KR101374749B1 - 바닐로이드 수용체의 강력한 길항제로서 사용하는 신규한화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염； 및 이를함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

바닐로이드 수용체의 강력한 길항제로서 사용하는 신규한화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염； 및 이를함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체 (Vanilloid Receptor 1 ; VR1 ; TRPV1)의 길항제로서 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 통증, 편두통, 관절통, 신경통, 신경병증, 신경손상, 피부질환, 과민성방광, 과민성대장증후군, 변실금, 호흡기질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 위십이지장궤양, 염증성질환, 이(耳)질환, 및 심장질환 등의 예방 및 치료에 유용하다.
바닐로이드 수용체 길항제, N-페닐벤즈아마이드 유도체

Description

바닐로이드 수용체의 강력한 길항제로서 사용하는 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염； 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as potent vanilloid receptor antagonist； and pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 바닐로이드 수용체의 강력한 길항제로서 사용하는 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체의 활성과 연관된 질환에는 (Nagy et al., 2004, Eur. J. Pharmacol. 500, 351-369) 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술 후 통증, 류마티스 관절성 통증, 골관절염 통증, 포진후신경통, 신경통, 두통, 편두통 같은 통증 (Petersen et al., 2000, Pain, 88, pp125-133; Walker et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp56-62): 신경병증, HIV 관련 신경병증, 신경 손상, 신경성 퇴행, 뇌졸증 같은 신경 관련 질환 (Park et al., 1999, Arch. Pharm. Res. 22, pp432-434; Kim et al., 2005, J. Neurosci. 25(3), pp662-671); 당뇨병성 신 경병 (Kamei et al., 2001, Eur. J. Pharmacol. 422, pp83-86); 변실금; 과민성 대장 증후군 (Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391); 염증성 장 질환 (Yiangou et al., 2001, Lancet, 357, pp1338-1339), 위십이지장 궤양, 크론병 같은 소화기 질환 (Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm. 500, pp231-241; Geppetti et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp1313-1320); 천식과 만성 폐색성 질환 등의 호흡기 이상 (Hwang et al., 2002, Curr Opin Pharm pp235-242; Spina et al., 2002, Curr Opin Pharm pp264-272); 요실금 (Birder et al., 2002, Nat. Neuroscience, 5, pp856-860); 과민성 방광(Birder et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. 98, pp13396-13401); 건선, 소양증, 백반증, 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환(Southall et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp217-222); 피부, 눈, 점막의 자극 (Tominaga et al., 1998, Neuron 21 pp531-543); 청각과민; 이명; 전정과민증 (Balaban et al., 2003, Hear Res. 175, pp165-70); 심근성 허혈 등과 관련된 심장질환 (Scotland et al., 2004, Circ. Res. 95, pp1027-1034; Pan et al., 2004, Circulation, 110, pp1826-1831) 등이 포함될 수 있다.
바닐로이드 수용체는 고추의 신미성분인 캡사이신 (capsaicin; 8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide)의 수용체로서 1997년에 클론닝 되었다 (Caterina et al., 1997, Nature 389, pp816-824). 이 수용체는 6개의 트랜스 멤브레인 (transmembrane) 도메인으로 이루어진 비선택적 양이온 채널로 TRP 채널에 속하며 최근 TRPV1으로 명명되었다. 이 수용체는 캡사이신, 레시니페라톡신 (resiniferatoxin), 열, 산, 아난다마이드, 지질대사체 등의 자극에 의해 활성화되어 물리화학적으로 유해한 자극의 통합자로서 주요한 역할을 하는 것으로 알려졌다 (Tominaga et al., 1998, Neuron 21 pp531-543; Hwang et al., 2000, PNAS, 97, pp6155-6160). 내외인성자극에 의해 이 수용체가 활성화될 경우 유해자극이 전도될 뿐만 아니라 서브스턴스 피 (substance P), 씨지알피 (calcitonin gene-related peptide) 등의 신경 펩타이드가 유리되어 신경성 염증 (neurogenic inflammation)을 유발하게 된다. 주로 일차적인 구심성 감각 신경에 많이 발현하고 방광, 신장, 폐, 장, 피부 등 다양한 기관과 조직에 발현하며 중추신경계인 뇌뿐만 아니라 비신경세포에도 발현한다고 보고되었다 (Mezey et al., 2000, PNAS, 97, pp3655-3660; Stander et al., 2004, Exp Dermatol, 13, pp129-139; Cortright et al., 2001, BBRC, 281, pp1183-1189). 특히 TRPV1 넉아웃 마우스는 해로운 물리적 자극에는 정상적인 반응을 보이지만, 바닐로이드에 의해서는 통증 반응과 열에 대한 감각이 감소되었고 염증 상태에서도 열에 의한 통각과민을 거의 나타내지 않았다 (Caterina et al. 2000, Science 288, pp306-313; Davis et al., 2000, Nature 405, pp183-187; Karai et al., 2004, J Clin Invest, 113, pp1344-1352). 최근에는 바닐로이드 수용체가 또 다른 TRP 채널인 TRPV3와 헤테로멀티머 (heteromultimer)로 존재할 가능성이 제시되어 추가적인 역할도 기대되고 있다 (Smith et al., 2002, Nature, 418, pp186-190).
앞에서도 언급되었듯이 바닐로이드 수용체 넉아웃 마우스는 열이나 해로운 감각에 대해 감소된 반응을 나타내어 바닐로이드 수용체 길항제가 여러 통증 질환 에 사용될 수 있는 가능성을 보여주었다. 최근에는 잘 알려진 바닐로이드 수용체 길항제인 캡사제핀이 염증성, 신경성 통증 모델에서 물리적인 자극에 의한 통각과민증도 감소시킨다고 보고되어 (Walker et al., 2003, JPET, 304, pp56-62; Garcia-Martinez et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. 99, 2374-2379) 이를 뒷받침해주고 있다. 또한 일차배양한 구심성 신경세포에 바닐로이드 수용체의 효능제인 캡사이신 등을 처리할 경우 신경기능을 손상시키고 더 나아가 신경세포 사멸을 유도하게 되는데 바닐로이드 수용체 길항제는 이러한 신경기능 손상과 신경세포 사멸에 대한 방어작용을 발휘하게 된다 (Holzer P, 1991, Pharmacological Reviews, 43, pp143-201; Mezey et al., 2000, PNAS, 97, 3655-3660). 바닐로이드 수용체는 위장관의 모든 부위 즉 장근의 신경절, 근육층, 점막과 상피세포에도 발현되어 있으며, 대장과 회장의 염증성 질환에서는 높은 발현을 나타낸다. 또한 바닐로이드 수용체 활성화에 의해 감각 신경이 자극을 받으면 신경 펩타이드들이 방출되는데 이것이 장관의 질환에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 바닐로이드 수용체의 위장관 질환에서의 역할에 대해서는 최근 논문들이 잘 정리해 보여주고 있는데 (Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm. 500, pp231-241; Geppetti et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp1313-1320) 위식도역류, 위십이지장 궤양 등 위장관 질환에 바닐로이드 수용체 길항제가 유효할 것으로 보인다. 장 과민증 환자에서 바닐로이드 수용체를 발현하는 감각신경의 수가 증가되고 이런 바닐로이드 수용체 발현의 증가가 질환과 관련된다는 보고가 있었고 (Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391), 염증성 장질환 환자에서 바닐로이드 수용체 발현이 크게 증가되었다는 점에 서 바닐로이드 수용체 길항제가 장질환에도 효과가 있을 것으로 보인다 (Yiangou et al., 2001, Lancet, 357, pp1338-1339). 기도 점막에는 바닐로이드 수용체가 발현하는 구심성 신경이 풍부하게 분포하고 기관지 과민증은 통각과민과 매우 유사하며, 바닐로이드 수용체의 내인성 리간드로 알려진 프로톤 및 리폭시제나제(Lipooxygenase) 생성물은 천식과 만성폐색성 질환의 주요 발병인자로 잘 알려져 있다 (Hwang et al., 2002, Curr Opin Pharm pp235-242; Spina et al., 2002, Curr Opin Pharm pp264-272). 또한 천식 유발물질 중의 하나인 공기오염물질인 미세 물질들 (particulate matter)이 바닐로이드 수용체에 특이적으로 작용하고 이러한 작용이 캡사제핀에 의해 억제된다는 보고는 바닐로이드 수용체 길항제의 호흡기 질환에의 응용 가능성을 잘 보여주고 있다 (Veronesi et al., 2001, NeuroToxicology, 22, pp795-810). 과민성 방광 또는 요실금은 다양한 중추/말초신경 질환이나 손상에 의해 야기되는데, 캡사이신 반응성 감각신경이 방광 기능 조절과 염증에 중요한 역할을 수행한다. 또한 랫트의 방광상피에서도 바닐로이드 수용체의 면역반응성이 보고되었고, 캡사이신에 의한 방광의 과반응성이 신경섬유에 있는 바닐로이드 수용체의 자극이나 수용체에 의해 방출되는 여러 전달물질에 의한 것이라고 알려졌다 (Birder et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. 98, pp13396-13401). 더욱이 VR1 (TRPV1) -/- 마우스는 해부학상으로 정상이지만, 정상 쥐에 비해 더 빈번하게 낮은 정도의 비배설성의 방광 수축을 나타냈는데 이로 보아 바닐로이드 수용체가 방광기능에 영향을 미치는 것으로 보인다 (Birder et al., 2002, Nat. Neuroscience, 5, pp856-860). 최근 다양한 바닐로이드 효능제도 이런 방광질환 치료제로 개발 중에 있다. 바닐로이드 수용체는 일차 구심성감각신경뿐 아니라, 사람 피부표피 케라티노사이트 (keratinocyte)에도 분포해 (Denda et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 285, pp1250-1252; Inoue et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, pp124-129), 피부 자극과 가려움 등 각종 유해자극과 통증 전달에 관여하여 신경성/비신경성 요인에 의한 피부염증 등의 피부질환의 병인과도 밀접한 관련성을 지니고 있다. 이것은 사람 피부 세포에서 바닐로이드 수용체 길항제인 캡사제핀이 염증인자를 억제한다는 보고가 뒷받침해주고 있다 (Southall et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp217-222).
이런 자료들을 근거로 바닐로이드 수용체 길항제들이 개발되고 있는데 개발중인 바닐로이드 수용체 길항제와 관련한 특허들은 최근에 잘 정리되어 발표된 바 있다 (Rami et al., 2004, Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies, 1, pp97-104).
본 발명자들은 이러한 이론적 배경에 근거하여 연구를 거듭한 결과, 바닐로이드 수용체에 선택적으로 작용해 길항작용을 할 수 있는 신규한 화합물을 합성하게 되어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 바닐로이드 수용체의 활성을 억제하는 강력한 길항제로서 사용할 수 있는 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기의 화학식(1)로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112006015112998-pat00001
1
상기 화학식(1)에서
X는 O 또는 S 이며;
R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이며;
Rx는 수소, 트리플루오르메틸 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이며;
Ry는 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬카보닐아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환된 페닐설포닐아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 페닐, 몰포린, 이미다졸, 퓨란, 티오펜, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 티아졸리딘디옥사이드, 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 티아졸, 피라진, 피리미딘 또는 피리딘이며,
여기에서 페닐, 몰포린, 이미다졸, 퓨란, 티오펜, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘- 2,5-디온, 피페리딘-2-온, 티아졸리딘디옥사이드, 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 티아졸, 피라진, 피리미딘 또는 피리딘은 아세틸아미노, 카르복실, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알킬티오, 탄소수 2 내지 5의 알킬렌, 탄소수 2 내지 5의 알키닐, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 페닐알킬, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 5의 알킬카보닐, 페닐카보닐, 탄소수 1 내지 5의 페닐알킬카보닐, 탄소수 1 내지 5의 알콕시카보닐, 탄소수 1 내지 5의 페닐알콕시카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 설포닐, 설파모일, 설포닐아미노 및 탄소수 1 내지 5의 알킬설포닐아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이며;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 2 내지 5의 알케닐, 탄소수 2 내지 5의 알키닐, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 할로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알킬카보닐, 탄소수 1 내지 5의 알킬티오, 탄소수 1 내지 5의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 5의 알콕시카보닐, 또는 할로겐이며; 또한,
Ry와 R3 또는 R4는 -NH-N=N-을 형성할 수 있으며;
단, 상기에서 X가 O인 경우, Ry는 치환 또는 비치환된 피리딘 또는 피리미딘이 아니다.
상기 화학식(1)에서, 바람직하게는
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1-5의 알킬, 탄소수 1-5의 알콕시 또는 할로겐이고;
R6, R7, R8 및 R9은 각각 수소이다.
상기 화학식(1)에서, 바람직하게는
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9이 각각 수소이다.
상기 화학식(1)에서, 바람직하게는
R1이 수소이다.
상기 화학식(1)에서, 바람직하게는
X는 O 또는 S 이며;
R1은 수소 또는 메틸이며;
Rx는 수소, 트리플루오르메틸, t-부틸, 이소프로필이며;
Ry는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬카보닐아미노, 비치환된 몰포린, 비치환된 퓨란, 비치환된 티오펜, 비치환된 피롤리딘-2-온, 비치환된 피롤리딘-2,5-디온, 비치환된 피페리딘-2-온, 비치환된 티아졸리딘디옥사이드, 비치환된 티아졸, 비치환된 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 또는 비치 환된 피리딘이며; 그리고
R6, R7, R8 및 R9은 수소이다.
상기 화학식(1)에서, 바람직하게는
X는 O 또는 S 이며;
R1은 수소이며;
Rx는 이소프로필 또는 t-부틸이며;
Ry는 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 1-피롤리딘-2-온이며, 여기서 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 또는 1-피롤리딘-2-온은 카르복실, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알킬티오, 탄소수 2 내지 5의 알킬렌, 탄소수 2 내지 5의 알키닐, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 페닐알킬, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 5의 알킬카보닐, 페닐카보닐, 탄소수 1 내지 5의 페닐알킬카보닐, 탄소수 1 내지 5의 알콕시카보닐, 탄소수 1 내지 5의 페닐알콕시카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 설포닐, 설파모일, 설포닐아미노 및 탄소수 1 내지 5의 알킬설포닐아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이며; 그리고
R6, R7, R8 및 R9은 수소이며;
상기에서 더욱 바람직하게는
X는 O이며;
R1은 수소이며;
Rx는 이소프로필 또는 t-부틸이며;
Ry는 1-피롤리딘-2-온이며, 여기서 1-피롤리딘-2-온은 카르복실, 메탄설포닐아미노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이며; 그리고
R6, R7, R8 및 R9은 수소이며;
상기에서 더 더욱 바람직하게는
X는 O이며;
R1은 수소이며;
Rx는 이소프로필 또는 t-부틸이며;
Ry는 피롤리딘-2-온이며, 여기서 피롤리딘-2-온은 카르복실, 메탄설포닐아미노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이며; 그리고
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 수소이다.
상기의 화학식(1)로 표시된 화합물들 중에서 바람직한 화합물들을 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
N-(4-t-부틸페닐)-4-티에닐-2-일-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-티에닐-3-일-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-퓨란-3-일-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-티아졸-2-일-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-(1H-이미다졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-피리딘-2-일-티오벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-티오벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-(3-메틸피리딘-2-일)-티오벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-(3-니트로피리딘-2-일)-티오벤즈아마이드,
N-(4-이소프로필페닐)-4-피리딘-2-일-티오벤즈아마이드,
N-4-(t-부틸페닐)-N-메틸-4-피리딘-2-일-벤즈아마이드,
4-(t-부틸페닐)-4-메탄설포닐아미노-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-에탄설포닐아미노-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-프로판설포닐아미노-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-아세틸아미노-벤즈아마이드,
[4-(N-4-t-부틸페닐카바모일)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르,
N-(4-t-부틸페닐)-4-프로피오닐아미노-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-이소부티릴아미노-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-(1,1-디옥소-1-이소티아졸리딘-2-일)-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-(1,1-디옥소-1-이소티아졸리딘-2-일)-티오벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-3-플루오르-4-메탄설포닐아미노-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-3-플루오르-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈아마이드,
N-(4-t-부틸페닐)-4-몰포린-4-일-벤즈아마이드,
1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 (4-t-부틸페닐)-아마이드, 및
N-(4-t-부틸페닐)-4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈아마이드.
본 발명은 또한, 하기의 화학식(2)로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112006015112998-pat00002
2
상기 화학식(2)에서
X는 O 또는 S 이며;
Rx는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이며;
Ry는 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐아미노, 페닐, 또는 피리딘이며, 여기에서 페닐 또는 피리딘은 카르복실, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알킬티오, 탄소수 2 내지 5의 알킬렌, 탄소수 2 내지 5의 알키닐, 페닐, 탄소수 1 내지 5의 페닐알킬, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 5의 알킬카보닐, 페닐카보닐, 탄소수 1 내지 5의 페닐알킬카보닐, 탄소수 1 내지 5의 알콕시카보닐, 탄소수 1 내지 5의 페닐알콕시카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 설포닐, 설파모일, 설포닐아미노 및 탄소수 1 내지 5의 알킬설포닐아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이며; 그리고
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 2 내지 5의 알케닐, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알킬카보닐, 탄소수 1 내지 5의 알킬티오, 탄소수 1 내지 5의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 5의 알콕시카보닐 또는 할로겐이다.
상기 화학식(2)에서, 바람직하게는
R10, R11, R12, 및 R13이 수소 또는 플루오로이다.
상기 화학식(2)에서, 바람직하게는
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17이 수소이다.
상기 화학식(2)에서, 바람직하게는
Rx가 t-부틸 또는 이소 프로필이다.
상기 화학식(2)에서, 바람직하게는
X는 O 또는 S 이며;
Rx는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이며; 그리고
Ry는 메탄설포닐아미노, 피리딘 또는 클로로피리딘이다.
상기의 화학식(2)로 표시된 N-페닐벤즈아마이드 유도체들 중에서 바람직한 화합물들을 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
N-(4-피리딘-2-일-페닐)-4-t-부틸벤즈아마이드,
N-(4-피리딘-2-일-페닐)-4-t-부틸-티오벤즈아마이드,
4-t-부틸-N-메틸-N-(4-피리딘-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
및
4-t-부틸-N-(4-메탄설포닐아미노-페닐)벤즈아마이드.
본 발명의 화학식(1) 및 화학식(2)의 화합물들은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이는 단지 예시를 들기 위한 것으로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112006015112998-pat00003
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼 4-포밀페닐보론산과 아릴할라이드 또는 헤테로 아릴할라이드와 스즈키 반응을 이용한 후 산화반응을 수행하여 산을 얻은 후, 이를 적당한 아닐린과 이디시 축합반응하여 합성할 수 있다.
Figure 112006015112998-pat00004
본 발명의 범위에 속하는 화합물(화합물 38)은 상기 반응식에 나타낸 것처럼 보호화된 이미다졸 할라이드를 이용하여 스즈키 반응, 산화반응, 이디시 축합반응을 수행한 후에 테트라부틸암모늄플로라이드에 의해 탈보호화시켜 합성할 수 있다.
Figure 112006015112998-pat00005
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기의 반응식 1에서 스즈키 반응과 산화반응을 수행하여 얻은 산을 디페닐포스포릴아지드를 이용하여 밖으로 보호화된 아민으로 변환시킨 후 탈보호화시켜 적절한 산 염화물(acid chloride)과 반응하여 합성할 수 있다. Rx과 Ry는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
Figure 112006015112998-pat00006
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼, 반응식 1,3에서 얻은 화합물을 러센시약을 이용하여 아마이드의 카보닐기를 티오 카보닐기로 변환시켜 합성할 수 있다. Rx과 Ry는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
Figure 112006015112998-pat00007
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼, 반응식 1,3에서 얻은 화합물을 메틸아이오다이드와 소듐하이드라이드를 이용하여 아마이드의 하이드로젠을 메틸기로 치환하여 합성할 수 있다. R1과 R2는 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
Figure 112006015112998-pat00008
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼 보호화된 4-아미노벤조익산에 적당한 설포닐클로라이드와 에시드클로라이드를 이용하여 설폰아마이드와 아마이드기를 얻은 후에 이를 탈보호반응과 이디시 축합반응하여 합성할 수 있다.
Figure 112006015112998-pat00009
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼 보호화된 4-아미노벤조익산에 적당한 클로로 알칸 설포닐클로라이드와 클로로알키릴클로라이드 그리고 염기를 이용하여 설폰아마이드 환과 아마이드 환을 얻은 후에 이를 탈보화반응과 이디시 축합반응하여 합성할 수 있다.
Figure 112006015112998-pat00010
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼 4-니트로아닐린에 적당한 설포닐클로라이드와 에시드클로라이드를 이용하여 설폰아마이드와 아마이드기를 얻은 후에 니트로기를 환원하여 이를 4-t-부틸벤조일클로라이드와 반응시켜 합성할 수 있다. R10은 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
Figure 112006015112998-pat00011
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼 상기 반응식 6에서 얻은 화합물을 러센시약을 이용하여 아마이드의 카보닐기를 티오 카보닐기로 변환시켜 합성할 수 있다. R10은 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
Figure 112006015112998-pat00012
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼 2-플루오르-4-아이오도아닐린에 적당한 설포닐 클로라이드와 에시드클로라이드를 이용하여 설폰아마이드와 아마이드를 얻은 후에 팔라듐 촉매를 이용하여 아이오도를 산으로 변환시킨 후 이디시 축합반응하여 합성할 수 있다. R10은 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
Figure 112006015112998-pat00013
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼 2-플루오르-4-아이오도아닐린에 적당한 클로로알칸 설포닐클로라이드와 클로로알키릴클로라이드 그리고 염기를 이용하여 설폰아마이드 환과 아마이드 환을 얻은 후 팔라듐 촉매를 이용하여 아이오도를 산으로 변환시킨 후 이디시 축합반응하여 합성할 수 있 다. R10은 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
Figure 112006015112998-pat00014
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼 적절한 산 화합물을 이디시 축합반응하여 합성할 수 있다.
Figure 112006015112998-pat00015
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 상기 반응식에 나타낸 것처럼, 숙신산 무수물를 이용하여 프탈이미드를 얻은 후 이디시 축합반응하여 합성할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식(1) 및 화학식(2)에서 선택되는 화합물 또는 약 제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 바닐로이드 수용체의 길항제인 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식(1) 및 화학식(2)에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극(stimulation) 및/또는 바닐로이드 수용체의 증가된 발현과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식(1) 및 화학식(2)에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 바닐로이드 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기에서 바닐로이드 수용체에 의해 매개되는 질환은 통증, 편두통, 관절통, 신경통, 신경병증, 신경손상, 피부질환, 과민성방광, 과민성대장증후군, 변실금, 호흡기질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 위십이지장궤양, 염증성질환, 이(耳)질환, 및 심장질환 등을 포함한다.
더욱 구체적으로, 상기에서 바닐로이드 수용체에 의해 매개되는 질환은 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술 후 통증, 류마티스 관절성 통증, 골관절염 통증, 포진후신경통, 당뇨병성 신경병, HIV 관련 신경병증, 신경성 퇴행, 뇌졸중, 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 백반증, 천식, 만 성 폐색성 폐질환, 요실금, 염증성 장 질환, 청각과민, 이명, 전정과민증, 및 심근성허혈 등을 포함한다.
이하에서, 제형방법 및 부형제 등을 예를들어 설명하지만, 본 발명이 하기의 기재들에 의하여 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식(1) 및 화학식(2)에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액과 함께 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 주사용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 적당한 담체로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있다. 국소 적용을 위해서는 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 화합물과 결합하여 사용될 수 있을 뿐만 아니라 적당한 집합으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 식물성 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 1일 0.001~100 mg/체중kg으로, 보다 바람직하게는 0.01~30 mg/체중kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 또는 여러번으로 나누어 투여할 수도 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~10 중량%, 바람직하게는 0.001~1 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 본 발명의 범위가 하기의 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 바이페닐 -4- 카브알데히드
4-포밀페닐보로닉산(200 mg, 1.3 mmol)과 브로모벤젠(74 μl, 0.7 mmol)을 아세트니트릴:0.4M 소듐카보네이트=1:1(5 mL)에 가하여 5 h 동안 90oC로 가열하여 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)하여 화합물 1( 91 mg)을 백색의 고체로 얻었다. (수율: 71%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.04 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8.43 Hz), 7.74(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.62(d, 2H, J=6.93 Hz), 7.44(m, 3H)
실시예 2. 바이페닐 -4- 카르복실산(4-t-부틸페닐)아마이드
화합물 1(91 mg, 0.5 mmol)을 t-부탄올(5 ml)에 녹인 후 2-메틸-2-부텐(1.1 ml, 10 mmol)을 가하고 여기에 다시 물(2 ml)에 녹인 소듐클로라이드(407 mg, 4.5 mmol)와 소듐포스페이트(546 mg, 3.5 mmol)를 가하여 2h 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 감압증발하여 남은 여액을 산도 3으로 맞추고 에틸 아세테이트로 여러번 추출한 후 감압증발하였다. 이를 디클로로메탄(2 ml)에 녹이고 이디시(96 mg, 0.5 mmol), 4-t-부틸아닐린(79 μl, 0.5mmol)을 차례대로 가하여 2h 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:2)하여 화합물 2( 107 mg)를 백색의 고체로 얻었다. (수율: 65%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.80(br, 1H), 7.69(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.59(m, 4H), 7.43(m, 5H), 1.32(s, 9H)
실시예 3. 4-피리딘-2-일-1- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 2-브로모피리딘(67 μl, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 3(84 mg)을 합성하였다. (수율: 66%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.06(s, 1H), 8.72(d, 1H, J=4.95 Hz), 8.15(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.97(d, 2H, J=8.04 Hz), 7.80(m, 2H), 7.29(m, 1H)
실시예 4. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-피리딘-2-일- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 3(84 mg, 0.5 mmol)을 이용하여 화합물 4(112 mg)를 합성하였다. (수율: 74%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.72(d, 1H, J=4.77 Hz), 8.11(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.96(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.84(br, 1H), 7.79(m, 2H), 7.57(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.38(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.28(m, 1H), 1.31(s, 9H)
실시예 5. 4-피리딘-3-일- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 3-브로모피리딘(67 μl, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 5(90 mg)를 합성하였다. (수율: 70%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.07(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.67(d, 1H, J=4.77 Hz), 8.01(m, 3H), 7.75(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.50(m, 1H)
실시예 6. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-피리딘-3-일- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 5(90 mg, 0.5 mmol)를 이용하여 화합물 6(100 mg)을 합성하였다. (수율: 62%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.87(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=3.48 Hz), 7.97(d, 2H, J=8.22 Hz) 7.92(d, 1H, J=7.68 Hz), 7.86(br, 1H), 7.68(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.57(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.41(m, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 7. 4-피리딘-4-일- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 4-브로모피리딘(111mg, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 7(85 mg)을 합성하였다. (수율: 66%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.09(s, 1H), 8.74(d, 2H, J=6.24 Hz), 8.02(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.81(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.67(d, 2H, J=6.24 Hz)
실시예 8. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-피리딘-4-일- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 7(85 mg, 0.5 mmol)을 이용하여 화합물 8(120 mg)을 합성하였다. (수율: 78%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.73(d, 2H, J=6.03 Hz), 8.03(d, 2H, J=8.07 Hz), 7.80(m, 5H), 7.57(d, 2H, J=8.58 Hz), 7.40(d, 2H, J=8.61 Hz), 1.32(s, 9H)
실시예 9. 4-피리미딘-2-일- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 2-클로로피리미딘(80 mg, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 9(84 mg)를 합성하였다. (수율: 65%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.09(s, 1H), 8.84(d, 2H, J=4.77 Hz), 8.61(d, 2H, J=8.40) 7.99(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.26(d, 1H, J=4.77 Hz)
실시예 10. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-피리미딘-2-일- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 9(84 mg, 0.5 mmol)를 이용하여 화합물 10(104 mg)을 합성하였다. (수율: 69%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.84(d, 2H, J=4.77 Hz), 8.55(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.97(d, 2H, J=8.58 Hz), 7.91(br, 1H), 7.58(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.38(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.24(t, 1H, J=4.85 Hz), 1.31(s, 9H)
실시예 11. 4-피리미딘-5-일- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 5-브로모피리미딘(111 mg, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 11(63 mg)을 합성하였다. (수율: 49%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.09(s, 1H), 9.26(s, 1H), 9.00(s, 2H), 8.03(d, 2H, J=8.07 Hz), 7.75(d, 2H, J=8.22Hz)
실시예 12. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-피리미딘-5-일- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 11(63 mg, 0.3 mmol)을 이용하여 화합물 12(75 mg)를 합성하였다. (수율: 66%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.24(s, 1H), 8.98(s, 2H), 8.01(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.82(br, 1H), 7.69(d, 2H, J=8.04 Hz), 7.56(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.39(d, 2H, J=8.61 Hz), 1.31(s, 9H)
실시예 13. 4-피라진-2-일- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 클로로피라진(62 μl, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 13(73 mg)을 합성하였다. (수율: 57%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.09(s, 1H), 9.09(d, 1H, J=1.29 Hz), 8.67(t, 1H, J=1.92 Hz), 8.57(d, 1H, J=2.40 Hz), 8.19(d, 2H, J=8.25 Hz), 8.01(d, 2H, J=8.43 Hz)
실시예 14. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-피라진-2-일- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 13(73 mg, 0.4 mmol)을 이용하여 화합물 14(87 mg)를 합성하였다. (수율: 66%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.08(s, 1H), 8.69(t, 1H, J=1.92 Hz), 8.56(d, 1H, J=2.37 Hz), 8.14(d, 2H, J=8.25 Hz), 8.00(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.85(br, 1H), 7.57(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.41(d, 2H, J=8.61 Hz), 1.31(s, 9H)
실시예 15. 4-티오펜-2-일- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 2-브로모티오펜(68 μl, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 15(80 mg)를 합성하였다. (수율: 61%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.99(s, 1H), 7.87(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.75(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.45(d, 1H, J=2.58 Hz), 7.38(d, 1H, J=5.13 Hz), 7.12(m, 1H)
실시예 16. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-티오펜-2-일- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00016
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 15(80 mg, 0.4 mmol)를 이용하여 화합물 16(87 mg)을 합성하였다. (수율: 61%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.86(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.76(br, 1H), 7.70(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.55(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.37(m, 4H), 7.11(m, 1H), 1.31(s, 9H)
실시예 17. 4-티오펜-3-일- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 3-브로모티오펜(66 μl, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 17(80 mg)을 합성하였다. (수율: 61%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.00(s, 1H), 7.90(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.74(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.60(t, 1H, J=2.19 Hz), 7.43(m, 2H)
실시예 18, N-(4-t- 부틸페닐 )-4-티오펜-3-일- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00017
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 17(80 mg, 0.4 mmol)을 이용하여 화합물 18(85 mg)을 합성하였다. (수율: 59%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.79(br, 1H), 7.68(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.56(m, 3H), 7.39(m, 4H), 1.31(s, 9H)
실시예 19. 4- 퓨란 -3-일- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 3-브로모퓨란(63 μl, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 19(90 mg)를 합성하였다. (수율: 75%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.98(s, 1H), 7.86(m, 3H), 7.62(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.50(t, 1H, J=1.74 Hz), 6.75(m, 1H)
실시예 20. N-(4-t- 부틸페닐 )-4- 퓨란 -3-일- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00018
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 19(90 mg, 0.5 mmol)를 이용하여 화합물 20(105 mg)을 합성하였다. (수율: 63%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.86(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.80(s, 1H), 7.74(br, 1H), 7.57(m, 4H), 7.50(t, 1H, J=1.64 Hz), 7.38(d, 2H, J=8.61 Hz), 6.73(dd, 1H, J=0.72, 1.83 Hz), 1.31(s, 9H)
실시예 21. 4-티아졸-2-일- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 2-브로모티아졸(63 μl, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 21(81 mg)을 합성하였다. (수율: 61%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.04(s, 1H), 8.13(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.95(m, 3H), 7.43(d, 1H, J=3.30)
실시예 22. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-티아졸-2-일- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00019
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 21(81 mg, 0.4 mmol)을 이용하여 화합물 22(97 mg)를 합성하였다. (수율: 67%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.06(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.93(m, 3H), 7.85(br, 1H), 7.56(d, 2H, J=8.58 Hz), 7.39(m, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 23. 4-(3- 클로로 -피리딘-2-일) 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 2,3-디클로로피리딘(104 mg, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 23(66 mg)을 합성하였다. (수율: 43%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.03(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=4.02 Hz), 7.93(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.83(m, 3H), 7.26(m, 1H)
실시예 24. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(3- 클로로피리딜 -2-일) 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 23(66 mg, 0.3 mmol)을 이용하여 화합물 24(85 mg)를 합성하였다. (수율: 77%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.61(dd, 1H, J=1.37, 4.67 Hz), 7.96(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.83(m, 4H), 7.57(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.38(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.26(m, 1H), 1.31(s, 9H)
실시예 25. 4-(3- 메틸피리딘 -2-일)- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 2-클로로-3-메틸피리딘(89 mg, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 25(95 mg)를 합성하였다. (수율: 69%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.07(s, 1H), 8.54(d, 1H, J=4.77 Hz), 7.96(d, 2H, J=8.04 Hz), 7.69(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.62(d, 1H, J=7.86 Hz), 7.23(m, 1H), 2.35(s, 3H)
실시예 26. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(3- 메틸피리딘 -2-일) 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 25(95mg, 0.5 mmol)를 이용하여 화합물 26(110 mg)을 합성하였다. (수율: 66%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.54(d, 1H, J=3.30 Hz), 7.97(br, 1H), 7.94(d, 2H, J=8.07 Hz), 7.61(m, 5H), 7.38(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.25(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 27. 4-(3- 트리플루오르메틸피리딘 -2-일)- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 2-클로로-3-트리플루오르메틸피리딘(127 mg, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 27(120 mg)을 합성하였다. (수율: 68%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.09(s, 1H), 8.86(d, 1H, J=3.87 Hz), 8.11(dd, 1H, J=1.19, 7.97 Hz), 7.96(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.66(d, 2H, J=8.04 Hz), 7.48(m, 1H)
실시예 28. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(3- 트리플루오르메틸피리딘 -2-일) 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 27(120 mg, 0.5 mmol)을 이용하여 화합물 28(140 mg)을 합성하였다. (수율: 74%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.85(d, 1H, J=4.20 Hz), 8.10(d, 1H, J=6.96 Hz), 7.94(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.88(br, 1H), 7.59(m, 4H), 7.47(m, 1H), 7.38(d, 2H, J=8.79 Hz), 1.31(s, 9H)
실시예 29. 4-(3- 니트로피리딘 -2-일)- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 2-클로로-3-니트로피리딘(111 mg, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 29(101 mg)를 합성하였다. (수율: 63%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.08(s, 1H), 8.90(dd, 1H, J=1.47, 4.77 Hz), 8.23(dd, 1H, J=1.46, 8.24 Hz), 7.97(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.71(d, 2H, J=8.07 Hz), 7.52(m, 1H)
실시예 30. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(3- 니트로피리딘 -2-일) 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 29(101 mg, 0.4 mmol)를 이용하여 화합물 30(110 mg)을 합성하였다. (수율: 66%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.88(dd, 1H, J=1.47, 4.59 Hz), 8.19(dd, 1H, J=1.37, 8.15 Hz), 7.94(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.87(br, 1H), 7.65(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.55(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.49(m, 1H), 7.38(d, 2H, J=8.61 Hz), 1.31(s, 9H)
실시예 31. N- 페닐 -4-피리딘-2-일- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 3(91 mg, 0.5 mmol)과 아닐린(46 μl, 0.5mmol)을 이용하여 화합물 31(111 mg)을 합성하였다. (수율: 82%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.72(d, 1H, J=4.74 Hz), 8.12(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.97(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.88(br, 1H), 7.80(m, 2H), 7.66(d, 2H, J=7.68 Hz), 7.37(d, 2H, J=7.97 Hz), 7.29(m, 1H), 7.15(t, 1H, J=7.41 Hz)
실시예 32. 4-피리딘-2-일-N- 파라톨릴 - 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 3(91 mg, 0.5 mmol)과 4-메틸아닐린(75 mg, 0.7 mmol)을 이용하여 화합물 32(100 mg)를 합성하였다. (수율: 70%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.73(d, 1H, J=4.77 Hz), 8.11(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.96(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.89(br, 1H), 7.81(t, 2H, J=8.42 Hz), 7.54(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.33(t, 1H, J=5.96 Hz), 7.17(d, 2H, J=8.40 Hz), 2.33(s, 3H)
실시예 33. N-(3,4- 디메틸페닐 )-4-피리딘-2-일- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 3(91 mg, 0.5 mmol)과 3,4-디메틸아닐린(61 mg, 0.5mmol)을 이용하여 화합물 33(120 mg)을 합성하였다. (수율: 80%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.71(d, 1H, J=4.77 Hz), 8.09(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.95(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.84(br, 1H), 7.78(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.37(d, 1H, J=8.07 Hz), 7.28(m, 1H), 7.11(d, 1H, J= 8.04 Hz), 2.26(s, 3H), 2.23(s, 3H)
실시예 34. N-(4- 이소프로필페닐 )-4- 페닐 -2-일- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 3(91 mg, 0.5 mmol)과 4-이소프로필아닐린(71 μl, 0.5 mmol)을 이용하여 화합물 34(126 mg)를 합성하였다. (수율: 76%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.72(d, 1H, J=4.59 Hz), 8.10(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.95(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.83(br, 1H), 7.78(m, 2H), 7.56(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.26(m, 3H), 2.90(m, 1H), 1.24(d, 6H, J=6.96 Hz)
실시예 35. 4-피리딘-2-일-N-(4- 트리플루오르메틸페닐 )- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 3(91 mg, 0.5 mmol)과 4-트리플루오르메틸아닐린( 62 μl, 0.5mmol)을 이용하여 화합물 35(131 mg)를 합성하였다. (수율: 77%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ10.66(s, 1H), 8.72(d, 1H, J=3.84 Hz), 8.27(d, 2H, J=8.61 Hz), 8.07(m, 5H), 7.94(m, 1H), 7.74(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.42(m, 1H)
실시예 36. 4-[1-(2- 트리메틸실란일 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]- 벤즈알데히드
상기의 실시예 1의 방법으로 2-아이오도-1-(2-트리메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸( 500 mg, 1.5 mmol)을 이용하여 화합물 36( 250 mg)을 합성하였다. ( 수율: 54%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.04(s, 1H), 8.04(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.96(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.21(s, 1H), 7.17(d, 1H, J=1.11 Hz), 5.31(s, 2H), 3.63(t, 2H, J=8.15 Hz), 0.95(t, 2H, J=8.15 Hz), -0.01(s, 9H)
실시예 37. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-[1-(2- 트리메틸실란일 - 에톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]- 벤즈아마이드
상기의 실시예 2의 방법으로 화합물 36(250 mg, 0.8 mmol)을 이용하여 화합물 37(80 mg)을 합성하였다. (수율: 22%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.32(s, 1H), 7.95(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.89(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.62(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.38(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.23(s, 1H), 7.18(s, 1H), 5.30(s, 2H), 3.60(t, 2H, J=8.15 Hz), 1.31(s, 9H), 0.93(t, 2H, J=8.24 Hz), -0.01(s, 9H)
실시예 38. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(1H- 이미다졸 -2-일)- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00020
화합물 37(80 mg, 0.2 mmol)을 1M 테트라부틸암모늄플로라이드(2 ml)에 녹여 30분 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)하여 화합물 38(20 mg)을 합성하였다. (수율: 35%)
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.02(m, 4H), 7.60(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.41(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.19(m, 2H), 1.33(s, 9H)
실시예 39. (4-피리딘-2-일- 페닐 )- 카르밤산 t-부틸 에스테르
화합물 1(91 mg, 0.5 mmol)을 t-부탄올(5 ml)에 녹인 후 2-메틸-2-부텐(1.1 ml, 10 mmol)을 가하고 여기에 다시 물(2 ml)에 녹인 소듐클로라이트(407 mg, 4.5 mmol)와 소듐포스페이트(546 mg, 3.5 mmol)를 가하여 2h 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 감압증발하여 남은 여액을 산도 3으로 맞추고 에틸 아세테이트로 여러번 추출한 후 감압증발하였다. 이를 t-부탄올(3 ml)에 녹이고 디페닐포스포릴아지드(108 μl, 0.5 mmol)를 가하여 4h 동안 85oC로 가열하여 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)하여 화합물 39(76 mg)를 백색의 고체로 얻었다. (수율: 57%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.64(d, 1H, J=4.56 Hz), 7.93(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.69(m, 2H), 7.46(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.18(m, 1H), 6.55(br, 1H), 1.52(s, 9H)
실시예 40. N-(4-피리딘-2-일- 페닐 )-4-t- 부틸벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00021
화합물 39(76 mg, 0.3 mmol)를 디클로로메탄(2 ml)에 녹인 후 트리플루오르아세트산(400 μl)을 가하여 3h동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 감압증발하여 얻은 잔사를 디클로로메탄(2 ml)에 녹이고 트리에틸아민(84 μl, 0.6 mmol), 4-t-부틸벤조일클로라이드(56 μl, 0.3 mmol)를 차례대로 가하여 2h 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)하여 화합물 40(80 mg)을 백색의 고체로 얻었다. (수율: 86%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.67(d, 1H, J=4.77 Hz), 8.03(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.92(br, 1H), 7.78(m, 6H), 7.50(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.24(m, 1H), 1.34(s, 9H)
실시예 41. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-피리딘-2-일- 티오벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00022
화합물 4(112 mg, 0.3 mmol)를 벤젠(2 ml)에 녹인 후 러센 시약(61 mg, 0.15 mmol)을 가하여 3h 동안 가열하여 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 감압증발하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)하여 화합물 41(60 mg)을 백색의 고체로 얻었다.(수율: 51%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.25(br, 1H), 8.70(d, 1H, J=4.77 Hz), 8.03(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.93(d, 2H, J=8.22Hz), 7.79(m, 4H), 7.45(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.30(m, 1H), 1.32(s, 9H)
실시예 42. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(3- 클로로피리딘 -2-일)- 티오벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00023
상기의 실시예 41의 방법으로 화합물 24(85 mg, 0.2 mmol)를 이용하여 화합물 42(61 mg)를 합성하였다.(수율: 70%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.17(br, 1H), 8.62(d, 1H, J=3.30 Hz), 7.91(m, 3H), 7.80(d, 2H, J=8.40Hz), 7.73(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.45(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.31(m, 1H), 1.32(s, 9H)
실시예 43. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(3- 메틸피리딘 -2-일)- 티오벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00024
상기의 실시예 41의 방법으로 화합물 26(110 mg, 0.3 mmol)을 이용하여 화합물 43(86 mg)을 합성하였다.(수율: 75%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.36(br, 1H), 8.53(d, 1H, J=4.20 Hz), 7.92(d, 2H, J=8.07Hz), 7.71(m, 3H), 7.57(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.45(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.27(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.32(s, 9H)
실시예 44. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(3- 니트로피리딘 -2-일)- 티오벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00025
상기의 실시예 41의 방법으로 화합물 30(110 mg, 0.3 mmol)을 이용하여 화합물 44(70 mg)를 합성하였다.(수율: 61%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.04(br, 1H), 8.88(d, 1H, J=4.59 Hz), 8.20(d, 1H, J=8.04Hz), 7.92(d, 2H, J=8.04 Hz), 7.72(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.62(d, 2H, J=8.07 Hz), 7.48(m, 3H), 1.33(s, 9H)
실시예 45. N-(4- 이소프로필페닐 )-4-피리딘-2-일- 티오벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00026
상기의 실시예 41의 방법으로 화합물 34(126 mg, 0.4 mmol)를 이용하여 화합물 45(100 mg)를 합성하였다.(수율: 76%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.24(br, 1H), 8.71(d, 1H, J=4.59 Hz), 8.05(d, 1H, J=8.25Hz), 7.94(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.83(m, 2H), 7.72(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.31(m, 3H), 2.93(m, 1H), 1.25(d, 6H, J=6.78 Hz)
실시예 46. N-(4-피리딘-2-일- 페닐 )-4-t부틸- 티오벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00027
상기의 실시예 41의 방법으로 화합물 40(80 mg, 0.2 mmol)을 이용하여 화합 물 46(55 mg)을 합성하였다.(수율: 65%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.32(br, 1H), 8.70(d, 1H, J=4.74 Hz), 8.09(d, 2H, J=8.25Hz), 7.97(m, 3H), 7.81(m, 3H), 7.42(m, 3H), 1.33(s, 9H)
실시예 47. N-4-(t- 부틸페닐 )-N- 메틸 -4-피리딘-2-일- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00028
소듐하이드라이드(72 mg, 3 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 ml)에 녹인 후 화합물 4(112 mg, 0.3 mmol)와 메틸아이오다이드(93 μl, 1,5 mmol)를 차례대로 가한 후 2h동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액에 메탄올을 소량 가한 후 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)하여 화합물 47(90 mg)을 백색의 고체로 얻었다.(수율: 77%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ8.68(d, 1H, J=4.77 Hz), 7.83(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.74(m, 2H), 7.45(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.26(m, 3H), 7.01(d, 2H, J=8.61 Hz), 3.55(s, 3H), 1.27(s, 9H)
실시예 48. 4-t-부틸-N- 메틸 -N-(4-피리딘-2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00029
상기의 실시예 47의 방법으로 화합물 40(80 mg, 0.2 mmol)을 이용하여 화합물 48(58 mg)을 합성하였다.(수율: 70%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.65(d, 1H, J=4.59 Hz), 7.87(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.76(m, 2H), 7.27(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.18(m, 5H), 3.51(s, 3H), 1.20(s, 9H)
실시예 49. 4- 메탄설포닐아미노 - 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에스테르
4-아미노-벤조익산 2-메톡시-에톡시 메틸에스테르(150 mg, 0.7 mmol)를 디클로로메탄(4 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(93 μl, 0.9 mmol)과 메탄설포닉언하드라이드(116 mg, 0.9 mmol)를 차례대로 가하여 2h동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)하여 화합물 49(120 mg)를 백색의 고체로 얻었다.(수율: 59%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.03(d, 2H, J=8.76 Hz), 7.23(d, 2H, J=8.76 Hz), 7.05(br, 1H), 5.55(s, 2H), 3.86(t, 2H, J=4.62 Hz), 3.57(t, 2H, J=4.52 Hz), 3.37(s, 3H), 3.08(s, 3H)
실시예 50. N-(4-t- 부틸페닐 )-4- 메탄설포닐아미노 - 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00030
화합물 49(120 mg, 0.4 mmol)를 메탄올:6N 염산 = 1:1(3 ml)에 녹인 후 3h동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 감압증발하여 남은 여액을 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하여 감압증발하였다. 이를 디클로로메탄(3 ml)에 녹이고 이디시(69 mg, 0.4 mmol), 4-t-부틸아닐린(62 μl, 0.4 mmol)을 차례대로 가하여 2h 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러 번 씻어낸 후 감압증발하여 얻은 잔사를 디클로로메탄에 녹여 헥산으로 재결정하여 화합물 50(70 mg)을 백색의 고체로 얻었다. (수율: 51%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 2H, J=8.55 Hz), 7.73(br, 1H), 7.53(d, 2H, J=8.76 Hz), 7.37(d, 2H, J=8.55 Hz)), 7.27(d, 2H, J=8.52 Hz), 6.78(br, 1H), 3.06(s, 3H), 1.30(s, 9H)
실시예 51. 4- 에탄설포닐아미노 - 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 에탄설포닐클로라이드(63 μl, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 51(115 mg)을 합성하였다. (수율: 55%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 2H, J=8.52 Hz), 7.18(d, 2H, J=8.52 Hz), 6.88(s, 1H), 5.30(s, 2H), 3.81(t, 2H, J=4.64 Hz), 3.52(t, 2H, J=4.50 Hz), 3.32(s, 3H), 3.15(q, 2H, J=7.31 Hz), 1.32(t, 3H, J=7.31 Hz)
실시예 52. N-4-(t- 부틸페닐 )-4- 에탄설포닐아미노 - 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00031
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 51(115 mg, 0.4 mmol)을 이용하여 화합물 52(75 mg)를 합성하였다. (수율: 57%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.20(s, 1H), 10.07(s, 1 H), 7.91(d, 2H, J=8.79 Hz) 7.65(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.32(m, 4H), 3.17(q, 2H, J=7.26 Hz), 1.26(s, 9H), 1.19(t, 3H, J=7.34)
실시예 53. 4-(프로판-1- 설포닐아미노 )- 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 프로판설포닐클로라이드(75 μl, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 53(103 mg)을 합성하였다. (수율: 47%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.02(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.22(d, 2H, J=8.79 Hz), 6.95(br, 1H), 5.55(s, 2H), 3.86(t, 2H, J=4.52 Hz), 3.57(t, 2H, J=4.62 Hz), 3.37(s, 3H), 3.13(t, 2H, J=7.92 Hz), 1.85(m, 2H), 1.01(t, 3H, J=7.43 Hz)
실시예 54. N-4-(t- 부틸페닐 )-4-( 프로판설포닐아미노 )- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00032
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 53(103mg, 0.3 mmol)을 이용하여 화합물 54(80 mg)를 합성하였다. (수율: 69%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.20(s, 1H), 10.06(s, 1H), 7.91(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.65(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.31(m, 4H), 3.14(t, 2H, J=7.59 Hz), 1.68(m, 2H), 1.26(s, 9H), 0.92(t, 3H, J=7.41 Hz)
실시예 55. 4-(프로판-2- 설포닐아미노 )- 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 이소프로필설포닐클로라이드(75 μl, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 55(106 mg)를 합성하였다. (수율: 48%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.01(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.24(d, 2H, J=8.79 Hz), 6.98(br, 1H), 5.54(s, 2H), 3.85(t, 2H, J=4.58 Hz), 3.56(t, 2H, J=4.67Hz), 3.34(m, 4H), 1.39(d, 6H, J=6.78 Hz)
실시예 56. N-4-(t- 부틸페닐 )-4-(프로판-2- 설포닐아미노 )- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00033
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 55(106 mg, 0.3 mmol)을 이용하여 화합물 56(78 mg)을 합성하였다. (수율: 65%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.14(s, 1H), 10.04(s, 1H), 7.90(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.65(d, 2H, J=8.58 Hz), 7.33(t, 4H, J=8.60 Hz), 3.33(m, 1H), 1.26(m, 15H)
실시예 57. 4-(톨루엔-4- 설포닐아미노 )- 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 톨루엔설포닐클로라이드(127 mg, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 57(150 mg)을 합성하였다. (수율: 59%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.71(d, 2H, J=8.07 Hz), 7.29(br, 1H), 7.23(d, 2H, J=7.32 Hz), 7.12(d, 2H, J=8.61 Hz), 5.51(s, 2H), 3.83(t, 2H, J=4.58 Hz), 3.55(t, 2H, J=4.49 Hz), 3.35(s, 3H), 2.36(s, 3H)
실시예 58. N-4-(t- 부틸페닐 )-4-(톨루엔-4- 설포닐아미노 )- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00034
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 57(150 mg, 0.4 mmol)를 이용하여 화합물 58(120 mg)을 합성하였다. (수율: 72%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.65(br, 1H), 10.01(s, 1H), 7.79(d, 2H, J=8.61 Hz) ,7.70(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.60(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.34(m, 4H), 7.19(d, 2H, J=8.79 Hz), 2.32(s, 3H), 1.25(s, 9H)
실시예 59. 4- 아세틸아미노 - 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 아세틱 언하이드라이드(63 μl, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 59(125 mg)를 합성하였다. (수율: 70%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 2H, J=8.55 Hz), 7.76(br, 1H), 7.58(d, 2H, J=8.52 Hz), 5.53(s, 2H), 3.83(d, 2H, J=4.62 Hz), 3.56(d, 2H, J=4.50 Hz), 3.35(s, 3H), 2.18(s, 3H)
실시예 60. N-4-(t- 부틸페닐 )-4-( 아세틸아미노 )- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00035
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 59(125 mg, 0.5 mmol)를 이용하여 화합물 60(115 mg)을 합성하였다. (수율: 79%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.22(s, 1H), 10.04(s, 1H), 7.90(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.68(m, 4H), 7.34(d, 2H, J=8.52 Hz), 2.07(s, 3H), 1.26(s, 9H)
실시예 61. 4- 에톡시카보닐아미노 - 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 에틸클로로포르메이트(64 μl, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 61(140 mg)을 합성하였다. (수율: 71%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.00(d, 2H, J=8.76 Hz), 7.45(d, 2H, J=8.76 Hz), 6.89(br, 1H), 5.54(s, 2H), 4.22(q, 2H, J=7.06 Hz), 3.85(t, 2H, J=4.64 Hz), 3.56(t, 2H, J=4.64 Hz), 3.36(s, 3H), 1.29(t, 3H, J=7.07 Hz)
실시예 62. [4-(N-4-t- 부틸페닐카바모일 )- 페닐 ]- 카르밤산 에틸 에스테르
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 61(140 mg, 0.5 mmol)을 이용하여 화합물 62(120 mg)를 합성하였다. (수율: 75%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.02(s, 1H), 9.96(s, 1H), 7.89(d, 2H, J=8.76 Hz), 7.65(d, 2H, J=8.52 Hz), 7.57(d, 2H, J=8.76 Hz), 7.34(d, 2H, J=8.76 Hz), 4.14(q, 2H, J=7.07 Hz), 1.25(m, 12H)
실시예 63. 4- 프로피오닐아미노 - 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시 메틸 에스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 프로피오닐클로라이드(61 μl, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 63(118 mg)을 합성하였다. (수율: 60%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.02(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.60(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.28(br, 1H), 5.55(s, 2H), 3.86(t, 2H, J=4.67 Hz), 3.57(t, 2H, J=4.58 Hz), 3.36(s, 3H), 2.41(q, 2H, J=7.51 Hz), 1.24(t, 3H, J=7.52 Hz)
실시예 64. N-(4-t- 부틸페닐 )-4- 프로피오닐아미노 - 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00036
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 61(140 mg, 0.5 mmol)을 이용하여 화합물 62(120 mg)를 합성하였다. (수율: 75%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.02(s, 1H), 9.96(s, 1H), 7.89(d, 2H, J=8.76 Hz), 7.65(d, 2H, J=8.52 Hz), 7.57(d, 2H, J=8.76 Hz), 7.34(d, 2H, J=8.76 Hz), 4.14(q, 2H, J=7.07 Hz), 1.25(m, 12H)
실시예 65. 4- 이소부티릴아미노 - 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시 메틸 에스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 이소부티릴클로라이드(73 μl, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 65(118 mg)를 합성하였다. (수율: 57%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.00(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.61(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.48(br, 1H), 5.54(s, 2H), 3.86(t, 2H, J=4.67 Hz), 3.56(t, 2H, J=4.58 Hz), 3.36(s, 3H), 2.52(m, 1H), 1.24(d, 6H, J=6.96 Hz)
실시예 66. N-(4-t- 부틸페닐 )-4- 이소부티릴아미노 - 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00037
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 65(118 mg, 0.4 mmol)를 이용하여 화합물 66(95 mg)을 합성하였다. (수율: 70%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.10(s, 1H), 10.03(s, 1H), 7.92(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.73(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.66(d, 2H, J=8.58 Hz), 7.34(d, 2H, J=8.61 Hz), 2.62(m, 1H), 1.27(s, 9H), 1.11(d, 6H, J=6.78 Hz)
실시예 67. 4-(3- 클로로 -프로판-1- 설포닐아미노 ) 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에 스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 3-클로로프로판설포닐클로라이드(81 μl, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 67(140 mg)을 합성하였다. (수율: 60%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.02(dd, 2H, J=1.73, 8.69 Hz), 7.23(d, 2H, J=8.43 Hz), 5.53(s, 2H), 3.86(t, 2H, J=4.48 Hz), 3.63(t, 2H, J=6.05 Hz), 3.57(t, 2H, J=4.58 Hz), 3.34(m, 5H), 2.29(m, 2H)
실시예 68. 4-(1,1- 디옥소 -1- 이소티아졸리딘 -2-일) 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에스테르
화합물 67(0.4 mmol, 140 mg)과 포타슘카보네이트(264 mg, 1.9 mmol)를 디메틸포름아마이드(3 ml)에 녹인 후 3h 동안 가열하면서 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 남은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)하여 화합물 68(90 mg)을 백색의 고체로 얻었다.(수율: 72%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.04(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.23(d, 2H, J=8.79 Hz), 5.54(s, 2H), 3.83(m, 4H), 3.56(t, 2H, J=4.50 Hz), 3.40(t, 2H, J=7.34 Hz), 3.36(s, 3H), 2.56(m, 2H)
실시예 69. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(1,1- 디옥소 -1- 이소티아졸리딘 -2-일)- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00038
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 68(90 mg, 0.3 mmol)을 이용하여 화합물 69(85 mg)를 합성하였다. (수율: 83%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.76(br, 1H), 7.54(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.37(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.27(d, 2H, J=8.79 Hz), 3.82(t, 2H, J=6.51 Hz), 3.40(t, 2H, J=7.41 Hz), 2.57(m, 2H), 1.30(s, 9H)
실시예 70. 4-(4- 클로로 - 부티릴아미노 ) 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 4-클로로부티릴클로라이드(75 μl, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 70(145 mg)을 합성하였다. (수율: 66%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.01(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.59(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.44(br, 1H), 5.54(s, 2H), 3.86(t, 2H, J=4.67 Hz), 3.65(t, 2H, J=6.05 Hz), 3.57(t, 2H, J=4.58 Hz), 3.36(s, 3H), 2.59(t, 2H, J=6.96 Hz), 2.20(m, 2H)
실시예 71. 4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시 메틸 에스테르
상기의 실시예 68의 방법으로 화합물 70(145 mg, 0.4 mmol)을 이용하여 화합물 71(105 mg)을 합성하였다. (수율: 81%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.72(d, 2H, J=8.97 Hz), 5.55(s, 2H), 3.88(m, 4H), 3.56(t, 2H, J=4.52 Hz), 3.36(s, 3H), 2.63(t, 2H, J=8.15 Hz), 2.17(m, 2H)
실시예 72. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00039
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 71(105 mg, 0.4 mmol)을 이용하여 화합물 72(90 mg)를 합성하였다. (수율: 75%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.87(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.74(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.55(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.37(d, 2H, J=8.79 Hz), 3.89(t, 2H, J=7.05 Hz), 2.63(t, 2H, J=8.15 Hz), 2.18(m, 2H), 1.30(s, 9H)
실시예 73. 4-(4- 펜타노일 - 부티릴아미노 ) 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시메틸 에스테르
상기의 실시예 49의 방법으로 4-클로로발레릴클로라이드(90 μl, 0.7 mmol)를 이용하여 화합물 73(168 mg)을 합성하였다. (수율: 70%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.00(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.59(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.50(br, 1H), 5.54(s, 2H), 3.86(t, 2H, J=4.58 Hz), 3.56(m, 4H), 3.36(s, 3H), 2.42(t, 2H, J=6.87 Hz), 1.90(m, 4H)
실시예 74. 4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 벤조익산 2- 메톡시 - 에톡시 메틸 에스테르
상기의 실시예 68의 방법으로 화합물 73(168 mg, 0.5 mmol)을 이용하여 화합물 74(98 mg)를 합성하였다. (수율: 65%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.07(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.35(d, 2H, J=8.40 Hz), 5.55(s, 2H), 3.85(t, 2H, J=4.58 Hz), 3.67(t, 2H, J=5.58 Hz), 3.56(t, 2H, J=4.67 Hz), 3.36(s, 3H), 2.57(t, 2H, J=6.05 Hz), 1.98(m, 4H)
실시예 75. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00040
상기의 실시예 50의 방법으로 화합물 74(98 mg, 0.3 mmol)를 이용하여 화합물 75(82 mg)를 합성하였다. (수율: 80%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93(br, 1H), 7.83(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.54(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.35(m, 4H), 3.66(t, 2H, J=5.49 Hz), 2.57(t, 2H, J=5.67 Hz), 1.95(m, 4H), 1.30(s, 9H)
실시예 76. N-(4-니트로- 페닐 )- 메탄설폰아마이드
4-니트로아닐린(150 mg, 1.1 mmol)을 디클로로메탄(3 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(151 μl, 1.1 mmol)과 메탄설포닉언하이드라이드(189 mg,1.1 mmol)를 차례대로 가한 후 2h동안 교반하였다. 반응 완결후 반응액을 에틸아세트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 남은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:2)하여 화합물 76(135 mg)을 백색의 고체로 얻었다.(수율: 57%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.75(s, 1H), 8.22(d, 2H, J=9.15 Hz), 7.35(d, 2H, J=9.15 Hz), 3.18(s, 3H)
실시예 77. 4-t-부틸-N-(4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 ) 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00041
화합물 76(135 mg, 0.6 mmol)을 메탄올(3 ml)에 녹인 후 팔라듐 촉매(15 mg)와 수소기체를 과량 가하여 2h동안 교반하였다. 반응완결 후 셀라이트로 촉매를 여과한 후 여액을 감압증발하였다. 이를 디클로로메탄(3 ml)에 녹이고 트리에틸아민(84 μl, 0.6 mmol), 4-t-부틸벤조일클로라이드(112 μl, 0.6 mmol)를 차례대로 가하여 2h 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸아세트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 남은 잔사를 디클로로메탄에 녹여 헥산으로 재결정하여 화합물 77(150 mg)을 백색의 고체로 얻었다. (수율: 69%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.16(s, 1H), 9.58(s, 1H), 7.87(d, 2H, J=8.40 Hz) 7.72(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.53(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.18(d, 2H, J=8.97 Hz), 2.94(s, 3H), 1.31(s, 9H)
실시예 78. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(1,1- 디옥소 -1- 이소티아졸리딘 -2-일)- 티오벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00042
상기의 실시예 41의 방법으로 화합물 69(85 mg, 0.2 mmol)를 이용하여 화합물 78(66 mg)을 합성하였다.(수율: 75%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.98(br, 1H), 7.85(d, 2H, J=7.32 Hz), 7.68(d, 2H, J=7.68Hz), 7.43(d, 2H, J=8.22 Hz), 7.22(d, 2H, J=8.22 Hz), 3.79(t, 2H, J=6.41 Hz), 3.39(t, 2H, J=7.41 Hz), 2.56(m, 2H), 1.31(s, 9H)
실시예 79. N-(2-플루오르-4- 아이오도 - 페닐 )- 메탄설폰아마이드
2-플루오르-4-아이오도페닐아민(150 mg, 0.6 mmol)을 디클로로메탄(3 ml)에 녹인 후 트리에틸아민(88 μl, 0.6 mmol)과 메탄설포닉언하이드라이드(110 mg, 0.6 mmol)를 차례대로 가한 후 2h동안 교반하였다. 반응 완결후 반응액을 에틸아세트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 남은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)하여 화합물 79(145 mg)를 백색의 고체로 얻었다.(수율: 74%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.48(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.31(t, 1H, J=8.28 Hz), 6.51(br, 1H), 3.01(s, 3H)
실시예 80. N-(4-t- 부틸페닐 )-3-플루오르-4- 메탄설포닐아미노 - 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00043
화합물 79(145 mg, 0.5 mmol), 팔라듐 아세테이트(52 mg, 0.2 mmol), 포타슘카보네이트(329 mg, 2.4 mmol)를 디메틸포름아마이드:물=1:1(3 ml)에 녹인 후 일산화탄소를 과량 가하여 2h동안 교반하였다. 반응완결 후 셀라이트로 촉매를 여과한 후 여액을 감압증발하였다. 이를 디클로로메탄(3 ml)에 녹이고 이디시( 80 mg, 0.5 mmol), 4-t-부틸아닐린(72 μl, 0.5 mmol)을 차례대로 가하여 2h 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸아세트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 남은 잔사를 디클로로메탄에 녹여 헥산으로 재결정하여 화합물 80(115 mg)을 백색의 고체로 얻었다. (수율: 68%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.69(m, 3H), 7.52(d, 2H, J=8.52 Hz), 7.38(d, 2H, J=8.76 Hz), 3.08(s, 3H), 1.30(s, 9H)
실시예 81. 4- 클로로 -N-(2-플루오르-4- 아이오도 - 페닐 )- 벤즈아마이드
상기의 실시예 79의 방법으로 4-클로로부티릴클로라이드(67 μl, 0.6 mmol)를 이용하여 화합물 81(153 mg)을 합성하였다. (수율: 75%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.08(t, 1H, J=8.51 Hz), 7.42(m, 2H), 7.33(br, 1H), 3.64(t, 2H, J=6.05 Hz), 2.59(t, 2H, J=7.05 Hz), 2.18(m, 2H)
실시예 82. 1-(2-플루오르-4- 아이오도 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-원
상기의 실시예 68의 방법으로 화합물 81(153 mg, 0.4 mmol)을 이용하여 화합물 82(89 mg)를 합성하였다. (수율: 65%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.47(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.17(t, 1H, J=8.06 Hz), 3.79(t, 2H, J=6.95 Hz), 2.54(t, 2H, J=8.06 Hz), 2.18(m, 2H)
실시예 83. N-(4-t- 부틸페닐 )-3-플루오르-4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00044
상기의 실시예 80의 방법으로 화합물 82(89 mg, 0.3 mmol)를 이용하여 화합물 83(62 mg)을 합성하였다. (수율: 60%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.11(br, 1H), 7.57(m, 5H), 7.36(d, 2H, J=8.61 Hz), 3.87(t, 2H, J=6.78 Hz), 2.58(t, 2H, J=8.06 Hz), 2.22(m, 2H), 1.30(s, 9H)
실시예 84. N-(4-t- 부틸페닐 )-4- 몰포린 -4-일- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00045
화합물 4-몰포린-4-일-벤조익산(80 mg, 0.4 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 녹이고 이디시(96 mg, 0.5 mmol), 4-t-부틸아닐린(79 μl, 0.5mmol)을 차례대로 가하여 2h 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:2)하여 화합물 84(50 mg)를 백색의 고체로 얻었다. (수율: 38%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.79(d, 2H, J=8.97 Hz), 7.72(br, 1H), 7.53(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.35(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.45(d, 2H, J=8.79 Hz), 3.88(t, 4H, J=4.85 Hz), 3.26(t, 4H, J=4.86 Hz), 1.30(s, 9H)
실시예 85. 1H- 벤조트리아졸 -5- 카르복실산 (4-t- 부틸페닐 )- 아마이드
Figure 112006015112998-pat00046
상기의 실시예 84의 방법으로 화합물 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산(150 mg, 0.9 mmol)을 이용하여 화합물 85(50 mg)를 합성하였다. (수율: 19%)
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 10.35(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.00(m, 2H), 7.71(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.37(d, 2H, J=8.79 Hz), 1.28(s, 9H)
실시예 86. N-(4-t- 부틸페닐 )-4-(2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1-일)- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00047
화합물 4-아미노벤조익산(100 mg, 0.7 mmol)과 숙신산 무수물(73 mg, 0.7 mmol)를 2h 동안 200oC로 가열하여 교반하였다. 반응완결 후 이를 디클로로메탄(3 ml)에 녹이고 이디시(134 mg, 0.7 mmol), 4-t-부틸아닐린(113 μl, 0.7mmol)을 차례대로 가하여 2h 동안 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 에틸 아세테이트에 희석하여 물로 여러번 씻어낸 후 감압증발하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:2)하여 화합물 86( 200 mg)을 백색의 고체로 얻었다. (수율: 78%)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93(d, 2H, J=8.43 Hz), 7.82(s, 1H), 7.54(d, 2H, J=8.61 Hz), 7.40(m, 4H), 2.91(s, 4H), 1.30(s, 9H)
실시예 87: 4- 브로모 -N-(4- tert -부틸- 페닐 )- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00048
4-브로모벤조일클로라이드 (577 mg, 2.63 mmol), 4-t-부틸아닐린 (387 mg, 2.59 mmo), TEA (1.5 ml)을 디클로로메탄 (50 ml)에 녹인후 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (30 ml)에 희석시켰다. 디클로로메탄 (30 ml)로 수용액층을 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻어준후, 무수 MgSO4로 탈수하였다. 이후 유기층을 농축한후 컬럼크로마토 그래피 (헥사/에틸아세테이트 = 4/1)로 표제화합물 (735 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, 2H, J = 8.7 Hz)
실시예 88: 4-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-N-(4- tert -부틸- 페닐 )- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00049
4-브로모-N-(4-tert-부틸-페닐)-벤즈아마이드 (119 mg, 0.358 mmol), 3-아세틸아미노벤젠보론산 (73 mg, 0.408 mmol), Pd(PPh3)4 (8.4 mg) 을 톨루엔 (3 ml)와 에탄올 (2 ml)에 녹였다. 1M K2CO3 수용액 (1 ml)을 반응물에 첨가한후 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물은 실온으로 온도를 내린후, 반응용매를 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔기를 물과 디클로로메탄 (30 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 탈수한후 감압증류하였다. 이때 남은 잔기를 컬럼크로마토 그래피로 하여 표제화합물 (135 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
실시예 89: 4-(4- 카르복시 - 페닐 )-N-(4- tert -부틸- 페닐 )- 벤즈아마이드
Figure 112006015112998-pat00050
4-브로모-N-(4-tert-부틸-페닐)-벤자아마이드 (120.2 mg, 0.362 mmol), 4-카르복시벤젠보론산 (63 mg, 0.380 mmol), Pd(PPh3)4 (9.3 mg)을 톨루엔 (23 ml)와 에탄올 (3 ml)에 녹인다. 1M K2CO3 수용액 (1 ml)을 반응물에 첨가한후 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물은 실온으로 온도를 내린후, 반응용매을 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔기를 물과 에틸아세테이트 (25 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 탈수한후 감압증류하였다. 이때 남은 잔기를 컬럼크로마토 그래피로 하여 표제화합물 (20 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.05 (m, 4H), 7.78 (m, 4H), 7.52 (m, 4H), 1.22 (s, 9H).
실험예: 생물학적 효능 검색
1. 45Ca 도입 실험
(1) 신생쥐의 척수 후근 신경절 (DRG) 분리 및 일차배양
생후 2-3일 이내의 SD 신생쥐를 5분 동안 얼음 속에 두어 저온마취 후, 70% 에탄올로 소독하고 해부경하에서 척수 전부위에서 DRG를 분리해 내어 (Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220), 1.2g/L 중탄산나트륨, 50mg/L 겐타마이신이 첨가된DME/F12 배지중에 모았다. 200 U/ml 콜라게나아제, 2.5mg/ml 트립신을 37℃에서 각 30분씩 DRG에 처리하였다. 10% 말혈청을 함유한 DME/F12배지로 신경절을 두 번 세척하고, 열처리한 파스테르 피펫에 여러 번 통과시킨 후, 니텍스 80 멤브레인 (Nitex 80 membrane) 으로 여과해 단일세포 현탁액을 얻어 한 번 더 세척하였다. 이를 원심분리후 세포배양용 배지에 세포농도가 일정수준이 되도록 조절해 재현탁시켰다. 세포배양용 배지로는 말 혈청이 10% 함유된 DME/F12 배지와 C6 글리오마 (C6-glioma) 를 이 배지하에서 이틀동안 키운 배지 (C6-glioma-conditioned medium for 2 days on a confluent monolayer) 를 1:1로 섞고 NGF는 최종농도가 200ng/ml가 되도록 첨가했다. 분열가능한 비신경세포를 죽이기 위해 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside)(Ara-C 100μM) 가 포함된 배지에서 이틀간 키운 후 Ara-C가 없는 배지로 교환하였다. 재현탁한 세포는 폴리-D-오르니틴 (poly-D-ornithine) 을 10μg/ml농도로 코팅한 테라사키 플레이트 (Terasaki plate) 에 1500-2000 neuron/well의 밀도가 되게 깔았다.
(2) 45Ca 도입 실험
2일간 일차배양한 DRG 신경세포를 HEPES (10mM pH-7.4)-buffered Ca2+, Mg2+-free HBSS (H-HBSS) 로 4회 세척해 평형이 이뤄지도록 하였다. 각 웰의 액을 제거 하고, H-HBSS를 용매로 하여 시험물질과 캡사이신 (최종농도 0.5μM), 45Ca (최종농도 10μCi/ml)를 섞어 조제한 시액을 가하고 실온에 10분간 두었다. 테라사키 플레이트를 H-HBSS로 5회 세척 후 상온에서 건조시켰다. 각 웰에 10μl의 0.3% SDS를 가해 45Ca을 용출시키고 신틸레이션 칵테일 (scintillation cocktail) 을 가해 방사능을 측정함으로써 각 웰의 신경세포에 도입된 45Ca을 정량하였다. 시험물질의 바닐로이드 수용체에 대한 길항작용은 0.5 마이크로몰 캡사이신의 효능을 최대 반응으로 해서 이를 저해하는 시험물질의 효력을 백분율로 계산하였고 결과는 IC50로 표시하였다.
2. 채널 활성 검색
바닐로이드 수용체와 연결된 양이온 채널의 전기적 변화를 통한 시험 화합물의 길항제로서의 활성을 검색하였으며 실험방법은 문헌에 보고된 방법에 의하여 (Oh et al., 1996, J Neuroscicence 16, pp1659-1667) 수행하였다 (표 1).
칼슘도입 및 패치클램프 실험 결과
실시예 칼슘도입실험 (IC50, μM) 패치클램프법 (길항활성효력)
16 1.6 +
18 >10 W
20 3.2 +
22 0.082 +
24 0.055 W
26 0.031 +
38 2.2 WW
40 0.017 +
41 0.80 -
42 0.45 -
43 1.1 -
44 0.56 -
45 5.9 -
46 0.15 +
47 >10 +
48 >10 NR
50 0.11 NR
52 0.15 NR
54 0.35 NR
56 0.26 NR
58 >30 NR
60 0.78 -
62 >10 NR
64 0.39 -
66 6.7 -
69 0.16 -
72 0.35 -
75 1.5 -
77 0.74 NR
78 3.5 -
80 0.29 NR
83 0.77 -
84 0.15 -
85 3.5 NR
86 0.21 -
NR: no response (무응답)
W: 약한 길항 길항능력
WW: 매우 약한 길항능력
+: 캡사제핀 수준의 길항능력
3. 진통 실험: 페닐피퀴논 유도성 마우스 라이딩 (writhing) 테스트
평균 체중 25g의 웅성 ICR 생쥐를 12시간 명암 주기로 조절된 환경에서 사육해 실험에 이용하였다. 화학적 자극제인 페닐피퀴논 (phenyl-p-quinone, 4.5 mg/kg의 투여용량이 되게 5% 에탄올을 함유하는 생리식염수에 조제) 0.3ml을 복강 주사로 투여하고 6분후부터 6분간 복부 수축의 횟수를 측정하였다. 한 군에 10마리의 동물을 사용했으며, 약물은 에탄올/Tween-80/생리식염수 (10/10/80)의 용매에 녹여 페닐피퀴논 투여 30분전 0.2ml 용량으로 복강 투여하였다. 생리 식염수만 투여한 대조군에서의 동물의 뒤틀림 반응과 비교해 약물 투여군에서의 뒤틀림 횟수의 감소를 진통 효과의 지표로 활용했다. 진통효력은 % 저해도 식 (% 저해도= (C-T) / C × 100) 을 활용해 계산했는데 C와 T는 각각 대조군과 약물 처리군에서의 뒤틀림 횟수를 나타낸다.
페닐피퀴논 라이딩(writhing) 진통실험 결과
실시예 용량 (mg/kg) 진통효력 (% 저해도)
40 3 47
60 3 40
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은의 화합물 또는 조성물은 통증, 편두통, 관절통, 신경통, 신경병증, 신경손상, 피부질환, 과민성방광, 과민성대장증후 군, 변실금, 호흡기질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 위십이지장궤양, 염증성질환, 이(耳)질환, 및 심장질환 등의 예방 및 치료, 더욱 구체적으로, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술 후 통증, 류마티스 관절성 통증, 골관절염 통증, 포진후신경통, 당뇨병성 신경병, HIV 관련 신경병증, 신경성 퇴행, 뇌졸중, 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 백반증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 요실금, 염증성 장 질환, 청각과민, 이명, 전정과민증, 및 심근성허혈 등의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식(1)로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112013027446607-pat00051
    (1)
    상기 화학식(1)에서
    X는 O 또는 S 이며;
    R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이며;
    Rx는 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이며;
    Ry는 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬카보닐아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환된 페닐설포닐아미노, 페닐, 몰포린, 이미다졸, 퓨란, 티오펜, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 티아졸, 피라진, 피리미딘 또는 피리딘이며,
    여기에서 페닐 또는 피리딘은 아세틸아미노, 카르복실, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R2, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소이며;
    R3은 수소 또는 할로겐이며;
    Ry와 R3은 -NH-N=N-을 형성할 수 있다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    X는 O이며;
    R1은 수소이며;
    Rx는 이소프로필 또는 t-부틸이며;
    Ry는 1-피롤리딘-2-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  8. 제 7항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이
    N-(4-t-부틸페닐)-4-티에닐-2-일-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-티에닐-3-일-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-퓨란-3-일-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-티아졸-2-일-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(1H-이미다졸-2-일)-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-피리딘-2-일-티오벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)-티오벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(3-메틸피리딘-2-일)-티오벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(3-니트로피리딘-2-일)-티오벤즈아마이드,
    N-(4-이소프로필페닐)-4-피리딘-2-일-티오벤즈아마이드,
    N-4-(t-부틸페닐)-N-메틸-4-피리딘-2-일-벤즈아마이드,
    4-(t-부틸페닐)-4-메탄설포닐아미노-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-에탄설포닐아미노-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-프로판설포닐아미노-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(프로판-2-설포닐아미노)-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-아세틸아미노-벤즈아마이드,
    [4-(N-4-t-부틸페닐카바모일)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-프로피오닐아미노-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-이소부티릴아미노-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(1,1-디옥소-1-이소티아졸리딘-2-일)-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(1,1-디옥소-1-이소티아졸리딘-2-일)-티오벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-3-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈아마이드,
    N-(4-t-부틸페닐)-4-몰포린-4-일-벤즈아마이드,
    1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 (4-t-부틸페닐)-아마이드, 및
    N-(4-t-부틸페닐)-4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(1)로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  10. 하기 화학식(2)로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112013027446607-pat00052
    (2)
    상기 화학식(2)에서
    X는 O 또는 S 이며;
    Rx는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이며;
    Ry는 메탄설포닐아미노 또는 피리딘이며;
    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소이다.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제10항에 있어서, 화학식(2)의 화합물이
    N-(4-피리딘-2-일-페닐)-4-t-부틸벤즈아마이드(화합물 40),
    N-(4-피리딘-2-일-페닐)-4-t-부틸-티오벤즈아마이드(화합물 46), 및
    4-t-부틸-N-(4-메탄설포닐아미노-페닐)벤즈아마이드(화합물 77)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(2)로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  16. 제1항, 제7항 내지 제10항 및 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 통증, 편두통, 관절통, 신경통, 신경병증, 신경손상, 피부질환, 과민성방광, 과민성대장증후군, 변실금, 호흡기질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 위십이지장궤양, 염증성질환, 이(耳)질환, 또는 심장질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 수술 후 통증, 류마티스 관절성 통증, 골관절염 통증, 포진후신경통, 당뇨병성 신경병, HIV 관련 신경병증, 신경성 퇴행, 뇌졸중, 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환, 건선, 소양증, 양진, 백반증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 요실금, 염증성 장 질환, 청각과민, 이명, 전정과민증, 또는 심근성허혈의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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