sedimentação do sangue. Outros testes úteis ecomuns são a detecção do "anticorpo antinuclear" ou a"proteína reativa C".
"AS" representa Espondilite Ancilosante, que éuma doença auto-imune crônica, progressiva caracterizadapor artrite, inflamação e imobilidade eventual dasarticulações, particularmente as articulações espinhais.Ela causa dor e rigidez no dorso (freqüentemente nas horasmatinais) como um resultado de irritação e inchaço continuodas articulações espinhais (vértebras). Inflamação dostendões e ligamentos que conectam e fornecem e fornecemapoio às vértebras pode levar à dor e hipersensibilidadenas costelas, escapulas, quadris, coxas, tibias,calcanhares e ao longo dos pontos ósseos das espinhas.
Se os compostos de acordo com a presente invençãosão ditos serem de uso no tratamento associado com umadoença auto-imune inflamatória das articulações, istorefere-se à administração dos compostos ou combinações doscompostos da presente invenção para reduzir pelo menos umsintoma de dor experimentado por um indivíduo que sofre deuma doença auto-imune inflamatória das articulaçõesincluindo dor do dorso, dor da articulação e dor muscularassociadas com RA ou AS. Além do alivio da dor, otratamento de uma doença auto-imune inflamatória dasarticulações pode incluir da mesma forma uma diminuição dainflamação e/ou inchaço da sinóvia e pode ajudar amelhorar a funcionalidade (isto é, mantendo mobilidade, eminimizando inaptidão) das articulações, em particular empacientes que sofrem de RA ou AS.
Tratamento de "dor musculo-esquelética nãoinflamatória" refere-se à administração dos compostos oucombinações dos compostos da presente invenção parareduzir a dor experimentada por um indivíduo que sofre dedor musculo-esquelética não inflamatória incluindo dor dodorso, fibromialgia, e sindrome da dor miofascial. Umresultado do tratamento pode ser a redução da dorexperimentada pelo indivíduo relativo à dor experimentadapelo indivíduo imediatamente antes da administração doscompostos ou combinações da presente invenção. Outroresultado de tratamento pode ser prevenir a recorrência dadoença que foi previamente reduzida como um resultado dafarmacoterapia. Outro resultado de tratamento pode ser adiminuição da ocorrência de e/ou a gravidade demanifestações relacionadas à dor do dorso músculo-esquelética não inflamatória, fibromialgia, sindrome dador miofascial. 0 tratamento pode resultar adequadamenteem uma redução de sensibilidade do músculo aumentadacaracterizada por dor evocada por um estimulo normalmente não-nociceptivo (alodinia) ou intensidade de dor aumentadaevocada por estímulos nociceptivos (hiperalgesia).Finalmente, o tratamento de dor musculo-esquelética não-inflamatória pode da mesma forma melhorar os sintomasassociados de dor do dorso, fibromialgia, e sindrome da dor miofascial.
Os termos "fibromialgia" ou "FMS" se referem auma sindrome que causa dor difundida e rigidez ao longo dotecido que sustenta e move os ossos e articulações.Fibromialgia pode ser diagnosticada pela presença de hipersensibilidade excessiva na aplicação da pressão a pelomenos 11 de 18 locais do músculo-tendão específicos.
"Sindrome da dor miofascial " é uma condição dedor musculo-esquelética não-inflamatória, não-degenerativacrônica. Áreas distintas dentro dos músculos ou seus revestimentos de tecido conjuntivo delicados (fáscia)tornam-se anormalmente espessas ou estreitas. Quando ostecidos miofasciais apertam e perdem sua elasticidade, acapacidade do neurotransmissor para enviar e recebermensagens entre o cérebro e corpo é prejudicada. Sintomas incluem rigidez muscular e dor e dores súbitas agudas ouformigamento e entorpecimento em áreas distantes do pontode causa. Geralmente, pontos de causa estão no pescoço,dorso ou nádegas."Dor do dorso" é uma condição de dor musculo-esquelética não-inflamatória comum que pode ser aguda oucrônica. Pode ser causada por uma variedade de doenças edistúrbios que afetam a espinha lombar. Dor do dorsoinferior é acompanhada freqüentemente por ciática que é dorque envolve o nervo ciático e é sentida no dorso inferior,nas nádegas, e nas parte de trás das coxas.
Os compostos da presente invenção são da mesmaforma úteis para tratar sinais e sintomas de uma bexiga super-ativa tal como incontinência urinaria, incontinênciade urgência urinaria mais especificas, incontinência detensão urinaria, urgência urinaria, noctúria e/oufreqüência urinaria.
Composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são preferiveímente adaptadas paraadministração oral. Alternativamente, se doenças de peledevem ser tratadas, a composição farmacêutica que contém oscompostos inventivos pode da mesma forma ser formuladaspara uso tópico ou transcutaneo.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a
um método para inibir o ligando vaniloide da ligação aoreceptor vaniloide em um paciente, compreendendo contatarcélulas que expressam receptor vaniloide no paciente com umcomposto de fórmula (Ia), (Ib), (II) ou (lia), um isômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere aum método para prevenir ou tratar uma doença selecionadadentre dor, enxaqueca, artralgia, neuropatias, lesão donervo, distúrbio de pele, hipersensibilidade da bexigaurinaria, sindrome do intestino irritável, urgência fecal,um distúrbio respiratório, irritação de pele, olho oumembrana mucosa, úlcera estomaco-duodenal, doençasinflamatórias, que compreendem administrar a um mamíferoincluindo uma pessoa em necessidade deste uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (Ia),(Ib), (II) ou (lia), um isômero deste, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
No método anterior, a doença é da mesma formaselecionada de dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dorpós-operatória, neuropatia diabética, neurodegeneração,acidente vascular, doença de pele neurótica/alérgica/inflamatória, psoriase, prurido, prurigo, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica, incontinência urinaria oudoença inflamatória do intestino.
Em um aspecto preferido da invenção, o métodoanterior está tratando dor que é ou que está associada comuma condição selecionada dentre " osteoartrite ("OA"),artrite reumatóide ("RA"), Espondilite Ancilosante ("AS"),dor neuropática diabética, dor musculo-esquelética não-inflamatória (incluindo fibromialgia, sindrome da dormiofascial e dor do dorso), dor pós-operatória, enxaqueca eoutros tipos de cefaléia.
Em outro aspecto, a presente invenção se refereao uso de um composto de fórmula (Ia), (Ib), (II) ou (lia),um isômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste como antagonista de receptor vanilóide.Em outro aspecto, a presente invenção se refereao uso de um composto de fórmula (Ia), (Ib), (II) ou (lia),um isômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste para prevenção ou tratamento de uma condição relacionada ao receptor vanilóide, que está maisespecificamente associado com a expressão aberrante e/ouativação aberrante de um receptor vanilóide.
Em outro aspecto, a presente invenção se refereao uso de um composto de fórmula (Ia), (Ib), (II) ou (lia), um isômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, na preparação de um medicamento para prevenção outratamento de uma condição relacionada ao receptorvanilóide.
Em um aspecto preferido, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (Ia), (Ib), (II)ou (lia), um isômero deste, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste na preparação de um medicamento para aprevenção ou para o tratamento de uma condição que éselecionada dentre dor, doença auto-imune inflamatória das articulações, hipersensibilidade da bexiga urinariaincluindo incontinência urinaria, úlcera estomaco-duodenal, sindrome do intestino irritável (IBS) e doençainflamatória do intestino (IBD), doença de peleneurótica/alérgica/inflamatória, psoriase, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), prurido, ou prurigo.
Em um aspecto particularmente preferido, apresente invenção se refere ao uso de um composto paratratar dor como descrito acima, em que a dor é ou estáassociada com uma condição que é selecionada dentreosteoartrite ("OA"), artrite reumatóide ("RA"),Espondilitè Ancilosante ("AS"), dor neuropática diabética,dor pós-operatória, dor musculo-esquelética não-inflamatória (incluindo fibromialgia, sindrome da dormiofascial e dor do dorso), enxaqueca e outros tipos decefaléias.
Em seguida, os métodos de formulação e tipos deexcipientes serão descritos, mas a presente invenção nãoestá limitada a eles.
Um composto de fórmula (Ia), (Ib), (II) ou (lia),um isômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste de acordo com a invenção pode ser preparado como umacomposição farmacêutica que contém portadores, adjuvantes,diluentes farmaceuticamente aceitáveis e similares. Porexemplo, os compostos da presente invenção podem serdissolvidos em óleos, propileno glicol ou outros solventesque são geralmente usados para produzir uma injeção.Exemplos adequados dos portadores incluem solução salinafisiológica, polietileno glicol, etanol, óleos vegetais,miristato de isopropila. e, etc, mas não estão limitados aeles. Para administração tópica, os compostos da presenteinvenção podem ser formulados na forma de ungüento oucreme.
0 composto de acordo com a presente invenção podeda mesma forma ser utilizado nas formas de saisfarmaceuticamente aceitáveis deste, e pode ser utilizadosozinho ou em combinação ou em mistura com outros compostosfarmaceuticamente ativos.
Os compostos da presente invenção podem serformulados em injeções através de dissolução, suspensão ouemulsificação em solvente solúvel em água tais como soluçãosalina e dextrose a 5%, ou em solventes insolúveis em águatais como óleos vegetais, ácido graxo sintético glicerideo,ésteres de ácido graxo superiores e propileno glicol. Asformulações da invenção podem incluir quaisquer dentreaditivos convencionais tais como agentes de dissolução,agentes isotônicos, agentes de suspensão, emulsificadores,estabilizadores e preservativos.
0 nivel de dose preferível dos compostos deacordo com a presente invenção depende de uma variedade defatores incluindo a condição e peso corporal do paciente,gravidade da doença particular, forma de dosagem, e rotinae período de administração, mas pode ser escolhidoadequadamente por aqueles versados na técnica. Os compostosda presente invenção são preferivelmente administrados emuma quantidade que varia de 0,001 a 100 mg/kg do pesocorporal por dia, e mais preferivelmente de 0,01 a 30 mg/kgdo peso corporal por dia. Doses podem ser administradas umavez por dia, ou várias vezes por dia com cada porçãodividida. Os compostos da presente invenção são empregadosem uma composição farmacêutica em uma quantidade de 0,0001-10% em peso, e preferivelmente 0,001~1% em peso, com basena quantidade total da composição.
A composição farmacêutica da presente invençãopode ser administrada a um indivíduo mamífero tal comorato, camundongo, animais domésticos, ser humano esimilares por várias rotinas. Os métodos de administraçãoque podem facilmente ser esperados incluem administraçãooral e retal; inj eções intravenosa, intramuscular, subcutânea, intrauterina, durai e intracerebroventricular. ■
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS DEFINIÇÕES DA INVENÇÃOAo descrever os compostos, composiçõesfarmacêuticas que contêm tais compostos, métodos deutilizar tais compostos e composições, e uso de tais compostos e composições, todos os termos utilizados nopresente pedido terão o significado normalmente empregadopor uma pessoa pertinente versada na técnica, por exemplo,por um quimico medicinal, farmacêutico ou médico. Por meiode exemplo algumas definições de grupos específicos são determinadas abaixo:
"Alquila" inclui grupos de hidrocarbilaalifáticos saturados monovalentes. A cadeia dehidrocarboneto pode ser cadeia linear ou ramificada. Estetermo é exemplificado através de grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, t-butila.
"Alcóxi" inclui o grupo-OR onde R é alquila.Grupos alcóxi particulares incluem, por via de exemplo,metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, t-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, 1,2-dimetilbutóxi, e similares.
"Alquenila" inclui grupos hidrocarbila
olefinicamente insaturados monovalentes sendo de cadeialinear ou ramificada e tendo pelo menos 1 ligação dupla.Grupos alquenila particulares incluem etenila (-CH=CH2), n-propenila (-CH2CH=CH2) , isopropenila (C (CH3) =CH2) , esimilares. Um grupo "alquenila" preferido é etenila(vinila) .
"Alquinila" inclui grupos hidrocarbila
acetilenicamente insaturados sendo de cadeia linear ouramificada e tendo pelo menos 1 ligação tripla. Um grupoalquinila preferido é etinila (acetileno).
"Alquilsulfonila" inclui um radical-S(0) 2R onde R é um grupo alquila como definido aqui. Exemplosrepresentativos incluem, mas não estão limitados a,metanossulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila,
bufilsulfonila e similares.
"Alquiltio" inclui um radical-S-R onde R é um grupo alquila como definido aqui que pode ser substituídoopcionalmente como definido aqui. Exemplos representativosincluem, mas não estão limitados a, metiltio, etiltio,propiltio, butiltio, e similares.
"Amino" se refere ao radical-NH2. "Carbóxi" se refere ao radical -C(=0)0H.
"Etinila" se refere a -CH=CHS que no presentepedido é da mesma forma designado "vinila"."Etinila" se refere -C=CH.
"Halo" ou "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo. Grupos halo preferidos são flúor ou cloro.
"Haloalquila" inclui um grupo "alquila" comodefinido também acima que é substituído com um ou maishalogênios que podem ser o mesmo, por exemplo, emtrifluorometila ou pentafluoroetila, ou que pode serdiferente.
"Hidróxi" se refere ao radical -0H."Nitro" se refere ao radical -N02. "Farmaceuticamente aceitável" significa aprovado
por um órgão fiscalizador do Federal ou um governo doestado ou listado na Farmacopéia U.S. ou outrafarmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais, emais particularmente em humanos. "Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um
sal de um composto da invenção que é farmaceuticamenteaceitável e que possui a atividade farmacológica desejadado composto de origem. Tais sais incluem: (1) sais deadição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico,ácido nitrico, ácido fosfórico, e similares; ou formadoscom ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácidopropiônico, ácido hexanóico, ácidociclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido sucinico, ácidomálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico,ácido citrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano- dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácidocanforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilico, ácido glicoeptanóico, ácido 3-
fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido t-bu.tilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glicônico,ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicilico,ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou (2) saisformados quando um próton ácido presente no composto deorigem é substituído.
"Portador farmaceuticamente aceitável" se referea um diluente, adjuvante, excipiente ou portador com queum .composto da invenção é administrado.
"Prevenir" ou "prevenção" se refere a umaredução em risco de adquirir uma doença ou distúrbio(isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomasclínicos da doença não desenvolva em um indivíduo que podeestar exposto a ou predisposto à doença mas ainda nãoexperimenta ou mostra sintomas da doença).
"Indivíduo" inclui os humanos. Os termos"humano", "paciente" e "indivíduo" são utilizadosintercambialmente aqui.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquantidade de um composto que, quando administrado a umindivíduo para tratar uma doença, é suficiente pararealizar tal tratamento para a doença. A "quantidadeterapeuticamente eficaz" pode variar dependendo do composto,da doença e de sua gravidade, e da idade, peso, etc, doindivíduo a ser tratado.
"Tratar" ou "tratamento" de qualquer doença oudistúrbio se refere, em uma modalidade, a melhora da doençaou distúrbio (isto é, controle ou redução dodesenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomasclinicos desta). Em outra modalidade "tratar" ou"tratamento" se refere a melhora de pelo menos um parâmetrofisico, que pode não ser discernivel pelo indivíduo. Emainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" se referea modular a doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo,estabilização de um sintoma discernivel) , fisiologicamente,(por exemplo, estabilização de um parâmetro fisico) , ouambos. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento"se refere ao retardamento do começo da doença ou distúrbio.MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
A presente invenção é mais especificamenteexplicada através dos exemplos seguintes e exemplosexpiricos. Porém, deveria ser entendido que a extensão dapresente invenção não está limitada aos exemplos seguintese exemplos expiricos.
Exemplo 1: 3-[4-t-butil-fenil]-N-[3-fluoro-4-
metanossulfonilamino-benzil]acrilamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa 1: 2-fluoro-4-iodo-l-metanossulfonilamino
benzeno
2-Fluoro-4-iodoanilina (1,50 g 6,33 mmols),piridina (1,02 mL) e MsCl (700 ///, 9, 50 mmols) foramadicionados em CH2CI2 (4 0mL) . A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foiconcluída com 1,5N de HC1. A solução resultante foi extraídacom CH2C12, secada em MgS04 anidroso e o líquido restante foiconcentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadocom cromatografia de coluna (n-hexano/ acetato de etila =1/1) para produzir o composto 37a (l,89g, 95%).1H-RNM (300 MHz, CDCI3) : 5 3,01 (s, 3H) , 6,51 (s, 1H) , 7,30(t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,47 (dd, 2H, J = 1,2, 1,7 Hz).
Etapa_2j_4-ciano-2-f luoro-l-metanossulf onilaminobenzeno .
2-Fluoro-4-iodo-l-metanossulfonilamino benzeno foidissolvido em DMF (10 mL) . Zn(CN)2 (845 mg, 7,2 mmols) ePd(PPh3)4 (187 mg, 0,16 mmol) foram adicionados na mistura.A mistura de reação foi agitada a 80 - 90°C durante 1 hora e30 minutos. A solução de reação foi diluída com acetato deetila (20 mL) . A mistura foi lavada com água e salmoura,secada em anidrido MgS04 e o líquido restante foiconcentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadocom cromatografia de coluna (n-hexano/acetato de etila =2/1) para produzir o composto 38a (1,03 g, 80%).XH-RNM (300 MHz, C.DCI3) : ô 3,07 (s, 3H) , 6,83 (s, 1H) , 7,37(dd, 1H, J = 9,5, 1,7 Hz), 5 7,41 (d, 1H, J = 9,8 Hz) , 7,65(t, 1H, J = 8,0 Hz).
Etapa_3_:_Cloridrato_de_3-f luoro-4-
metanossulfonilaminobenzilamina
4 - ciano - 2-fluoro-l-metanossuifonilaminobenzeno(1,03 g) preparado na etapa 2 foi dissolvido em metanol (20mL) e adicionado uma quantidade catalítica de 10% em peso dePd/C e HC1 concentrado (3 mL) para hidrogenar. A solução dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.A solução resultante foi diluida com éter, filtrada atravésde celite, concentrada sob pressão reduzida e lavada comacetato de etila para produzir o composto titulo (l,13g, 92%). 1H-RNM (300 MHz, CD3OD) : ô 3,02 (s, 3H) , 4,11 (s, 2H) , 7,27(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 9,8, 1,8 Hz) , 7,57(t, 1H, J = 8,3 Hz).
Etapa_4j_3- [4-t-butil-fenil] -N- [3-fluoro-4-
metanossulfonilamino-benzil]acrilamida.Ácido 3-[4-(t-Butil)fenil]-2-propenóico (500 mg,2,45 mmols) e cloreto de oxalila (2,0 equivalentes, 0,43 mL,4,89 mmols) foram adicionados em cloreto de metileno (10mL) . DMF (5 gotas) foi adicionada na mistura. A mistura dereação foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Um residuo e sal de HC1 de 3-fluoro-4-metanossulfonilamina (1,2 equivalente, 748 mg, 2,94 mmols)foram dissolvidos em cloreto de metileno (10 mL). Et3N (2,4eq, 0,82 mL, 5,87 mmols) foi adicionado na mistura. Amistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada com cromatografia de coluna (EtOAc:n-hexano= 1:1) para produzir 3- [4-t-butil-fenil]-N- [3-fluoro-4-metilsulfonilamino-benzil]-2-propenoamida (264 mg, 27%).1H-RNM (300 MHz, CDC13) : ô 1,30 (s, 9H) , 3,00 (s, 3H) , 4,54(d, 2H, J = 6,2 Hz), 5,93 (bs, 1H) , 6,39 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,48 (bs, 1H) , 7,15-7,09 (m, 2H) , 7,39 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,3 Hz) ,7, 66 (d, 1H, J = 15,6 Hz) .
Exemplo 2 :_3- (4-t-Butil-fenil)-N-(3-cloro-4-metanossulfonilamino-benzil)-acrilamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
N-(4-Aminometil-2-cloro-fenil)-metanossulfonamida,sal de HC1 (200 mg, 0,74 mmol) foi reagido com ácido 3-(4-t-butil-fenil)-acrílico seguindo o procedimento geral paraproduzir um sólido branco (260 mg, 83%).
1H-RNM (300 MHz, CDC13) : ô 7,68 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,61
(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,43 (m, 5H), 7,26 (dd, 1H, J = 2,1 e
8,1 Hz), 6,78 (bs, 1H) , 6,40 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 6,03 (t,
1H, J = 6,0 Hz), 4,54 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,00 (s, 3H) ,
1, 33 (s, 9H) .
Exemplo 3: 3-(4-t-Butil-fenil)-N-(3-metil-4-
metanossulfonilamino-benzil)-acrilamida.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Cloridrato de 3-metil-4-
metanossulfonilaminobenzilamina (140 mg, 0,56 mmol), ácido3-(4-t-butilfenil)acrílico (1,1 eq, 0,13 g) , e DMTMM (1,1eq, 0,185 g) foram adicionados em 25 ml de tetraidrofurano.A mistura de reação foi agitada 12 horas em temperaturaambiente. Depois de confirmar a conclusão da reação comTLC, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila,lavada solução com solução de IN de HC1. E a camadaorgânica combinada foi secada em MgS04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O líquido obtido foipurificado com cromatografia de coluna (n-hexano / acetatode etila = 2/1) para produzir um sólido (49 mg).1H-RNM (300 MHz, CDCI3) : ô 7,65 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,42(m, 4H) , 7,19 (m, 2H) , 6,37 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 6,17 (s,1H), 5,88 (bs, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,53 (d, 2H, J = 6,0 Hz),3,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) .
Exemplo 4: 3- (4-t-Butil-fenil)-N-(3,5-difluoro-4-metanossulfonilamino-benzil)-acrilamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
N - (4 - Aminometil - 2,6 - difluoro - fenil) -metanossulf onamida, sal de HC1 (100 mg, 0,37 mmol) foireagido com ácido 3- (4-t-butil-fenil)-acrílico seguindo oprocedimento geral para produzir um sólido branco (150 mg,96%) .
1H-RNM (300 MHz, CDC13) : ô 8,69 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d,2H, J = 8,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,43 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 6,63 (d, 1H, J = 15,6Hz), 4,39 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,02 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H).
Exemplo 5: 3-(4-t-Butil-fenil)-N-(2,5-difluoro-4- metanossulfonilamino-benzil)-acrilamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Ao frasco de base arredondada de 25 ml, foramcolocados cloridrato de N-(4-aminometil-2,5-difluorofenil)-metanossulfonamida (125 mg, 0,46 mmol), ácido 3-(4-t-butilfenil) acrílico (1,2 eq, 112 mg) e DMTMM (1,2 eq, 152mg) . E a esta mistura foram derramados 15 ml detetraidrofurano e agitados 12 horas em temperaturaambiente. Após confirmar a conclusão da reação com TLC, amistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavadacom solução de IN de HC1. E a camada orgânica combinada foisecada em MgS04, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. 0 liquido obtido foi purificado comcromatografia de coluna (n-hexano/acetato de etila = 1/1)para produzir um sólido (147 mg).
1H-RNM (300 MHz, CDC13) : ô 7,65 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,35(m, 5H) , 6,75 (s, 1H) , 6,39 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,15 (m,1H), 4,54 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,04 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Exemplo 6: 3-(4-t-Butilfenil)-N-(3-cloro-5-iodo-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida
O
Etapa 1: 4-amino-3-cloro-5-iodobenzonitrila4-Amino-3-cloro-benzonitrila (100 mg, 0,66 mmol)e IC1 (1,1 eq, 0,72 mmol, 117,05 mg) foi adicionado emcloreto de metileno. A mistura de reação foi agitadadurante 12 horas. A mistura de reação foi extinguidaadicionando-se solução de tiossulfato de sódio. Soluçãoaquosa foi extraída com cloreto de metileno. Uma soluçãoorgânica combinada foi lavada com H2O e salmoura, secada comNa2S04 e concentrada em vácuo. Um resíduo foi purificado comcromatografia de coluna (n-Hx:EA = 3:1) para produzir 4-amino-3-cloro-5-iodobenzonitrila (652 mg, 35,80%).Ponto de fusão: 121-123°C;
IR (pélete de KBr, cm"1): 3365, 2942, 2221, 1634, 728;1H-RNM (400 MHz, CDCI3) : ô 7,42 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,43 (d,1H, J = 1,6 Hz), 5,01 (bs, 2H).
Etapa 2: Ester t-butllico de ácido (4-amino-3-cloro-5-iodobenzil)carbâmico
4-Amino-3-cloro-5-iodobenzonitrila (65,2 mg, 0,23mmol) foi dissolvido em THF a 0°C. Depois do complexo deborano-THF (4 eq, 0,94 mmol, 0,94 ml) foi adicionadolentamente na mistura de reação. A temperatura de reação foiaquecida até o refluxo. A mistura de reação foi agitadadurante 12 horas com refluxo. Depois de confirmar aconclusão da reação, MeOH foi adicionado. A mistura foiagitada durante 4 horas. O solvente de reação foi removidoem vácuo. Um residuo foi extraído com acetato de etila,lavado com H20 e salmoura, secado com Na2S04 e concentradoem vácuo para produzir 4-Aminometil-2-iodo-6-metil-fenilamina (19,4 mg).
4-Aminometil-2-cloro-6-iodofenilamina (52,92 mg,0,19 mmol) foi dissolvido em THF, e em seguida BOC20 (1,1eq, 0,21 mmol, 47,48 ml) foi adicionado lentamente. Amistura de reação foi agitada durante 12 horas. Uma misturade reação foi extraída com acetato de etila, lavada com H20e salmoura, secada com Na2S04 e concentrada em vácuo. Umresiduo foi purificado com cromatografia de coluna (n-Hx:EA= 5:1) para obter um sólido (34,37 mg, 47,94%).Ponto de fusão: 113-115°C;IR (pélete de KBr, cm"1) : 3343, 1615, 717;
1H-RNM (400 MHz, CDCI3) : ô 7,39 (s, 1H) , 7,09 (s,-lH), 4,76(bs, 1H), 4,05 (bs, 2H) , 4,05 (s, 2H), 1,38 (s, 9H) .
Etapa 3: Ester t-butílico de ácido (3-cloro-5-iodo-4-metanossulfonilaminobenzil)carbamico
Ester t-butilico de ácido (4-amino-3-cloro-5-iodobenzil)carbamico (254,7 mg, 0,67 mmol) foi adicionadono cloreto de metileno sob atmosfera de argônio. Cloreto demetanossulfonila (5 eq, 3,33 mmols, 258, 04//^) e TEA (3 eq,2,00 mmols, 278, 80//^) foram adicionados na mistura. Amistura de reação foi agitada durante 5 horas. A mistura dereação foi extinguida adicionando-se de solução de NaHC03aquosa. A mistura foi extraida com cloreto de metileno. Umacamada orgânica combinada foi lavada com CuSO^, H2O esalmoura. A camada orgânica foi secada Na2S04, e em seguidaconcentrada em vácuo. O resíduo foi purificado comcromatograf ia de coluna (THF: H20 = 2:1) para produzircomposto. O Composto e NaOH (5 eq, 3,33 mmols, 133,2 mg)foram dissolvidos em metanol. A mistura de reação foiagitada durante 12 horas. A mistura foi acidifiçada comsolução de HC1 a 10%. A mistura foi extraída com acetato deetila. Uma camada orgânica combinada foi lavada com H20 esalmoura, secada com Na2S04, e em seguida concentrada emvácuo. 0 resíduo foi purificado com cromatografia de coluna(n-Hx:EA = 3:1) para produzir um sólido amarelo (122,0 mg,39,78%).
Ponto de fusão: 139 ~ 141°C; IR (pélete de KBr, cm"1) : 3350,2979, 1682, 1525, 1326, 769;1H RMN (400 MHz, CDCI3) : ô 7,66 (d, 1H, J = 1,2 Hz) , 7,31 (d,1H, J = 1,6 Hz), 7,25 (s, 1H) , 4,88 (d, 1H, J = 5,2 Hz),4,18 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,24 (s, 3H), 1,40 (s, 9H) .
Etapa 4: N-(4 Aminometil-2-cloro-6-iodo-fenil)-metanossulfonamida
Ester t-butílico de ácido (3-iodo-4-
metanossulfonilamino-5-metilbenzil)carbâmico (122,0 mg,0,27 mmol) e CF3COOH (5-6 gotas) foram adicionados emcloreto de metileno. A mistura foi agitada durante 12horas. A mistura foi concentrada em vácuo para produzirxarope castanho (142,2 mg, 100%).
XH RNM (400 MHz, CD3OD) : 8,00 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,65 (d,1H, J = 1,6 Hz), 4,08 (s, 2H), 3,25 (s, 3H) .
Etapa 5: 3-(4-t-Butilfenil)-N- (3-cloro-5-iodo-4-metanossulfonilaminobenzil)acrilamida
N - (4 - Aminometil - 2 - cloro - 6 - iodofenil)metanossulfonamida (50 mg, 0,11 mmol) e ácido 3-(4-t-butil-fenil)-acrílico (1,2 eq, 0,13 mmol, 25,84 mg) foramadicionados em DMF. DEPC (1,2 eq, 0,13 mmol, 19,72 juí) eTEA (2 eq, 0,22 mmol, 30, 66 ju?) foram adicionados namistura. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas.A mistura de reação foi purificada com cromatografia decoluna (n-Hx:EA = 1:1) para produzir sólido branco (33,4mg, 55,61%) .
Ponto de fusão: 173-175°C; IR (pélete de KBr, cm"1): 3281,2958, 1645, 1364, 760;
1H RNM (400 MHz, CD3CD): ô 7,82 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,53 (d,1H, J = 15,6 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J =2,0 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 16,0Hz), 4,40 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,29 (s, 9H) .
Exemplo 7: 3-(4-t-Butil-fenil)-N-(3-cloro-4-met anossulfonilamino-5-metiIbenzil)acrilamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
Etapa 1: 2-Cloro-4-iodo-6-metilfenitamina2-Cloro-6-metil-f eni lamina (50 /à( , 0,35 mmol) eIC1 (1,1 eq, 0,39 mmol, 63, 0 6 mg) foram adicionados nocloreto de metileno. A mistura foi agitada durante 12horas. A mistura foi extinguida adicionando-se soluçãoaquosa de tiossulfato de sódio. A mistura foi extraída comcloreto de metileno. Uma camada orgânica combinada foipurificada com cromatografia de coluna (n-Hx:EA = 7:1) paraproduzir um xarope violeta (85,1 mg, 90%).IR (NaCl liquido, crrf1) : 3389, 3068, 2974, 760, 721;lh RNM (400 MHz, CDCI3) : ô 7,35 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,17 (m,1H), 3,82 (bs, 2H), 2,07 (s, 3H).
Etapa 2: 4-Amino-3-cloro-5-metilbenzonitrila2-Cloro-4-iodo-6-metil-fenilamina (85,1 mg, 0,32mmol) foi dissolvido em piridina. CuCN (0,96 mmol, 85 mg)foi adicionado na mistura. A mistura foi agitada durante 12horas em refluxo. Solvente de reação foi removido em vácuo.O residuo foi extraído com acetato de etila. Uma camadaorgânica combinada foi lavada com salmoura, secada comNa2S04, e em seguida concentrada em vácuo. O residuo foipurificado com cromatografia de coluna (n-Hx:EA = 3:1) paraobter um sólido (22,7 mg, 43%).Ponto de fusão: 130-132°C;
IR (pélete de KBr, cm"1) : 3365, 2221, 728;
XH RNM (400 MHz, CDC13) : ô 7,36 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 4,46(bs, 2H), 2,12 (s, 3H).
Etapa 3: Ester t-butilico de ácido (4-amino-3-cloro-5-metilbenzil)carbâmico
4-Amino-3-cloro-5-metil-benzonitrila (499,4 mg,3,00 mmols) e complexo de Borano-THF (4 eq, 12,04 mmols,12,04 ml) foram adicionados em THF. A mistura de reação foiagitada durante 3 horas em refluxo. Depois de confirmar aconclusão da reação, MeOH foi adicionado na misturalentamente. MeOH foi removido em vácuo. O residuo foiextraído com acetato de etila. Uma camada orgânicacombinada foi lavada com H2O e salmoura, secada com Na2SC>4,concentrada em vácuo para produzir 4-Aminometil-2-cloro-6-metil-fenilamina (19,4 mg), como um xarope amarelo.
4-Aminometil-2-cloro-6-metil-fenilamina (571,5
mg, 3,36 mmols) e BOC20 (0,8 eq, 2,69 mmols, 618,29 ftt)foram adicionados em THF. A mistura foi agitada durante 12horas. Depois que a mistura de reação foi extraida comacetato de etila, uma camada orgânica combinada foi lavadacom H20 e salmoura, secada com Na2S04, e em seguidaconcentrada em vácuo para obter para obter um sólido (481,1mg, 59%) .
Ponto de fusão: 112 ~ 114°C; IR (pélete de KBr, cm"1): 3370,2964, 1696, 1623, 728;
1H RNM (400 MHz, CDCI3) : ô 6,99 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 4,66(bs, 1H), 4,08 (d, 2H, J = 5,6 Hz) , 2,11 (s, 3H), 1,38 (s,9H) .
Etapa 4: Ester t-butílico de ácido (3-cloro-4-metanossulfonilamino-5-metilbenzil)carbamico
Ester t-butilico de ácido (4-amino-3-cloro-5-metilbenzil)carbamico (300 mg, 1,11 mmol), cloreto demetanossulfonila (5 eq, 5,55 mmols, 428, 81 fxf) e TEA (3 eq,3,33 mmols, 464, 13 fdt) foram adicionados em cloreto demetileno. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas.A mistura de reação foi extinguida adicionando-se soluçãoaquosa de NaHCÜ3. A mistura de reação foi extraida comcloreto de metileno. Uma mistura foi purificada comcromatografia de coluna (n-Hx:EA = 3:1) para produzirsólido amarelo (153,8 mg, 40%).Ponto de fusão: 144 ~ 146°C;
IR (pélete de KBr, cm"1): 3208, 2971, 1697, 1526, 1140, 758;1H RNM (400 MHz, CDC13) : ô 7,13 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,75(bs, 1H) , 5,13 (bs, 1H) , 4,16 (d, 2H, J = 4,8 Hz) , 3,02 (s,3H), 2,39 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 5: N-(4-Aminometil-2-cloro-6-metilfenil)metanossulfonamida
Ester t-butilico de ácido (3-cloro-4-metanossulfonilamino-5-metil-benzil)-carbamico (153,8 mg,0,4 4 mmol) e CF3COOH (5 ~ 6 gotas) foram adicionados emcloreto de metileno. A mistura foi agitada durante 12horas. Um solvente de reação foi concentrado em vácuo paraproduzir xarope (159,6 mg, 100%).
1H RNM (400 MHz, CD3OD) : ô 7,44 (d, 1H, J = 2,0Hz), 7,30 (d,1H, J = 2,0 Hz), 4,04 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) .
Etapa_6:_3- (4-t-Butil-fenil) -N- (3-cloro-4-
metanossulfonilamino-5-metilbenzil)acrilamida
N - (4 - Aminometil - 2 - cloro - 6 - metilfenil)metanossulfanamida (51,9 mg, 0,14 mmol) e ácido 3-(4-t-butil-fenil)-acrílico (1,2 eq, 0,17 mmol, 35,11 mg) foramadicionados em DMF. DEPC (1,2 eq, 0,17 mmol, 25, 49 fit) e TEA(2 eq, 0,28 mmol, 39, 02 fit) foram adicionados na mistura. Amistura de reação foi agitada durante 12 horas. DMF foiconcentrada em vácuo. O resíduo foi purificado comcromatografia de coluna (n-Hx:EA = 1:1) para produzir sólidobranco (59,6 mg, 98%).Ponto de fusão: 153 ~ 155°C;
IR (pélete de KBr, cm"1) : 3240, 3065, 2963, 1656, 1320, 1152,701;
2H RNM (400 MHz, CDCI3) : Ô 7,59 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 7,37(d, 2H, J =8,4 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,07 (s, 1H) ,7,34 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,11 (s, 1H) , 6,06 (t, 1H, J =5,6 Hz), 4,42 (d, 2H, J = 5,6 Hz) , 3,02 (s, 3H) , 1,25 (s,9H) .
Exemplo 8: 3-(4-t-butilfenil)-N-(3-fluoro-5-iodo-4-metanossulfonilaminobenzil)acrilamida
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml foi preenchido com gás argônio e a solução de ácido3-(4-t-butil-fenil)-acrílico (59,4 mg, 0,291 mmol, 1equiv.) e diet ilcianof osf ina (48,6 0, 320 mmol, 1,1
equiv.) em DMF foi colocada no frasco. À solução foiadicionado N-(4-aminometil-2-fluoro-6-iodofenil)
etanossulfonamida (100 mg, 0,291 mmol, 1 equiv.) preparadona etapa 4 do Exemplo 14 e trietilamina (121,7 fxi, 0,873mmol, 3 equiv.). A mistura foi agitada durante uma noite emtemperatura ambiente. Depois de confirmar a conclusão dareação com TLC, a solução resultante foi extraída comcloreto de metileno, lavada com salmoura, secada em Na2S04,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólidoobtido foi purificado com cromatografia de coluna (n-hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólidoamarelo (59,8 mg, 38,7%).Ponto de fusão: 139-140°C;
IR (pélete de KBr, cm-1) : 3423, 3235, 2960, 2868, 1648;
1R RNM (400 MHz, CD3OD) : 7,69 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J = 15,6
Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz) ,
7,17 (dd, 1H, J = 10,0, 1,6 Hz) , 6,58 (d, 1H,' J = 15,6 Hz),
4,42 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Exemplo 9: 3-(4-t-Butil-fenil)-N- (3-fluoro-4-
metanossulfonilamino-5-metilbenzil)-acrilamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
N - (4 - Aminometil - 2 - fluoro -6-metil-fenil) -metanossulfonamida, e sal de HC1 (100 mg, 0,35 mmol) foramreagidos com ácido 3-(4-t-butil-fenil)-acrílico seguindo oprocedimento geral para produzir um sólido branco (140 mg,96%) .
XH RNM (300 MHz, CDC13) : 7,64 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 7,41 (m,4H), 7,25 (m, 2H) , 6,35 (d, 1H, J = 15,6 Hz) , 6,18 (s, 1H) ,5,94 (t, 1H), 4,58 (d, 2H, J = 5,1 Hz),.3,03 (s, 3H), 2,24(d, 2H, J = 2,4 Hz), 1,32 (s, 9H).
Exemplo_10:_3- (4-t-butilfenil) -N- (4-
metanossulfonilaminobenzil)-2-metilacrilamida
Etapa 1: A síntese de éster etilico de ácido 3-(4-t-butilfenil)-2-metilacrllico
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml foi preenchido com gás argônio e a solução eterato dedietila de MgBr2 (1,2 eq, 95,51 mg, 0,37 mmol) emtetraidrofurano foi colocada no frasco. TEA (1,54 eq, 0,48mmol, 66, 53 fi() e trietil-2-fosfonopropionato (1,4 eq, 0,43mmol, 94, 50 jut) em tetraidrof urano (1 ml) foram adicionadosna mistura. A solução de reação foi agitada durante 20minutos. À solução foi adicionada a solução de t-butilbenzaldeido (50 ju{, 0,31 mmol) em tetraidrof urano (1 ml)lentamente e agitada durante 12 horas. Depois de confirmaro progresso da reação com TLC, a reação foi extinguida comNH4C1. A solução resultante foi extraída com acetato deetila, lavada com água e salmoura, secada em Na2S04. Oresiduo foi purificado com cromatografia de coluna (n-hexano/acetato de etila = 80/1) para produzir um isômero E22,0 mg (mistura de substrato cru e isômero E 32,1 mg)(29, 00%) .
IR (pélete de KBr, cm"1): 2963, 1707, 1634;
XH RNM (400 MHz, CDC13) : isômero E RMN 7,59 (s, 1H) , 7,35(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,19 (q, 2H,J = 7,2 Hz), 2,06 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,26 (s, 9H).
Etapa 2: ácido 3-(4-t-butilfenil)-2-metilacrllicoEster etílico de ácido 3- (4-t-butil-fenil)-2-metil-acrilico (516,3 mg, 2,10 mmols) foi colocado em umfrasco de base arredondada de 25 ml e dissolvido em umpouco de metanol. À solução foi adicionada solução de NaOH(3. eq, 6,29 mmols, 251, 69 mg) lentamente e agitada durante12 horas. Depois de confirmar a conclusão da reação comTLC, metanol foi removido sob pressão reduzida. A soluçãoresultante foi acidificada com HC1 a 10% para produzir umsólido branco (411,5 mg, 89,94%).Ponto de fusão: 130 ~ 132°C;IR (pélete de KBr, cm"1: 2959, 1671, 1267;
XH RNM (400 MHz, CD3OD) : 7,64 (s, 1H) , 7,42 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,06 (d, 3H, J = 1,2 Hz),1,30 (s, 9H) .
Etapa_3j_3- ( 4-t-but ilf enil) -N- (4-
metanossulfonilaminobenzil)-2-metilacrilamida
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml seco foi preenchido com gás argônio e a solução deácido 3-(4-t-butil-fenil)-2-metil-acrilico (200 mg, 0,92mmol) e N-(4-aminometil-fenil)-metanossulfonamida (1,2 eq,1,10 mmol, 220, 12 mg) em DMF foi colocada no frasco. Àsolução foram adicionados TEA (2 eq, 1,84 mmol, 256, 46 fil)e dietilcianofosfonato (1,2 eq, 1,10 mmol, 166,90) eagitada durante 12 horas. Depois de confirmar a conclusãoda reação com TLC, DMF foi removida sob pressão reduzida eextraída com acetato de etila. A camada de acetato de etilafoi lavada com água e salmoura, secada em Na2S04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O liquido obtido foipurificado com cromatografia de coluna (n-hexano/acetato deetila = 2/1) para produzir um sólido branco (124,0 mg,33,80%).
Ponto de fusão: 133 ~ 135°C;
IR (pélete de KBr, cm"1) : 3264, 2961, 1641, 1621, 1323;1H RNM (400 MHz, CDC13): 7,32 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,22 (d,2H, J = 8,0 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 2H, J =8,0 Hz), 6,28 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,46 (d, 2H, J = 5,6 Hz) ,2,91 (s,3H), 2,06 (s, 3H), 1,25 (s, 9H).
Exemplo 11: 3-(4-t-Butilfenil)-N- (1-(R)-(4-
metanossulfonilaminofenil)etil]-2-metilacrilamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
N-[4-(1-aminoetil)fenil]metanossulfonamida (0,25mmol, 82,72 mg) e ácido 3-(4-t-butilfenil)-2-metilacrilico(0,23 mmol, 50 mg) foram adicionados em DMF. DEPC (0,27mmol, 41,88 fí() e TEA (0,46 mmol, 64,11 fit) foram adicionadosna mistura. A mistura foi agitada durante 12 horas. Depoisque DMF foi removido em vácuo, o resíduo foi extraído comacetato de etila. Uma camada orgânica combinada foi lavadacom H2O e salmoura, secada com Na2SC>4, e em seguidaconcentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado comcromatografia de coluna (n-Hx:EA = 2:1 —» 1:2) para produzirum sólido branco (58,1 mg, 60,99%).Ponto de fusão: 157 ~ 159°C;[a]D20 -10, 42 (CHC13, c 1,49);
IR (pélete de KBr, cm"1) : 3266, 3015, 2962, 1615, 1322;XH RNM (400 MHz, CDC13) : ô 7,57 (s, 1H) , 7,36 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,31 (s, 1H) , 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 6,25 (d, 1H, J = 7,2Hz), 5,16 (quin, 1H, J = 7,2 Hz), 2,92 (s, 3H) , 2,09 (s,3H), 1,50 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,29 (s, 9H).
Exemplo 12: 3-(4-t-Butilfenil)-N-(3-fluoro-4-metanossulfonilaminobenzil)-2-metilacrilamida
<formula>formula see original document page 58</formula>Depois de N- (4-aminometil-2-fluorofenil)
metanossulfonamida (0,10 mmol, 30,0 mg) e ácido 3-(4-t-butilfenil)-2-metilacrílico (1,1 eq, 0,11 mmol, 21,68 mg)foram dissolvidos em DMF, DEPC (1,2 eq, 0,12 mmol, 18,21 pt)e TEA (2 eq, 0,20 mmol, 27, 88 pt) foram adicionados namistura. A mistura foi agitada durante 12 horas. DMF foiremovida em vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografiade coluna (n-Hx:EtOAc = 1:1) para produzir um sólido branco(24,5 mg, 58,59%).Ponto de fusão 83 ~ 85°C;
IR (pélete de KBr, cm"1) : 3288, 3229, 3092, 2964, 1647,1321, 1155;XH RNM (400 MHz, CDC13) : 5 7, 45 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,37 (d,2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (s, 1H) , 7,24 (d, 2H, J = 8,0 Hz),7,11-7,06 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,45 (t, 1H, J = 6,0 Hz),4,49 (d, 2H, J = 6,0 Hz) , 2,97 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 1,30(s, 9H) .
Exemplo_13 :_3-Fluoro-4-metanossulf onilamino-
benzilamida de ácido 3-(4-t-butil-fenil)-but-2-enóico
Etapa 1: ácido 3-(4-t-butilfenil)-but-2-enóicoA solução de etildietilfosfonoacetato (1,2 eq,0,25 g) em 4 ml de DMF foi colocada no frasco e em seguidaresfriada a 0°C. À solução foi adicionado hidreto de sódioa 60% (1,4 eq, 1,27 mmol, 51 mg) e em seguida adicionado 4-t-butilfenilacetofenona (0,16 g, 0,91 mmol) em 3ml de DMFlentamente. A solução de mistura foi agitada durante 4horas. Depois de confirmar a conclusão da reação com TLC, amistura de reação foi extraida com acetato de etila, elavada com água. A camada orgânica combinada foi secada emMgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0liquido obtido foi dissolvido em solução de McOH/THF eadicionada solução de IN de NaOH, e em seguida refluxadodurante a noite. Depois de confirmar a conclusão da reaçãocom TLC, a mistura de reação foi extraida com acetato deetila, e acidificada com solução de HC1 de 1 N. E a camadaorgânica combinada foi secada em MgS04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foipurificado com cromatografia de coluna para produzir ocomposto titulo (134 mg, 68,1%)
benzilamida de ácido 3- (4-t-butil-fenil)-but-2-enóico
Ao frasco de base arredondada de 50 ml foicolocado cloridrato de N- (4-aminometil-2-fluoro-fenil) -metanossulfonamida (0,14g, 0,55 mmol), ácido 3-(4-t-butilfenil)-but-2-enóico (1,0 eq, 0,12 g) e DMTMM (1,2 eq,0,183 g) . A esta mistura foram derramados 25 ml detetraidrofurano, adicionado trietilamina (excesso, 0,5 ml)e agitada 12 horas em temperatura ambiente. Depois deconfirmar a conclusão da reação com TLC, a mistura dereação foi extraida com acetato de etila, lavada comsolução de IN de HCL. A camada orgânica combinada foisecada em MgS04, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. O liquido obtido foi purificado com cromatografiade coluna (n-hexano/acetato de etila 1/1) para produzir ocomposto titulo (41,5 mg).
1H RNM (300 MHz, CDCI3) : 7,53 (m, 1H) , 7,39 (s, 4H) , 7,14(m, 2H) , 6,48 (s, 1H) , 6,03 (d, 1H, J = 1,2 Hz) , 5,93 (m,1H), 4,50 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,02 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) .
Exemplo 14: 3-(4-t-Butil-fenil)-N-[1-(3-fluoro-4-metanossulfonilaminofenil)etil]-2-metilacrilamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
Ácido 3-(4-t-butil-fenil)-2-metilacrilico (1,1 eq,0,14 mmol, 31,01 mg) e (R)-N- [4-(1-Amino-etil)-2-
Etapa2 :3-fluoro-4-metanossulfonilamino-fluorofenil]metanossulfonamida (1 eq, 0,13 .mmol, 30 mg)foram dissolvidos em DMF. DEPC (1,2 eq, 0,16 mmol, 23,67/ut) e TEA (2 eq, 0,26 mmol, 36, 24 fj.() foram adicionados namistura. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas.DMF foi removida em vácuo. O resíduo foi extraído comacetato de etila e H20. Uma camada orgânica combinada foilavada com salmoura, secada com Na2SC>4 e concentrada emvácuo. O residuo foi purificado com cromatografia decoluna (n-Hx: EtOAc = 1:1) para produzir o composto titulo(52,53 mg, 93,5%) como um sólido branco.Ponto de fusão: 92 ~ 94°C;[a] D20:-21, 06 (CHC13, c 0,34);
IR (pélete de KBr, cm"1) : 3335, 3249, 2964, 1615, 1509,1325, 1163;
XH RNM (400 MHz, CDCI3) : ô 7,49 (t, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,37 (d,2H, J = 8,0 Hz), 7,30 (s, 1H) , 7,26 (d, 2H, J = 8,0 Hz),7,14 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz) , 6,61 (s, 1H) , 6,08(d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,15 (qd, 1H, J = 13,6, 6,8 Hz), 2,99(s, 3H) , 2,09 (s, 3H) , 1,51 (d, 3H, J = 6,8 Hz) , 1,30 (s,9H) .
Exemplo _15j_3- (4-t-butilf enil) -N-[4-
(metanossulfonilamino)benzil]propiolicamida<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa 1: éster metilico de ácido (4-t-butil-fenil)-propiônico
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de100 ml foi preenchido com gás argônio e a solução decloreto de 4-t-butil-benzoila (500 mg, 2,34 mmols) emtolueno foi colocado no frasco. À solução foi adicionadoéster metilico de ácido (trifenilfosforanilideno)acético(1,5 eq, 3,52 mmols, 1178, 39 mg) e refluxada durante 12horas a 90 ~ 100°C. Depois de confirmar a conclusão dareação com TLC, tolueno foi removido sob pressão reduzidae cromatografado por coluna (n-hexano/acetato de etila =.4/1) para produzir um sólido amarelo (produto 1).
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de50 ml foi preenchido com gás argônio e o produto (1) foicolocado no frasco, aquecido e agitado durante 90 minutos a250°C. O composto de reação foi extraído com cloreto demetileno e cromatografado por coluna (n-hexano/acetato deetila = 25/1) para produzir um liquido amarelo (produto(2), 81,7 mg, 19,69%) .
IR (pélete de KBr, cm-1): 2963, 2224, 1715, 1506, 1460;XH RNM (400 MHz, CDC13) : produto (1) 7, 70-7, 65 (m, 6H), 7,59(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,47-7,35 (m, 9H) , 7,29 (d, 2H, J = 8,8Hz); produto (2) 7,50 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,36 (d, 2H, J =8,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Etapa 2; Ácido (4-t-butilfenil)-propiônico Éster metilico de ácido (4-t-butil-fenil)-propiônico (21,7 mg, 0,11 mmol) foi colocado em 25 ml defrasco de base arredondada e dissolvido em um pouco demetanol. À solução foi adicionada solução de K2CO3lentamente e agitada durante 1 hora. Depois da confirmar aconclusão da reação com TLC, metanol foi removido sobpressão reduzida e o residuo foi extraído com acetato deetila. A camada de acetato de etila foi lavada com água esalmoura, secada em Na2S04, filtrada e em seguidaconcentrada sob pressão reduzida. 0 liquido obtido foipurificado com cromatografia de coluna (metanol:acetato deetila = 1:1) para produzir um liquido branco (20,8 mg,95, 37%) .
IR (pélete de KBr, cm"1) : 3419, 2963, 2214, 1576, 1460;
XH RNM (400 MHz, CDCI3) : 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7,40 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 1,30 (s, 9H) ..
Etapa_3j_cloridrato_de_4-
metanossulfonilaminobenzilamina
Ester t-butilico de ácido 4-
metanossulfonilaminobenzilcarbâmico (1,2 g, 4,0 mmols) foicolocado no frasco de base arredondada de um gargalo de 50ml e foi derramado com 30 ml de 1,4-dioxana. À solução foiadicionado c-HCl (excesso, 2ml) e agitada durante 4 horas.Depois de confirmar a conclusão da reação com TLC, asolução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Osólido obtido foi lavado com acetato de etila e filtradocom filtro de vidro. O sólido obtido foi secado em ar paraproduzir um sólido (0,947 g, 100%).
XH RNM (300 MHz, DMSO) : 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d,2H, J = 8,4 Hz), 3,89 (s, 2H), 2,94 (S, 3H).
Etapa_4j_3- (4-t-butilf enil) -N- [4-
(metanossulfonilamino)benzil]propiolicamida
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml seco foi preenchido com gás argônio e a solução deácido (4-t-butil-fenil)-propiônico (24,5 mg, 0,12 mmol)preparada na etapa 2 e HC1 de N-(4-aminometil-fenil)-metanossulf onamida (1,2 eq, 0,15 mmol, 29,10 mg) em DMFforam colocados no frasco. À solução foi adicionado TEA (2eq, 0,24 mmol, 33,45 juO e fosfonato de dietilciano (1,2eq, 0,15 mmol, 24, 46 pt) f e agitada durante 12 horas.Depois de confirmar a conclusão da reação com TLC, asolução resultante foi extraida com acetato de etila,lavada com água e salmoura, secada em Na2S04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O liquido obtido foipurificado com cromatografia de coluna (n-hexano /acetatode etila = 1/1) para produzir um sólido branco (10,1 mg,21,68%).
Ponto de fusão: 128 - 130°C;
IR (pélete de KBr, cm"1): 3258, 2963, 2220, 1632, 1154;*H RNM (400 MHz, CDC13) : 7,39 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,30 (d,2H, J = 8,0 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J =8,0 Hz), 6,72 (s, 1H) , 6,20 (t, 1H, J = 5,2 Hz),.4,44 (d,2H, J = 6,0 Hz), 2,93 (s, 3H), 1,23 (s,■9H).
Exemplo 16: 3-(4-t-butilfenil)-N-[1-(R)-(4-
metanossulfonilaminofenil)etil]propiolicamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Ácido (4-t-butil-fenil)-propiônico (92,58 mg,0,46 mmol) e N-[4-(1-aminoetil)-fenil]-metanossulfonamida(1,2 eq, 0,38 mmol, 124,1 mg) foram adicionados em DMF sobatmosfera de argônio. TEA (2 eq, 0,76 mmol, 105, 92 mg) edietilcianof osf onato (1,2 eq, 0,57 mmol, 86, 48 fii) foramadicionados na mistura de reação. A mistura foi agitadadurante 12 horas. Depois de confirmar a conclusão da reaçãocom TLC, a solução resultante foi extraida com cloreto de metileno, lavada com água e salmoura, secada em Na2S04,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O liquidoobtido foi purificado com cromatografia de coluna (n-hexano/acetato de etila = 2/1) para produzir um sólidobranco (112 mg, 61,40%). Ponto de fusão: 95 ~ 97°C;
[a]D20: -32, 33°C (CHC13, c 0,18);
IR (pélete de KBr, cm-1) : 3257, 3030, 2965, 2212, 1627,1328;
lW RNM (400 MHz, CDC13) : ô 7,65 (bs, 1H) , 7,40 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,2-5 (d, 2H, J = 8,4 Hz) ,7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,57 (bs, 1H), 5,11 (quin, 1H, J =6,8 Hz), 2,92 (s, 3H) , 1,46 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,25 (s, 9H) .
Exemplo 17: N-(4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-fluoro-6-iodofenil}metanossulfonamida<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa 1: 4-amino-3-fluorobenzonitrila
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de50 ml foi preenchido com gás argônio, e a solução de 2-fluoro-4-iodoanilina (1 g, 5,219 mmol, 1 equiv.) em DMF,foi colocada no frasco. À solução foi adicionado cianeto de Cobre (I) (453,4 mg, 5,063 mmols, 1,2 equiv.) e aquecidoem refluxo durante 5 horas. Depois de confirmar aconclusão da reação com TLC, a solução de bicarbonato desódio saturada foi adicionada à solução e agitada durante5 minutos. A solução resultante foi extraída com cloreto de metileno, lavada com água e salmoura, secada em Na2S04,filtrada e evaporada. 0 liquido obtido foi cromatografadopor coluna (n-hexano/acetato de etila = 2/1) para produzirum sólido amarelo pálido (461,6 mg).
XH RNM (400 MHz, CDC13) : 8,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J =8,4 Hz), 5,51 (bs, 1H) , 4,90 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,44 (t,2H, J = 7,2 Hz), 1,50 (sexteto, 2H, J = 7,2 Hz) , 1,26 (d,3H, J = 6,8 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Etapa 2: 4-amino-3 fluoro-5-iodobenzonitrilaUm frasco de base arredondada de dois gargalos de
25 ml foi preenchido com gás argônio e a solução de 4-amino-3-fluoro-benzonitrila (300 mg, 2,204 mmol, eu equiv.)em cloreto de metileno foi colocada no frasco. À soluçãofoi adicionado monocloreto de iodo (393,6 mg, 2,424 mmols,1,1 equiv.) e agitado durante 1 hora. Depois de confirmar aconclusão da reação com TLC, à solução resultante foiadicionada solução de tiossulfato de sódio saturada eagitada. A solução de reação foi extraída com cloreto demetileno, lavada com água (duas vezes) e salmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oliquido obtido foi cromatografado por coluna(hexano/acetato de etila de n = 3/1) para produzir umliquido marrom.1H RNM (400 MHz, CDCI3) : 7,64 (t, 1H, J = 1,6 Hz) , 7,32 (t,0,3H, J = 1,6 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 10,4, 1,6 Hz) , 7,15(dd, 0,3H, J= 10,4, 1,6 Hz) , 4,63 (bs, 2H) , 4,56 (bs, 0,6H).
Etapa_3_:_N- ( 4-ciano-2-f luoro-6-iodof enil)
metanossulfonamida
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml foi preenchido com gás argônio e a solução de 4-amino-3-fluoro-5-iodo-benzonitrila (lg, 3,818 mmols, 1equiv.) em cloreto de metileno foi colocada no frasco e emseguida resfriada a 0°C. À solução foi adicionado cloretode metanossulfonila (310,3 ju(, 4, 009 mmols, 1,05 equiv.) etrietilamina (1,06 ml, 7,636 mmols, 2 equiv.). Atemperatura da solução de mistura foi elevada paratemperatura ambiente em refluxo durante uma noite. Depoisde confirmar a conclusão da reação com TLC, cloreto demetileno foi removido sob pressão reduzida. À solução foiadicionada a solução (THF: H20 = 2:1) e NaOH (763, 6 mg,19,090 mmols, 5 equiv.), e agitada durante 10 minutos. Asolução resultante foi acidificada por HC1 a 10%, extraídacom acetato de etila, lavada com salmoura, secada em Na2S04,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólidoobtido foi cromatografado por coluna (n-hexano/acetato deetila = 2/1) para produzir um sólido de cor laranja. (388,3mg, recuperação de substrato 599 mg) (29,90% (74,57%)).Ponto de fusão: 145-147°C;
IR (pélete de KBr, cm"1) : 3432, 3212, 3088, 3019, 2937,2237, 1317, 1145;
*H RNM (400 MHz, CD3OD): 8,09 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,66 (dd,1H, J = 9,6, 2,0 Hz), 3,15 (s, 3H) .
Etapa 4: N-(4-aminometil-2-fluoro-6-iodofenil)metanossulfonamida
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de50 ml foi preenchido com gás argônio e a solução de 4-amino-3-fluoro-5-iodo-benzonitrila (330 mg, 0,970 mmol, 1equiv.) em tetraidrofurano foi colocada no frasco e emseguida resfriada a 0°C. À solução foi adicionada soluçãode complexo de Borano-THF (1,0M, 1,94 ml, 1,941 mmol, 2equiv.). A temperatura da solução de mistura foi elevadapara temperatura ambiente e aquecida até o refluxo. Depoisde confirmar a conclusão da reação com TLC, a solução foiresfriada a 0°C. A reação foi extinguida adicionando-semetanol lentamente. A solução resultante foi extraída comacetato de etila, lavada com salmoura, secada em Na2S04. Oliquido obtido foi concentrado sob pressão reduzida paraproduzir um sólido amarelo (237,5 mg, 71,14%).Ponto de fusão: 124-126°C;
IR (pélete de KBr, cm"1): 3439, 3239, 3069, 2927, 1610,1323, 1152;
XH RNM (400 MHz, CD3OD) : 7,80 (s, 1H) , 7,30 (dd, 1H, J =10,0, 2,0 Hz), 3,96 (s, 2H), 3,14 (s, 3H).
Etapa 5: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-fluoro-6-iodofenil)metanossulfonamida
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)-ureidometil]-2-fluoro-6-iodo-fenil}metanossulfonamida (Boc) (27 mg, 0,0426 mmol,1 equiv.) foi colocado em frasco de base arredondada de 25mL e dissolvido em cloreto de metileno. À solução foiadicionado ácido trifluoro acético (3,6118 ul, 0,0469mmol, 1,1 equiv.) e agitado durante uma noite emtemperatura ambiente. Depois de confirmar a conclusão dareação com TLC, a solução de reação foi neutralizada combicarbonato de sódio e confirmado com papel de pH. Asolução foi extraída com cloreto de metileno, lavada comsalmoura, secada em Na2S04 e concentrada sob pressãoreduzida. O liquido obtido foi cromatografada por coluna(n-hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir um sólidoamarelo pálido (11 mg, 48,39%).IR: 3408, 1634, 1567, 1321;
2H RNM (400 MHz, CD3OD) 1,30 (s, 9H), 3,15 (s, 3H), 4,30 (s,2H) , 7,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz),7,69 (d, 1H, J = 1,6Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,6, 10,4Hz).
Exemplo 18: N-{4 - [3- (4-t-butilbenzil)ureidometil]-5-cloro-2-iodofenil} metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
Etapa 1: 4-amino-2-cloro-5-iodobenzonitrilaUm frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml seco foi preenchido com gás argônio e a solução de 4-amino-2-cloro-benzonitrila (50 mg, 0,33 mmol) em cloreto demetileno foi colocada no frasco. À solução foi adicionadoIC1 (1,1 eq, 0,36 mmol, 58, 52 mg) e agitado durante 12horas. Depois de confirmar a conclusão da reação com TLC, areação foi extinguida com Na2S203. A solução de reação foiextraída com cloreto de metileno, lavada com água esalmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. 0 liquido obtido foi cromatografada porcoluna (n-hexano/acetato de etila = 3/1) para produzir umsólido branco (27,5 mg, recuperação de substrato - 9,6 mg,Cru-7, 7 mg) . (30, 20%) .
Ponto de fusão: 158~160°C;
IR (pélete de KBr, cm 1): 3350, 2922, 2218, 799;
XH RNM (400 MHz, CDCI3) : 7,78 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 4,67
(bs, 2H).
Etapa 2: 4-aminometil-5-cloro-2-iodofenilamina
Um frasco de base arredondada de dois gargalos deml seco foi preenchido com gás argônio. A solução de 4-amino-2-cloro-5-iodo-benzonitrila (63,8 mg, 0,23 mmol) emtetraidrofurano foi colocada no frasco e resfriada a 0°C. Àsolução foi adicionado complexo de Borano-THF (2 eq, 0,46mmol, 0,4 mL) lentamente. A temperatura da mistura foielevada e aquecida em refluxo durante 12 horas. Depois deconfirmar a conclusão da reação com TLC, à solução foiadicionado metanol lentamente (geração de bolhas) e agitodurante 2 horas. 0 metanol foi removido sob pressãoreduzida e o residuo foi extraído. com acetato de etila. Acamada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura,secada em Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressãoreduzida para produzir um xarope amarelo (46,5 mg, 71,85%).XH RNM (400 MHz, CD3OD) : 7,56 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 3,72(s, 2H).
Etapa 3: éster t-butílco de ácido (4-amino-2-cloro-5-iodobenzil)carbâmicoUm frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml seco foi preenchido com gás argônio e a solução de 4-aminometil-5-cloro-2-iodo-fenilamina (445,1 mg, 1,58 mmol)em tetraidrofurano foi colocada no frasco. À solução foiadicionado Boc20 (1,2 eq, 1,89 mmol, 435,68 mL) lentamentee agitado durante 12 horas. Depois de confirmar a conclusãoda reação com TLC, a solução de reação foi extraida comacetato de etila, lavada com água e salmoura, secada emNa2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0liquido obtido foi purificado com cromatografia de coluna(n-hexano/acetato de etila = 5/1) para produzir um sólidobranco (502,9 mg, 83,39%).Ponto de fusão: 117~119°C;
IR (pélete de KBr, cm-1): 3325, 2974, 1683, 1251, 755;
XH RNM (400 MHz, CDC13) : 7,52 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 4,82
(bs, 1H) , 4,17 (d, 2H, J=4,8Hz), 4,05 (bs, 2H) , 1,38 (s, 9H) .
Etapa 4: éster t-butilico de ácido (2-cloro-5-iodo-4-metanossulfonilaminobenzil)carbâmico
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml seco foi preenchido com gás argônio. A solução deéster t-butilico de ácido (4-amino-2-cloro-5-iodo-benzil)-carbâmico (268,4 mg, 0,70 mmol) em cloreto de metileno foicolocada no frasco e em seguida resfriada a 0°C. À soluçãoforam adicionados cloreto de metanossulfonila (5 eq, 3,51mmol, 271,91 fit) e TEA (3 eq, 2,10 mmol, 292, 69 fil)lentamente,- e a solução de mistura foi agitada durante 12horas em temperatura ambiente. Depois de confirmar aconclusão da reação com TLC, a reação foi extinguida comsolução de NaHC03. A solução de reação foi extraída comcloreto de metileno, lavada com CuSCm, água e salmoura,secada em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. 0 líquido obtido foi diluído com a solução (THF: H20 = 2:1), NaOH adicionado (5 eq, 3,5 mmol, 140 mg) eagitado durante 1 hora. Depois de confirmar a conclusão dareação com TLC, a solução de reação foi acidificada atravésde HC1 a 10%, com acetato de etila, lavada com água esalmoura, secada, em Na2SCM, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O líquido obtido foi purificado comcromatografia de coluna (n-hexano/acetato de etila = 211)para produzir um sólido branco (211,8 mg, 65,53%).Ponto de fusão: 150~152°C;
IR (pélete de KBr, cm-1): 3372, 2986, 1693, 759;
1H RNM (400 MHz, CDC13) : ô 7,75 (s, 1Hz), 7,59 (s, 1Hz) , 6,71(bs, 1Hz), 5,09 (bs, 1H) 4,29 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,00 (s,3Hz), 1,42 (s, 9Hz).
Etapa 5:_N-(4-aminometil-5-cloro-2-iodofenil)
metanossulfonamida
Ester isopropílico de ácido (2-cloro-5-iodo-4-
metanossulfoniiamino-benzil)-carbâmico (100 mg, 0,22 mmol)foi colocado em um frasco de base arredondada de 25 mL secoe dissolvido em cloreto de metileno.. À solução foramadicionadas 5~6 gotas de CF3COOH e agitadas durante 12 horas. Depois de confirmar a conclusão da reação com TLC, asolução resultando foi concentrada sob pressão reduzidautilizando tolueno para produzir um xarope marrom (102,1mg, 130,48%).1H RNM (400 MHz, CD3OD) : ô 8,05 (s, 1H) ) , 7,59 (s, 1H) , 4,19(s, 2H)), 3,05 (s, 3H) .
Etapa 6: N-4-{3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-5-cloro-2-iodofenil metanossulfonamida Um frasco de base arredondada de dois gargalos de 25 ml seco foi preenchido com gás argônio e a solução de 4-t-butil-benzilamina (34, 28 ju?, 0,28 mmol) em cloreto demetileno foi colocada no frasco. À solução foramadicionados Boc20 (1,5 eq, 0,32 mmol, 72, 44 jui) e DMAP (0,2 eq, 0,01 mmol, 5,13 mg) lentamente, e agitados durante 5horas. Depois de confirmar para l-t-butil-4- isocianatometil-benzeno ser produzido com TLC, à soluçãoforam adicionados N-(4-aminometil-5-cloro-2-iodo-fenil)-metanossulfonamida (1 eq, 0,28 mmol, 74,6 mg) e TEA(2 eq, 0,56 mmol, 58,54 juO , e agitados durante 12 horas. Depoisde confirmar o progresso da reação, a solução de reação foiextraida com cloreto de metileno, lavada com água esalmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. O liquido obtido foi purificado com cromatografia de coluna (n-hexano/acetato de etila = 1/1)para produzir um sólido branco (30,4 mg, 20,04%).Ponto de fusão: 163~165°C; IR (pélete de KBr, cm"1): 3319, 3024, 2961, 1638, 1315, 765;XH RNM (400 MHz, CDCI3) : 5 7, 70 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,64 (s, 1H) ,5,17 (bs, 2H), 4,25 (s, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 2,92 (s, 3H) ,1,21 (s, 9H).
Exemplo 19: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-etil-6 fluorofenil} metanossulfonamida
N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)-ureidometil]-2-fluoro-
6-vinil-fenil}metanossulfonamida (15,6 mg, 0,04 mmol) foidissolvido em metanol. À solução foi adicionado Pd/C (10 %em peso) e ar no frasco foi deslocado com gás hidrogênio. Asolução de reação foi agitada durante 1 hora. Depois deconfirmar a conclusão da reação com TLC, Pd/C foi filtradoatravés de celite. O metanol foi removido sob pressãoreduzida e cromatografado por coluna (n-hexano/acetato deetila = 1/1) para produzir um sólido branco (15,8 mg,100, 0%) .
XH RNM (400 MHz, CDC13) : 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,15 (d,2H, J = 8,0 Hz), 6,91 (s, 1H) , 6,84 (q, 1H, J = 10,4 Hz) ,5,86 (s, 1H) , 4,28 (s, 4H) , 3,00 (s, 3H) , 2,76 (q, 2H, J =7,6 Hz), 1,23 (s, 9H), 1,31 (t, 3H, J = 8,0 Hz) .
Exemplo 20: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-fluorofenil}metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
metanossulfonilaminobenzilamina (l,13g) preparado na etapa3 do Exemplo 1 foi dissolvido em DMF (6mL) e diluído comdiclorometano (35mL). À solução foram adicionados 4-t-butilbenzilisocianato (l,09g) e TEA (1,2mL) e agitado emtemperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida, diluida com acetatode etila (20mL) e lavada com água e solução aquosa de NaClsaturado. A solução resultante foi secada em anidrido MgS04 e o liquido restante foi concentrado sob pressão reduzida.0 residuo foi purificado com cromatografia de coluna (n-hexano/acetato de etila = 3/2) para produzir o compostotitulo (1,23g, 53%).Ponto de fusão: 95°C. XH-RNM (CDC13 + CD3OD, 300 MHz) 1,23 (s, 9H) , 2,91 (s, 3H) ,4,22 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 6,99-6,93 (m, 2H), 7,13 (d, 2H,J = 8,2 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,3Hz) .
LRMS (FAB): 408 (M + H+).Exemplo 21: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]
-2-metilfenil} metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
O N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-
metilfenil} metanossulfonamida (22%) foi sintetizado deacordo com o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 20.
1H-RNM (300 MHz, CD3OD) : 5 1,29 (s, 9H) , 2,33 (s, 3H) , 2,94(s, 3H) , 4,28 (s, 4H), 7, 35-709 (m, 7H) IR (liquido) cm"1:3368, 2960, 1635, 1567, 1504, 1321.Massa (LC) 404,1 [M+H]+.25 Exemplo 22: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-clorofenil} metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
0 N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-
clorofenil} metanossulfonamida (10%) foi sintetizado deacordo com o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 20.Ponto de fusão: 60 - 61 °C;
1H-RNM (CDC13, 300 MHz) : 1,29 (s, 9H) , 2,97 (s, 3H) , 4,35(d, 4H, J = 5,9 Hz), 4,64 (bs, 2H), 6,70 (bs, 1H) , 7,23-7,15(m, 3H), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz);
IR (liquido, cm-1) : 3353, 2960, 1635, 1571, 1496, 1329;
LRMS (ESI): m/z 424, 0 (M + H+) .
Exemplo 23: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]
-2-nitrofenil}metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa_lj_N- (4-ciano-2-nitrofenil)
metanossulfonamida
KH (700 mg, 6,1 mmol) foi dissolvido em THF (15mL) a -78 °C e à solução foi adicionada em gotas a soluçãode 4-amino-3-nitro-benzonitrilo (500 mg, 3,1 mmol) em THF(10 mL). Depois que a solução de reação foi agitada durante30 minutos, à solução foi adicionado cloreto demetanossulfonila em gotas (0,35 mL, 4,6 mmol) e agitadodurante 3 horas. A solução de reação foi extinguida comágua e a solução resultante foi diluida com acetato deetila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura,secada em anidrido MgS04 e concentrada sob pressãoreduzida. 0 residuo foi purificado com cromatografia decoluna (n-hexano/acetato de etila = 5/1) para produzir anitrila (120 mg, 16%).
1H-RNM (300 MHz, CDC13) : õ 3,24 (s, 3H) , 7,90 (dd, 1H, J =8,8, 2,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2,0Hz) .
Etapa_2j_N- [4- (aminometil) -2-nitrofenil]
metanossulfonamida
A nitrila (120 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido emTHF (5,0 mL) . À solução foi adicionada em gotas a soluçãode 1M de BH3 (1,6 mL) em tolueno e refluxada durante 2horas. À solução foi adicionado 2N de HC1 (1,0 mL) e emseguida refluxado durante 1 hora. A solução resultante foiconcentrada sob pressão reduzida para produzir amina crua(48 mg, 39%). O composto de amina foi empregado para etapa 3sem processo de purificação.
Etapa 3: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-nitrofenil} metano sulfonamida
0 composto de amina preparado na etapa 2 foireagido com isocianato de t-butilbenzila para produzir auréia (10%) de acordo com o mesmo procedimento como descritono Exemplo 20.p.f. = 177 - 178°C;
1H-RNM (CDC13, 300 MHz) 1,29 (s, 9H), 3,10 (s, 3H), 4,35 (d,2H, J = 5,7 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,73 (bs, 1H) ,4,81 (bs, 1H), 7,23 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,36 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 6,6 Hz) , 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ,8, 12 (s, 1H), 9,64 (bs, 1H) .
IR (líquido, cm"1) : 3317, 2958, 2927, 2860, 1632, 1534;
LRMS (ESI): m/z 435 (M + H+) .
Exemplo_2£j_N- { 4 - [ 3 - (4-t-Butil-benzil) -
ureidometil]-2-iodo-fenil}-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
N-(4-Aminometil-2-iodo-fenil)-metanossulfonamida esal de HC1 (297 mg, 0, 820 mmol) foram reagidos com ésterfenílico de ácido (4-t-butil-benzil)-carbâmico seguindo oprocedimento geral para produzir um sólido branco (152 mg).1R RNM (300 MHz, CDCI3) : 7,68 (d, 1H, J = 1,8 Hz) , 7,46 (d,1H, J = 8,1 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H) , 6,63 (br,1H), 5,20 (dt, 2H, J = 21 Hz) , 4,27 (d, 2H, J = 5,1 Hz) ,4,22 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 2,95 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).IR (líquido, cm-1): 3322, 2962, 1634, 1566, 1487, 1384, 1327.
Exemplo_25j_N-{4- [3- (4-t-Butil-benzil) -
ureidometil]-2,6-dlfiuoro-fenil}-metanossulfonamida
N - (4 - Aminometil - 2,6 - difluoro - fenil) -metanossulfonamida e sal de HC1 (100 mg, 0,36 mmol) foramreagidos com éster fenílico de ácido (4-t-butil-benzil)-carbâmico seguindo o procedimento geral para produzir umsólido branco (18 mg, 12%).2H RNM (300 MHz, CD3OD) : 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d,2H, J = 8,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 6,17 (bt, 1H) ,6,06 (bt, 1H) , 4,32 (d, 2H, J = 6,3 Hz) , 4,26 (d, 2H, J =6,0 Hz), 3,03 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
Etapa 1: Ester t-butilico de ácido (4-amino-2,5-difluorobenzil)carbâmico
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de50 mL seco foi preenchido com gás argônio. A solução de 4-amino-2,5-difluorobenzonitrilo (0,5 g, 3,24 mmol) emtetraidrofurano foi colocada no frasco e resfriada a 0°C. Àsolução foi adicionado complexo de Borano-THF (2 eq, 6,49mmol, 6,49 ml) lentamente. A temperatura da mistura foielevada e aquecida em refluxo durante 18 horas. Depois deconfirmar a conclusão da reação com TLC, à solução foiadicionado metanol lentamente (geração de bolhas) e agitadadurante 2 horas. O metanol foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila. Acamada de acetato de etila foi lavada com água, secada emmgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida paraproduzir xarope amarelo. O liquido obtido acima foidissolvido em tetraidrofurano e adicionado BOC20 (1,0 eq,0,71g) lentamente e agitado durante 12 horas em temperaturaambiente. Depois de confirmar a conclusão da reação com
Exemplo26:
N-{4- [3-(4-t-Butil-benzil)-
ureidometil]-2,5-difluoro-fenil}-metanossulfonamidaTLC, a solução de reação foi extraída com acetato de etila,lavada com água e salmoura, secada em mgS04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. 0 líquido obtido foipurificado com cromatografia de coluna (n-hexano/acetato deetila = 411) para produzir um sólido branco (0,43g, 51,2%).
Etapa 2: Ester t-butílico de ácido (2,5-difluoro-4-metanossulfonilbenzil)carbâmico
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml seco foi preenchido com gás argônio. A solução deéster t-butílico de ácido (4-amino-2,5-difluorobenzil)-carbâmico (0,43 g, 1,66 mmol) em cloreto de metileno foicolocada no frasco e em seguida resfriada a 0°C . À soluçãoforam adicionados cloreto de metanossulfonila (1,2 eq, 1,99mmol, 0,16 mL) e piridina (excess, 0,5 mL) lentamente, asolução de mistura foi refluxada durante 12 horas. Depoisde confirmar a conclusão da reação com TLC, a solução dereação foi acidificada por HC1 a 10%, extraída com cloretode metileno, lavada com água e salmoura, secada em mgS04,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 líquidoobtido foi purificado com cromatografia de coluna (n-hexano/acetato de etila = 2/1) para produzir um sólidobranco (0,41g, 73,5%).
XH RNM (300 MHz, CDC13) : ô 7,32 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 6,72(bs, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,30 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,05 (s,3H), 1,46 (s, 9H).
Etapa_3j_Cloridrato_de_2, 5-dif luoro-4-
me tanossulfonilbenzilamina
Éster t-butílico de ácido (2,6-difluoro-4-metanossulfonilbenzil)carbâmico (0,41g, 1,22 mmol) foicolocado no frasco de base arredondada de um gargalo de 50mL e derramado com 30 mL de 1,4-dioxano. À solução foiadicionado c-HCl (excesso, 2 mL) e agitada durante 4 horas. Depois da confirmação da conclusão da reação com TLC, asolução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. 0sólido obtido foi lavado com acetato de etila e filtradocom filtro de vidro. O sólido obtido foi seco em um ar paraproduzir um sólido (0,24g, 72,5%).
Etapa 4: N-{4-[3 - (4-t-Butil-benzil)ureidometil ] -
2 , 5-difluoro-4-metanossulfonilfenil} metanossulfonamida
Cloridrato de 2,5-difluoro-4- metanossulfonilbenzilamina (70 mg, 0,26 mmol) e ésterfenilico de ácido 4-t-butilbenzilcarbâmico (1,1 eq, 80 mg) foram colocados no frasco de base arredondada de um gargalode 25 mL e derramados com 15 mL de acetonitrilo. A estasolução foi adicionado trietilamina (excesso, 0,5 mL) eagitada durante 18 horas. Depois da confirmação daconclusão da reação com TLC, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A substância obtida foiextraída com cloreto de metileno e lavada com solução de 1Mde HC1, secada em mgS04, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. O liquido obtido foi cromatografado por coluna (n-hexano/acetato de etila = 2/3) para produzir composto titulo (64 mg). 1H RNM (300 MHz, CDCI3) : 7,35( d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,29 (m,1H) , 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,84 (m, 2H) ,4,34 (m, 4H) 3,02 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).Exemplo 27 : N-{4-[3- (4-t-butilbenzil)ureidometil]-2-cloro-6-metilfenil}metanossulfonamida
o
Depois, 4-t-Butil-benzi lamina (1,5 eq, 72, 85 ///,0,45 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno, BOC2O (1,5 eq, 0,45 mmol, 103, 49///) e DMAP (0,2 eq, 0,06 mmol, 7,33 mg)foi adicionado na mistura. A mistura de reação foi agitadadurante 5 hrs. Depois de confirmar a síntese do l-t-Butil-4-isocianatometil-benzeno com TLC, N- (4-aminometil-2-cloro-6-metil-fenil)-metanossulfonamida (1 eq, 0,30 mmol, 107,7 mg)e TEA (2 eq, 0,60 mmol, 83, 63///) foi adicionado na mistura. Amistura de reação foi agitada durante 12 hrs. O solvente dereação foi removido in vácuo. O residuo foi extraído comcloreto de metileno. Uma camada orgânica combinada foilavada com H20 e salmoura, secada com Na2S04, e em seguida concentrada em vácuo. O residuo foi purificado comcromatografia de coluna (n-Hx: EA = 1:1) para produzirsólido branco (31,3 mg, 24%).Ponto de fusão: 170~172°C;
IR (pélete, cm"1): 3325, 2961, 1624, 1572, 1319, 767; XH RNM (400 MHz, CD3OD) : 8 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,22 (d,
1H, J = 1,6 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J =
1,2 Hz), 4,25 (d, 4H, J = 6,4 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,39 (s,
3H), 1,26 (s, 9H)-
Exemplo_28j_N-{ 4- [3- (4-t-Butilbenzil) -
ureidometil]-5-cloro-2~etilfenil}metanossulfonamidaEtapa 1: Ester t-butílico de ácido (4-amino-2-cloro-5-trimetilsilaniletinilbenzil)carbamico
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml seco foi preenchido com gás argônio e a solução de éster t-butilico de ácido (4-amino-2-cloro-5-iodo-benzil)-carbamico (60 mg, 0,16 mmol) , Cul (0,05 eq, 0, 008 mmol,1,52 mg) e PdCl2(PPh3)2 em DMF foi colocada no frasco. Asolução foi agitada em temperatura ambiente durante 30minutos. À solução foram adicionados (TMS)acetileno (1,3eq, 0,21 mmol, 29,39 mg) e trietilamina (3 eq, 0,48 mmol,66,90 n?) e aquecidos em refluxo durante 12 horas. Depoisde confirmar a conclusão da reação com TLC, a soluçãoresultante foi extraída com acetato de etila, lavada comágua e salmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentradasob pressão reduzida. O líquido obtido foi cromatografadapor coluna (n-hexano/acetato de etila = 6/1) para produzirum sólido colorido laranja (44,9 mg, 81,17%).p.f.: 104-106°C;
IR (pélete de KBr, cm"1) : 3356, 2962, 2143, 1698, 843; XH RNM (400 MHz, CDC13) : 7,17 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 4,77(bs, 1H), 4,14 (d, 2H, J=6,0Hz), 1,35 (s, 9H) , 0,15 (s, 9H) .
Etapa 2: Éster t-butilico de ácido (2-cloro-5-etinil-4-metanossulfonilaminobenzil)carbamico
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de25 ml seco foi preenchido com gás argônio. A solução deéster t-butílico de ácido (4-amino-2-cloro-5-
trimetilsilaniletinil-benzil)-carbâmico (225,3 mg, 0,64 ramol) em cloreto de metileno foi colocada no frasco e em seguida resfriada a 0°C. À solução foram adicionados cloreto de metanossulfonila ( eq, 3,20 mmol, 247, 60///) e trietilamina (3 eq, 1,92 mmol, 267, 61///) lentamente e agitados em temperatura ambiente durante 12 horas. Depois de confirmar a conclusão da reação com TLC, a solução de reação foi extinguida com solução de NaHC03. A solução de reação foi extraída com cloreto de metileno, lavada com CUSO4, água e salmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O liquido obtido foi diluido com a solução (THF: H20 = 2:1) e à solução foi adicionado NaOH (5 eq, 3,20 mmol, 128 mg). A mistura foi agitada durante 1 hora. Depois de confirmar a conclusão da reação com TLC, a solução de reação foi acidificada através de HC1 a 10%, com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O liquido obtido foi cromatografado por coluna (n-hexano/acetato de etila = 3/1) para produzir um sólido branco (182,6 mg, 79,70%). p.f.: 138-140°C;
IR (pélete de KBr, cm"1) : 3371, 3025, 2987, 1694, 1327, 701; XH RNM (400 MHz, CDCI3) : ô 7,53 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 6,99 (bs, 1H) , 5,06 (s, 1H) , 4,23 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95 (s, 3H) , 1,35 (s, 9H) .
Etapa 3: N-(4-aminometil-5-cloro-2-etinilfenil) metanossulfonamidaUm frasco de base arredondada de dois gargalos de 25 ml seco foi preenchido com gás argônio e a solução de éster t-butilico de ácido (2-cloro-5-etinil-4-metanossulfonilamino-benzil)-carbâmico (182,6 mg, 0,51 mmol) em cloreto de metileno foi colocada no frasco. À solução foram adicionadas 5~6 gotas de CF3COOH e agitada durante 12 horas. Depois de confirmar a conclusão da reação com TLC, a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida utilizando tolueno para produzir xarope marrom (98,1 mg, 114,23%).
1H RNM (400 MHz, CD30D) : 5 7, 69 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 4,22 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,03 (s, 3H).
Etapa 4: N-{4-[3-(4-t-butilbenzil)ureidometil]-5-cloro-2-etinil fenil}metanossulfonamida
Um frasco de base arredondada de dois gargalos de
25 ml seco foi preenchido com gás argônio e a solução de 4-t-butil-benzilamina (44, 08 fit, 0,27 mmol) em cloreto de metileno foi colocada no frasco. À solução foram adicionados Boc20(l,5 eq, 0,41 mmol, 93,14/*0 e DMAP (0,2
eq, 0,05 mmol, 6,59 mg) lentamente e agitados durante 5 horas. Depois de confirmar para l-t-butil-4-isocianatometil-benzeno ser produzido com TLC, à solução foram adicionados N-(4-aminometil-5-cloro-2-etinil-fenil)-metanossulfonamida (1 eq, 0,27 mmol, 70 mg) e TEA (2 eq,
0,54 mmol, 75,27 n?) e agitados durante 12 horas. Depois de confirmar o progresso da reação com TLC, a solução de reação foi extraída com cloreto de metileno, lavada com água e salmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentradasob pressão reduzida. 0 liquido obtido foi cromatografado por coluna (n-hexano / acetato de etila = 1/1) para produzir um sólido branco (20,20 mg, 16,73%). p.f.: 116-118°C; 5 IR (pélete de KBr, cm-1) : 3282, 3025, 2961, 2202, 1636, 1329, 762;
XH RNM (400 MHz, CDCI3) : ô 7,53 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 6,91 (bs, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 4,25 (s, 2H) 3,44 (s, 3H) , 3,02 (s, 1H) , 2,95 (s, 3H), l,22(s, 9H).
Etapa 5: N-{ 4-[3-(4-t-Butilbenzil)-ureidometil]-5-cloro-2-etilfenil}metanossulfonamida
N-{4-[3-(4-t-Butil-benzil)-ureidometil)-5-cloro-2 -etinil-fenil}-metanossulfonamida (30 mg, 0,19 mmol) e 15 catalisador de Lindler foram adicionados em metanol. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 1 hr. A mistura de reação foi filtrada com almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e em seguida purificado com cromatografia de coluna (n-Hx: EtOAc = 1:1) 20 para produzir xarope amarelo (25,6 mg, 85%).
IR (NaCl liquido, cm"1): 3309, 3022, 2964, 1636, 1322, 1153, 757;
XH RNM (400 MHz, CDCI3) : ô 7,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (s, 1H) , 6, 91 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 6,63 (s, 1H) , 5,26 (bs, 2H) , 4,15 (d, 2H, J = 10,8 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,51 (q, 2H, J = 7,6Hz), 1,20 (s, 9H) , 1,08 (t, 3H, J = 7,'6Hz).
Exemplo_29j_N-{ 4 - [3- (4-t-Butil-benzil) -ureidometil]-2-fluoro-6-metil-fenil}-metanossulfonamida
N - (4 - Aminometil - 2 - fluoro - 6-metil-fenil)-metanossulf onamida e sal de HC1 (200 mg, 0,74 mmol) foi reagido com éster fenilico de ácido 3-(4-t-butil-benzil)-carbâmico seguindo o procedimento geral para produzir um sólido branco (31 mg, 11%).
XH RNM (300 MHz, DMSO-d6 + CDCI3) : 8,70 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 5,55 (bs, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 2,19 (d, 3H, J = 2,7 Hz) , 1,22 (s, 9H).
Exemplo Experimental: Teste de Potência Biológico
1. Teste de influxo de 45Ca
1) Separação de gânglios da raiz posterior espinal (DRG) em ratos recém-nascidos e cultura primária deste.
Ratos SD neonatais (2-3 dias de idade ou mais jovens que 2-3 dias de idade) foram colocados no gelo durante 5 minutos para anestesiar e desinfetar com etanol a 70%. DRG de toda a parte da medula espinhal foram dissecados (Wood e outros, 1988, J. Neurosci. 8, páginas 3208-3220) e coletados em meio DME/F12 em que 1,2 g/l de bicarbonato de sódio, 50 mg/l de gentamicina foram adicionados. Os DRG foram incubados consecutivamente a 37 °C durante 30 min em 200 U/ml de colagenase e 2,5 mg/mlde tripsina, separadamente. Os gânglios foram lavados duas vezes com meio DME/F12 suplementado com soro de cavalo a 10%, triturados através de uma pipeta Pasteur polida com fogo, filtrados através da membrana Nitex 80 para obter suspensão celular única e a suspensão foi lavada mais uma vez. Esta foi submetida à centrif ugação, em seguida re-suspensa em meio de cultura celular em certo nível de densidade da célula. Como o meio de cultura celular, meio DME/F12 suplementado com soro de cavalo a 10% foi diluído com meio idêntico condicionado por células de glioma C6 2 dias em uma monocamada confluente (1:1), e NGF (Fator de Crescimento de Nervo) foi adicionado para ajustar 200ng/ml como concentração final. Depois que as células foram cultivadas 2 dias em meio onde a citosina arabinosídeo (Ara-C, 100 \XM) foi adicionada para exterminar a divisão das células não neuronais, meio foi mudado para um sem Ara-C. As células re-suspensas foram semeadas em uma densidade de 1500-2000 neurônios/cavidade sobre placas Terasaki previamente revestidas com 10 jj,g/mL de poli-D-ornitina.
2) Experiências de influxo de 45Ca.
Células nervosas de DRG da cultura primária de 2 dias foram equilibradas lavando-se 4 vezes com Ca 2+ tamponado por HEPES (lOmM, pH 7,4), HBSS livre de mg2+ (H HBSS). A solução em cada cavidade foi removida da cavidade individual. Meio contendo o composto teste mais capsaicina (concentração final 0,5 uM) e 45Ca (concentração final 10 (xCi/ml) em H-HBSS foi adicionado a cada cavidade eincubado em temperatura ambiente durante 10 minutos. Placas Terasaki foram lavadas cinco vezes com H-HBSS e secadas em temperatura ambiente. À cada cavidade, SDS a 0,3% (10 ul) foi adicionada para eluir 45Ca. Depois da 5 adição do coquetel de cintilação em cada cavidade, a quantidade de influxo de 45Ca no neurônio foi medida através da contagem da radioatividade. Atividades antagônicas de compostos teste contra o receptor vanilóide foram calculadas como percentual da inibição da resposta 10 máxima de capsaicina em uma concentração de 0,5 M. Em resumo, todos os exemplos da presente invenção mostraram valores de IC50 bons a excelentes entre 40 e 500 nM, com a maioria dos compostos tendo valores de IC50 abaixo de 600 nM. TABELA 1
Resultados de Teste de Influxo de Cálcio
<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>
2. Teste de Atividade Analgésica: Teste de
Contorção de Camundongo Induzindo com fenil-p-quinona
Camundongos ICR machos (peso corporal médio 25g) foram mantidos em um ambiente de iluminação controlada (12 h ligado/12 h desligado) para experiência. Os animais receberam uma inj eção intraperitoneal de 0,3 mL de fenil-p-quinona irritante quimica (dissolvido em solução salina contendo etanol a 5% para ser uma dose de 4,5 mg/kg) e 6 minutos depois, o número de constrições abdominais foi contado no periodo de 6 minutos subseqüentes. Os animais (10 animais/grupo) receberam 0,2 mL da solução de compostos testes em veiculo de etanol/Tween 80/solução salina (10/10/8 0) intraperitonealmente 30 minutos antes da injeção de fenil-p-quinona. Uma redução no número de contorções que respondem ao composto de fármaco teste relativo ao número que responde no grupo de controle de solução salina foi considerada ser indicativa de um efeito analgésico. Efeito analgésico foi calculado através da equação do % de inibição (% inibição=(C-T)/C x 100), em que C e T representam o número contorções no grupo tratado por controle e composto, respectivamente (Tabela 2).TABELA 2
Resultado de teste da atividade analgésica para _contorções por fenil-p-quinona_
<table>table see original document page 91</column></row><table>
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Como explicado acima, o composto de acordo com a
presente invenção é útil para prevenção e tratamento da dor, enxaqueca, artralgia, neuralgia, neuropatias, lesão do nervo, distúrbio de pele, hipersensibilidade da bexiga urinaria, síndrome do intestino irritável, urgência fecal, um distúrbio respiratório, irritação de pele, olho ou membrana mucosa, úlcera estomaco-duodenal, doenças inflamatórias, doença de ouvido, e cardiopatia etc.
Mais especificamente, o composto de acordo com a presente invenção é útil para prevenção e tratamento da dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor pós-operatória, artrodinia reumatóide, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuropatia relacionada ao HIV, neurodegeneração, acidente vascular, doença de pele neurótica/alérgica/inflamatória, psoriase, prurido, prurigo,asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, incontinência urinaria, doença inflamatória do intestino, hiperacusia,tinido, hipersensibilidade vestibular, e isquemia inotrópica.

Claims (31)

1. Composto da fórmula (Ia), um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; <formula>formula see original document page 2</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que,X é CRn,=CRi2, ou C=C, em que, Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-C5, ou fenila;Ri e R2 são independentemente hidrogênio, carbóxi, alquila C1-C5, halogênio, nitro, alcóxi C1-C5, halo(C1-C5)alquila, alquilcarbonila C1-C5,alquilcarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino C1-C5, fenilsulfonilamino, alquiltio C1-C5, alquilsulfonila C1-C5, ou alcoxicarbonila C1-C5;R3 é hidrogênio, alquila C1-C5, alcóxi C1-C5, ou halo (C1-C5)alquila;R4, R5, R6, R7, e Ra são independentemente hidrogênio, carbóxi, alquila C1-C5, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi C1-C5, alquinila C2-C5, halo (C1-C5)alquila, alquiltio C1-C5, alquilsulfonila C1-C5, alquil carbonila Cl-C5, alcoxicarbonila C1-C5, fenila, ou halogênio, em que, fenila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de carbóxi, alquila C1-C5, halogênio, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi C1-C5,halo(C1-C5)alquila, alquil carbonila C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilsulfonila C1-C5, ou alcóxi carbonila C1-C5;R9 é alquilsulfonila C1-C5 ou alquenilsulfonilaC2-C5; e Rio é hidrogênio;contanto que se R3 for diferente de hidrogênio, em seguida Rn e R12 não sejam simultaneamente hidrogênio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que,X é CRn=CRi2 ou C=C, em que, Rn e R12 são independentemente hidrogênio, flúor, bromo, cloro, iodo, metila, etila, ou propila;Ri e R2 são independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, flúor, cloro, bromo, nitro,trifluorometila, metóxi, ou etóxi;R3 é hidrogênio, metila, etila, ou metóxi;R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, 20 butila, t-butila, sec-butila, nitro, etenila, propenila, metóxi, etóxi, propóxi, alquinila C2-C5, triflorometila, metiltio, acetila, metoxicarbonila, fenila, bromo, cloro, ou iodo, em que, fenila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados a 25 partir de carbóxi, alquila C1-C5, halogênio, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi C1-C5, halo(C1-C5)alquila, alquilcarbonila C1-C5, alquiltio C1-C5, alquilsulfonila Cl-C5, ou alcoxicarbonila C1-C5;R9 é metanossulfonila, etanossulfonila, ou etenilsulfonila; eRio é hidrogênio;contanto que se R3 for diferente de hidrogênio, em seguida Rn e R12 não sejam simultaneamente hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que,X é trans CRu=CRi2 ou C=C, em que, Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio ou metila;Ri é hidrogênio, metila, etila, propila, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, metóxi ou etóxi;R2 é hidrogênio, metila, fluoro ou cloro; R3 é hidrogênio; R4, R5, R7, e Rs são independentemente hidrogênio,carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, sec-butila, nitro, etenila, propenila, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila, triflorometila, metiltio, acetila, metoxicarbonila, bromo, cloro, ou iodo; R6 é halo(C1-C3)alquila, isopropila, ou t-butila;Rg é metanossulfonila; e Rio é hidrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de queX é trans CRn=CRi2 ou CsC, em que, Rn e Rí2 são independentemente hidrogênio ou metila;Ri é hidrogênio, metila, etila, propila, flúor,cloro, bromo, ou iodo;R2 é hidrogênio, metila, flúor, ou cloro; R3 é hidrogênio;R4 é hidrogênio, carbóxi, metila, etila, propila, 5 isopropila, butila, t-butila, sec-butila, nitro, etenila, propenila, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila, triflorometila, metiltio, acetila, metoxicarbonila, bromo, cloro, ou iodo;R5, R7, e Rs são todos hidrogênio; 10 Re é isopropila ou t-butila;Rg é metanossulfonila; e Rio é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de queX é CRn=CH, CH=CRi2, CRn=CRi2, ou C=C, em que Rn e R12 são igualmente metila;Ri é hidrogênio, metila, etila, propila, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, metóxi ou etóxi; 20 R2 é hidrogênio, metila, flúor, ou cloro;R3 é metila;R4, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, sec-butila, nitro, etenila, propenila, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila, triflorometila, metiltio, acetila, metoxicarbonila, bromo, cloro, ou iodo;R6 é halo(C1-C3)alquila, isopropila, ou t-butila;R9 é metanossulfonila; eRio é hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de queX é CRn=CH ou C=C, em que Rn é metila; Ri é hidrogênio, metila, etila, propila, flúor, cloro, bromo, ou iodo;R2 é hidrogênio, metila, flúor, ou cloro; R3 é metila;R4 é hidrogênio, carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, sec-butila, nitro, etenila, propenila, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila, triflorometila, metiltio, acetila, metoxicarbonila, bromo, cloro, ou iodo;R5, R7, e R8 são todos hidrogênio;Rô é isopropila ou t-butila;Rg é metanossulfonila; eRio é hidrogênio.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 6, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é ligado ao anel de fenila na posição orto ao grupo sulfonil amino tal que o composto tem a fórmula (Ib).<formula>formula see original document page 97</formula>
8. Composto, de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 ou 3 a 7, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em 3-(4-t-butil-fenil)-N-(4-metanossulfonilamino-benzil)-2-metil-acrilamida,3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-fluoro-5-iodo-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,3-(4-t-butil-fenil)-N-(4-metanossulfonilamino-10 benzil)propiolicamida,(E)-3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-fluoro-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-cloro-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida, 15 3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-metil-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,3-(4-t-butil-fenil)-N-(3,5-difluoro-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,' 3-(4-t-butil-fenil)-N-(2,5-difluoro-4-20 metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-cloro-5-iodo-4-metanossulfonilamino-benzil)acrilamida,3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-cloro-4-metanossulfonilamino-5-metil-benzil)acrilamida 25 3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-fluoro-4-metanossulfonilamino-5-metil-benzil)acrilamida,3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-fluoro-4-metanossulfonilamino-benzil)-2-metil-acrilamida,3-Fluoro-4-metanossulfonilamino-benzilamida de ácido 3-(4-t-butil-fenil)-but-2-enóico,3-(4-t-butil-fenil)-N-[l-(R)-(4-metanossulfonilaminofenil)etil]propiolicamida,3-(4-t-bitilfenil)-N-[1-(R)-(4-metanossulfonilaminofenil)etil]-2-metilacrilamida, e .3-(4-t-butil-fenil)-N-[1-(3-fluoro-4-metanossulfonilaminofenil)etil]-2 metil-acrilamida.
9. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 8, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em3-(4-t-butil-fenil)-N-[l-(R)-(4-metanossulfonilaminofenil)etil]-2-metilacrilamida,3-(4-t-butil-fenil)-N-(3-fluoro-4-metanossulfonilamino-benzil)-2-metil-acrilamida,3-Fluoro-4-metanossulfonilamino-benzilamida de ácido 3-(4-t-butil-fenil)-but-2-enóico,3-(4-t-butil-fenil)-N-[1-(R)- (4-metanossulfonilaminofenil)etil]propiolicamida, e3-(4-t-butil-fenil)-N-[1-(3-fluoro-4-metanossulfonilamino-fenil)etil]-2-metil-acrilamida,
10. Composto da fórmula (II), um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;(II)CARACTERIZADO pelo fato de que,Ri e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C5, alcóxi C1-C5, halo (C1-C5)alquila, carbóxi, alcoxicarbonila C1-C5, ou 5 alquiltio C1-C5, com a condição que pelo menos um dentre Ri e R2 seja diferente de hidrogênio;R4, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, carbóxi, alquila C1-C5, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi Cl-C5, alquinila C2-C5, halo(C1-C5)alquila, alquiltio C1-C5, 10 alquilsulfonila C1-C5, alquil carbonila C1-C5,alcoxicarbonila C1-C5, fenila, ou halogênio, em que, fenila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de carbóxi, alquila Cl-C5, halogênio, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi C1-C5, 15 halo(C1-C5)alquila, alquil carbonila C1-C5, alquiltio Cl-C5, alquilsulfonila C1-C5, ou alcóxi carbonila C1-C5;R6 halo(Cl-C3) alquila ou alquila C1-C5; e R9 é alquilsulfonila C1-C5, alquenilsulfonila C2-C5, ou trifluorometanossulfonila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que,Ri e R2 são independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C5, alcóxi C1-C5, halo(C1-C5)alquila, carbóxi, alcoxicarbonila C1-C5, ou alquiltio C1-C5, com a condição que pelo menos um dentre 5 Ri e R2 seja diferente de hidrogênio;R4, R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, carbóxi, alquila C1-C5, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi Cl-C5, alquinila C2-C5, halo(C1-C5)alquila, alquiltio C1-C5, alquilsulfonila C1-C5, alquil carbonila C1-C5,alcoxicarbonila C1-C5, fenila, ou halogênio, em que, fenila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de carbóxi, alquila Cl-C5, halogênio, nitro, alquenila C2-C5, alcóxi C1-C5, halo(C1-C5)alquila, alquil carbonila C1-C5, alquiltio Cl-15 C5, alquilsulfonila C1-C5, ou alcóxi carbonila C1-C5;R6 alquila C1-C5; eRg é alquilsulfonila C1-C5, alquenilsulfonila C2-C5, ou trifluorometanossulfonila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou 20 11, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que,Ri e R2 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, metóxi, etóxi, trifluorometila, carbóxi, ou metoxicarbonila, com a condição que pelo menos um dentre Ri e R2 seja diferente de hidrogênio;R4, R5, R7 e Rs são independentemente hidrogênio,carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, t-butila, nitro, etinila, etinila, isobutila, metiltio, ou metoxicarbonila;Re é alquila C3-C5; eRg é metanossulfonila, etanossulfonila, ou etenossulfonila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 10 a 12 um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que,Ri e R2 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, ciano, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, metóxi, etóxi,trifluorometila, carbóxi, ou metoxicarbonila; com a condição que pelo menos um dentre Ri e R2 seja diferente de hidrogênio;R4, R5, Ri, e Rs são hidrogênio;R6 é isopropila ou t-butila; eRg é metanossulfonila .
14. Composto, de acordo com a reivindicação 10, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de queRi é selecionado de flúor, cloro, metila, etila, n-propila, ou nitro;R2 é selecionado de flúor, cloro, metila, etila, ou iodo, e R2 pode da mesma forma ser hidrogênio quando Ri for selecionado de metila, etila, ou n-propila;R4, R5, R, e R8 são independentemente hidrogênio,halogênio, carbóxi, metila, etila, propila, isopropila, t-butila, nitro, etenila, etinila, isobutila, metiltio, ou metoxicarbonila;R6 é halo(Cl-C3) alquila ou alquila C3-C5; e 5 R9 é metanossulfonila
15. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 11 a 14, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que Rx é ligado ao anel de fenila na posição orto ao grupo sulfonilamino.
16. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 11 a 15, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri e R2 são igualmente ligados na posição orto ao gruposulfonilamino, tal que o composto tem a fórmula geral (lia) <formula>formula see original document page 103</formula>
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, um isômero e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que,Ri é metila ou etila e 20 R2 é selecionado de hidrogênio, flúor, ou cloro.
18. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 11 a 13, um isômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupoconsistindo emN-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-fluoro-6-iodo-fenil}metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-5-cloro-2-iodo-fenil}metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-etil-6-fluoro-fenil}metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-fluoro-fenil (metanossulfonamida, N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-metil-fenil}metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-cloro-fenil}metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-nitro-fenilJmetanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)-ureidometil]-2-iodo-fenil }metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)-ureidometil]-2, 6-difluoro-fenil}metanossulfonamida, N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)-ureidometil]-2,5-difluoro-fenil}metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-cloro-6-metil-fenil(metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-5-cloro-2-etil-fenilJmetanossulfonamida, eN-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidoetil]-2-fluoro-6-metil-fenil}metanossulfonamida.
19. Composto, de acordo com qualquer uma dentreas reivindicações 11 a 16, um isômero deste, ou um sal farraaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADOS pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-metil-fenil}metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-etil-6-fluoro-fenil}metanossulfonamida,N-{4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-cloro-6- metil-fenilJmetanossulfonamida, eN-{ 4-[3-(4-t-butil-benzil)ureidometil]-2-fluoro-6-metil-fenil}metanossulfonamida.
20. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso como um medicamento.
21. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto, um isômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 19, como um ingrediente ativo, junto com um portador farmaceuticamente aceitável.
22. Composição farmacêutica para prevenir e tratar uma condição associada com a estimulação patológica e/ou expressão aberrante de receptores vanilóides, areferida composição sendo CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto, um isômero desta, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 19, e um portadorfarmaceuticamente aceitável deste.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, CARACTERIZADA pelo fato de ser para tratar uma condição selecionada de dor, doença inflamatória das articulações, hipersensibilidade da bexiga urinaria incluindo incontinência urinaria, úlcera estomaco-duodenal, sindrome do intestino irritável (IBS) e doença inflamatória do intestino (IBD), doença da pele neurótica/alérgica/inflamatória, psoriase, asma, doença 10 pulmonar obstrutiva crônica, prurido, ou prurigo.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que a dor é ou está associada com uma condição selecionada de osteoartrite, artrite reumatóide, espondilite ancilosante, dor neuropática diabética, dor pós-operatória, dor musculo-esquelética não-inflamatória (incluindofibromialgia, sindrome da dor miofascial e dor do dorso), enxaqueca e outros tipos de cefaléias.
25. Composição farmacêutica, de acordo com 20 qualquer uma dentre as reivindicações 21 - 24,CARACTERIZADA pelo fato de ser adaptada para administração oral.
26. Método para inibir ligando vaniloide da ligação ao receptor vaniloide em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de contatar células expressando receptor vaniloide no paciente com um composto, um isômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 19.
27 . Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para prevenir ou tratar uma condição selecionada de, dor, doença inflamatoria das articulações, hipersensibilidade de bexiga urinaria incluindo incontinência urinaria, úlcera estomaco-duodenal, sindrome do intestino irritável (IBS) e doença inflamatoria do intestino (IBD), doença da pele neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriase, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, prurido ou prurigo, que compreende administrar a um mamífero incluindo uma pessoa em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, um isômero, ou um sal f armaceuticamente aceitável deste de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 19.
28 . Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor é ou está associada com uma condição selecionada de osteoartrite, artrite reumatóide, espondilite ancilosante, dor neuropática diabética, dor pós-operatória, dor musculo-esquelética não-inflamatoria (incluindo fibromialgia, sindrome da dor miofascial e dor do dorso), enxaqueca, e outros tipos de cefaléia.
29. Uso de um composto, um isômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a prevenção ou tratamento de uma condição que está associada com a expressão aberrante e/ou ativação aberrante de um receptor vanilóide.
30. Uso de um composto, um isômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 19, na preparação de um medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a prevenção ou tratamento de uma condição que é selecionada de dor, doença inflamatória das articulações, hipersensibilidade da bexiga urinaria incluindo incontinência urinaria, úlcera estomaco-duodenal, sindrome do intestino irritável (IBS) e doença inflamatória do intestino (IBD), doença da pele neurótica/alérgica/ inflamatória, psoriase, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, prurido ou prurigo.
31. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é dor, que é ou que está associada com uma condição selecionada de osteoartrite, artrite reumatóide, esporidilite ancilosante, dor neuropática diabética, dor pós-operatória, dor musculo-esquelética inflamatória (incluindo fibromialgia, sindrome da dor miofascial e dor do dorso), enxaqueca, e outros tipos de cefaléia.
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