KR20080007329A - 바닐로이드 수용체 길항물질로서의 신규 화합물, 이의이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를함유하는 약학 조성물 - Google Patents

바닐로이드 수용체 길항물질로서의 신규 화합물, 이의이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체(바닐로이드 수용체 1; VR1; TRPV1) 길항물질로서의 신규 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 통증, 편두통, 관절통, 신경통, 신경병, 신경 손상, 피부 질환, 방광 과민증, 과민성 장 증후군, 긴급 배변, 호흡기 장애, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 질환, 귀 질환, 또는 심장 질환과 같은 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.

Description

바닐로이드 수용체 길항물질로서의 신규 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물{NOVEL COMPOUNDS, ISOMER THEREOF, OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF AS VANILLOID RECEPTOR ANTAGONIST； AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 바닐로이드 수용체[바닐로이드 수용체(Vanilloid Receptor) 1; VR1; TRPV1] 길항물질로서의 신규 화합물, 이의 이성체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체의 활성과 연관된 질환으로서(내기(Nagy) 등의 문헌[2004, Eur. J. Pharmacol. 500, 351-369]), 통증, 예컨대 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술후 통증, 류마티스성 관절통, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 신경통, 두통 및 편두통(피터센(Petersen) 등의 문헌[2000, Pain, 88, pp125-133]; 워커(Walker)등의 문헌[2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp56-62]); 신경-관련 질환, 예컨대 신경병, HIV-관련 신경병, 신경 손상, 신경퇴행 및 졸증(박(Park) 등의 문헌[1999, Arch. Pharm. Res. 22, pp432-434]; 김(Kim) 등의 문헌[2005, J. Neurosci. 25(3), pp662-671]); 당뇨병성 신경병(카마이(Kamei) 등의 문헌[2001, Eur. J. Pharmacol. 422, pp83-86]); 긴급 배변(fecal urgency); 과민성 장 증후군(찬(Chan) 등의 문헌[2003, Lancet, 361, pp385-391]); 염증성 장 질환(위안고우(Yiangou) 등의 문헌[2001, Lancet, 357, pp1338-1339]); 소화 기관 질환, 예컨대 위-십이지장 궤양 및 크론병(Crohn's disease)(홀처(Holzer P)의 문헌[2004, Eur. J. Pharm. 500, pp231-241]; 제페티(Geppetti) 등의 문헌[2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp1313-1320]); 호흡 기관 질환, 예컨대 천식, 만성 폐색성 폐 질환(황(Hwang) 등의 문헌[2002, Curr Opin Pharm pp235-242]; 스피나(Spina) 등의 문헌[2002, Curr Opin Pharm pp264-272]); 요실금(비르더(Birder) 등의 문헌[2002, Nat. Neuroscience, 5, pp856-860]); 방광 과민증(urinary bladder hypersensitiveness)(비르더 등의 문헌[2001, Proc. Natl. Acad. Sci. 98, pp13396-13401]); 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 예컨대 건선, 소양증 및 양진(사우탈(Southall) 등의 문헌[2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp217-222]); 피부, 눈 또는 점막의 자극(토미나가(Tominaga) 등의 문헌[1998, Neuron 21 pp531-543]); 청각과민증; 이명; 전정 과민증(vestibular hypersensitiveness)(발라반(Balaban) 등의 문헌[2003, Hear Res. 175, pp165-70]); 심장 질환, 예컨대 근수축성(inotropic) 허혈 등(스콧랜드(Scotland) 등의 문헌[2004, Circ. Res. 95, pp1027-1034]; 판(Pan) 등의 문헌[2004, Circulation, 110, pp1826-1831])이 열거될 수 있다.
바닐로이드 수용체(VR1)는 고추의 매운 성분인 캅사이신(capsaicin)(8-메틸- N-바닐릴-6-노넨아미드)에 대한 수용체이다. 또한, 이의 분자생물학적 클로닝은 1997년에 보고되었다(카테리나(Caterina) 등의 문헌[1997, Nature 389, pp816-824]). 상기 수용체는 6개의 횡막(transmembrane) 도메인으로 이루어진 비-선택적 양이온 채널이고, TRP 채널 계열에 속한다. 최근에, 이는 TRPV1으로 지칭되었다. 한편, 바닐로이드 수용체는 캅사이신, 레지니페라톡신(resiniferatoxin), 열, 산, 아난다미드(anandamide), 지질 대사물질 등과 같은 자극에 의해 활성화되고; 따라서, 이는 포유동물에서 생리-화학적 유해 자극의 분자 조립자(molecular integrator)로서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다(도미나가(Tominaga) 등의 문헌[1998, Neuron 21 pp531-543]; 황 등의 문헌[2000, PNAS, 97, pp6155-6160]). 내인성(endogenous)/외인성(exogenous) 자극에 의한 바닐로이드 수용체의 활성화는 유해 자극의 전달 뿐만 아니라, 신경펩타이드, 예컨대 물질 P, CGRP(칼시토닌 유전자-관련 펩타이드: Calcitonin Gene-Related Peptide) 등의 방출을 유도하여, 신경성 염증을 초래한다. 바닐로이드 수용체는 1차 구심성(afferent) 감각 뉴런에서 고도로 발현된다. 보고에 따르면 이는 다양한 기관 및 조직, 예컨대 방광, 신장, 폐, 소장 및 피부, 및 중추 신경계(CNS), 예컨대 뇌 및 비-뉴런성 조직에서도 발현된다(메제이(Mezey) 등의 문헌[2000, PNAS, 97, pp3655-3660]; 스탠더(Stander) 등의 문헌[2004, Exp. Dermatol. 13, pp129-139]; 코트라이트(Cortright) 등의 문헌[2001, BBRC, 281, pp1183-1189]). 특히, TRPV1 수용체 넉-아웃(knock-out) 마우스는 해로운 물리적 자극에 정상적인 반응을 나타내지만, 바닐로이드에 의하여 열 자극에 대한 통증 반응 및 감각 감수성이 감소되고, 염증 상태에서 조차도 열 자극에 대한 통각과민(hyperalgesia)을 거의 나타내지 않는다(카테리나(Caterina) 등의 문헌[2000, Science 288, pp306-313]; 데이비스(Davis) 등의 문헌[2000, Nature 405, pp183-187]; 카라이(Karai) 등의 문헌[2004, J. Clin. Invest., 113, pp1344-1352]). 최근에, 바닐로이드 수용체의 추가의 역할은 또한 바닐로이드 수용체가 또다른 TRP 채널인 TRPV3과 이종다량체의 형태로 존재할 수 있다는 가능성의 제시에 의해 기대된다(스미쓰(Smith) 등의 문헌[2002, Nature, 418, pp186-190]).
전술된 바와 같이, 바닐로이드 수용체 넉-아웃 마우스는 열 또는 유해 자극에 대한 반응이 감소되었고, 따라서 바닐로이드 수용체 길항물질이 다양한 통증 증상의 예방 또는 치료에 이용될 수 있는 가능성을 증가시켰다. 최근에, 이러한 가능성은 공지된 바닐로이드 수용체 길항물질인 캅사제핀(capsazepine)이 또한 염증성 및 신경병성 통증의 모델에서 물리적 자극에 의해 야기된 통각과민을 감소시킨다는 보고에 의해 지지된다(워커 등의 문헌[2003, JPET, 304, pp56-62]; 가르시아-마르티네츠(Garcia-Martinez) 등의 문헌[2002, Proc. Natl. Acad. Sci. 99, 2374-2379]). 또한, 구심성 신경 세포와 바닐로이드 수용체 작용물질, 캅사이신 등의 1차 배양물로 처리하면 신경 기능을 손상시키고, 나아가 신경 세포를 사멸시킨다. 바닐로이드 수용체 길항물질은 신경 기능의 이러한 손상 및 신경 세포 사멸에 대해 방어 작용을 한다(홀처의 문헌[1991, Pharmacological Reviews, 43, pp143-201]; 메제이 등의 문헌[2000, PNAS, 97, 3655-3660]). 바닐로이드 수용체는 위장관의 모든 영역, 예를 들면 장근(張筋)의 신경절, 근육층(tunica muscularis), 점막 및 상피 세포에서 발현된다. 특히, 바닐로이드 수용체는 결장 및 회장의 염증성 질환에서 고도로 발현된다.
또한, 바닐로이드 수용체의 활성화는 감각 신경을 자극하고, 자극받은 감각 신경은 장 질환의 발병원인에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지된 신경펩타이드의 방출을 초래한다. 위장 장애의 진행에서 바닐로이드 수용체의 역할은 명확히 밝혀졌고, 최근의 과학 논문 및 간행물에 기록되어 있다: 예를 들면, 홀처의 문헌[2004, Eur. J. Pharm. 500, pp231-241]; 및 제페티 등의 문헌[2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp1313-1320]. 이러한 문헌에 따르면, 바닐로이드 수용체 길항물질은 위장 질환, 예컨대 위-식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease: GERD) 및 위-십이지장 궤양(gastroduodenal ulcer: DU)의 예방 및 치료에 효과적일 것으로 보인다. 바닐로이드 수용체를 발현하는 감각 신경의 수가 과민성 장 증후군을 앓는 환자에서 증가되는 것으로 보고되었고, 바닐로이드 수용체의 이러한 증가된 발현은 질환의 진행에 관여하는 것으로 공지되어 있다(찬 등의 문헌[Lancet, 361, pp385-391]). 다른 연구들은 바닐로이드 수용체의 발현이 염증성 장 질환을 앓는 환자에서 크게 증가됨을 보여준다. 이와 함께, 바닐로이드 수용체 길항물질은 이러한 장 질환에 대해 치료학적으로 유효할 수 있는 것으로 보인다(위안고우 등의 문헌[2001, Lancet, 357, pp1338-1339]). 바닐로이드 수용체를 발현하는 구심성 신경은 기도 점막에 다량으로 분포되어 있다. 기관지 과민성은 통각과민과 매우 유사하고, 양성자 및 리폭시게네이즈(lipoxygenase) 생성물(이는 바닐로이드 수용체에 대한 내인성 리간드로 공지됨)은 천식 및 만성 폐색성 폐 질환의 진행을 책임지는 중요한 인자로서 공지되어 있다(황 등의 문헌[Curr. Opin. Pharm. pp235-242]; 스피나(Spina) 등의 문헌[2002, Curr. Opin. Pharm. pp264-272]). 추가로, 일종의 천식-유발 물질인 공기-오염 물질, 즉 미립자 물질은 바닐로이드 수용체에 특이적으로 작용하고, 이러한 작용은 캅사제핀에 의해 저해되는 것으로 보고되었고, 따라서 호흡기 질환에 대한 바닐로이드 수용체 길항물질의 사용가능성이 제안되었다(베로네시(Veronesi) 등의 문헌[2001, NeuroToxicology, 22, pp795-810]). 방광 과민증 및 요실금은 다양한 중추/말초 신경 장애 또는 손상에 의해 초래되고, 캅사이신-반응성 감각 신경은 방광 기능 조절 및 염증에 중요한 역할을 한다. 또한, 바닐로이드 수용체의 면역반응성은 래트의 방광 상피(요로상피)에서 보고되어 있고, 캅사이신에 의해 유도된 방광 과활성은 신경 섬유에 존재하는 바닐로이드 수용체, 또는 바닐로이드 수용체에 의해 방출되는 다양한 전달자의 자극에 기인하는 것으로 밝혀졌다(비르더 등의 문헌[2001, Proc. Natl. Acad. Sci. 98, pp13396-13401]). 추가로, VR1(TRPV1) -/- 마우스는 해부학적으로는 정상이지만, 정상 마우스에 비해 낮은 수축력에 의해 비-배뇨성 방광 수축을 나타내고, 따라서 이는 바닐로이드 수용체가 방광의 기능에 영향을 미침을 의미한다(비르더 등의 문헌[2002, Nat. Neuroscience, 5, pp856-860]). 최근에 일부 바닐로이드 작용물질이 방광 질환을 치료하기 위한 치료제로서 개발되고 있다. 바닐로이드 수용체는 인간의 상피 케라티노사이트(keratinocyte) 뿐만 아니라 1차 구심성 감각 신경에 분포되어 있고(덴다(Denda) 등의 문헌[2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 285, pp1250-1252]; 이노우에(Inoue) 등의 문헌[2002, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, pp124-129]), 다양한 유해 자극의 전달 및 통증, 예컨대 피부 자극 및 소양증에 관여하여, 신경성/비-신경성 인자에 기인한 피부 질환 및 장애, 예컨대 피부 염증의 발병원인과 밀접한 관계를 갖는다. 이는 바닐로이드 수용체 길항물질인 캅사제핀이 인간 피부 세포에서 염증성 인자를 저해한다는 보고에 의해 뒷받침된다(사우트홀(Southall) 등의 문헌[2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp217-222]).
전술된 정보를 근거로 하여, 다양한 바닐로이드 수용체 길항물질의 개발이 진행되고 있고, 개발중인 바닐로이드 수용체 길항물질에 관한 일부 특허 및 특허 출원이 최근에 공개되었다(여기에는 전술된 정보가 잘 개시되어 있다)(라미(Rami) 등의 문헌[2004, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 1, pp97-104]).
상기 논의된 이론적 배경에 근거하여 광범위하게 집중적으로 연구한 결과, 본 발명자들은 바닐로이드 수용체에 대한 선택적 작용에 의해 길항 활성을 갖는 신규한 화합물을 합성함으로써 본 발명을 완성하였다. 놀랍게도, 다이벤질 유레아, 다이벤질아미드 또는 다이벤질신나모일 구조를 갖고 이의 페닐 고리 중 하나의 고리 상에 C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐 뿐만 아니라 아민-함유 치환기를 보유하는 화합물 특히, 높은 활성을 가진 바닐로이드 수용체인 조절제인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 바닐로이드 수용체에 대한 강력한 길항물질로서 유용한 신규 화합물, 이의 이성체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Figure 112007074696755-PCT00001
상기 식에서,
X는 NHCH2, CR11=CR12, NH, CHR11CHR12, 또는 C≡C이고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, 또는 페닐이고;
R1은 C2-C5 알케닐, 또는 C2-C5 알키닐이고;
R2는 수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬티오, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이고, 여기서 각각의 페닐은 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R3은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 또는 할로 (C1-C5) 알킬이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 카복시, C1-C5 알킬, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, C2-C5 알키닐, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알콕시카보닐, 하이드록시, C2-C5 알케닐옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, C1-C3 알킬피페라지닐, 피페라지닐 (C1-C5) 알콕시, 피페리디닐 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 모폴리닐, 모폴리닐 (C1-C5) 알킬옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 페닐 또는 할로겐이고, 여기서 페닐은 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐, C1-C5 알콕시카보닐 및 피페리디닐옥시(이는 치환되지 않거나 C1-C5 알콕시카보닐로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
*R9 및 R10은 독립적으로 수소, -SO2R13, -SOR13, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬티오, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이고, 여기서 각각의 페닐은 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R13은 수소, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, 트라이플루오로메틸, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이다.
본 발명의 한 바람직한 양태는, X가 NHCH2, CR11=CR12 또는 C≡C이고, 여기서 R11 및 R12가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 페닐이고; R1이 C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이고; R2가 수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬티오, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이고, 여기서 각각의 페닐이 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고; R3이 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 또는 할로 (C1-C5) 알킬이고; R4, R5, R6, R7 및 R8이 독립적으로 수소, 카복시, C1-C5 알킬, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, C2-C5 알키닐, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알콕시카보닐, 페닐 또는 할로겐이고, 여기서 페닐이 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고; R9 및 R10이 독립적으로 수소, -SO2R13, -SOR13, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬티오, 페닐 또 는 페닐 (C1-C3) 알킬이고, 여기서 각각의 페닐이 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고; R13이 수소, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, 트라이플루오로메틸, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬인 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 양태는 X가 NHCH2, CR11=CR12 또는 C≡C이고, 여기서 R11 및 R12가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 페닐이고; R1이 에테닐, 에티닐, 프로페닐 또는 프로피닐이고; R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 카복시, 메톡시카보닐 또는 페닐이고; R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R4, R5, R6, R7 및 R8이 독립적으로 수소, 카복시, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 3급-부틸, 나이트로, 에테닐, 에티닐, 메틸티오, 트라이플루오로메틸, 메톡시카보닐 또는 할로겐이고; R9 및 R10이 독립적으로 수소, -SO2R13, -SOR13, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, 페닐, 페닐 (C1-C3) 알킬 또는 C1-C3 알콕시페닐이고, 여기서 R13이 수소, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 트라이플루오로메틸, 페닐 또는 벤질인 상기 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태는 하기 특징중 하나 이상을 갖는 전술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R9가 -SO2R13이고 R10이 수소이며, 여기서 R9가 보다 바람직하게는 메탄설포닐, 에탄설포닐, 트라이플루오로메탄설포닐 또는 에텐설포닐이고, 가장 바람직하게는 메탄설포닐인 화합물;
R6이 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬티오, 또는 할로겐인 화합물, 보다 바람직하게는 R6이 할로 (C1-C3) 알킬, 아이소프로필 또는 3급-부틸인 화합물, 가장 바람직하게는 R6이 아이소프로필 또는 3급-부틸인 화합물;
R3이 수소 또는 C1-C5 알킬인 화합물, 가장 바람직하게는 R3이 수소 또는 메틸인 화합물;
R4, R5, R7 및 R8이 바람직하게는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬티오 또는 수소인 화합물, 가장 바람직하게는 R5, R7 및 R8이 수소인 화합물;
R1이 에테닐, 에티닐, 프로페닐 또는 프로피닐인 화합물, 가장 바람직하게는 R1이 에테닐 또는 에티닐인 화합물; 및
R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 카복실, 메톡시카보닐, 또는 페닐인 화합물고, 가장 바람직하게는 R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 메틸인 화합물.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 X가 NHCH2, CH2=CH2 또는 C≡C이고; R1이 에테닐 또는 에티닐이고; R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 카복시, 메톡시카보닐 또는 페닐이고; R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R4, R5, R7, R8 및 R10이 수소이고; R6이 클로로, 아이소프로필 또는 3급-부틸이고, 특히 바람직하게는 아이소프로필 또는 3급-부틸이고; R9가 메탄설포닐, 에탄설포닐, 트라이플루오로메탄설포닐 또는 에텐설포닐인 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112007074696755-PCT00002
상기 식에서,
X는 NHCH2 또는 CH2=CH2이고;
R1은 에테닐 또는 에티닐이고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 또는 페닐이고;
R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R4, R5, R7 및 R8은 수소이고;
R6은 아이소프로필 또는 3급-부틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 X가 NHCH2, CR11=CR12, NH, CHR11CHR12 또는 C≡C이고, 여기서 R11 및 R12가 독립적으로 수소, 플루오로 또는 메틸이고; R1이 에테닐, 에티닐, 프로페닐 또는 프로피닐이고; R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 에티닐, 에테닐, 카복시 또는 메톡시카보닐이고; R3이 수소, 메틸, 또는 에틸이고; R4, R5, R7 및 R8이 독립적으로 수소, 플루오로, 카복시, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 3급-부틸, 나이트로, 에테닐, 에티닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시카보닐, 할로겐, 메톡시에톡시, 메톡시에톡시메틸, 메틸피페라지닐, 메톡시에틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 알릴옥시, 아이소헥실아미노, 아 이소부틸아미노, 아이소프로필아미노, 모폴리닐, 모폴리닐에톡시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고; R6이 C3-C5 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬, 특히 바람직하게는 아이소프로필 또는 3급-부틸이고; R9 및 R10이 독립적으로 수소 또는 메탄설포닐인 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 X가 NHCH2, CR11=CR12, CHR11CHR12 또는 C≡C이고, 여기서 R11이 수소 또는 메틸이고 R12가 수소이고; R1이 에테닐 또는 에티닐이고; R2가 수소, 플루오로, 메틸 또는 클로로이고; R3이 수소 또는 메틸이고; R4가 수소, 플루오로, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 알릴옥시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고; R5, R7 및 R8이 수소 또는 플루오로이고; R6이 C3-C5 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬, 특히 바람직하게는 아이소프로필 또는 3급-부틸이고; R9가 수소이고 R10이 메탄설포닐인 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 X가 CR11=CR12이고, 여기서 R11이 수소 또는 메틸이고, R12가 수소이고; R1이 에테닐 또는 에티닐이고; R2가 수소, 플루오로, 메틸 또는 클로로이고; R3이 수소 또는 메틸이고; R4가 수소, 플루오로, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 알릴옥시, 또 는 테트라하이드로피라닐옥시이고; R5, R7 및 R8이 수소 또는 플루오로이고; R6이 C3-C5 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬, 특히 바람직하게는 아이소프로필 또는 3급-부틸이고; R9가 수소이고 R10이 메탄설포닐인 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 X가 C≡C이고; R1이 에테닐 또는 에티닐이고; R2가 수소, 플루오로, 메틸 또는 클로로이고; R3이 수소 또는 메틸이고; R4가 수소, 플루오로, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 알릴옥시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고; R5, R7 및 R8이 수소 또는 플루오로이고; R6이 C3-C5 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬, 특히 바람직하게는 아이소프로필 또는 3급-부틸이고; R9가 수소이고 R10이 메탄설포닐인 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 X가 NHCH2이고; R1이 에테닐 또는 에티닐이고; R2가 수소, 플루오로, 메틸 또는 클로로이고; R3이 수소 또는 메틸이고; R4가 수소, 플루오로, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 알릴옥시 또는 테트라하이드로피라닐옥시, 특히 바람직하게는 수소 또는 플루오로이고; R5, R7 및 R8이 수소 또는 플루오로이고; R6이 C3-C5 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬, 특히 바람직하게는 아이소프로필 또는 3급-부틸이고; R9가 수소 이고 R10이 메탄설포닐인 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 X가 CHR11CHR12이고, 여기서 R11이 수소 또는 메틸이고; R12가 수소이고; R1이 에테닐 또는 에티닐이고; R2가 수소, 플루오로, 메틸, 또는 클로로이고; R3이 수소 또는 메틸이고; R4가 수소, 플루오로, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 알릴옥시 또는 테트라하이드로피라닐옥시, 특히 바람직하게는 수소, 플루오로 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고; R5, R7 및 R8이 수소 또는 플루오로이고; R6이 C3-C5 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬, 특히 바람직하게는 아이소프로필 또는 3급-부틸이고; R9가 수소이고 R10이 메탄설포닐인 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 X가 NH이고; R1이 에테닐 또는 에티닐이고; R2가 수소, 플루오로, 메틸 또는 클로로이고; R3이 메틸이고; R4가 수소, 플루오로, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 알릴옥시, 또는 테트라하이드로피라닐옥시, 특히 바람직하게는 수소 또는 플루오로이고; R5, R7 및 R8이 수소 또는 플루오로이고; R6이 C3-C5 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬, 특히 바람직하게는 아이소프로필 또는 3급-부틸이고; R9가 수소이고 R10이 메탄설포닐인 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태는 X가 CHR11-CHR12인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는다.
Figure 112007074696755-PCT00003
상기 식에서,
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬 또는 페닐이고;
R1은 C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이고;
R2는 수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬티오, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이고, 각각의 페닐은 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R3은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 또는 할로 (C1-C5) 알킬이고;
R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 카복시, C1-C5 알킬, 나이트로, C2-C5 알 케닐, C1-C5 알콕시, C2-C5 알키닐, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알콕시카보닐, 하이드록시, C2-C5 알케닐옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, C1-C3 알킬피페라지닐, 피페라지닐 (C1-C5) 알콕시, 피페리디닐 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 모폴리닐, 모폴리닐 (C1-C5) 알킬옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 페닐 또는 할로겐이고, 여기서 페닐은 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐, C1-C5 알콕시카보닐 또는 피페리디닐옥시(이는 치환되지 않거나 C1-C5 알콕시카보닐로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 R6은 바람직하게는 C3-C5 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬, 특히 바람직하게는 아이소프로필 또는 3급-부틸이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, -SO2R13, -SOR13, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬티오, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이고, 각각의 페닐은 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R13은 수소, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, 트라이플루오로메틸, 페닐, 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이다.
바람직하게는, 상기 화학식 Ib에서, R11 및 R12는 메틸 또는 수소이고; R1은 에테닐 또는 에티닐이고; R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 카복시 또는 메톡시카보닐이고; R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R4, R5, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 플루오로, 카복시, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 3급-부틸, 나이트로, 에테닐, 에티닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시카보닐, 할로겐, 메톡시에톡시, 메톡시에톡시메틸, 메틸피페라지닐, 메톡시에틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 알릴옥시, 아이소헥실아미노, 아이소부틸아미노, 아이소프로필아미노, 모폴리닐, 모폴리닐에톡시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이거나, R6은 아이소프로필, 3급-부틸 또는 할로 (C1-C3) 알킬, 특히 바람직하게는 아이소프로필 또는 3급-부틸이다.
보다 더 바람직하게는, 상기 화학식 Ib에서, R11은 수소 또는 메틸이고; R12는 수소이고; R1은 에테닐 또는 에티닐이고; R2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고; R4는 수소, 플루오로, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 알릴옥시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고; R5, R7 및 R8은 수소 또는 플루오로이고; R6은 3급-부틸이고; R9는 수소이고; R10은 메탄설포닐이 다.
본 발명의 한 중요한 양태에 따라서, 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 화학식 Ib의 화합물에서, R9는 수소이고, R10은 메탄설포닐이고, R1은 메탄설포닐아미노 기에 대해 오르토-위치에서 페닐 고리에 결합된다. 이러한 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ic를 갖는다.
Figure 112007074696755-PCT00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 상기 정의된 다양한 실시양태에 따른 의미를 갖고, 화학식 I의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물의 다양한 바람직한 실시양태 및 특징에 대한 설명은 또한 화학식 Ic의 화합물에 적용된다.
본 발명의 한 양태에 따라서, 상기 화학식 I의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물에서, R9는 수소이고, R10은 메탄설포닐이고, R1 및 R2는 둘다 메탄설포닐아미노 기에 대해 오르토-위치에서 페닐 고리에 결합된다. 이러한 바람직한 화합물은 하기 화학식 Id를 갖는다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 상기 정의된 다양한 실시양태에 따른 의미를 갖고, 화학식 I의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물의 다양한 바람직한 실시양태 및 특징에 대한 설명은 또한 화학식 Id의 화합물에 적용된다.
화학식 (Ic)의 화합물 또는 화학식 (Id)의 화합물에서, 가장 바람직하게는 X는 CHR11CHR12이거나, X는 NHCH2, CR11=CR12 및 C≡C로부터 선택되고, R1은 에테닐 또는 에티닐이고, R2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R3은 수소 또는 메틸이고, R4는 수소, 플루오로, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 알릴옥시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고, R5, R7 및 R8은 수소 또는 플루오로이고, R6은 할로 (C1-C3) 알킬, 아이소프로필, 또는 바람직하게는 3급-부틸이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-2-비닐페닐메탄설폰아미드,
N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-2-플루오로-6-비닐페닐메탄설폰아미드,
N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-2-에티닐-6-플루오로페닐메탄설폰아미드,
N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-5-클로로-2-비닐페닐메탄설폰아미드,
N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-5-클로로-2-에티닐페닐메탄설폰아미드,
N-(4-1-(R)-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도]에틸-2-비닐페닐)메탄설폰아미드,
(R)-N-(4-1-[3-(4-3급-부틸-벤질)-유레이도]-에틸-2-플루오로-6-비닐-페닐)-메탄설폰아미드,
N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질)-유레이도메틸]-2-메틸-6-비닐-페닐-메탄설폰아미드,
N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질)-유레이도메틸]-2-클로로-6-비닐-페닐-메탄설폰아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)프로피온산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)프로피온산 [1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(R)-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐페닐)에틸]아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴 아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-5-에티닐-4-메탄설포닐 아미노-벤질)아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐벤질)아크릴아미드,
3-(4-트라이플루오로메틸페닐)-N-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐벤질)아크릴 아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-클로로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸-2-모폴린-4-일-페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸-2-메톡시에톡시-페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시에틸아미노)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸-2-메톡시페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)아크릴아미드,
3-(2-알릴옥시-4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
3-[4-3급-부틸-2-(3-메틸부틸아미노)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미 노- 5-비닐벤질)아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸-2-아이소프로필아미노페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]프로피온아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)-2-메틸아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-2-플루오로-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)프로피온아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐페닐)에틸]-2-메틸아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)-2-메틸프로피온아미드,
3-[4-(3급-부틸)페닐]-[N-4-(메탄설포닐아미노)-3-비닐벤질]프로피온아미드,
3-[4-(3급-부틸)페닐]-[N-3-플루오로-4-(메탄설포닐아미노)-5-비닐벤질]프로피온아미드,
3-(4-3급-부틸-페닐)-N-(3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-프로피온아미드,
N-(4-1-[3-(4-3급-부틸페닐)유레이도]에틸-2-비닐페닐)메탄설폰아미드,
N-(4-1-[3-(4-3급-부틸페닐)유레이도]에틸-2-에티닐페닐)메탄설폰아미드,
N-4-[3-(4-3급-부틸페닐)유레이도메틸]-2-플루오로-6-비닐페닐메탄설폰아미드, 및
에텐설폰산 (4-1-[3-(4-3급-부틸페닐)유레이도]에틸-2-비닐페닐)아미드.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(R)-N-(4-1-[3-(4-3급-부틸-벤질)-유레이도]-에틸-2-플루오로-6-비닐-페닐)-메탄설폰아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(R)-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐페닐)에틸]아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴 아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-5-에티닐-4-메탄설포닐아미노-벤질)아크릴아미드,
(R)-3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]프로피온아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)-2-메틸아크릴아미드,
3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)프로피온아미드,
(R)-3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐페닐)에틸]-2-메틸아크릴아미드,
N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-2-플루오로-6-비닐페닐메탄설폰아미드,
N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-2-에티닐-6-플루오로페닐메탄설폰아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)프로피온산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐벤질)아크릴아미드,
3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-아크릴아미드,
3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시에틸아미노)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸-2-메톡시페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)아크릴아미드,
3-(2-알릴옥시-4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤 질)아크릴아미드,
(R)-3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]아크릴아미드,
3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)-2-메틸프로피온아미드,
3-[4-(3급-부틸)페닐]-[N-4-(메탄설포닐아미노))]-3-비닐벤질]프로피온아미드,
N-(4-1-(R)-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도]에틸-2-비닐페닐)메탄설폰아미드,
3-[4-(3급-부틸)페닐]-N-[3-플루오로-4-(메탄설포닐아미노)-5-비닐벤질]프로피온아미드, 및
(R)-N-(4-1-[3-(4-3급-부틸페닐)유레이도]에틸-2-비닐페닐)메탄설폰아미드.
본 발명의 실시예 화합물의 구조는 하기 표 1에 나타나 있다.
Figure 112007074696755-PCT00006
Figure 112007074696755-PCT00007
Figure 112007074696755-PCT00008
Figure 112007074696755-PCT00009
Figure 112007074696755-PCT00010
Figure 112007074696755-PCT00011
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이들은 단지 본 발명의 예시를 위해 제공되는 것이지, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
Figure 112007074696755-PCT00012
상기 반응식 1은 다이벤질 유레아를 비닐 또는 아세틸렌과 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 우선, 치환된 벤질아민을 다이-3급-부틸다이카보네이트와 반응시켜 동일반응계에서 벤질 카바메이트를 수득하고, 상기 반응 혼합물에 비닐 또는 아세틸레닐 기를 갖는 치환된 벤질아민(2) 및 트라이에틸아민을 즉시 첨가하여 비닐 또는 아세틸렌 기를 갖는 다이벤질유레아(3)를 수득한다.
Figure 112007074696755-PCT00013
상기 반응식 2는 유레아 유도체를 합성하기 위한 다양한 과정을 나타낸다. 우선, 4-나이트로벤질아민(4)의 Boc-유도체를 환원시켜 아닐린 화합물(5)을 수득한 다. 요오도 기를 화합물(5)의 아미노 기의 인접하는 위치에 도입하여 화합물(6)을 수득한다. 요오드 및 황산은을 0℃에서 사용하여 화합물(5)의 요오드화를 아미노의 오르토 위치에서 달성할 수 있다(Synth. Commun. 1992, 22, 3215-3219). 비닐 스탄난(stannane) 화합물을 화합물(6)에 커플링시켜 비닐 기를 갖는 화합물(7)을 수득한다. 메탄설포닐 기를 화합물(7)의 아미노 기에 도입하여 화합물(8)을 수득한다. TFA(트라이플루오로아세트산)를 사용함으로써 보호기(Boc)를 제거하여 벤질아민 화합물(9)을 수득한다. 다이벤질 유레아 유도체(10)를 반응식 1에 기재된 바와 같이 유사한 절차에 따라 합성한다.
Figure 112007074696755-PCT00014
유레아 유도체의 합성을 위한 다양한 반응에서, 상기 반응식 3은 광학 활성을 갖는 유레아 유도체를 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 광학 활성을 갖는 유레아 화합물(17)은 상기 반응식 3에 따라 합성되고, 여기서 R3 위치에 메틸 또는 에틸 기를 갖는 반응물이 출발 물질로서 사용된다.
Figure 112007074696755-PCT00015
상기 반응식 4는 아크릴아미드 화합물(19)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 불포화 아릴아크릴산(18) 및 다이에틸시아노포스페이트를 DMF에 용해시키고 교반한다. 반응 용액에 벤질아민 화합물(2)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하여 아크릴아미드 화합물(19)을 수득한다.
Figure 112007074696755-PCT00016
상기 반응식 5는 아크릴아미드 화합물을 합성하기 위한 또다른 과정을 나타낸다. DMTMM4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5327)를 다이에틸시아노포스페이트 대신에 사용하여 화합물(20)을 합성한다.
Figure 112007074696755-PCT00017
상기 반응식 6은 프로피올아미드 화합물(23)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 3중 결합을 갖는 산 화합물(22)을 벤질아민 화합물(2)과 반응시켜 목적 화합물(23)을 수득한다.
Figure 112007074696755-PCT00018
상기 반응식 7은 아크릴아미드 유도체(26)를 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 불포화 지방산의 알켄 위치에 다양한 치환기들을 갖는 지방산 에스터 화합물(24)을 가수분해하여 지방산(25)을 수득한다. 반응식 4에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 치환기를 갖는 불포화 지방산(25)을 이용하여 화합물(26)을 합성한다.
Figure 112007074696755-PCT00019
상기 반응식 8은 아세틸렌 치환기를 갖는 아크릴아미드 화합물(34)을 합성하 기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 우선, 요오도 기를 아닐린 화합물(28)의 아민 기의 인접하는 위치에 도입하여 화합물(29)을 수득한다. 요오도-화합물을 환원시키고, 이에 대하여 벤질아민을 Boc-보호하여 화합물(30)을 수득한다. 환원과 요오드화를 순서대로 수행하여 화합물(30)을 또한 합성할 수 있다. 화합물(30)의 요오도 기가 아세틸렌 치환기로 치환된 후, 벤젠에 인접한 아민 기를 메탄설포닐로 처리하여 화합물(32)을 수득한다. 화합물(32)의 Boc-보호기를 제거하여 벤질아민 화합물(33)을 제조한다. 아세틸렌 치환기를 갖는 벤질아민 화합물(33)을 불포화 지방산과 반응시켜 아크릴아미드 화합물(34)을 수득한다.
Figure 112007074696755-PCT00020
상기 반응식 9는 아세틸렌 치환기를 갖는 유레아 화합물(35)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다.
Figure 112007074696755-PCT00021
상기 반응식 10은 유레아 화합물을 합성하기 위해 벤질 아이소시아네이트 화합물을 사용하는 신규 과정을 나타낸다.
Figure 112007074696755-PCT00022
상기 반응식 11은 다양한 유레아 유도체를 합성하기 위한 또다른 반응을 나타낸다. 다양한 치환기를 갖는 벤질아민 화합물을 (4-3급-부틸-벤질)-카밤산 페닐 에스터와 반응시켜 비닐 기를 갖는 유레아 화합물을 수득한다.
Figure 112007074696755-PCT00023
반응식 12는 비닐 치환기를 갖는 유레아 화합물(39)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다.
Figure 112007074696755-PCT00024
반응식 13은 에텐설포닐아미노 기를 갖는 유레아 화합물을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 아닐린 화합물을 2-클로로에탄설포닐클로라이드와 반응시켜 에테닐설포닐아미노 기를 갖는 화합물(40)을 수득한다. 화합물(40)을 트라이부 틸틴과 반응시켜 화합물(41)을 수득한다. 화합물(41)의 보호기를 제거하여 벤질아민 화합물(42)을 제조한다. 에텐설포닐 아미노 기를 갖는 벤질아민 화합물(42)을 4-3급-부틸페닐아이소시아네이트와 반응시켜 아미드 화합물(43)을 수득한다.
Figure 112007074696755-PCT00025
반응식 14는 페닐아세틸레닐 기를 갖는 유레아 화합물을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 요오도아닐린 화합물을 페닐아세틸렌과 소노가시라(sonogashira) 반응을 통해 반응시켜 화합물(44)을 수득한다. 화합물(44)을 메탄설포닐 무수물과 반응시켜 화합물(45)을 수득한다. 화합물(45)을 TFA로 처리하여 벤질아민 화합물(46)을 수득한다. 벤질아민 화합물(46)을 페닐아이소시아네이트와 반응시켜 유레아 화합물(47)을 수득한다. 화합물(47)을 린들라(lindlar) 촉매로 환원시켜 페닐 에탄 잔기를 갖는 유레아 화합물(48)을 제조한다.
Figure 112007074696755-PCT00026
반응식 15는 다양한 치환기를 갖는 아크릴아미드 화합물을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 3-3급-부틸페놀을 NIS와 반응시켜 화합물(50)을 수득한다. 화합물(50)을 메틸아크릴레이트와 반응시켜 화합물(51)을 제공한다. 화합물(51)을 알킬 할라이드 또는 알콕실알킬 할라이드와 반응시켜 화합물(52)을 수득한다. 화합물(52)을 염기성 조건에서 가수분해한다. 화합물(53)을 벤질아민 화합물과 반응시켜 화합물(55)을 수득한다.
Figure 112007074696755-PCT00027
또한 반응식 16은 다양한 치환기를 갖는 아크릴아미드 화합물을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다.
Figure 112007074696755-PCT00028
상기 반응식 17은 프로피온아미드 화합물(61)을 합성하기 위해 제안된 2가지 방법을 나타낸다. 아미드 화합물(61)은 DEPC(다이에틸시아노포스페이트) 또는 DMTMM을 사용하여 수득된다.
Figure 112007074696755-PCT00029
반응식 18은 (R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-6-비닐페닐]메탄설폰아미드(71)를 합성하기 위한 과정을 나타낸다. 부틸비닐에터를 요오도아닐린(62)에 커플링시켜 화합물(63)을 수득한다. 화합물(62)의 요오드화는 NIS를 사용하여 달성될 수 있다. 화합물(64)을 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판-2-설핀아미드와 반응시켜 2-메틸프로판-2-설핀산[1-(4-아미노-3-플루오로-5-요오도페닐)에틸]아미드(65)를 수 득한다. 화합물(65)을 1N HCl 용액으로 환원시켜 화합물(67)을 수득한다. 화합물(71)은 반응식 3과 유사한 절차에 따라 합성된다.
Figure 112007074696755-PCT00030
반응식 19는 특이적 불포화 아미드 화합물(72), 아미드 화합물(73) 및 유레아 화합물(74)을 합성하기 위한 과정을 나타낸다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 이성체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물에서, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분으로서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 이성체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통증, 급성 통증, 신경병성 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병, 신경 손상, 당뇨병성 신경병, 신경퇴행, 졸증, 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 방광 과민증, 과민성 대장 증후군, 긴급 배변, 크론병, 호흡기 장애, 예컨대 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 또는 염증성 질환을 예방하거나 치료하기에 효과적인 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극 및/또는 비정상적 발현과 연관된 질환을 예방하고 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 바닐로이드 수용체와 관련된 증상을 예방하고 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
앞서, 바닐로이드 수용체와 관련된 상기 증상은 통증, 편두통, 관절통, 신경통, 신경병, 신경 손상, 피부 질환, 방광 과민증, 과민성 장 증후군, 긴급 배변, 호흡기 장애, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 질환, 귀 질환 또는 심장 질환이다.
보다 구체적으로, 바닐로이드 수용체와 관련된 상기 증상은 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술후 통증, 류마티스성 관절통, 골관절염 통증, 치료후 신경통, 당뇨병성 신경병, HIV-관련 신경병, 신경퇴행, 졸증, 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 요실금, 염증성 장 질환, 청각과민증, 이명, 전정 과민증 또는 근수축성 허혈이다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id중 임의의 화학식에 따른 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염을 포함하는, 통증, 염증성 관절 자가면역 질환을 비롯한 염증성 관절 질환, 요실금을 비롯한 방광 과민증, 위-십이지장 궤양, 과민성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환(IBD), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 소양증 및 양진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은, 골관절염("OA"), 류마티스성 관절염("RA"), 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis: "AS"), 당뇨병성 신경병성 통증, 수술후 통증, 비-염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막통 증후군, 및 등 통증을 포함함), 편두통 및 다른 유형의 두통으로부터 선택된 증상이거나 이와 연관된 통증을 치료하기 위한 약학 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 골관절염과 관련된 통증을 치료하기 위해 유용하다고 주장되는 경우, 이는 골관절염의 다른 징후 및 증후의 치료 또한 포함한다는 것이 배제되지 않을 것이다. 골관절염과 연관된 통증을 감소시키는 것 이외에, 골관절염의 약리학적 조정은 관절의 운동성을 유지시키고 관절 장애를 최소화하는 것을 목적으로 할 수 있다.
"염증성 관절 질환"이라는 용어는 관절, 예컨대 무릎, 손가락, 둔부 등의 관절에서의 다소간의 염증성 과정을 수반하는 질환을 포함한다. 이러한 질환의 일예는 골관절염이다. "염증성 관절 질환"이라는 용어는 또한 자가면역 과정을 수반할 수 있는 질환 또는 증상, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 강직성 척추염 또한 포함한다. "염증성 관절 질환"에 대한 본 발명의 치료는 우선적으로 이러한 증상과 관 련된 통증을 치료하는 것을 목적으로 할 뿐만 아니라, 예컨대 질환에 의해 영향을 받은 관절의 움직임과 관련된 통증을 감소시킴으로써 이러한 관절의 기능을 직접적으로 또는 간접적으로 개선시키는 것으로 목적으로 할 수 있다.
따라서, 염증성 관절 질환을 앓는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한 결과중 하나는, 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여하기 직전에 환자가 겪는 통증에 비하여 상기 질환을 앓는 환자가 겪는 통증을 감소시킬 수 있다는 것이다. 상기 치료의 또다른 결과는 약리학적 치료 또는 다른 치료요법의 결과로서 이미 감소되어진 통증의 재발을 예방할 수 있다는 것이다. 치료의 또다른 결과는 염증성 관절 질환, 예를 들면 구체적으로 골관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염과 관련된 징후의 발생 및/또는 심각성을 감소시킬 수 있다는 것이다. 적합하게는, 치료는 강직을 감소시키고 운동성을 개선시키는 등, 관절의 기능을 개선시킬 수 있다.
본원에서 사용된 "골관절염(OA)"이라는 용어는 전형적으로 가동관절(운동성, 활액이 덮혀짐(synovial-lined))의 장애를 갖는 질환을 포함한다. 가장 흔한 질환 형태인 특발성(1차) OA에서, 어떠한 예후 인자도 나타나지 않는다. 2차 OA는 근원적인 원인에 기인할 수 있다. 통증 및 관절 기능부전은 OA의 기본적인 증후이다. OA의 관절 통증은 종종 심통(deep ache)으로서 기술되고, 관여된 관절에 국한된다. 전형적으로 OA의 통증은 관절의 사용에 의해 심해지고 휴식에 의해 완화되지만, 질환이 진행됨에 따라, 이는 영구화될 수 있다. 수면을 방해하는 야간 통증은 특히 둔부의 OA의 진행시에 관찰되고, 기력을 약화시킬 수 있다. 아침 또는 비활동 기간 이후에 일어나는 관여된 관절의 강직은 현저할 수 있지만, 일반적으로 20분 미 만동안 지속된다.
"RA"라는 용어는 류마티스성 관절염을 지칭한다. RA는 면역 시스템이 관절, 및 특히 관절중의 활액막을 공격하는 만성 염증성 자가면역 질환이다. 활액막에 염증이 일어나면, 활액막은 팽창 및 통증을 초래한다. RA의 기본적인 증후는 관절 통증 및 강직이지만, 추가의 증후로는 근육통, 빈혈 및 발열이 포함된다. RA의 진단은 "류마티스(또는 "류마티즘") 인자"로 지칭되는 혈액중의 항체를 검출하고/하거나 혈액 침강 시험에 의해 확인될 수 있다. 다른 유용하고 통상적인 시험은 "항핵(antinuclear) 항체" 또는 "C-반응성 단백질"의 검출이다.
"AS"는 강직성 척추염을 나타내고, 이는 관절, 특히 척추 관절의 관절염, 염증 및 궁극적 부동화를 특징으로 하는 만성의 진행성 자가 면역 질환이다. 이는 척추 관절(척추골)의 진행 중인 팽윤 및 자극의 결과로서 (종종 아침 시간에) 등의 통증 및 강직을 초래한다. 척추골에 연결되어 이를 지지하는 힘줄 및 인대의 염증은 늑골, 견갑골, 둔부, 허벅지, 정강이, 뒤꿈치에서 및 정강이의 골점(bony point)을 따라 통증 및 연화(tenderness)를 유도할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 관절의 염증성 자가면역 질환과 연관된 통증을 치료하는 데 사용되는 것으로 주장되는 경우, 이는 RA 또는 AS와 관련된 등 통증, 관절 통증 및 근육 통증을 비롯한 염증성 관절 자가면역 질환을 앓는 대상이 겪는 1종 이상의 통증 증후를 감소시키기 위하여 본 발명의 화합물 또는 화합물의 배합물을 투여함을 지칭한다. 통증 완화 이외에, 관절의 염증성 자가면역 질환의 치료는 또한 활액막의 염증 및/또는 팽윤의 감소를 포함하고, 특히 RA 또는 AS를 앓는 환 자에서 관절의 기능성의 개선(즉, 운동성의 유지 및 장애의 최소화)을 도울 수 있다.
"비-염증성 근골격 통증"의 치료는 등 통증, 섬유근육통 및 근막통 증후군을 비롯한 비-염증성 근골격 통증을 앓는 대상이 겪는 통증을 감소시키기 위하여 본 발명의 화합물 또는 화합물의 배합물을 투여함을 지칭한다. 치료의 한가지 결과는 본 발명의 화합물 또는 배합물을 투여하기 직전에 상기 질환을 앓는 환자가 겪는 통증에 비해 이러한 환자가 겪는 통증을 감소시킬 수 있다는 것이다. 치료의 또다른 결과는 약학 치료의 결과로서 이미 감소되어진 통증의 재발을 예방할 수 있다는 것이다. 치료의 또다른 결과는 비-염증성 근골격 통증, 예를 들면 등 통증, 섬유근육통 및 근막통 증후군과 관련된 징후의 발생 및/또는 심각성을 감소시킬 수 있다는 것이다. 적합하게는, 치료는 정상적인 비-유해수용성(non-nociceptive) 자극에 의해 발생된 통증(이질통: allodynia)을 특징으로 하는 증가된 근육 감수성 또는 유해수용성 자극에 의해 발생된 증가된 통증 강도(감각과민: hyperalgesia)를 감소시킨다. 최종적으로, 비-염증성 근골격 통증의 치료는 또한 등 통증, 섬유근육통 및 근막통 증후군의 연관된 증후를 개선시킬 수도 있다.
"섬유근육통" 또는 "FMS"라는 용어는 골 및 관절을 지지하고 움직이는 조직전체를 통한 만연된 통증 및 강직을 일으키는 증후군과 관련된다. 섬유근육통은 적어도 11개 내지 18개의 특이적 근육-힘줄 부위에 압력을 적용할 경우 과도한 연화의 존재에 의해 진단될 수 있다.
"근막통 증후군"은 만성 비-퇴행성, 비-염증성 근골격 통증 증상이다. 근육 내의 별개의 영역 또는 이의 섬세한 연결 조직 외피(근막: fascia)는 비이상적으로 두꺼워지거나 팽팽해진다. 근막 조직이 팽팽해지고 그의 탄성을 손실할 경우, 뇌와 신체 사이에 메세지를 보내고 수용하는 신경전달자 능력이 손상된다. 증후는 유발 부위로부터의 일정 영역내에서의 근육 강직 및 동통, 및 찌르는듯한 쑤심(sharp shooting pains), 또는 욱신거림(tingling) 및 저림(numbness)을 포함한다. 가장 흔한 유발 부위는 목, 등 또는 엉덩이중에서이다.
"등 통증"은 급성이거나 만성일 수 있는 통상의 비-염증성 근골격 통증 증상이다. 이는 요추에 영향을 주는 다양한 질환 및 장애에 의해 초래될 수 있다. 허리 통증은 종종 좌골신경통에 동반되는데, 좌골 신경통은 좌골 신경을 수반하는 통증이고 허리, 엉덩이 및 허벅지 뒤에서 감지된다.
본 발명의 화합물은 또한 과활성 방광의 징후 및 증후, 예컨대 요실금, 보다 구체적으로 절박 요실금, 스트레스 요실금, 긴급 뇨증, 야뇨증 및/또는 빈뇨증의 치료에 유용하다.
*본 발명에 따른 약학 조성물은 바람직하게는 경구 투여에 적합하다. 다르게는, 피부 질환이 치료되어야 하는 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 또한 국소 또는 경피 사용을 위해 제형화될 수 있다.
또다른 관점에서, 본 발명은 환자에서 바닐로이드 수용체를 발현하는 세포를 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시킴을 포함하는, 환자에서 바닐로이드 리간드가 바닐로이드 수용 체에 결합하는 것을 저해하는 방법에 관한 것이다.
또다른 관점에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료가 요구되는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 통증, 편두통, 관절통, 신경병, 신경 손상, 피부 질환, 방광 과민증, 과민성 장 증후군, 긴급 배변, 호흡기 장애, 피부, 눈 및 점막의 자극, 위-십이지장 궤양 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법에서, 질환은 또한 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술후 통증, 당뇨병성 신경병, 신경퇴행, 졸증, 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 요실금 또는 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 한 바람직한 양태에서, 상기 방법은 골관절염("OA"), 류마티스성 관절염("RA"), 강직성 척추염("AS"), 당뇨병성 신경병성 통증, 비-염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막통 증후군 및 등 통증을 포함함), 수술후 통증, 편두통 및 두통의 다른 유형으로부터 선택된 증상이거나 이와 관련된 통증을 치료하는 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 바닐로이드 수용체의 길항물질로서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 보다 구체적으로 바닐로이드 수용체의 비이상적 발현 및/또는 비이상적 활성화와 관련된, 바닐로이드 수용체와 관련된 증상의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 바닐로이드 수용체와 관련된 증상의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명은 통증, 염증성 관절 자가면역 질환, 요실금을 비롯한 방광 과민증, 위-십이지장 궤양, 과민성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환(IBD), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 소양증 및 양진으로부터 선택된 증상의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 통증을 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것으로, 이때 통증은 골관절염("OA"), 류마티스성 관절염("RA"), 강직성 척추염("AS"), 당뇨병성 신경병성 통증, 수술후 통증, 비-염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막통 증후군 및 등 통증을 포함함), 편두통 및 다른 유형의 두통으로부터 선택되는 증상이거나 이와 연관된 통증이다.
이후, 제형 방법 및 부형제의 종류가 기재될 것이나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 이의 이 성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 희석제 등을 함유하는 약학 조성물로서 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 오일, 프로필렌 글리콜, 또는 주사액을 생성하기 위해 흔히 사용되는 기타 용매에 용해될 수 있다. 담체의 적합한 예로는 생리식염수, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 식물성 오일, 아이소프로필 미리스테이트 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 연고 또는 크림의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있고, 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 다른 활성 화합물과 병용되거나 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수용성 용매, 예컨대 식염수 및 5% 덱스트로즈, 또는 수-불용성 용매, 예컨대 식물성 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스터 및 프로필렌 글리콜에 용해, 현탁 또는 유화됨으로써 주사액으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형은 임의의 통상의 첨가제, 예컨대 용해제, 등장성 제제, 현탁제, 유화제, 안정화제 및 방부제를 포함할 수 있다.
*본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량 수준은 환자의 증상 및 체중, 특정 질환의 심각성, 투여 형태, 및 투여 경로와 기간을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라지지만, 당분야의 숙련가에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 1일 0.001 내지 100mg/체중 1kg, 보다 바람직하게는 0.01 내지 30mg/체중 1kg의 양으로 투여된다. 투여량은 1일 1회 투여되거나, 각각 분할된 분량으로 1일 수회 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 약학 조성물의 총량을 기준으로, 0.0001 내지 10중량%, 바람직하게는 0.001 내지 1중량%의 양으로 약학 조성물에 사용된다.
본 발명의 약학 조성물은 포유동물 대상, 예컨대 래트, 마우스, 가축, 인간 등에게 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 쉽게 기대될 수 있는 투여 방법으로는 경구 및 직장 투여; 정맥내, 근육내, 피하, 자궁내, 경막내(duramatral) 및 뇌실내(intracerebroventricular) 주사가 포함된다.
본 발명의 정의에 대한 상세한 설명
화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물 및 조성물의 용도를 설명할 경우, 본원에 사용된 모든 용어는 당분야의 숙련가, 예를 들면 의약 화학자, 약사 또는 의사에 의해 일반적으로 사용되는 의미를 가질 것이다. 예로서 특정 기의 일부 정의가 아래에 제시되어 있다.
"알킬"은 일가의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 탄화수소 쇄는 직쇄이거나 분지쇄일 수 있다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸 또는 3급-부틸과 같은 기에 의해 예시된다.
"알콕시"는 R이 알킬인 -OR 기를 포함한다. 구체적인 알콕시 기로는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부 톡시, n-펜톡시, 1,2-다이메틸부톡시 등이 포함된다.
"알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 1가 올레핀성 불포화 탄화수소 기를 포함한다. 구체적인 알케닐 기로는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 아이소프로페닐(C(CH3)=CH2) 등이 포함된다. 바람직한 "알케닐" 기는 에테닐(비닐)이다.
"알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 아세틸렌성 불포화 탄화수소 기를 포함한다. 바람직한 알키닐 기는 에티닐(아세틸렌)이다.
"알킬아미노"는 -NR'R" 기(여기서, R'는 알킬이고, R"는 수소 또는 알킬임)를 포함한다.
"알킬설포닐"은 라디칼 -S(O)2R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기임)을 포함한다. 대표적인 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 메탄설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등이 포함된다.
"알킬티오"는 라디칼 -S-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기임)을 포함한다. 대표적인 예로는, 제한되는 것은 아니지만, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등이 포함된다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
"카복시"는 라디칼 -C(=O)OH를 지칭한다.
"에테닐"은 -CH=CH2를 지칭하고, 이는 본원에서 또한 "비닐"로서 명명된다.
"에티닐"은 -C≡CH을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. 바람직한 할로 기는 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알킬"은 동일하거나(이 경우 예를 들면, 트라이플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸임) 상이한 1종 이상의 할로겐으로 치환된, 상기 추가로 정의된 바와 같은 "알킬" 기를 포함한다.
"하이드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
"나이트로"는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
"피페리디닐(C1-C5)알콕시"는 상기 추가로 정의된 바와 같은 "알콕시"에 결합된 피페리디닐 잔기를 지칭하고, 여기서 피페리디닐은 바람직하게는 "알콕시"의 C-원자에 피페리딘 고리의 질소 또는 파라-C-원자를 경유하여 결합된다.
"모폴리닐(C1-C5)알킬옥시"는 "알콕시"에 결합된 모폴린 잔기를 지칭하고, 여기서 모폴리닐 고리는 바람직하게는 "알콕시"의 C-원자에 모폴린 고리의 질소 원자를 경유하여 결합된다.
"테트라하이드로피라닐옥시"는 옥소(-O-) 기에 결합된 테트라하이드로피라닐 기를 지칭하고, 여기서 옥소 기는 바람직하게는 테트라하이드로피라닐 기의 파라-C-원자에 결합된다.
"알킬피페라지닐"은 치환기로서 "알킬"을 수반하는 피페라지닐 고리를 지칭 한다. 바람직하게는 피페라지닐 고리는 "알킬"에 결합될 뿐만 아니라 그의 질소 원자를 경유하여 제 2 결합 위치에 결합된다.
"피페리디닐옥시"는 옥소(-O-) 기에 결합된 피페리디닐 기를 지칭하고, 여기서 옥소 기는 바람직하게는 피페리디닐 기의 파라 C-원자에 결합된다.
"약학적으로 허용가능한"은 동물, 보다 구체적으로 인간에서의 사용에 대하여 연방정부 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, U.S. 약전(藥典) 또는 기타 통상적으로 인식된 약전에 열거됨을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하면서, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염으로는, (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 대체될 경우 형성되는 염이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
"예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 감소시킴(즉, 질환에 노출되거나 질환에 걸리기는 쉽지만 아직 질환에 걸리거나 질환의 증후를 나타내지 않는 대상에서 질병의 1종 이상의 임상적 증후가 진행되지 않도록 함)을 지칭한다.
"대상"은 인간을 포함한다. "인간", "환자" 및 "대상"이라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상에게 투여할 경우 질환에 대해 치료 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 심각성, 및 치료될 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
임의의 질환 또는 장애에 대한 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애를 경감시킴(즉, 질환, 또는 이의 1종 이상의 임상적 증후의 진행을 저지 또는 감소시킴)을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상에 의해 식별될 수 없는 1종 이상의 물리적 매개변수를 경감시킴을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로(예컨대, 식별가능한 증후의 안정화), 생리학적으로(예컨대, 물리적 매개변수의 안정화), 또는 이들 둘다로 조정함을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병시기를 지연시킴을 지칭한다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 보다 구체적으로 설명된다. 그러 나, 본 발명의 범위는 하기 실시예 및 실험예에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-2- 비닐페닐메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00031
단계 1: (4- 나이트로벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
4-나이트로벤질아민 HCl(1g, 5.302 밀리몰, 1당량)을 100ml 환저 플라스크에 넣고, 포화 용액(NaHCO3:CH2Cl2 = 1:1)에 용해시켰다. 용액에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(3.66ml, 15.906 밀리몰, 3당량)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물(2회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 10/1) 연한 담녹색 고형분(1.3171g)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00032
단계 2: (4- 아미노벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
(4-나이트로벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(1.3071g, 5.880 밀리몰, 1당량)를 100ml 환저 플라스크에 넣고 메탄올에 용해시켰다. Pd/c(기질의 약 10중량%)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 플라스크중의 공기를 수소 기체로 15회 정도 대체하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 진행을 확인한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 연한 황색 고형분(1.1451g)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00033
단계 3: (4-아미노-3- 요오도벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
100ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 (4-아미노벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(986.2mg, 3.909 밀리몰, 1당량) 용액을 플라스크내로 넣었다. 용액에 요오도모노클로라이드(698.2mg, 4.300 밀리몰, 1.1당량)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 용액에 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 교반하였다. 반응 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물(2회) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 3/1) 갈색 액체(640mg)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00034
단계 4: (4-아미노-3- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
50ml의 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, DMF중 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(123.7mg, 0.107 밀리몰, 0.06당량) 및 리튬클로라이드(211.9mg, 4.998 밀리몰, 2.8당량) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 (4-아미노-3-요오도벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(621.4mg, 1.875 밀리몰, 1당량) 및 트라이부틸비닐틴(782.5mg, 2.678 밀리몰, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합 용액을 90℃로 가열하여 밤새 환류시켰다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 3/1) 갈색 액체를 수득하였다.
단계 5: (4- 메탄설포닐아미노 -3- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
50ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 (4-아미노벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(343.0mg, 1.381 밀리몰, 1당량) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 메탄설폰산 무수물(264.7mg, 1.519 밀리몰, 1.1당량)을 0℃에서 첨가한 다음, 피리딘(332.0㎕, 4.413 밀리몰, 2당량)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 용액에 포화 NaHCO3 용액을 첨 가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 5% HCl, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 고형분을 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 2/1) 연한 황색 고형분(161.6mg)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00035
단계 6: N-(4- 아미노메틸 -2- 비닐페닐 ) 메탄설폰아미드
(4-메탄설포닐아미노-3-비닐벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(161.6mg)를 100ml 환저 플라스크에 넣고, 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 용액에 트라이플루오로아세트산을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 갈색 액체(198.6mg)를 수득하였다.
단계 7: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-2- 비닐페닐메탄설폰아미드
25ml의 2구 환저 플라스크를 아르곤 기체로 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 4-3급-부틸벤질아민(27.7㎕, 0.158 밀리몰, 1당량)을 플라스크에 넣었다. 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(3.9mg, 0.032 밀리몰, 0.2당량) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(43.6㎕, 0.190 밀리몰, 1.2당량)를 첨가하고, 1시간 30분동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸렌클로라이드중 N-(4-아미노메틸-2-비닐-페닐)-메탄설폰아미드(35.7mg, 0.158 밀리몰, 1당량) 및 트라이에틸아 민(44.0㎕, 0.316 밀리몰, 2당량) 용액을 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 메틸렌클로라이드를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/2) 연한 황색 고형분(35.6mg, 54.2%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00036
실시예 2: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-2- 플루오로 -6- 비닐페닐메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00037
단계 1: 4- 아미노메틸 -2- 플루오로 -6- 요오도페닐아민
50ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 테트라하이드로퓨란중 4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤조나이트릴(84.4mg, 0.322 밀리몰, 1당량) 용액을 플라스크에 넣은 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 보란-THF 착체 용액(THF중 1.0M 용액, 0.64ml, 0.644 밀리몰, 2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승시켰다. 반응 혼합물을 가열하고, 환류시켰다. TLC로 반응의 완료를 확인 한 후, 용액에 5% HCl을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 1N KOH를 사용하여 염기성화시키고, 에터로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 수득된 액체를 감압하에 농축하여 연한 황색 고형분(78.4mg, 80.5%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00038
단계 2: (4-아미노-3- 플루오로 -5- 요오도벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 4-아미노메틸-2-플루오로-6-요오도페닐아민(31.9mg, 0.120 밀리몰, 1당량) 및 트라이에틸아민(18.4㎕, 0.132 밀리몰, 1.1당량) 용액을 플라스크에 넣은 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(1.47mg, 0.012 밀리몰, 0.1당량) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(27.6㎕, 0.120 밀리몰, 1당량)를 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 생성된 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 5/1) 황색 액체(9.8mg, 22.3%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00039
단계 3: (4-아미노-3- 플루오로 -5- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, DMF중 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(18.9mg, 0.016 밀리몰, 0.06당량) 및 리튬클로라이드(32.4mg, 0.765 밀리몰, 2.8당량) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 (4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(100mg, 0.273 밀리몰, 1당량) 및 트라이부틸비닐틴(119.7㎕, 0.410 밀리몰, 1.5당량)을 첨가하고, 가열하여 5시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 생성된 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 5/1) 갈색 액체(52.5mg, 72.2%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00040
단계 4: (3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 피리딘중 (4-아미노-3-플루오로-5-비닐-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(27.3mg, 0.103 밀리몰, 1당량) 용액을 플라스크에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 메탄설포닐 클로라이드(11.9㎕, 0.154 밀리몰, 1.5당량)를 첨가하고, 가열하여 하룻밤 환류시켰다. TLC로 반 응의 완료를 확인한 후, 상기 용액에 용액(THF:H2O = 2:1) 및 NaOH(20.6mg, 0.515 밀리몰, 5당량)를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 10% HCl로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 고형분을 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 2/1) 황색 액체를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00041
단계 5: N-(4- 아미노메틸 -2- 플루오로 -6- 비닐페닐 ) 메탄설폰아미드
(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(1ml)를 25ml 환저 플라스크에 넣고, 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 용액에 트라이플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 조질의 갈색 액체(236.7mg)를 수득하였다.
단계 6: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-2- 플루오로 -6- 비닐페닐 메탄설폰아미드
25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 4-3급-부틸벤질아민(59.3㎕, 0.338 밀리몰, 1당량) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(8.3mg, 0.068 밀리몰, 0.2당량) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(93.3㎕, 0.406 밀리몰, 1.2당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸렌클로라이드중 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질-암모늄, 트라이플루오로아세테이트(121.1mg, 0.338 밀리몰, 1당량) 및 트라이에틸아민(94.2㎕, 0.676 밀리몰, 2당량) 용액을 첨가하였다. 혼합 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 메틸렌클로라이드를 감압하에 제거하였다. 남은 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/1(단지 에틸아세테이트)) 백색 고형분(35mg, 23.9%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00042
실시예 3: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-2- 에티닐 -6- 플루오로페닐메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00043
단계 1: (4-아미노-3- 플루오로 -5- 트라이메틸실라닐에티닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
THF중 (4-아미노-3-플루오로-5-요오도벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(100mg, 0.273 밀리몰, 1당량), 다이클로로(비스-트라이페닐포스핀), 팔라듐(9.8mg, 0.014 밀리몰, 0.05당량) 및 요오드화구리(2.6mg, 0.014 밀리몰, 0.05당량) 용액을 25ml 2구 환저 플라스크에 넣고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액에 트라이에틸아민(114.2㎕, 0.819 밀리몰, 3당량) 및 (트라이메틸실릴)아세틸렌(50.2㎕, 0.355 밀리몰, 1.3당량)을 첨가하고, 가열하여 하룻밤 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 5/1) 갈색 액체(84.0mg, 91.4%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00044
단계 2: (3- 에티닐 -5- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 (4-아미노-3-플루오로-5-트라이메틸실라닐에티닐벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(80mg, 0.238 밀리몰, 1당량) 용액을 플라스크에 넣은 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 메탄설포닐 클로라이드(92.0㎕, 1.189 밀리몰, 5당량) 및 트라이에틸아민(99.5㎕, 0.714 밀리몰, 3당량)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 급랭시켰다. 생성된 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 포화 CuSO4 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 고형분을 용 액(THF:H2O = 2:1)에 용해시켰다. 용액에 NaOH(47.6mg, 1.190 밀리몰, 5당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 10% HCl로 산성화시켰다. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 고형분을 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 5/1) 갈색 고형분(51.4mg, 63.0%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00045
단계 3: 3- 에티닐 -5- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노벤질암모늄 ; 트라이플루오로아세테이트
(3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(301.6mg, 0.881 밀리몰, 1당량)를 50ml 환저 플라스크에 넣고, 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 용액에 10 소적의 트라이플루오로아세트산을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 조질의 갈색 액체(564mg)를 수득하였다.
단계 4: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-2- 에티닐 -6- 플루오로페닐메탄설폰아미드
25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 4-3급-부틸벤질아민(83.0㎕, 0.473 밀리몰, 1당량) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(11.6mg, 0.095 밀리몰, 0.2당량) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(130.5㎕, 0.568 밀리몰, 1.2당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸렌클로라이드중 3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노벤질 암모늄, 트라이플루오로아세테이트(168.5mg, 0.473 밀리몰, 1당량) 및 트라이에틸아민(131.9㎕, 0.946 밀리몰, 2당량) 용액을 첨가하였다. 혼합 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 메틸렌클로라이드를 감압하에 제거하였다. 남은 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/1) 백색 고형분(48.4mg, 23.7%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00046
실시예 4: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-5- 클로로 -2- 비닐페닐메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00047
단계 1: (4-아미노-2- 클로로 -5- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
건조된 25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, DMF중 Pd(PPh3)4(0.06당량, 0.01 밀리몰, 11.09mg) 및 LiCl(2.8당량, 0.45 밀리몰, 18.99mg) 용액을 플라스크에 첨가하였다. 용액에 (4-아미노-2-클로로-5-요오도-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(60mg, 0.16 밀리몰) 및 트라이부틸비닐틴(1.5당량, 0.24 밀리몰, 74.71㎕)을 첨가하고, 가열하여 12시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 5/1) 진한 황색 시럽(17.1mg, 기질 회수-35.7mg, 38.59%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00048
단계 2: (2- 클로로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
건조된 25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 (4-아미노-2-클로로-5-비닐-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(103.0mg, 0.37 밀리몰) 용액을 플라스크에 첨가한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 메탄설포닐클로라이드(5당량, 1.83 밀리몰, 141.29㎕) 및 트라이에틸아민(3당량, 1.11 밀리몰, 154.71㎕)을 천천히 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응물을 NaHCO3 용액으로 급랭시켰다. 생성된 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, CuSO4, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 용액(THF:H2O = 2:1)으로 희석시키고, NaOH(5당량, 1.85 밀리몰, 74mg)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음, TLC로 반응의 완료를 확인하였다. 반응 용액을 10% HCl로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 3/1) 백색 고형분(103.9mg, 79.03%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00049
단계 3: N-(4- 아미노메틸 -5- 클로로 -2- 비닐페닐 ) 메탄설폰아미드
건조된 25ml 환저 플라스크에 (2-클로로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(103.9mg, 0.29 밀리몰)를 첨가하고, 메틸렌클로라이드로 희석시켰다. 용액에 5 내지 6 소적의 CF3COOH를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 톨루엔을 사용함으로써 생성된 용액을 감압하에 농축하여 갈색빛 시럽(98.1mg, 130.74%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00050
단계 4: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-5- 클로로 -2- 비닐페닐메탄설폰아미드
건조된 25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 4-3급-부틸벤질아민(29.38㎕, 0.18 밀리몰) 용액을 플라스크에 첨가하였다. 용액에 Boc2O(1.5당량, 0.27 밀리몰, 151.78㎕) 및 DMAP(0.2당량, 0.09 밀리몰, 10.15mg)를 천천히 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 1-3급-부틸-4-아이소시아네이토메틸-벤젠이 생성되었는지를 TLC로 확인한 후, 용액에 N-(4-아미노메틸-5-클로로-2-비닐-페닐)-메탄설폰아미드(1당량, 0.18 밀리몰, 46.3mg) 및 TEA(2당량, 0.36 밀리몰, 50.17㎕)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 확인한 후, 반응 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/1) 백색 고형분(15.5mg, 19.18%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00051
실시예 5: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-5- 클로로 -2- 에티닐페닐메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00052
단계 1: (4-아미노-2- 클로로 -5- 트라이메틸실라닐에티닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
건조된 25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, DMF중 (4-아미노-2-클로로-5-요오도-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(60mg, 0.16 밀리몰), CuI(0.05당량, 0.008 밀리몰, 1.52mg) 및 PdCl2(PPh3)2 용액을 플라스크에 넣었다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액에 (TMS)아세틸렌(1.3당량, 0.21 밀리몰, 29.39mg) 및 트라이에틸아민(3당량, 0.48 밀리몰, 66.90㎕)을 첨가하고, 가열하여 12시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 생성된 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 6/1) 오렌지 색상을 띈 고형분(44.9mg, 81.17%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00053
단계 2: (2- 클로로 -5- 에티닐 -4- 메탄설포닐아미노벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스 터
건조된 25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시켰다. 메틸렌클로라이드중 (4-아미노-2-클로로-5-트라이메틸실라닐에티닐-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(225.3mg, 0.64 밀리몰) 용액을 플라스크에 넣은 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 메탄설포닐클로라이드(5당량, 3.20 밀리몰, 247.60㎕) 및 트라이에틸아민(3당량, 1.92 밀리몰, 267.61㎕)을 천천히 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응을 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 반응 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, CuSO4, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 용액(THF:H2O = 2:1)으로 희석하고, 용액에 NaOH(5당량, 3.20 밀리몰, 128mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 10% HCl로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 3/1) 백색 고형분(182.6mg, 79.70%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00054
단계 3: N-(4- 아미노메틸 -5- 클로로 -2- 에티닐페닐 ) 메탄설폰아미드
건조된 25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 (2-클로로-5-에티닐-4-메탄설포닐아미노-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터 (182.6mg, 0.51 밀리몰) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 5 내지 6 소적의 CF3COOH를 넣고, 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 톨루엔을 사용함으로써 생성된 용액을 감압하에 농축하여 갈색 시럽(98.1mg, 114.23%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00055
단계 4: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-5- 클로로 -2- 에티닐페닐메탄설폰아미드
건조된 25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 4-3급-부틸-벤질아민(44.08㎕, 0.27 밀리몰)을 플라스크내에 넣었다. 용액에 Boc3O(1.5당량, 0.41 밀리몰, 93.14㎕) 및 DMAP(0.2당량, 0.05 밀리몰, 6.59mg)를 천천히 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. TLC로 1-3급-부틸-4-아이소시아네이토메틸-벤젠이 생성되었는지를 확인한 후, 용액에 N-(4-아미노메틸-5-클로로-2-에티닐-페닐)-메탄설폰아미드(1당량, 0.27 밀리몰, 70mg) 및 TEA(2당량, 0.54 밀리몰, 75.27㎕)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 진행을 확인한 후, 반응 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상 에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/1) 백색 고형분(20.20mg, 16.73%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00056
실시예 6: N-(4-1-(R)-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도 ]에틸-2- 비닐페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00057
단계 1: (R)-[1-(4- 나이트로페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
(R)-메틸-4-나이트로벤질아민 HCl(50mg, 0.25 밀리몰)을 25ml 환저 플라스크에 넣고, 포화 용액(NaHCO3:CH2Cl2= 1:1)에 용해시켰다. 용액에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(135mg, 0.60 밀리몰, 2.5당량)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 10/1) 연한 황색 고형분(62.0mg, 94.38%)을 수득하였다.
*
Figure 112007074696755-PCT00058
단계 2: (R)-[1-(4- 아미노페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
(R)-[1-(4-나이트로페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터(25mg, 0.09 밀리몰)를25ml 환저 플라스크에 넣고, 메탄올에 용해시켰다. 용액에 Pd(7mg, 기질의 30%)를 첨가하였다. 플라스크중의 공기를 수소 기체로 대체하고, 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, Pd/C를 여거하고, 메탄올을 감압하에 제거하여 투명한 황색 액체(21.7mg, 91.93%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00059
단계 3: (R)-[1-(4-아미노-3- 요오도페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
메틸렌클로라이드중 [1-(4-아미노-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터(141.1mg, 0.60 밀리몰, 1당량) 용액을 50ml 2구 환저 플라스크에 넣었다. 용액에 요오도모노클로라이드(106.6mg, 0.66 밀리몰, 1.1당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 생성된 용액을 포화 Na2S2O3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시 켰다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 5/1) 갈색 액체(102.7mg)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00060
단계 4: (R)-[1-(4-아미노-3- 에테닐페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
건조된 25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, DMF중 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(27.9mg, 0.02 밀리몰, 0.06당량) 및 리튬클로라이드(47.7mg, 1.13 밀리몰, 2.8당량) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 [1-(4-아미노-3-요오도페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터(145.5mg, 0.40 밀리몰, 1당량) 및 트라이부틸비닐틴(176.2㎕, 0.60 밀리몰, 1.5당량)을 첨가하고, 90℃로 가열하여 하룻밤 환류시켰다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, DMF를 감압하에 제거하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 메틸렌클로라이드 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 5/1) 갈색 액체(76.3mg, 72.3%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00061
단계 5: (R)-[1-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 에테닐페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
100ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 (R)-[1-(4-아미노-3-에테닐페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터 (358.5mg, 1.366 밀리몰, 1당량) 용액을 플라스크에 넣은 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 메탄설폰산 무수물(285.7mg, 1.640 밀리몰, 1.2당량)을 첨가한 다음, 피리딘(328.4㎕, 4.098 밀리몰, 2당량)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 용액에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 5% HCl, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 고형분을 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 2/1) 연한 황색 고형분(169.0mg, 47.2%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00062
단계 6: (R)-[1-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 에테닐페닐 )에틸]암모늄 트라이플루오로-아세테이트
[1-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터(158.4mg, 0.465 밀리몰, 1당량)를 100ml 환저 플라스크에 넣고 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 용액에 트라이플루오로아세트산(179.2㎕, 2.326 밀리몰, 5당량)을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 조질의 갈색 액체(236.7mg)를 수득하였다.
단계 7: N-(4-1-(R)-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도 ]에틸-2- 비닐페닐 ) 메탄설폰아미드
25ml의 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 메틸렌클로라이드중 4-3급-부틸벤질아민(14.8㎕, 0.084 밀리몰, 1당량) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(2.1mg, 0.017 밀리몰, 0.2당량) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(23.2㎕, 0.101 밀리몰, 1.2당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸렌클로라이드중 [1-(4-메탄설포닐아미노-3-에테닐페닐)에틸]암모늄트라이플루오로-아세테이트(30mg, 0.084 밀리 몰, 1당량) 및 트라이에틸아민(23.4㎕, 0.168 밀리몰, 2당량) 용액을 첨가하였다. 혼합 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 메틸렌클로라이드를 감압하에 제거하였다. 남은 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/1) 연한 황색 고형분(21.8mg, 60.4%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00063
실시예 7: (R)-N-(4-1-[3-(4-3급-부틸-벤질)- 유레이도 ]-에틸-2- 플루오로 -6-비닐-페닐)-메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00064
단계 1: 1-(4-아미노-3- 플루오로페닐 ) 에타논
25ml 2구 환저 플라스크에 Ar 기체를 충전시키고, DMF중 2-플루오로-4-요오도페닐아민(1500mg, 6.33 밀리몰) 용액, 팔라듐(II) 아세테이트(0.19 밀리몰, 42.62mg), 1,3-비스다이페닐 포스피노프로판(0.06당량, 0.38 밀리몰, 156.65mg), 탈륨(I) 아세테이트(6.96 밀리몰, 1834.19mg) 및 부틸 비닐에터(2당량, 12.66 밀리 몰, 1.64ml)를 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF 용액에 부은 다음, 10% HCl을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(300×3)로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 3:1) 연한 황색 고형분(343.0mg, 35.40%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00065
단계 2: 1-(4-아미노-3- 플루오로 -5- 요오도페닐 ) 에타논
1-(4-아미노-3-플루오로페닐)에타논(0.30 밀리몰, 45.6mg)을 아세토나이트릴에 첨가한 다음, NIS(0.33몰, 73.73mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨으로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAC 및 H2O로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 남은 층을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EtOAc = 7:1) 갈색 고형분(53.92mg, 64.43%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00066
단계 3: 2- 메틸프로판 -2- 설핀산 [1-(4-아미노-3- 플루오로 -5- 요오도페닐 )에틸]아미드
1-(4-아미노-3-플루오로-5-요오도페닐)에타논(0.36 밀리몰, 100mg), Ti(OEt)4(0.59 밀리몰, 122.68㎕) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판 설핀아미드(0.32 밀리몰, 39.27mg)를 THF 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 -40℃ 이하로 냉각시켰다. NaBH4(1.19 밀리몰, 45.08mg)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 -40℃에서 교반하였다. MeOH를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 EtOAC로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 남은 층을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 3:1) 갈색빛 시럽(29.1mg, 20.30%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00067
단계 4: 4-(1- 아미노에틸 )-2- 플루오로 -6- 요오도페닐아민
2-메틸프로판-2-설핀산 [1-(4-아미노-3-플루오로-5-요오도페닐)에틸]아미드 (0.07 밀리몰, 29.1mg)를 1ml의 MeOH에 첨가하였다. 0.25ml의 1,4-다이옥산중 4N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 유리 필터로 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 갈색빛 고형분(31.2mg)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00068
단계 5: [1-(4-아미노-3- 플루오로 -5- 요오도페닐 )에틸] 카밤산 3급- 부틸에스터
25ml 2구 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-6-요오도페닐아민(0.18 밀리몰, 50.0mg)을 THF에 용해시켰다. Boc2O(0.20몰, 45.18mg), DMAP(0.02몰, 2.20mg) 및 TEA(0.23몰, 32.61mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 7:1) 고형분(65.9mg, 94.44%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00069
단계 6: [1-(4-아미노-3- 플루오로 -5- 비닐페닐 )에틸] 카밤산 3급- 부틸에스터
*Pd(PPh3)4(0.01 밀리몰, 11.79mg) 및 LiCl(0.48 밀리몰, 20.58mg)을 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. [1-(4-아미노-3-플루오로-5-비닐페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터(0.17 밀리몰, 65.9mg) 및 트라이부틸비닐틴(0.25 밀리몰, 74.52㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 7:1) 황색 고형분(23.4mg, 47.06%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00070
단계 7: [1-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
25ml 2구 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, [1-(4-아미노-3-플루오로-5-비닐페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터(0.08 밀리몰, 23.4mg)를 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.40 밀리몰, 32.32 밀리몰) 및 TEA(0.24 밀리몰, 33.45mg)를 반응 혼합물에 첨가하였 다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 급랭시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 CuSO, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 THF:H2O = 2:1 용액에 첨가하였다. NaOH(0.40 밀리몰, 16mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 10% HCl 용액으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 7:1) 갈색빛 시럽(20.2mg, 75.0%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00071
단계 8: N-[4-(1- 아미노에틸 )-2- 플루오로 -6- 비닐페닐 ] 메탄설폰아미드
[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터(0.06 밀리몰, 20.2mg)를 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 5 내지 6 소적의 CF3COOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 갈색빛 시럽(20.8mg, 100.0%)을 수득하였 다.
Figure 112007074696755-PCT00072
단계 9: N-(4-1-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도 ]에틸-2- 플루오로 -6- 비닐페닐 )메탄설폰아미드
25ml 2구 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 4-3급-부틸벤질아민(2당량, 35.10㎕, 0.22 밀리몰)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. Boc2O(1.5당량, 0.17 밀리몰, 37.95㎕) 및 DMAP(0.2당량, 0.02 밀리몰, 2.69mg)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 1-3급-부틸-4-아이소시아네이토메틸벤젠의 합성을 확인한 후, N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-6-비닐-페닐]-메탄설폰아미드(0.11 밀리몰, 40.0mg) 및 TEA(2당량, 0.58 밀리몰, 80.84㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 1:1) 백색 고형분(21.7mg, 27.56%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00073
실시예 8: N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질)- 유레이도메틸 ]-2- 메틸 -6-비닐- 페닐 - 메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00074
단계 1: 4-아미노-3- 메틸벤조나이트릴
4-요오도-2-메틸아닐린(2000mg, 8.58 밀리몰) 및 시아나이드(1.15g, 12.87 밀리몰, 1.5당량)를 피리딘에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 내지 160℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석시켰다. 희석된 용액을 황산구리로 수회 세척하였다. 혼합물을 H2O(2회) 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 2:1) 고형분(786.5mg, 69.34%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00075
단계 2: 4-아미노-3- 요오도 -5- 메틸벤조나이트릴
4-아미노-3-메틸-벤조나이트릴(786.5㎕, 5.95 밀리몰) 및 ICl(1.1당량, 6.55 밀리몰, 1.06g)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시켰다. 수성 용액을 MC로 추출하였다. 합한 유기 용액을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 3:1) 고형분(600.6mg, 39.11%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00076
단계 3: (4-아미노-3- 요오도 -5- 메틸벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
4-아미노-3-요오도-5-메틸벤조나이트릴(200mg, 0.77 밀리몰)을 0℃에서 THF에 용해시켰다. 보레인-THF 착체(4당량, 3.10 밀리몰, 3.10ml)를 천천히 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 온도를 증가시켜 환류시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응의 완료를 확인한 후, MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테 이트로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 4-아미노메틸-2-요오도-6-메틸-페닐아민(194mg)을 수득하였다.
4-아미노메틸-2-요오도-6-메틸-페닐아민(195mg, 0.76 밀리몰)을 THF에 용해시킨 다음, Boc2O(1.1당량, 0.21 밀리몰, 47.48ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 5:1) 고형분(73.2mg, 34.77%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00077
단계 4: (4-아미노-3- 메틸 -5- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
Pd(PPh3)4(0.06당량, 0.017 밀리몰, 19.41mg) 및 LiCl(2.8당량, 0.74 밀리몰, 33.23mg)을 DMF에 용해시켰다. (4-아미노-3-요오도-5-메틸벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(100mg, 0.28 밀리몰) 및 트라이부틸비닐틴(1.5당량, 0.41 밀리몰, 121.08㎕)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 단계 3과 유사한 절차에 따라 정제하여 고형분(61.8mg, 85.34%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00078
단계 5: (4- 메탄설포닐아미노 -3- 메틸 -5- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
(4-아미노-3-메틸-5-비닐-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(30.9mg, 0.12 밀리몰), 메탄설포닐 클로라이드(10당량, 1.2 밀리몰, 91㎕) 및 트라이에틸아민(6당량, 0.36 밀리몰, 50.17㎕)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 8의 단계 4와 유사한 절차에 따라 정제하여 시럽(9.5mg, 23.70%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00079
단계 6: N-(4- 아미노메틸 -2- 메틸 -6-비닐- 페닐 )- 메탄설폰아미드
(4-메탄설포닐아미노-3-메틸-5-비닐벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(85.9mg, 0.09 밀리몰)를 CH2Cl2에 용해시켰다. 5 내지 6 소적의 CF3COOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 갈색빛 시럽(100.4mg)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00080
단계 7: N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질) 유레이도메틸 ]-2- 메틸 -6- 비닐페닐메탄설폰아미드
4-3급-부틸-벤질아민(1.5당량, 71.91㎕, 0.44 밀리몰)을 CH2Cl2에 첨가한 다음, Boc2O(1.5당량, 0.44 밀리몰, 101.19㎕) 및 DMAP(0.2당량, 0.06 밀리몰, 7.08mg)를 천천히 첨가하였다. 1-3급-부틸-4-아이소시아네이토메틸-벤젠의 합성을 확인한 후, N-(4-아미노메틸-2-메틸-6-비닐-페닐)-메탄설폰아미드(1당량, 0.29 밀리몰, 70.5mg) 및 TEA(2당량, 0.58 밀리몰, 80.84㎕)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 7의 단계 9에 따라 정제하여 N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질)유레이도메틸]-2-메틸-6-비닐페닐메탄설폰아미드(29.75mg, 23.9%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00081
실시예 9: N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질)- 유레이도메틸 ]-2- 클로로 -6-비닐- 페닐 -메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00082
단계 1: 4-아미노-3- 클로로 -5- 요오도벤조나이트릴
4-아미노-3-클로로-벤조나이트릴(100mg, 0.66 밀리몰) 및 ICl(1.1당량, 0.72 밀리몰, 117.05mg)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 8의 단계 2와 유사한 절차에 따라 정제하여 4-아미노-3-클로로-5-요오도벤조나이트릴(65.2mg, 35.80%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00083
단계 2: (4-아미노-3- 클로로 -5- 요오도벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
4-아미노-3-클로로-5-요오도벤조나이트릴(65.2mg, 0.23 밀리몰)을 0℃에서 THF에 용해시켰다. 보레인-THF 착체(4당량, 0.94 밀리몰, 0.94ml)를 반응 혼합물에 천천히 첨가한 후, 반응 온도를 증가시켜 환류시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응의 완료를 확인한 후, MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 4-아미노메틸-2-요오도-6-메틸-페닐아민(19.4mg)을 수득하였다.
4-아미노메틸-2-클로로-6-요오도페닐아민(52.92mg, 0.19 밀리몰)을 THF에 용 해시킨 다음, Boc2O(1.1당량, 0.21 밀리몰, 47.48ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 5:1) 고형분(34.37mg, 47.94%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00084
단계 3: (4-아미노-3- 클로로 -5- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
Pd(PPh3)4(0.06당량, 0.01 밀리몰, 18.15mg) 및 LiCl(2.8당량, 0.73 밀리몰, 30.86mg)을 DMF에 용해시켰다. (4-아미노-3-클로로-5-요오도벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(100mg, 0.26 밀리몰) 및 트라이부틸비닐틴(1.5당량, 0.39 밀리몰, 114.76㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 단계 3과 유사한 절차에 따라 정제하여 고형분(61.8mg, 85.34%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00085
단계 4: (3- 클로로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
(4-아미노-3-클로로-5-비닐벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(40.2mg, 0.14 밀리몰), 메탄설포닐 클로라이드(5당량, 0.71 밀리몰, 55.15㎕), 및 트라이에틸아민(3당량, 0.42 밀리몰, 58.34㎕)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 8의 단계 5와 유사한 절차에 따라 정제하여 표제 화합물(30.7mg, 59.83%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00086
단계 5: N-(4- 아미노메틸 -2- 클로로 -6- 비닐페닐 ) 메탄설폰아미드
(3-클로로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(30.7mg, 0.09 밀리몰) 및 CF3COOH(5 내지 6 소적)를 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물(33.4mg, 100%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00087
단계 6: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-2- 클로로 -6- 비닐페닐메탄설폰아미드
4-3급-부틸벤질아민(1.5당량, 71.10㎕, 0.44 밀리몰), Boc2O(1.5당량, 0.44 밀리몰, 101.19㎕), 및 DMAP(0.2당량, 0.06 밀리몰, 7.08mg)를 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. TLC로 1-3급-부틸-4-아이소시아네이토메틸벤젠의 합성을 확인한 후, N-(4-아미노메틸-2-클로로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(1당량, 0.29 밀리몰, 108.6mg) 및 TEA(2당량, 0.58 밀리몰, 80.84㎕)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 실시예 8의 단계 7과 유사한 절차에 의해 정제하여 표제 화합물(23.0mg, 17.66%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00088
실시예 10: N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질)- 유레이도메틸 ]-2- 트라이플루오로메틸 -6-비닐-페닐-메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00089
단계 1: 4- 요오도 -2- 트라이플루오로메틸페닐아민
2-트라이플루오로메틸페닐아민(30mg, 0.21 밀리몰) 및 ICl(1.1당량, 0.24 밀리몰, 38.97mg)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 8의 단계 2에 따라 정제하여 표제 화합물(25.6mg, 42.48%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00090
단계 2: 4-아미노-3- 트라이플루오로메틸벤조나이트릴
4-요오도-2-트라이플루오로메틸페닐아민(50mg, 0.17 밀리몰), Zn(CN)2(0.88당량, 0.15 밀리몰, 18.00mg) 및 Pd(PPh3)4(0.1당량, 0.02 밀리몰, 19.64mg)를 DMF에 첨가하였다. Zn(CN)2(0.88당량, 0.15 밀리몰, 18.00mg) 및 Pd(PPh3)4(0.1당량, 0.02 밀리몰, 19.64mg)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 8의 단계 1에 따라 정제하여 표제 생성물을 황색 고형분(31.4mg, 99.28%)으로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00091
단계 3: 4-아미노-3- 요오도 -5- 트라이플루오로메틸벤조나이트릴
4-아미노-3-트라이플루오로메틸벤조나이트릴(100mg, 0.54 밀리몰) 및 ICl(1.1당량, 0.58 밀리몰, 96.00mg)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 8의 단계 2에 따라 정제하여 표제 화합물(30.5mg, 18.10%)을 수득하였다.
*
Figure 112007074696755-PCT00092
단계 4: (4-아미노-3- 요오도 -5- 트라이플루오로메틸벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
4-아미노-3-요오도-5-트라이플루오로메틸벤조나이트릴(1805.2mg, 5.19 밀리몰)을 0℃에서 THF에 용해시켰다. 보레인-THF 착체(3당량, 17.36 밀리몰, 17.36ml)를 반응 혼합물에 천천히 첨가한 후, 반응 온도를 증가시켜 환류시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응의 완료를 확인한 후, MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하 였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 4-아미노메틸-2-요오도-6-트라이플루오로메틸페닐아민(55.1mg)을 수득하였다.
4-아미노메틸-2-요오도-6-트라이플루오로메틸-페닐아민(2025.7mg, 6.45 밀리몰)을 THF에 용해시킨 다음, Boc2O(0.8당량, 5.16 밀리몰, 1187.15㎕)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 5:1) 고형분(1501.1mg, 55.94%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00093
단계 5: (4-아미노-3- 트라이플루오로메틸 -5- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
Pd(PPh3)4(0.06당량, 0.014 밀리몰, 16.64mg) 및 LiCl(2.8당량, 0.67 밀리몰, 28.49mg)을 DMF에 첨가하였다. (4-아미노-3-요오도-5-트라이플루오로메틸벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(100mg, 0.24 밀리몰) 및 트라이부틸비닐틴(1.5당량, 0.36 밀리몰, 105.37㎕)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 8의 단계 4에 따라 정제하여 표제 생성물인 황색 시럽(51.5mg, 67.87%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00094
단계 6: (4- 메탄설포닐아미노 -3- 트라이플루오로메틸 -5- 비닐벤질 ) 카밤산 3급-부틸 에스터
(4-아미노-3-트라이플루오로메틸-5-비닐벤질)카밤산 3급-부틸 에스터 (235.6mg, 0.75 밀리몰), 메탄설포닐 클로라이드(5당량, 3.73 밀리몰, 288.40㎕) 및 트라이에틸아민(3당량, 2.25 밀리몰, 313.60㎕)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 8의 단계 5에 따라 정제하여 표제 생성물인 황색 시럽(89.3mg, 30.21%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00095
단계 7: N-(4- 아미노메틸 -2- 트라이플루오로메틸 -6- 비닐페닐 ) 메탄설폰아미드
(4-메탄설포닐아미노-3-트라이플루오로메틸-5-비닐벤질)카밤산 3급-부틸 에스터(89.3mg, 0.23 밀리몰) 및 CF3COOH(5 내지 6 소적)를 메틸렌클로라이드에 첨가 하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 8의 단계 6에 따라 정제하여 표제 생성물(101.4mg, 100%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00096
단계 8: N-4-[3-(4-3급- 부틸벤질 ) 유레이도메틸 ]-2- 트라이플루오로메틸 -6- 비닐페닐메탄설폰아미드
4-3급-부틸-벤질아민(1.5당량, 15.20㎕, 0.09 밀리몰), Boc2O(1.5당량, 0.09 밀리몰, 20.70㎕) 및 DMAP(0.2당량, 0.01 밀리몰, 1.34mg)를 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. TLC로 1-3급-부틸-4-아이소시아네이토메틸벤젠의 합성을 확인한 후, N-(4-아미노메틸-2-트라이플루오로메틸-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(1당량, 0.06 밀리몰, 20.5mg) 및 TEA(2당량, 0.12 밀리몰, 16.72㎕)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 실시예 8의 단계 7과 유사한 절차에 의해 정제하여 표제 화합물(10.7mg 36.88%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00097
실시예 11: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-[1-(R)-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 비닐페닐 ) 에틸]프로피올릭아미드
Figure 112007074696755-PCT00098
단계 1: (4-3급-부틸- 페닐 )-프로피온산 메틸 에스터
100ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 톨루엔중 4-3급-부틸-벤조일 클로라이드(500mg, 2.34 밀리몰) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 (트라이페닐포스포르아닐리덴)아세트산 메틸 에스터(1.5당량, 3.52 밀리몰, 1178.39mg)를 첨가하고, 90 내지 100℃에서 12시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 톨루엔을 감압하에 제거하고, 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 4/1) 황색 고형분(생성물 1)을 수득하였다.
50ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, 생성물(1)을 플라스크에 넣고, 가열하고, 250℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 화합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 25/1) 황색 액체(생성물(2), 81.7mg, 19.69%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00099
단계 2: (4-3급- 부틸페닐 )- 프로핀산
(4-3급-부틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(21.7mg, 0.11 밀리몰)를 25ml 환 저 플라스크에 넣고, 소량의 메탄올에 용해시켰다. 용액에 K2CO3 용액을 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(메탄올:에틸아세테이트 = 1:1) 백색 액체(20.8mg, 95.37%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00100
단계 3: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-[1-(R)-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 비닐페닐 )에틸]프로피올릭아미드
건조된 25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, DMF중 N-(R)-[4-(1-아미노-에틸)-2-비닐-페닐]-메탄설폰아미드(110.55mg, 0.46 밀리몰) 및 (4-3급-부틸-페닐)-프로피온산(1.2당량, 0.56 밀리몰, 110.4mg) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 트라이에틸아민(2당량, 0.92 밀리몰, 128.23mg) 및 다이에틸시아노 포스포네이트(1.2당량, 0.56 밀리몰, 83.76㎕)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그 래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 2/1) 황색 고형분(54mg, 28.62%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00101
실시예 12: 3-(4-3급- 부틸페닐 )프로피온산 3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5-비닐벤질아미드
Figure 112007074696755-PCT00102
Ar 분위기하에서 DMF중 (4-3급-부틸페닐)프로핀산(실시예 11의 단계 2, 0.16 밀리몰, 33.0mg), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(실시예 2의 단계 6, 0.19 밀리몰, 39.20mg), DEPC(1.2당량, 0.19 밀리몰, 29.13㎕), 및 TEA(2당량, 0.32 밀리몰, 44.60㎕)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응 완료시, 완료시 반응 용액을 EtOAc(150ml×3)로 추출하고, 유기 층을 H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 2:1)를 수행한 후, 3-(4-3급-부틸페닐)프로핀산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질아미드(49.5mg, 0.11 밀리몰, 72.25%)를 단리시켰다.
Figure 112007074696755-PCT00103
실시예 13: 3-(4-3급- 부틸페닐 ) 프로핀산 N-[1-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]아미드
Figure 112007074696755-PCT00104
N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-6-비닐페닐]메탄설폰아미드(0.03 밀리몰, 10.0mg), (4-3급-부틸페닐)프로핀산(실시예 11의 단계 2, 0.03 밀리몰, 6.52mg), DEPC(0.03 밀리몰, 5.46㎕) 및 TEA(0.06 밀리몰, 8.36㎕)를 DMF에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 12에 따라 정제하여 표제 생성물(11.3mg, 95.09%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00105
실시예 14: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-[1-(R)-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 비닐페닐 )에틸]아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00106
25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, DMF중 3-(4-3급-부틸-페닐)-아크릴산(21.1mg, 0.103 밀리몰, 1당량) 및 다이에틸시아노포스페이트(17.2㎕, 0.113 밀리몰, 1.1당량) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 DMF중 1-(R)-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐-페닐)-에틸-암모늄, 트라이플루오로-아세테이트(36.7mg, 0.103 밀리몰, 1당량) 및 트라이에틸아민(43.1㎕, 0.309 밀리몰, 3당량) 용액을 첨가하였다. 혼합 용액을 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 에틸아세테이트를 감압하에 제거하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/1) 연한 황색 고형분(33.4mg, 76.0%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00107
실시예 15: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00108
25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, DMF중 3-(4-3급-부틸페닐)-아크릴산(46.4mg, 0.227 밀리몰, 1당량) 및 다이에틸시아노포스페이트(37.9㎕, 0.250 밀리몰, 1.1당량) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 DMF중 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질-암모늄(실시예 2의 단계 5에서 합성됨), 트라이플루오로아세테이트(81.4mg, 0.227 밀리몰, 1당량) 및 트라이에틸아민(94.9㎕, 0.681 밀리몰, 3당량) 용액을 첨가하였다. 용액을 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트를 감압하에 제거하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/1) 백색 고형분(80.9mg, 82.8%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00109
실시예 16: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-(3- 플루오로 -5- 에티닐 -4- 메탄설포닐 아미노-벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00110
25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, DMF중 3-(4-3급-부틸페닐)-아크릴산(66.6mg, 0.326 밀리몰, 1당량) 및 다이에틸시아노포스페이트(54.4㎕, 0.359 밀리몰, 1.1당량) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 DMF중 3-플루오로-5-에티닐-4-메탄설포닐아미노벤질-암모늄(실시예 3의 단계 3에서 수득됨), 트라이플루오로아세테이트(116.3mg, 0.326 밀리몰, 1당량) 및 트라이에틸아민(136.3㎕, 0.978 밀리몰, 3당량) 용액을 첨가하였다. 용액을 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키 고, 에틸아세테이트를 감압하에 제거하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/1) 백색 고형분(109.6mg, 77.9%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00111
실시예 17: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 비닐벤질 )아크릴 아미드
Figure 112007074696755-PCT00112
건조된 25ml 2구 환저 플라스크에 아르곤 기체를 충전시키고, DMF중 N-(4-아미노메틸-2-비닐-페닐)-메탄설폰아미드(51mg, 0.23 밀리몰) 및 3-(4-3급-부틸-페닐)-아크릴산(1.2당량, 0.27 밀리몰, 55.26mg) 용액을 플라스크에 넣었다. 용액에 트라이에틸아민(2당량, 0.46 밀리몰, 64.12mg) 및 다이에틸시아노포스포네이트(1.2당량, 0.27 밀리몰, 41.88㎕)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼-크로마토그래피하여(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/1) 백색 고형분(48.4mg, 43.37%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00113
실시예 18: 3-(4- 트라이플루오로메틸페닐 )-N-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00114
아크릴 아미드(90mg)를 실시예 17에 기재된 유사한 절차와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112007074696755-PCT00115
실시예 19: 3-(4- 메틸티오페닐 )-N-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 비닐벤질 ) 아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00116
아크릴아미드(120mg)를 실시예 11에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112007074696755-PCT00117
실시예 20: 3-(4-3급-부틸- 페닐 )-N-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 메틸 -5- 비닐벤질 ) 아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00118
N-(4-아미노메틸-2-메틸-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(1당량, 33.5mg, 0.14 밀리몰), 3-(4-3급-부틸페닐)아크릴산(1.2당량, 0.17 밀리몰, 34.18mg), DEPC(1.2당량, 0.17 밀리몰, 25.49㎕), 및 TEA(2당량, 0.28 밀리몰, 39.03㎕)를 DMF에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 17에 따라 정제하여 백색 고형분(29.83mg, 51.3%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00119
실시예 21: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-(3- 클로로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00120
N-(4-아미노메틸-2-클로로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(실시예 9의 단계 5, 1당량, 33.4mg, 0.09 밀리몰), 3-(4-3급-부틸페닐)아크릴산(1.2당량, 0.11 밀리몰, 21.87mg), DEPC(1.2당량, 0.11 밀리몰, 16.63㎕), 및 TEA(2당량, 0.18 밀리몰, 25.09㎕)를 DMF에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 17에 따라 정제하여 백색 고형분(20.8mg, 51.80%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00121
실시예 22: 3-(4-3급-부틸-2- 모폴린 -4-일- 페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00122
단계 1: 3-(4-3급-부틸-2- 모폴린 -4-일- 페닐 )아크릴산 에틸 에스터
팔라듐(II) 아세테이트(1.4mg, 0.006 밀리몰, 6몰% 당량), rac-2,2'-비스(다 이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(7.5mg, 0.012 밀리몰, 12몰% 당량), 및 탄산세슘(50.3mg, 0.155 밀리몰, 1.5당량)을 무수 톨루엔에 첨가하였다. 톨루엔 용매중 3-(4-3급-부틸-2-트라이플루오로메탄설포닐옥시페닐)아크릴산 에틸 에스터(36.2mg, 0.103 밀리몰, 1당량)를 카뉼라(cannula)에 의해 첨가하였다. 모폴린(13.5㎕, 0.155 밀리몰, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공하에 농축한 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 12:1) 표제 생성물(16.7mg, 51.2%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00123
단계 2: 3-(4-3급-부틸-2- 모폴린 -4-일- 페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-(4-3급-부틸-2-모폴린-4-일-페닐)아크릴산 에틸 에스터(29.1mg, 0.092 밀리몰, 1당량)를 메탄올 및 H2O에 첨가하였다. 수산화나트륨(36.7mg, 0.917 밀리몰, 10당량)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 5% HCl로 산성화시켰다. 반응 용매를 감압하에 제거하여 황색 고형분(26.6mg, 100%)을 수득하였다. TLC:Rf = 0.15(n-헥산:EtOAc = 2:1/KMnO4).
25.9mg의 3-(4-3급-부틸-2-모폴린-4-일-페닐)아크릴산(0.092 밀리몰, 1당량) 및 다이에틸시아노포스핀(16.8㎕, 0.110 밀리몰, 1.2당량)을 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(49.3mg, 0.138 밀리몰, 1.2당량) 및 트라이에틸아민(38.5㎕, 0.276 밀리몰, 3당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응의 완료를 확인한 후, 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 1:1) 백색빛 고형분(28.2mg, 62.4%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00124
실시예 23: 3-[4-3급-부틸-2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00125
단계 1: 4-3급-부틸-1- 요오도 -2-(2- 메톡시에톡시 )벤젠
NaH(21.0mg, 0.5250 밀리몰, 60% 분산 오일, 5당량) 및 3급-부틸-2-요오도- 페놀(29.0mg, 0.105 밀리몰, 1당량)을 DMF에 첨가하였다. 클로로에틸 메틸 에터(23.96㎕, 0.26 밀리몰, 2.5당량)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 90℃에서 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시켰다. DMF를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 20:1) 액체(32.0mg, 91.2%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00126
단계 2: 3-[4-3급-부틸-2-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 ]아크릴산 메틸 에스터
팔라듐 아세테이트(63.77mg, 0.2841 밀리몰, 6%몰 당량), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(314.99mg, 0.5682 밀리몰, 12%몰 당량)을 DMF 용액에 첨가하였다. 메틸 아크릴레이트(469.01㎕, 5.2082 밀리몰, 1.1당량), 트라이에틸아민(1.3171ml, 9.4694 밀리몰, 2당량), 및 4-3급-부틸-1-요오도-2-(2-메톡시-에톡시)-벤젠(1.5823g, 4.7347 밀리몰, 1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 단계 1에 따라 정제하여 적색빛 액체(1.1156g, 83.5%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00127
단계 3: 3-(4-3급-부틸-2- 모폴린 -4-일- 페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시에톡시)페닐]아크릴산 에틸 에스터(40.4mg, 0.132 밀리몰, 1당량) 및 수산화나트륨(52.8mg, 1.32 밀리몰, 10당량)을 메탄올 및 H2O에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실시예 22의 단계 2에 따라 정제하여 3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시에톡시)페닐]아크릴산(36.5mg, 77.3%)을 수득하였다. 3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시에톡시)-페닐]아크릴산(26.4mg, 0.095 밀리몰, 1당량), 다이에틸시아노포스핀(17.3㎕, 0.114 밀리몰, 1.2당량), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(40.8mg, 0.1114 몰, 1.2당량), 및 트라이에틸아민(39.7㎕, 0.285 밀리몰, 3당량)을 DMF에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 17에 따라 정제하여 백색빛 고형분(28.4mg, 59.2%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00128
실시예 24: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 트라이플루오로메틸-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00129
N-(4-아미노메틸-2-트라이플루오로메틸-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(실시예 10의 단계 7, 1당량, 44.1mg, 0.13 밀리몰), 3-(4-3급-부틸-페닐)-아크릴산(1.1당량, 0.15 밀리몰, 29.99mg), DEPC(1.2당량, 0.16 밀리몰, 23.67㎕) 및 TEA(2당량, 0.26 밀리몰, 36.24㎕)를 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 17에 따라 정제하여 백색 고형분(55.4mg, 88.75%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00130
실시예 25: 3-[4-3급-부틸-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00131
단계 1: 3-[4-3급-부틸-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아크릴산 에틸 에스터
팔라듐 아세테이트(2.8mg, 0.013 밀리몰, 6%몰 당량), rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(16.2mg, 0.026 밀리몰, 12%몰 당량) 및 탄산세슘(102.6mg, 0.315 밀리몰, 1.5당량)을 아르곤 분위기하에 무수 톨루엔에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 3-(4-3급-부틸-2-트라이플루오로메탄설포닐-옥시페닐)아크릴산 에틸 에스터(74.0mg, 0.210 밀리몰, 1당량) 및 N-메틸피페라진(34.9㎕, 0.315 밀리몰, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 22의 단계 1에 따라 정제하여 황색 액체(50.8mg, 73.2%)를 수득하였다.
단계 2: 3-[4-3급-부틸-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-[4-3급-부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아크릴산 에틸 에스터(29.1mg, 0.092 밀리몰, 1당량) 및 수산화나트륨(36.7mg, 0.917 밀리몰)을 메탄올 및 H2O에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl로 산성화 시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 황색 고형분(27.8mg, 100%)을 수득하였다.
3-[4-3급-부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아크릴산(46.6mg, 0.154 밀리몰, 1당량) 및 다이에틸시아노포스핀(28.0㎕, 0.185 밀리몰, 1.2당량)을 DMF에 첨가하였다. N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(60.7mg, 0.169 밀리몰, 1.1당량) 및 트라이에틸아민(64.4㎕, 0.462 밀리몰, 3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(MeOH:EtOAc= 1:1) 고형분(63.9mg, 71.3%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00132
실시예 26: 3-[4-3급-부틸-2-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00133
단계 1: 3-[4-3급-부틸-2-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 ) 페닐 ]아크릴산 에틸 에스 터
3-(4-3급-부틸-2-하이드록시페닐)아크릴산 에틸 에스터(59.0mg, 0.238 밀리몰) 및 NaH(47.5mg, 60% 분산 오일, 5당량)를 무수 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드(87.6mg, 0.476 밀리몰, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하였다. 반응물을 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, H2O 및 염수로 세척하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc) 황색 액체(14.0mg, 16.4%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00134
단계 2: 3-[4-3급-부틸-2-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-[4-3급-부틸-2-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]아크릴산 에틸 에스터(14.0mg, 0.039 밀리몰, 1당량) 및 수산화나트륨(7.8mg, 0.195 밀리몰, 5당량)을 메탄올 및 H2O에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 황색 고형분(12.9mg, 100%)을 수득하였다.
3-[4-3급-부틸-2-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐아크릴산(0.039 밀리몰, 1당 량), 다이에틸시아노포스핀(7.1㎕, 0.0047 밀리몰, 1.2당량), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)-메탄설폰아미드(16.8mg, 0.047 밀리몰, 1.2당량) 및 트라이에틸아민(16.3㎕, 0.117 밀리몰, 3당량)을 DMF에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 25에 따라 정제하여 고형분(32.6mg, 100%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00135
실시예 27: 3-[4-3급-부틸-2-(2- 메톡시에틸아미노 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00136
단계 1: 3-[4-3급-부틸-2-(2- 메톡시에틸아미노 ) 페닐 ]아크릴산 메틸 에스터
트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(19.1mg, 0.021 밀리몰), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센(34.7mg, 0.063 밀리몰), 2-메톡시에틸아민(72.5㎕, 0.834 밀리몰) 및 3-(4-3급-부틸-2-트라이플루오로메탄설포닐옥시페닐)-아크릴산 메틸 에스터(152.6mg, 0.417 밀리몰, 1당량)를 무수 톨루엔에 첨가하였다. 탄산세슘(203.8mg, 0.623 밀리몰)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 27의 단계 1에 따라 정제하여 녹색빛 액체(64.3mg, 52.9%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00137
단계 2: 3-[4-3급-부틸-2-(2- 메톡시에틸아미노 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시에틸아미노)페닐]아크릴산 메틸 에스터(64.3mg, 0.221 밀리몰, 1당량) 및 수산화나트륨(44.1mg, 1.103 밀리몰, 5당량)을 메탄올 및 H2O에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 황색 고형분(50.2mg, 100%)을 수득하였다.
3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시에틸아미노)페닐]아크릴산(0.221 밀리몰) 및 다이에틸시아노포스핀(40.2㎕, 0.265 밀리몰, 1.2당량)을 DMF에 첨가하였다. N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(95.5mg, 0.265 밀리몰) 및 트라이에틸아민(92.4㎕, 0.663 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물 실시예 24의 단계 2에 따라 정제하여 녹색빛 고형분(77.8mg, 71.3%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00138
실시예 28: 3-(4-3급-부틸-2- 메톡시페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00139
단계 1: 3-(4-3급-부틸-2- 메톡시페닐 )아크릴산 메틸 에스터
탄산칼륨(59.0mg, 0.427 밀리몰) 및 요오도에탄(25.6㎕, 0.320 밀리몰)을 아세톤에 첨가하였다. 3-(4-3급-부틸-2-하이드록시페닐)아크릴산 메틸 에스터(50.0mg, 0.213 밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 10:1) 고형분(56.4mg, 67.2%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00140
단계 2: 3-(4-3급-부틸-2- 메톡시페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5-비닐-벤질)아크릴아미드
3-(4-3급-부틸-2-메톡시페닐)아크릴산 메틸 에스터(125mg, 1당량) 및 NaOH(75mg, 1.88 밀리몰)를 H2O에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 고형분(121mg, 100%)을 수득하였다.
3-(4-3급-부틸-2-메톡시페닐)아크릴산(121mg, 0.519 밀리몰, 1당량), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐-페닐)-메탄설폰아미드(148.8mg, 0.415 밀리몰), DEPC(94.5㎕, 0.62 밀리몰, 1.2당량) 및 TEA(217㎕, 1.56 밀리몰)를 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 1:1) 고형분(96.2mg, 50.3%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00141
실시예 29: 3-(4-3급-부틸-2- 하이드록시페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00142
단계 1: 5-3급-부틸-2 요오도페놀
3-3급-부틸페놀(30mg, 0.199 밀리몰, 1당량) 및 N-요오도석신이미드(44.9mg, 0.199 밀리몰)를 아르곤 분위기하에 무수 아세토나이트릴에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 30:1) 황색 시럽(46.9mg, 85.1%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00143
단계 2: (4-3급-부틸-2- 하이드록시페닐 )아크릴산 메틸 에스터
팔라듐 아세테이트(16.8mg, 0.075 밀리몰), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(49.9mg, 0.090 밀리몰), 트라이에틸아민(418.1㎕, 3.000 밀리몰) 및 메틸 아크릴레이트(148.6㎕, 1.650 밀리몰)를 무수 톨루엔에 첨가하였다. 5-3급-부틸-2-요오도페놀(414.4mg, 1.500 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 60℃에서 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 이전과 유사한 처리 과정에 따라 정제하여 고형분(322.3mg, 91.7%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00144
단계 3: 3-(4-3급-부틸-2- 하이드록시페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-(4-3급-부틸-2-하이드록시-페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴산(25.9mg, 0.092 밀리몰), 다이에틸시아노포스핀(19.85㎕, 0.131 밀리몰), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)-메탄설폰아미드(46.8mg, 0.131 밀리몰) 및 트라이에틸아민(45.58㎕, 0.327 밀리몰)을 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 단계 2에 따라 정제하여 고형분(30.1mg, 51%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00145
실시예 30: 3-(2- 알릴옥시 -4-3급- 부틸페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00146
단계 1: 3-(2- 알릴옥시 -4-3급- 부틸페닐 )아크릴산 메틸 에스터
3-(4-3급-부틸-2-하이드록시-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(50mg, 0.21 밀리몰), 알릴-요오다이드(29.26㎕, 0.32 밀리몰) 및 K2CO3(58.05mg, 0.42 밀리몰)를 아세톤에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 10:1) 고형분(51.4mg, 89.3%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00147
단계 2: 3-(2- 알릴옥시 -4-3급- 부틸페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5-비닐벤질)아크릴아미드
3-(2-알릴옥시-4-3급-부틸-페닐)아크릴산 메틸 에스터(51.4mg, 0.18 밀리몰, 1당량) 및 NaOH(37.5mg, 0.94 밀리몰, 5당량)를 H2O에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 고형분(46.8mg, 100%)을 수득하였다.
3-(2-알릴옥시-4-3급-부틸-페닐)-아크릴산(46.8mg, 0.18 밀리몰), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐-페닐)-메탄설폰아미드(78.83mg, 0.22 밀리몰), DEPC(33.38㎕, 0.22 밀리몰, 1.2당량) 및 TEA(75.27㎕, 0.54 밀리몰)를 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 27의 단계 2에 따라 정제하여 고형분(78.7mg, 89.9%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00148
실시예 31: 4-(5-3급-부틸-2-[2-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐벤질카바모일)비닐]페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112007074696755-PCT00149
단계 1: 4-[5-3급-부틸-2-(2- 메톡시카보닐비닐 ) 페녹시 ]피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
3-(4-3급-부틸-2-하이드록시페닐)아크릴산 메틸 에스터(24.7mg, 0.105 밀리몰), 4-메탄설포닐옥시피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(58.7mg, 0.210 밀리몰) 및 탄산칼륨(43.7mg, 0.316 밀리몰)을 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 30의 단계 1에 따라 정제하여 고형분(45.6mg, 100%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00150
단계 2: 4-(5-3급-부틸-2-[2-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐벤질카바모일)비닐]페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
4-[5-3급-부틸-2-(2-메톡시카보닐비닐)페녹시]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(56.3mg, 0.135 몰, 1당량) 및 NaOH(26.9mg, 0.674 밀리몰)를 H2O에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 고형분(54.5mg, 100%)을 수득하였다.
3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시에톡시)-페닐]아크릴산(0.135 밀리몰), 다이에틸시아노포스핀(24.6㎕, 0.162 밀리몰, 1.2당량), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(58.0mg, 0.162 밀리몰) 및 트라이에틸아민(56.4㎕, 0.405 밀리몰, 3당량)을 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 27의 단계 2에 따라 정제하여 고형분(52.6mg, 100%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00151
실시예 32: 3-[4-3급-부틸-2-(3- 메틸부틸아미노 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00152
단계 1: 3-(4-3급-부틸-2- 부틸아미노페닐 )아크릴산 메틸 에스터
트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(5%, 0.04 밀리몰, 37.49 mg), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(15%, 0.12 밀리몰, 68.19mg), 아이소아밀아민(1.64 밀리몰, 190.87㎕) 및 3-(4-3급-부틸-2-트라이플루오로메탄설포닐옥시페닐)아크릴산 메틸 에스터(0.82 밀리몰, 300mg)를 톨루엔에 첨가하였다. 탄산세슘(1.23 밀리몰, 400.76mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 27의 단계 1에 따라 정제하여 황색 시럽(100.5mg, 40.42%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00153
단계 2: 3-[4-3급-부틸-2-(3- 메틸부틸아미노 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-(4-3급-부틸-2-부틸아미노페닐)아크릴산 메틸 에스터(0.20 밀리몰, 61.1mg) 및 NaOH(5당량, 1.00 밀리몰, 40.30mg)를 메탄올 및 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화시켰다. 반응 잔류물을 진공하에 농축하여 고형분(39.34mg, 100%)을 수득하였다.
3-[4-3급-부틸-2-(3-메틸부틸아미노)페닐]아크릴산(0.13 밀리몰, 39.34mg), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(0.15 밀리몰, 51.99mg), DEPC(1.2당량, 0.16 밀리몰, 23.67㎕) 및 TEA(2당량, 0.26 밀리몰, 36.24㎕)를 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 27의 단계 2에 따라 정제하여 황색 고형분(45.3mg, 61.54%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00154
실시예 33: 3-(4-3급-부틸-2- 아이소부틸아미노페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00155
단계 1: 3-(4-3급-부틸-2- 아이소부틸아미노페닐 )아크릴산 메틸 에스터
트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(5%, 0.04 밀리몰, 37.24mg), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센(15%, 0.12 밀리몰, 67.36mg), 아이소부틸아민 (1.62 밀리몰, 160.98㎕) 및 3-(4-3급-부틸-2-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)아크릴산 메틸 에스터(0.81 밀리몰, 298mg)를 톨루엔에 첨가하였다. 탄산세슘(1.22 밀리몰, 395.87mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 27의 단계 1에 따라 정제하여 황색 시럽(22.8mg, 10%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00156
단계 2: 3-(4-3급-부틸-2- 아이소부틸아미노페닐 )아크릴산
3-(4-3급-부틸-2-아이소부틸아미노페닐)아크릴산 메틸 에스터(0.08 밀리몰, 22.8mg) 및 NaOH(0.39 밀리몰, 15.76mg)를 메탄올 및 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 고형분(22.02mg, 100%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00157
단계 3: 3-(4-3급-부틸-2- 아이소부틸아미노페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-(4-3급-부틸-2-아이소부틸아미노페닐)아크릴산(0.08 밀리몰, 22.02mg), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(0.08 밀리몰, 31.54mg), DEPC(0.09 밀리몰, 14.57㎕) 및 TEA(2당량, 0.16 밀리몰, 22.30㎕)를 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 27의 단계 2에 따라 정제하여 황색 고형분(23.1mg, 57.60%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00158
실시예 34: 3-(4-3급-부틸-2- 아이소프로필아미노페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00159
단계 1: 3-(4-3급-부틸-2- 트라이플루오로메탄설포닐옥시페닐 )아크릴산 에틸 에스터
3-(4-3급-부틸-2-하이드록시페닐)아크릴산 에틸 에스터(101.9mg, 0.410 밀리몰)를 메틸렌클로라이드에 첨가한 후, 반응 온도를 -78℃로 냉각시켰다. 2,6-루티딘(119.5㎕, 1.026 밀리몰) 및 트리플산 무수물(137.9㎕, 0.820 밀리몰, 2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 10:1) 시럽(103.9mg, 72.4%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00160
단계 2: 3-(4-3급-부틸-2- 아이소프로필아미노페닐 )아크릴산 메틸 에스터
트리스(다이벤질리덴 아세톤)다이팔라듐(5%, 0.04 밀리몰, 37.24mg), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(15%, 0.12 밀리몰, 67.36mg), 아이소프로필아민(1.62 밀리몰, 137.98㎕) 및 3-(4-3급-부틸-2-트라이플루오로메탄설포닐옥시페닐)-아크릴산 메틸 에스터(0.81 밀리몰, 298mg)를 아르곤 분위기하에 톨루엔에 첨가하였다. 탄산세슘(1.22 밀리몰, 395.87mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 22의 단계 1에 따라 정제하여 시럽(37.3mg, 17.28%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00161
단계 3: 3-(4-3급-부틸-2- 아이소프로필아미노페닐 )아크릴산
3-(4-3급-부틸-2-아이소프로필아미노페닐)아크릴산 메틸 에스터(0.14 밀리몰, 37.7mg) 및 NaOH(0.68 밀리몰, 27.39mg)를 메탄올 및 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하여 황색 고형분(36.56mg, 100%)을 수득하였 다.
Figure 112007074696755-PCT00162
단계 4: 3-(4-3급-부틸-2- 아이소프로필아미노페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-(4-3급-부틸-2-아이소프로필아미노페닐)아크릴산(0.14 밀리몰, 36.56mg), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(0.15 밀리몰, 55.17mg), DEPC(1.2당량, 0.17 밀리몰, 25.49㎕) 및 TEA(2당량, 0.28 밀리몰, 39.02㎕)를 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 22의 단계 2에 따라 정제하여 황색 고형분(38.9mg, 57.03%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00163
실시예 35: (R)-3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-[1-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5-비닐페닐)에틸]프로피온아미드
Figure 112007074696755-PCT00164
N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-6-비닐페닐]메탄설폰 아미드(실시예 7의 단계 5, 0.08 밀리몰, 30.6mg), 3-[4-3급-부틸-2-(3-메틸부틸아미노)페닐]프로피온산(0.09 밀리몰, 18.65㎕), DEPC(0.10 밀리몰, 14.57㎕) 및 TEA(0.16 밀리몰, 22.49㎕)를 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 21에 따라 정제하여 고형분(27.2mg, 67.73%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00165
실시예 36: (R)-3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-[1-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5-비닐페닐)에틸]아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00166
N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-6-비닐페닐]메탄설폰 아미드(0.7 밀리몰, 25.3mg), 3-[4-3급-부틸-2-(3-메틸부틸아미노)페닐]아크릴산(0.7 밀리몰, 15.27mg), DEPC(0.08 밀리몰, 12.75㎕) 및 TEA(0.14 밀리몰, 19.51㎕)를 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 21과 유사한 절차에 따라 정제하여 표제 생성물(36.1mg, 100.0%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00167
실시예 37: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐벤질)-2-메틸아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00168
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(0.15 밀리몰, 54.21mg), 3-(4-3급-부틸-페닐)-2-메틸아크릴산(0.14 밀리몰, 30mg), DEPC(1.2당량, 0.17 밀리몰, 25.49㎕) 및 TEA(2당량, 0.28 밀리몰, 39.03㎕)를 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 21과 유사한 절차에 따라 정제하여 표제 생성물(34.8mg, 55.96%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00169
실시예 38: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-2- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00170
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(1.1당량, 0.15 밀리몰, 53.24mg), 3-(4-3급-부틸페닐)-2-플루오로아크릴산(1당량, 0.14 밀리몰, 30mg), DEPC(1.2당량, 0.17 밀리몰, 25.49㎕) 및 TEA(2당량, 0.28 밀리몰, 39.09㎕)를 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 21과 유사한 절차에 따라 정제하여 표제 생성물(30.0mg, 48%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00171
실시예 39: 3-[4-3급-부틸-2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00172
단계 1: 3-[4-3급-부틸-2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐 ]아크릴산 메틸 에스터
3-(4-3급-부틸-2-하이드록시페닐)아크릴산 메틸 에스터(실시예 29의 단계 2, 101.5mg, 0.866 밀리몰), 4-(2-클로로에틸)모폴린 HCl(161.1mg, 0.866 밀리몰, 2당량) 및 수소화나트륨(86.6mg, 2.166 밀리몰, 5당량)을 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응의 완료를 확인한 후, DMF를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc) 시럽(33.0mg, 21.9%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00173
단계 2: 3-[4-3급-부틸-2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-[4-3급-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)페닐]프로피온산 메틸 에스터 (15.3mg, 0.044 밀리몰, 1당량) 및 수산화나트륨(8.8mg, 0.220 밀리몰, 5당량)을 메탄올 및 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 고형분(14.6mg, 100%)을 수득하였다.
3-[4-3급-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)페닐]아크릴산(0.044 밀리몰, 1당량), 다이에틸시아노포스핀(8.0㎕, 0.053 밀리몰, 1.2당량), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(18.9mg, 0.053 밀리몰, 1.2당량), 및 TEA(18.4㎕, 0.132 밀리몰, 3당량)를 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 1:1) 고형분(13.1mg, 53.2%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00174
실시예 40: 3-[4-3급-부틸-2-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00175
단계 1: 3-[4-3급-부틸-2-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 )- 페닐 ]아크릴산 메틸 에스터
3-(4-3급-부틸-2-하이드록시페닐)아크릴산 메틸 에스터(75.9mg, 0.324 밀리몰) 및 4-메탄설폰산 테트라하이드로피란-4-일 에스터(70.1mg, 0.389 밀리몰, 1.2당량) 및 탄산칼륨(134.3mg, 0.972 밀리몰, 5당량)을 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하에 하룻밤 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO2 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 시럽(43.3mg)을 수득하였다.
시럽 및 아세트산 무수물(174.5㎕, 1.850 밀리몰, 10당량)을 피리딘에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응물을 세척하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 CuSO4, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 10:1) 시럽(31.5mg, 43.2%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00176
단계 2: 3-[4-3급-부틸-2-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드
3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]아크릴산 메틸 에스터 (31.5mg, 0.099 밀리몰, 1당량) 및 수산화나트륨(19.8mg, 0.4955 밀리몰)을 메탄올 및 H2O에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하여 3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]아크릴산(30.1mg, 100%)을 수득하였다.
3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-페닐]아크릴산(0.099 밀리몰, 1당량), 다이에틸시아노포스핀(18.1㎕, 0.1119 밀리몰, 1.2당량), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(42.5mg, 0.119 밀리몰, 1.2당량) 및 TEA(41.4㎕, 0.297 밀리몰, 3당량)를 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 20과 유사한 절차에 따라 정제하여 고형분(35.6mg, 69.6%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00177
실시예 41: 3-[4-3급-부틸-2-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)프로피온아미드
Figure 112007074696755-PCT00178
단계 1: 3-[4-3급-부틸-2-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 ) 페닐 ]프로피온산 메틸 에스터
3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]아크릴산 메틸 에스터 (14.4mg, 0.045 밀리몰) 및 10중량% 팔라듐을 MeOH에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 시럽(14.1mg, 97.3%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00179
단계 2: 3-[4-3급-부틸-2-( 테트라하이드로피란 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-N-(3- 플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)프로피온아미드
3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]프로피온산 메틸 에스터(14.1mg, 0.044 밀리몰, 1당량) 및 수산화나트륨(8.8mg, 0.220 밀리몰, 5당량)을 메탄올 및 H2O에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]프로피온산(13.5mg, 100%)을 수득하였다.
3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]프로피온산(0.044 밀리 몰, 1당량), 다이에틸시아노포스핀(8.0㎕, 0.053 밀리몰, 1.2당량), N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(19.0mg, 0.053 밀리몰, 1.2당량) 및 TEA(18.4㎕, 0.132 밀리몰, 3당량)를 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 잔류물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:EtOAc = 1:1) 고형분(23.4mg, 99.8%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00180
실시예 42: (R)-3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-[1-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 비닐페닐 )에틸]-2-메틸아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00181
N-[4-(1-아미노에틸)-2-비닐페닐]메탄설폰아미드(0.26 밀리몰, 58.6mg), 3-(4-3급-부틸페닐)-2-메틸아크릴산(0.28 밀리몰, 62.13mg), DEPC(1.2당량, 0.31 밀리몰, 47.34㎕) 및 TEA(2당량, 0.52 밀리몰, 72.48㎕)를 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 22와 유사한 절차에 따라 정제하여 고형분(60.8mg, 54.87%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00182
실시예 43: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐벤질)-2-메틸프로피온아미드
Figure 112007074696755-PCT00183
단계 1: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-2- 메틸프로피온산
3-(4-3급-부틸페닐)-2-메틸아크릴산(40.9mg, 0.19 밀리몰) 및 활성화된 탄소상 10중량% 팔라듐을 메탄올에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 H2 기체하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(39.1mg, 93.47%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00184
단계 2: 3-(4-3급- 부틸페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 비닐벤 질)-2-메틸프로피온아미드
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(0.10 밀리몰, 35.0mg), 3-(4-3급-부틸페닐)-2-메틸프로피온산(0.11 밀리몰, 23.65mg), DEPC(0.12 밀리몰, 18.21㎕) 및 TEA(0.20 밀리몰, 27.88㎕)를 아르곤 분위기하에 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 21과 유사한 절차에 따라 정제하여 고형분(37.1mg, 83.14%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00185
실시예 44: N-4-[3-(4- 클로로벤질 ) 유레이도메틸 ]-2- 비닐페닐메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00186
반응식 12에 기재된 바와 같이, (4-메탄설포닐아미노-3-비닐벤질)카밤산 3급-부틸에스터(50mg, 0.153 밀리몰), 트라이에틸아민(0.1ml) 및 4-클로로벤질아민(26mg)을 아세토나이트릴 용매의 존재하에 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물(9mg)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00187
실시예 45: 3-[4-(3급-부틸) 페닐 ]-N-[4-( 메탄설포닐아미노 )-3- 비닐벤질 ] 프로피온아미드
Figure 112007074696755-PCT00188
단계 1: 3급-부틸 N-[4-( 메탄설포닐아미노 )-3- 비닐벤질 ] 카바메이트
3급-부틸 N-[4-(메탄설포닐아미노)-3-요오도벤질]카바메이트(1.0g, 2.3 밀리몰)를 톨루엔(20mL)에 용해시켰다. 트라이부틸비닐틴(0.8ml, 2.8 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4(140mg, 0.12 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하여 교반하였다. 톨루엔을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc:n-헥산 = 1:2) 표제 화합물(740mg, 97%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00189
단계 2: N-[4-( 아미노메틸 )-2- 비닐페닐 ] 메탄설폰아미드
3급-부틸 N-[4-(메탄설포닐아미노)-3-비닐벤질]카바메이트(100mg, 0.23 밀리몰) 및 TFA(0.4 ml)를 메틸렌클로라이드(2mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물(100%)을 수득하였다.
단계 3: 3-[4-(3급-부틸) 페닐 ]-N-[4-( 메탄설포닐아미노 )-3- 비닐벤질 ] 프로피온아미드
N-[4-(아미노메틸)-2-비닐페닐]메탄설폰아미드(0.23몰)를 메틸렌클로라이드에 현탁시키고, 트라이에틸아민으로 처리한 후, 3-(4-3급-부틸-페닐)-프로피온산 및 DMTMM(40mg)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2일 동안 주위 온도에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여(헥산/에틸아세테이트 = 3/2) 백색 고형분(73%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00190
실시예 46: 3-[4-(3급-부틸) 페닐 ]-N-[3- 플루오로 -4-( 메탄설포닐아미노 )-5- 비닐벤질]프로피온아미드
Figure 112007074696755-PCT00191
표제 화합물(63%)을 실시예 45의 합성을 위해 사용된 절차와 유사한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112007074696755-PCT00192
실시예 47: 3-(4-3급-부틸- 페닐 )-N-(3- 에티닐 -5- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노-벤질)-프로피온아미드
Figure 112007074696755-PCT00193
표제 화합물(90%)을 실시예 45의 합성을 위해 사용된 절차와 유사한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112007074696755-PCT00194
실시예 48: N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질)- 유레이도메틸 ]-5- 메톡시 -2-비닐- 페닐 -메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00195
단계 1: (4-아미노-2- 메톡시 -벤질)- 카밤산 3급-부틸 에스터
2-메톡시-4-나이트로-벤조나이트릴(1.78g, 10 밀리몰) 및 Pd/C(작은 약수저 4스푼)를 c-HCl이 함유된 MeOH에 현탁시키고, 혼합물을 40psi 수소 압력 하에 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 황색 고형분(1.58g, 70%)을 수득하였다. 고형분을 THF에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(1.43g, 14 밀리몰)을 용액에 첨가한 다음, Boc2O를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여(헥산/에틸아세테이트 = 1/1 내지 1/2) 백색 고형분(1.3g, 73%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00196
단계 2: (4-아미노-5- 요오도 -2- 메톡시 -벤질)- 카밤산 3급-부틸 에스터
메틸렌클로라이드중 요오드 및 AgNO2의 현탁액에 메틸렌클로라이드중 (4-아미노-2-메톡시-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(1.3g, 5.15 밀리몰) 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 30분 동안 주위 온도에서 추가로 교반하였다. 반응물을 NaS2O3로 급랭시켰다. 반응 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼 크로마토그래피하여(헥산/에틸아세테이트 = 2/1) (4-아미노-5-요오도-2-메톡시-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(925mg, 47%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00197
단계 3: (4-아미노-2- 메톡시 -5-비닐-벤질)- 카밤산 3급-부틸 에스터
톨루엔중 (4-아미노-5-요오도-2-메톡시-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(700mg, 1.85 밀리몰) 및 트라이부틸비닐틴(783mg, 2.68 밀리몰) 용액에 아르곤하에 Pd(PPh3)4(214mg, 0.19 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여(헥산/에틸아세테이트 = 2/1 내지 1/1) (4-아미노-2-메톡시-5-비닐-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(220mg, 43%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00198
단계 4: (4- 메탄설포닐아미노 -2- 메톡시 -5-비닐-벤질)- 카밤산 3급-부틸 에스터
메틸렌클로라이드중 (4-아미노-2-메톡시-5-비닐-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(220mg, 0.79 밀리몰)의 빙냉 용액에 트라이에틸아민(132mL)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(72mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급랭시키고, 반응 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 1N NaOH/MeOH/THF(1/2/1)로 2시간 동안 처리한 다음, 1N HCl을 첨가하여 중화시켰다. 메탄올을 증발시킨 후, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여(헥산/에틸아세테이트 = 1/1) 백색 고형분(260mg, 92%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00199
단계 5: N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질)- 유레이도메틸 ]-5- 메톡시 -2-비닐- 페닐 - 메 탄설폰아미드
메틸렌클로라이드중 (4-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-비닐-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스터(220mg, 0.73 밀리몰) 용액을 트라이플루오로아세트산(100mg, 0.88 밀리몰)으로 1시간 동안 처리한 다음, 감압하에 농축하였다. 조질의 잔류물중 일부(100mg, 0.27 밀리몰)를 메틸렌클로라이드에 현탁시키고, 트라이에틸아민으로 처리한 후 (4-3급-부틸-벤질)-카밤산 페닐 에스터(92mg, 0.32 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열하고, 감압하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여(헥산/에틸아세테이트 = 1/2) 백색 고형분(8.8mg, 7.0%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00200
실시예 49: 3-(4-3급-부틸- 페닐 )-N-(4- 메탄설포닐아미노 -2- 메톡시 -5-비닐-벤질)-아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00201
메틸렌클로라이드중 4-메탄설포닐아미노-2-메톡시-5-비닐-벤질아민 및 HCl 염(220mg, 0.73 밀리몰)(실시예 48의 합성에서 제조됨)의 냉각 용액을 트라이플루 오로아세트산(100mg, 0.88 밀리몰)으로 1시간 동안 처리한 다음, 감압하에 농축하였다. 조질의 잔류물의 일부(50mg, 0.13 밀리몰)를 메틸렌클로라이드에 현탁시키고, 트라이에틸아민으로 처리한 다음, 3-(4-3급-부틸-페닐)-아크릴산(30mg) 및 DMTMM(40mg)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2일 동안 주위 온도에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여(헥산/에틸아세테이트 = 3/2) 백색 고형분(11mg, 19%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00202
실시예 50: 1-(4-아미노-3- 플루오로 -5-비닐-벤질)-3-(4-3급-부틸-벤질)- 유레아
Figure 112007074696755-PCT00203
단계 1: 1-(4-아미노-3- 플루오로 -벤질)-3-(4-3급-부틸-벤질)- 유레아
50ml의 환저 플라스크에 4-아미노-3-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(0.46g, 3.28 밀리몰) 및 4-3급-부틸벤질카밤산 페닐 에스터(1.1당량, 1.02g)를 넣었다. 상기 혼합물에 20ml의 아세토나이트릴을 붓고, 트라이에틸아민(과량, 0.5ml)을 첨가하고, 12시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 1N HCl 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼 크로마토그래피하였다(n-헥산/에틸아세테이트 = 1/1).
수율: 0.5g, 46.4%
단계 2: 1-(4-아미노-3- 플루오로 -5- 요오도 -벤질)-3-(4-3급-부틸-벤질)- 유레아
50ml 환저 플라스크에 1-(4-아미노-3-플루오로-벤질)-3-(4-3급-부틸-벤질)-유레아(0.25g, 0.76 밀리몰) 및 Ag2SO4(1.1당량, 0.26g)를 넣은 다음, 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 20ml의 에탄올을 붓고, I2(1.0당량, 0.193g)를 나누어 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다.
단계 3: 1-(4-아미노-3- 플루오로 -5-비닐-벤질)-3-(4-3급-부틸-벤질)- 유레아
50ml 환저 플라스크에 1-(4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤질)-3-(4-3급-부틸-벤질)-유레아(0.17g, 0.37 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4(0.05당량, 21.3mg)를 넣었다. 상기 반응 혼합물에 20ml의 톨루엔 및 트라이부틸(비닐)틴(1.1당량, 0.13g)을 주사기로 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 1M KF 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득된 액체를 칼럼 크로마토그래피하였다(n-헥산/에틸아세테이트 = 2/1).
수율: 88mg, 66.9%
실시예 51: 3-(4-3급-부틸- 페닐 )-N-(4- 메탄설포닐아미노 -3-비닐-벤질)-2- 페닐-아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00204
단계 1: 3-(4-3급-부틸- 페닐 )-2- 페닐 -아크릴산
페닐 아세트산(489mg, 3.59 밀리몰) 및 4-3급-부틸벤젠알데하이드(573mg, 3.53 밀리몰), TEA(5ml) 및 아세트산 무수물(5ml)을 둥근 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl 수성 용액(30ml)에 부었다. 수성 용액을 MC(30ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여(헥산/에틸아세테이트 = 4/1) 백색 고형분(382mg, 73%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00205
단계 2: 3-(4-3급-부틸- 페닐 )-N-(4- 메탄설포닐아미노 -3-비닐-벤질)-2- 페닐 -아크릴아미드
*4-메탄설포닐아미노-3-비닐-벤질아민 및 HCl 염(153mg, 0.582 밀리몰)을 3-(4-3급-부틸-페닐)-2-페닐-아크릴산(160.4mg)과 반응시켜 3-(4-3급-부틸-페닐)-N- (4-메탄설포닐아미노-3-비닐-벤질)-2-페닐-아크릴아미드(130.8mg, 46%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00206
실시예 52: N-(4- 메탄설포닐아미노 -3-비닐-벤질)-2,3- 다이페닐 - 아크릴아미드
Figure 112007074696755-PCT00207
단계 1: 2,3- 다이페닐 -아크릴산
페닐 아세트산(1.94g, 14.24 밀리몰) 및 벤즈알데하이드(1.491g, 14.05 밀리몰), TEA(5ml) 및 아세트산 무수물(5ml)을 반응시켜 2,3-다이페닐-아크릴산을 유사한 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00208
단계 2: N-(4- 메탄설포닐아미노 -3-비닐-벤질)-2,3- 다이페닐 - 아크릴아미드
4-메탄설포닐아미노-3-비닐벤질아민 및 HCl 염(131mg, 0.499 밀리몰)을 보고된 절차에 따라 제조된 2,3-다이페닐-아크릴산(115mg, 0.512 밀리몰)과 반응시켜 N-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐-벤질)-2,3-다이페닐-프로피온아미드(146mg, 68%)를 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00209
실시예 53: (R)-N-(4-1-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도 ]에틸-2- 비닐페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00210
N-[4-(1-아미노에틸)-2-비닐페닐]메탄설폰아미드(236.7mg, 0.985 밀리몰, 1당량) 및 트라이에틸아민(274.6㎕, 1.970 밀리몰, 2당량)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 4-3급-부틸페닐 아이소시아네이트(192.5㎕, 1.083 밀리몰, 1.3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 메틸렌클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 2:1) 표제 화합물(155.4mg, 38%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00211
실시예 54: (R)-N-(4-1-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도 ]에틸-2- 트라이메틸실라닐에티닐페닐)메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00212
단계 1: (R)-[1-(4-아미노-3- 트라이메틸실라닐에티닐페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
[1-(4-아미노-3-요오도-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터(100mg, 0.276 밀리몰, 1당량), 다이클로로(비스트라이페닐포스핀)팔라듐(9.8mg, 0.014 밀리몰, 0.05당량) 및 요오드화구리(2.6mg, 0.014 밀리몰, 0.05당량)를 THF에 용해시켰다. 30분 동안 교반한 후, 트라이에틸아민(115.4㎕, 0.828 밀리몰, 3당량) 및 (트라이메틸실릴)아세틸렌(49.6㎕, 0.359 밀리몰, 1.3당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 5:1) 표제 화합물(70.8mg)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00213
단계 2: (R)-[1-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 트라이메틸실라닐에티닐 페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
(R)-[1-(4-아미노-3-트라이메틸실라닐에티닐페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터(67.9mg, 0.20 밀리몰, 1당량), 메탄설폰산 무수물(39.1mg, 0.23 밀리몰, 1.1당량) 및 피리딘(49.0㎕, 0.61 밀리몰, 3당량)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(50.4mg, 79.6%)을 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00214
단계 3: (R)-N-(4-1-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도 ]에틸-2- 트라이메틸실라닐에티닐페닐)메탄설폰아미드
[1-(4-메탄설포닐아미노-3-트라이메틸실라닐에티닐-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터(300mg, 0.724 밀리몰, 1당량)를 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 트라이플루오로아세트산(279㎕, 3.619 밀리몰, 3당량)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합 물(440.1mg)을 액체로서 수득하였다.
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-트라이메틸실라닐에티닐페닐]메탄설폰아미드(75.0mg, 0.242 밀리몰, 1당량) 및 트라이에틸아민(67.5㎕, 0.484 밀리몰, 2당량)을 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 4-3급-부틸페닐 아이소시아네이트(47.2㎕, 0.266 밀리몰, 1.1당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 2:1) 표제 화합물(45.3mg, 39%)을 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00215
실시예 55: (R)-N-(4-1-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도 ]에틸-2- 에티닐페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00216
(R)-N-(4-1-[3-(4-3급-부틸-페닐)유레이도]에틸-2-트라이메틸실라닐에티닐-페닐)메탄설폰아미드(11mg, 0.023 밀리몰)를 THF에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. THF중 1.0M 용액의 테트라부틸암모늄플루오라이드(0.068ml, 0.068 밀리몰, 3당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 1:1) 표제 화합물(7.0mg, 74%)을 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00217
실시예 56: N-(4-1-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도 ] 메틸 -2- 비닐페닐 ) 메탄설폰아미드
N-[4-(1-아미노-에틸)-2-비닐-페닐]-메탄설폰아미드(236.7mg, 0.985 밀리몰) 및 트라이에틸아민(274.6㎕, 1.970 밀리몰, 2당량)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 4-3급-부틸페닐 아이소시아네이트(192.5㎕, 1.083 밀리몰, 1.3당량)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 2:1) 표제 화합물(155.4mg, 47%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00219
실시예 57: N-4-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도메틸 ]-2- 플루오로 -6- 비닐페닐메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00220
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐페닐)메탄설폰아미드(37.8mg, 0.11 밀리몰), 1-3급-부틸-4-아이소시아네이토벤젠(1.2당량, 0.13 밀리몰, 22.49㎕) 및 TEA(3당량, 0.33 밀리몰, 45.99㎕)를 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 1:1) 표제 화합물(26.1mg, 55%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00221
실시예 58: 에텐설폰산 (4-1-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도 ]에틸-2- 비닐페닐 ) 아미드
Figure 112007074696755-PCT00222
단계 1: 에텐설폰산 (4-1-[1-(2,2- 다이메틸프로필 ) 비닐아미노 ]에틸-2- 요오도페닐)아미드
4-1-[1-(2,2-다이메틸프로필)비닐아미노]에틸-2-요오도페닐아민(218.1mg, 0.65 밀리몰)을 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2-클로로에탄 설포닐 클로라이드(3당량, 1.95 밀리몰, 203.64㎕) 및 피리딘(3당량, 1.95 밀리몰, 157.71㎕)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 합성의 완료를 확인한 후, 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 3:1) 표제 화합물(104.9mg, 78%)을 갈색빛 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00223
단계 2: [1-(4- 에텐설포닐아미노 -3- 비닐페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
[1-(4-에텐설포닐아미노-3-요오도페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터 (58.4mg, 0.13 밀리몰), Pd(PPh3)4(0.06당량, 0.0078 밀리몰, 9.10mg), LiCl (2.8당량, 0.19 밀리몰, 15.43mg) 및 TEA(1.5당량, 0.19 밀리몰, 56.99㎕)를 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(N-Hx:EA = 3:1) 표제 화합물(24.8mg, 18%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00224
단계 3: 에텐설폰산 (4-1-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도 ]에틸-2- 비닐페닐 )아미드
[1-(4-에텐설포닐아미노-3-비닐-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터 (20.0mg, 0.04 밀리몰) 및 CF3COOH(5당량, 0.22 밀리몰, 17.04㎕)를 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하 여 [1-(4-에텐설포닐아미노-3-비닐-페닐)-에틸아민(15.6mg, 76%)을 수득하였다.
에텐설폰산 [4-(1-아미노-에틸)-2-비닐-페닐]-아미드(15.6mg, 0.04 밀리몰), 4-3급-부틸 페닐아이소시아네이트(1.2당량, 0.053 밀리몰, 9.45㎕) 및 TEA(1.2당량, 0.12 밀리몰, 16.73㎕)를 MC에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 3:1 -> 2:1) 표제 화합물(34.2mg, 40%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00225
실시예 59: N-(4-1-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도 ]에틸-2- 페닐에티닐페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00226
단계 1: [1-(4-아미노-3- 페닐에티닐페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
[1-(4-아미노-3-요오도페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터(500mg, 1.380 밀리몰, 1당량), 다이클로로(비스트라이페닐포스핀)팔라듐(48.4mg, 0.069 밀리몰, 0.05당량) 및 요오드화구리(13.1mg, 0.069 밀리몰, 0.05당량)를 THF에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, TEA(577.0㎕, 4.140 밀리몰, 3당량) 및 페닐아세틸렌(197.0㎕, 1.794 밀리몰, 1.3당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류하에 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 5:1) 표제 화합물(452.7mg)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00227
단계 2: [1-(4- 메탄설포닐아미노 -3- 페닐에티닐페닐 )에틸] 카밤산 3급-부틸 에스터
[1-(4-아미노-3-페닐에티닐페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터(487.1mg, 1.448 밀리몰, 1당량) 및 메탄설폰산 무수물(302.7mg, 0.737 밀리몰, 1.2당량)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 피리딘(348.1㎕, 4.344 밀리몰, 3당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동 안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% HCl, 포화 NaHCO3 용액, H2O 및 이어서 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 5:1) 표제 화합물(300mg, 83%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00228
단계 3: N-(4-1-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도 ]에틸-2- 페닐에티닐페닐 ) 메탄설폰아미드
[1-(4-메탄설포닐아미노-3-페닐에티닐페닐)에틸]카밤산 3급-부틸 에스터 (300mg, 0.724 밀리몰) 및 트라이플루오로아세트산(279㎕, 3.619 밀리몰, 3당량)을 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공하에 제거하여 1-(4-메탄설포닐아미노-3-페닐에티닐페닐)에틸아민 (440.1mg, 100%)을 수득하였다.
N-[4-(1-아미노에틸)-2-페닐에티닐페닐]메탄설폰아미드(440.1mg, 1.40 밀리몰) 및 TEA(390.3㎕, 2.800 밀리몰, 2당량)를 메틸렌클로라이드에 첨가하였다. 반 응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 4-3급-부틸페닐 아이소시아네이트(248.8㎕, 1.540 밀리몰, 1.3당량)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메틸렌클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 2:1) 표제 화합물(241.4mg, 35%)을 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00229
실시예 60: N-(4-1-[3-(4-3급- 부틸페닐 ) 유레이도 ]에틸-2- 스티릴페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure 112007074696755-PCT00230
N-(4-1-[3-(4-3급-부틸-페닐)-유레이도]-에틸-2-페닐에티닐페닐)-메탄설폰아미드(50mg, 0.102 밀리몰, 1당량) 및 납으로 약화된(poisoned) 탄산칼슘상 팔라듐(린들러 촉매)을 메탄올에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 H2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(n-Hx:EA = 2:1) 표제 화합물(16mg, 32%)을 수득하였다.
Figure 112007074696755-PCT00231
실험예 : 생물학적 효능 시험
1. 45 Ca 유입 시험
1) 신생 래트에서의 척추 배근 신경절(dorsal root ganglia: DRG)의 분리 및 이의 1차 배양
신생(2-3일 자라거나, 2-3일 자란 것 보다 더 어림) SD 래트를 5분 동안 얼음위에 올려 마취시키고, 70% 에탄올로 살균하였다. 척수의 모든 부분의 DRG를 절개하고(우드(Wood) 등의 문헌[1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220]), 1.2g/l의 중탄산나트륨 및 50mg/l의 젠타마이신(gentamycin)이 첨가된 DME/F12 배지 중에 모았다. DRG를 37℃에서 30분 동안 200U/ml의 콜라게나아제 및 2.5mg/ml의 트립신으로 개별적 및 순차적으로 항온처리하였다. 신경절을 10% 말 혈청으로 보충된 DME/F12 배지로 2회 세척하고, 화이어-폴리싱 파스퇴르 피펫(fire-polished Pasteur pipette)을 통해 적정하고, 니텍스(Nitex) 80 막을 통해 여과하여 단일 세포 현탁액을 수득하고, 현탁액을 한번 더 세척하였다. 이를 원심분리한 다음, 세포 배양 배지에 일정 수준의 세포 밀도로 재현탁시켰다. 세포 배양 배지로서, 10% 말 혈청 으로 보충된 DME/F12 배지를, 전면(confluent) 단일층으로 2일 동안 배양된 C6 신경교종 세포에 의해 컨디셔닝(conditioning)된 동일한 배지로 희석하고(1:1), NGF(신경 성장 인자)를 첨가하여 200ng/ml의 최종 농도로 조정하였다. 분할하는 비뉴런 세포를 죽이기 위해 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside)(Ara-C, 100 μM)가 첨가된 배지에서 세포를 2일 동안 증식시킨 이후, 배지를 Ara-C가 없는 배지로 바꾸었다. 재현탁된 세포를 10㎍/ml의 폴리-D-오르니틴으로 미리 피복시킨 테라사키(Terasaki) 플레이트 상에 1500-2000 뉴런/웰의 밀도로 플레이팅하였다.
2) 45 Ca 유입 실험
2일 동안의 1차 배양물로부터의 DRG 신경 세포를 HEPES(10mM, pH 7.4)-완충된 Ca2 +, Mg2 +-무함유 HBSS(H-HBSS)로 4회 세척하여 평형화시켰다. 각각의 웰내의 용액을 개개의 웰로부터 제거하였다. H-HBSS 중에 시험 화합물 + 캅사이신(최종 농도: 0.5 μM) 및 45Ca(최종 농도: 10 Ci/ml)을 함유하는 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 테라사키 플레이트를 H-HBSS로 5회 세척하고, 실온에서 건조시켰다. 각각의 웰에, 0.3% SDS(10㎕)를 첨가하여 45Ca를 용출시켰다. 각각의 웰에 섬광 칵테일(scintillation cocktail)을 첨가한 후, 뉴런으로의 45Ca 유입량을 방사선을 계수함으로써 측정하였다. 바닐로이드 수용체에 대한 시험 화합물의 길항 활성을 0.5 μM 농도에서 캅사이신의 최대 반응의 저해율로 서 계산하였다. 요약하면, 본 발명의 모든 실시예는 20 내지 500nM의 우수한 IC50 값을 나타내었고, 대부분의 화합물이 200nM 미만의 IC50 값을 가졌다.
Figure 112007074696755-PCT00232
Figure 112007074696755-PCT00233
3. 진통 활성 시험: 페닐 -p-퀴논에 의해 유도된 마우스 몸부림( writhing ) 시험
수컷 ICR 마우스(평균 체중: 25g)를 실험을 위해 제어된 조명 환경(전원이 켜져 있는 상태 하에서 12시간/전원이 꺼진 상태 하에서 12시간)하에 유지시켰다. 동물에게 0.3ml의 화학 자극제 페닐-p-퀴논(4.5mg/kg의 투여량이 되도록 5% 에탄올이 함유된 식염수에 용해됨)을 복막내 주사하고, 6분 후에 복부 수축의 수를 후속 시간 6분 동안 계수하였다. 에탄올/트윈(Tween) 80/식염수(10/10/80)의 비히클 중의 0.2ml 시험 화합물 용액을 페닐-p-퀴논을 주사하기 30분 전에 동물(10 마리의 동물/군)에게 복막내로 수득하였다. 식염수 대조군에서 반응하는 몸부림 수에 대하여 시험 약물 화합물에 반응하는 몸부림의 수의 감소를 진통 효과의 지표로서 간주하였다. 진통 효과는 하기 방정식 1에 의해 계산되었다(표 3):
방정식 1
% 저해율 = (C-T)/C x 100
상기 식에서,
C 및 T는 각각 대조군 및 화합물-처리군에서의 몸부림의 수를 나타낸다.
Figure 112007074696755-PCT00234
상기 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 통증, 편두통, 관절통, 신경통, 신경병, 신경 손상, 피부 질환, 방광 과민증, 과민성 장 증후군, 긴급 배변, 호흡 장애, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 질환, 귀 질환, 및 심장 질환 등을 예방하고 치료하는데 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술후 통증, 류마티스성 관절통, 골관절염 통증, 치료후 신경통, 당뇨병성 신경병, HIV-관련된 신경병, 신경퇴행, 졸증, 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 요실금, 염증성 장 질환, 청각과민증, 이명, 전정 과민증 및 근수축성 허혈을 예방하고 치료하는데 유용하다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007074696755-PCT00235
    상기 식에서,
    X는 NHCH2, CR11=CR12, NH, CHR11CHR12, 또는 C≡C이고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, 또는 페닐이고;
    R1은 C2-C5 알케닐, 또는 C2-C5 알키닐이고;
    R2는 수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬티오, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이고, 여기서 각각의 페닐은 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R3은 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 또는 할로 (C1-C5) 알킬이고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 카복시, C1-C5 알킬, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, C2-C5 알키닐, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알콕시카보닐, 하이드록시, C2-C5 알케닐옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, C1-C3 알킬피페라지닐, 피페라지닐 (C1-C5) 알콕시, 피페리디닐 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 모폴리닐, 모폴리닐 (C1-C5) 알킬옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 페닐 또는 할로겐이고, 여기서 페닐은 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐, C1-C5 알콕시카보닐 및 피페리디닐옥시(이는 치환되지 않거나 C1-C5 알콕시카보닐로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, -SO2R13, -SOR13, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬티오, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이고, 여기서 각각의 페닐은 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R13은 수소, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, 트라이플루오로메틸, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 NHCH2, CR11=CR12 또는 C≡C이고, 여기서 R11 및 R12가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 페닐이고;
    R1이 C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이고;
    R2가 수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬티오, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이고, 여기서 각각의 페닐이 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R3이 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 또는 할로 (C1-C5) 알킬이고;
    R4, R5, R6, R7, 및 R8이 독립적으로 수소, 카복시, C1-C5 알킬, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, C2-C5 알키닐, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알콕시카보닐, 페닐 또는 할로겐이고, 여기서 페닐이 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10이 독립적으로 수소, -SO2R13, -SOR13, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬티오, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬이고, 여기서 각각의 페닐이 치환되지 않거나 카복시, C1-C5 알킬, 할로겐, 나이트로, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐 및 C1-C5 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R13이 수소, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, 트라이플루오로메틸, 페닐 또는 페닐 (C1-C3) 알킬인 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 NHCH2, CR11=CR12, 또는 C≡C이고, 여기서 R11 및 R12가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 페닐이고;
    R1이 에테닐, 에티닐, 프로페닐 또는 프로피닐이고;
    R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 카복시, 메톡시카보닐 또는 페닐이고;
    R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8이 독립적으로 수소, 카복시, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 3급-부틸, 나이트로, 에테닐, 에티닐, 메틸티오, 트라이플루오로메틸, 메톡시카보닐 또는 할로겐이고;
    R9 및 R10이 독립적으로 수소, -SO2R13, -SOR13, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐, 페닐, 페닐 (C1-C3) 알킬 또는 C1-C3 알콕시페닐이고, 여기서 R13이 수소, 아미노, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 트라이플루오로메틸, 페닐 또는 벤질인 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 NHCH2, CH2=CH2 또는 C≡C이고;
    R1이 에테닐 또는 에티닐이고;
    R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 카복시, 메톡시카보닐 또는 페닐이고;
    R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4, R5, R7, R8 및 R10이 수소이고;
    R6이 아이소프로필 또는 3급-부틸이고;
    R9가 메탄설포닐, 에탄설포닐, 트라이플루오로메탄설포닐 또는 에텐설포닐인 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 112007074696755-PCT00236
    상기 식에서,
    X는 NHCH2 또는 CH2=CH2이고;
    R1은 에테닐 또는 에티닐이고;
    R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 카복시, 메톡시카보닐 또는 페닐이고;
    R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4, R5, R7 및 R8은 수소이고;
    R6은 아이소프로필 또는 3급-부틸이다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 NHCH2, CR11=CR12, NH, CHR11CHR12 또는 C≡C이고, 여기서 R11 및 R12가 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 메틸이고;
    R1이 에테닐, 에티닐, 프로페닐 또는 프로피닐이고;
    R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 에티닐, 에테닐, 카복시 또는 메톡시카보닐이고;
    R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4, R5, R7 및 R8이 독립적으로 수소, 플루오로, 카복시, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 3급-부틸, 나이트로, 에테닐, 에티닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시카보닐, 할로겐, 메톡시에톡시, 메톡시에톡시메틸, 메틸피페라지닐, 메톡시에틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 알릴옥시, 아이소헥실아미노, 아이소부틸아미노, 아이소프로필아미노, 모폴리닐, 모폴리닐에톡시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고;
    R6이 C3-C5 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬이고;
    R9 및 R10이 독립적으로 수소 또는 메탄설포닐인 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    X가 NHCH2, CR11=CR12, CHR11CHR12 또는 C≡C이고, 여기서 R11이 수소 또는 메틸이고 R12가 수소이고;
    R1이 에테닐 또는 에티닐이고;
    R2가 수소, 플루오로, 메틸 또는 클로로이고;
    R3이 수소 또는 메틸이고;
    R4가 수소, 플루오로, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 알릴옥시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고;
    R5, R7 및 R8이 수소 또는 플루오로이고;
    R6이 아이소프로필 또는 3급-부틸이고;
    R9가 수소이고 R10이 메탄설포닐인 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 CHR11-CHR12인 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    X가 CHR11-CHR12이고;
    R11 및 R12가 메틸 또는 수소이고;
    R1이 에테닐 또는 에티닐이고;
    R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 카복시 또는 메톡시카보닐이고;
    R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4, R5, R7 및 R8이 독립적으로 수소, 플루오로, 카복시, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 3급-부틸, 나이트로, 에테닐, 에티닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시카보닐, 할로겐, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시에톡시메틸, 메틸피페라지닐, 메톡시에틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 알릴옥시, 아이소헥실아미노, 아이소부틸아미노, 아이소프로필아미노, 모폴리닐, 모폴리닐에톡시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고;
    R6이 아이소프로필, 3급-부틸 또는 할로 (C1-C3) 알킬인 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    R11이 수소 또는 메틸이고, R12가 수소이고;
    R1이 에테닐 또는 에티닐이고;
    R2가 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
    R4가 수소, 플루오로, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시, 메톡시에틸아미노, 알릴옥시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고;
    R5, R7 및 R8이 수소 또는 플루오로이고;
    R6이 3급-부틸이고;
    R9가 수소이고;
    R10이 메탄설포닐인 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Id
    Figure 112007074696755-PCT00237
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 의미를 갖는다.
  12. 제 1 항에 있어서,
    N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-2-비닐페닐메탄설폰아미드,
    N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-2-플루오로-6-비닐페닐메탄설폰아미드,
    N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-2-에티닐-6-플루오로페닐메탄설폰아미드,
    N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-5-클로로-2-비닐페닐메탄설폰아미드,
    N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-5-클로로-2-에티닐페닐메탄설폰아미드,
    N-(4-1-(R)-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도]에틸-2-비닐페닐)메탄설폰아미드,
    (R)-N-(4-1-[3-(4-3급-부틸-벤질)-유레이도]-에틸-2-플루오로-6-비닐-페닐)메탄설폰아미드,
    N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질)-유레이도메틸]-2-메틸-6-비닐-페닐메탄설폰아미드,
    N-4-[3-(4-3급-부틸-벤질)-유레이도메틸]-2-클로로-6-비닐-페닐메탄설폰아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)프로피온산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)프로피온산 [1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(R)-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-5-에티닐-4-메탄설포닐아미노-벤질)아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-(4-트라이플루오로메틸페닐)-N-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-클로로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸-2-모폴린-4-일-페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸-2-메톡시에톡시-페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시에틸아미노)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸-2-메톡시페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)아크릴아미드,
    3-(2-알릴옥시-4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-[4-3급-부틸-2-(3-메틸부틸아미노)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸-2-아이소프로필아미노페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]프로피 온아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)-2-메틸아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-2-플루오로-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)프로피온아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐페닐)에틸]-2-메틸아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)-2-메틸프로피온아미드,
    3-[4-(3급-부틸)페닐]-N-[4-(메탄설포닐아미노)-3-비닐벤질]프로피온아미드,
    3-[4-(3급-부틸)페닐]-N-[3-플루오로-4-(메탄설포닐아미노)-5-비닐벤질]프로피온아미드,
    3-(4-3급-부틸-페닐)-N-(3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-프로피온아미드,
    N-(4-1-[3-(4-3급-부틸페닐)유레이도]에틸-2-비닐페닐)메탄설폰아미드,
    N-(4-1-[3-(4-3급-부틸페닐)유레이도]에틸-2-에티닐페닐)메탄설폰아미드,
    N-4-[3-(4-3급-부틸페닐)유레이도메틸]-2-플루오로-6-비닐페닐메탄설폰아미드, 및
    에텐설폰산 (4-1-[3-(4-3급-부틸페닐)유레이도]에틸-2-비닐페닐)아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    (R)-N-(4-1-[3-(4-3급-부틸-벤질)-유레이도]-에틸-2-플루오로-6-비닐-페닐)-메탄설폰아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(R)-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐-페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-5-에티닐-4-메탄설포닐아미노-벤질)아크릴아미드,
    (R)-3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]프로피온아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)-2-메틸아크릴아미드,
    3-[4-3급-부틸-2-(테트라하이드로피란-4-일옥시)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)프로피온아미드,
    (R)-3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐페닐)에틸]-2-메틸아크릴아미드,
    N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-2-플루오로-6-비닐페닐메탄설폰아미드,
    N-4-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도메틸]-2-에티닐-6-플루오로페닐메탄설폰아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)프로피온산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(4-메탄설포닐아미노-3-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-아크릴아미드,
    3-[4-3급-부틸-2-(2-메톡시에틸아미노)페닐]-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸-2-메톡시페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)아크릴아미드,
    3-(2-알릴옥시-4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)아크릴아미드,
    (R)-3-(4-3급-부틸페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-(4-3급-부틸페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐벤질)-2-메틸프로피온아미드,
    3-[4-(3급-부틸)페닐]-N-[4-(메탄설포닐아미노)-3-비닐벤질]프로피온아미드,
    N-(4-1-(R)-[3-(4-3급-부틸벤질)유레이도]에틸-2-비닐페닐)메탄설폰아미드,
    3-[4-(3급-부틸)페닐]-N-[3-플루오로-4-(메탄설포닐아미노)-5-비닐벤질]프로피온아미드, 및
    (R)-N-(4-1-[3-(4-3급-부틸페닐)유레이도]에틸-2-비닐페닐)메탄설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  15. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극 및/또는 비정상적 발현과 관련된 증상을 예방하고 치료하기 위한 약학 조성물.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    통증, 염증성 관절 질환, 요실금을 비롯한 방광 과민증, 위-십이지장 궤양, 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 소양증 및 양진(prurigo)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    통증이 골관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병성 통증, 수술후 통증, 비-염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막통 증후군 및 등 통증을 포함함), 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상이거나 이와 관련되는, 약학 조성물.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여용으로 적합함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 환자에서 바닐로이드 수용체를 발현하는 세포를 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시킴을 포함하는, 환자에서 바닐로이드 리간드가 바닐로이드 수용체에 결합하는 것을 저해하는 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염을 통증, 염증성 관절 질환, 요실금을 비롯한 방광 과민증, 위-십이지장 궤양, 과민성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환(IBD), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 소양증 및 양진으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 증상을 예방하거나 치료하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    통증이 골관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병성 통증, 수술후 통증, 비-염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막통 증후군 및 등 통증을 포함함), 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상이거나 이와 관련되는, 방법.
  23. 바닐로이드 수용체의 비정상적 발현 및/또는 비정상적 활성화와 연관된 증상을 예방하거나 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  24. 통증, 염증성 관절 질환, 요실금을 비롯한 방광 과민증, 위-십이지장 궤양, 과민성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환(IBD), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 소양증 및 양진으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    증상이 통증이거나, 골관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병성 통증, 수술후 통증, 비-염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막통 증후군 및 등 통증을 포함함), 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상이거나 이와 관련되는, 용도.
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