KR101645537B1 - 바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체(Vanilloid Receptor 1; VR1; TRPV1) 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 통증, 편두통(migraine), 관절통(arthralgia), 신경통(neuralgia), 신경장해(neuropathies), 신경 손상(nerve injury), 피부 질환(skin disorder), 비뇨 방광 과민증(urinary bladder hypersensitiveness), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 절박배변(fecal urgency), 호흡기 질환(respiratory disorder), 위-십이지장 궤양(stomach-duodenal ulcer), 염증 질병(inflammatory diseases), 귓병(ear disease), 심장병(heart disease) 등과 같은 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
바닐로이드 수용체 길항제

Description

바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물{Novel Compounds, Isomer Thereof, or Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof as Vanulloid Receptor Antagonist and Pharmaceutical Compositions Containing the Same}
본 발명은 TRPV1 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체-1(VR1 또는 transient receptor potential vanilloid-1, TRPV1)는 매운 고추에서 매운 맛을 내는 성분인 캡사이신(8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide)에 대한 수용체이다. TRPV1의 분자적 클로닝은 1997년에 보고되었으며(Caterina et al., 1997, Nature, 389, pp816-824), 비선택적 양이온 채널의 TRP 채널 군에 속한다. TRPV1은 캡사이신, 레시니페라톡신(resiniferatoxin), 열, 산, 아난다마이드(anandamide), 지방 대사산물(lipid metabolite) 등과 같은 자극에 의하여 활성화 또는 민감화된다; 따라서 포유동물에서 유해 자극의 분자적 통합체(molecular integrator)로서 중요한 역할을 한다(Tominaga et al., 1998, Neuron, 21 pp531-543; Hwang et al., 2000, PNAS, 97, pp6155-6160). TRPV1은 1 차 구심성 감각 뉴런(afferent sensory neuron)에서 높게 발현되고, 또한 방광, 신장, 폐, 장, 피부, 중추 신경계(central nervous system: CNS)와 같은 다양한 장기와 조직 및 비신경 조직에서도 발현되는 것으로 보고되고 있으며(Mezey et al., 2000, PNAS, 97, pp3655-3660; Stander et al., 2004, Exp. Dermatol. 13, pp129-139; Cortright et al., 2001, BBRC, 281, pp1183-1189), 또한 TRPV1 단백질은 통증 질환 조건에서 발현이 증가(upregulated)되는 것으로 보고되고 있다. 내인/외인성 자극에 의한 TRPV1의 활성은 유해 자극의 전달 뿐 아니라, 신경에서 서브스턴스 P(substance P), CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide)와 같은 뉴로펩티드의 유리를 유도하여, 신경성 염증을 야기한다. TRPV1이 결여된 마우스(TRPV1 knock-out mice)는 유해한 기계적 및 급성 열자극을 포함한 다양한 범위의 행동 테스트에서 정상적인 반응을 보였으나, 염증 상태에서 열 과민증(thermal hypersensitivity)을 거의 보이지 못하였다(Caterina et al., 2000, Science, 288, pp306-313; Davis et al., 2000, Nature, 405, pp183-187; Karai et al., 2004, J. Clin. Invest., 113, pp1344-1352).
앞서 언급한 바와 같이, TRPV1이 결여된 마우스는 열 또는 유해 자극에 감소된 반응을 나타내었으며, 이는 다양한 통증 동물 모델에서 보여진 TRPV1 길항제의 영향에 의해 뒷받침되어 왔다(Immke et al., 2006, Semin. Cell. Dev. Biol., 17(5), pp582-91; Ma et al., 2007, Expert Opin. Ther. Targets, 11(3), pp307-20). 잘 알려진 TRPV1 길항제인 캡사제핀(capsazepine)은 여러 염증 및 신경병증성 통증(neuropathic pain) 모델에서 신체적 자극에 의해 야기된 통각 과민 증(hyperalgesia)을 감소시킨다(Walker et al., 2003, JPET, 304, pp56-62; Garcia-Martinez et al., 2002, PNAS, 99, 2374-2379). 또한, 1차 배양한 구심성 감각 뉴런을 TRPV1 길항제인 캡사이신 등으로 처리한 결과, 신경 기능에 손상, 더 나아가 신경 세포의 사멸을 야기하였다. TRPV1 길항제는 신경 기능 손상 및 신경 세포 사멸에 대항하여 방어 작용을 한다(Holzer P., 1991, Pharmacological Reviews, 43, pp143-201; Mezey et al., 2000, PNAS, 97, 3655-3660). TRPV1은 모든 위장관 부위에 분포되어 있는 감각 뉴런에서 발현되며, 과민성 대장 증후군 및 염증성 대장 질환과 같은 염증 질환에서 높게 발현된다(Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391 ; Yiangou et al., 2001, Lancet, 357, pp1338-1339). 또한, TRPV1의 활성은 감각뉴런을 자극하여, 역으로 위식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease: GERD) 및 위장 궤양과 같은 위장 질환의 발병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 뉴로펩티드의 방출을 야기한다(Holzer P., 2004, Eur. J. Pharmacol. 500, pp231-241; Geppetti et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp1313-1320).
TRPV1 발현 구심성 신경은 기도 점막(airway mucosa)에 풍부하게 분포되어 있으며, 기관지 과민반응(bronchial hypersensitivity)은 통각과민과 매우 유사한 메커니즘이다. TRPV1에 대한 내인성 리간드로 알려진 프로톤 및 지방산화효소(lipoxygenase) 산물은 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary diseases)의 발달에 반응하는 중요한 요소로 알려져 있다(Hwang et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242; Spina et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272). 더욱이, 천식 유도 물질인 공기 오염 물질 즉, 미립자 물질이 특히 TRPV1에 작용하고, 이러한 작용은 캡사제핀에 의해 저해된다고 보고되어 왔다(Veronesi et al., 2001, NeuroToxicology, 22, pp795-810). 비뇨 방광 과민증 및 요실금(urinary incontinence)은 다양한 중앙/주변 신경 질환 또는 손상에 의해 야기되며, 구심성 신경 및 요로상피세포(urothelial cell)로에서 발현된 TRPV1은 방광 염증에 중요한 역할을 한다(Birder et al., 2001, PNAS, 98, pp13396-13401). 더욱이, TRPV1이 손상된 마우스는 해부학상으로 정상이나, 와일드 타입의 마우스와 비교하였을 때 방광에서 더 높은 주기의 저진폭(low-amplitude), 불수의적 방광 수축(non-voiding bladder contractions) 및 감소된 반사배뇨(reflex voiding)를 나타내며, 따라서 TRPV1이 방광의 기능에 영향을 미침을 의미한다(Birder et al., 2002, Nat. Neuroscience, 5, pp856-860). TRPV1은 일차 구심성 감각 세포뿐 아니라, 인간 상피의 케라틴 형성 세포(keratinocytes)에도 분포하고 있으며(Denda et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 285, pp1250-1252; Inoue et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, pp124-129), 이 후 다양한 유해 자극 및 피부 자극과 소양증과 같은 통증의 전달에 관여하여, 신경성/비신경성 요소로 인해 피부 염증과 같은 피부 질환 및 질병의 병인과 근접한 연관관계를 가진다. 이는 TRPV1 길항제인 캡사제핀이 인간의 피부 세포에서 염증 매개자를 억제한다는 것에 의해 뒷받침된다(Southall et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp217-222).
최근 몇 년간, TRPV1의 다른 역할에 대한 증가가 축적되어 왔다. TRPV1은 감각 활동성 뉴로펩티드 방출을 통해 혈액의 흐름/압력 조절 및 플라스마 글루코스 레벨의 조절 또는 유형 1 당뇨병의 발병에 관여할 수 있다(Inoue et al., Cir. Res., 2006, 99, pp119-31; Razavi et al., 2006, Cell, 127, pp1123-35; Gram et al., 2007, Eur. J. Neurosci., 25, pp213-23). 더욱이, TRPV1이 결여된 마우스는 와일드 타입의 무리보다 긴장 관련 행동을 덜 나타내었으며, 운동에 차이는 없었다(Marsch et al., 2007, J. Neurosci.,27(4), pp832-9). 최근, TRPV1과 비만 사이의 관계 역시 보고되어 있다. TRPV1이 손상된 마우스(TRPV1 null mice)는 체중이 감소하였으며, 더 높은 정도의 지방 식이에서 비만증(adiposity)을 가지는 것으로 보고되어 있다(Motter et al., 2008, FEBS lett., 582, pp2257-2262). 더욱이, TRPV1 발현 신경은 유형 1 진성 당뇨병(T1DM)에 역할을 하며, 작은 분자 길항제에 의한 TRPV1의 폐색은 유형 2 진성 당뇨(T2DM)의 쥐 모델에서 인슐린 저항성을 향상시키는 것으로 보고되어 있다(Suri et al., 2008, Trends Pharmacol.l Sci. 29(1), pp29-36 ; Gunthorpe et al., 2008, Curr. Pharm. Des., 14, pp32-41).
위에서 언급된 정보를 기초로, 다양한 TRPV1 길항제 개발이 진행중이며, 개발 중인 TRPV1 길항제와 관련된 몇몇 특허 및 특허 출원이 공개되었다(Szallasi et al., 2007 , Nat. Rev. Drug Discov., 6, pp357-72; Appendino et al., 2006, Progress in Medicinal Chemistry, 44, pp145-180 ; Rami et al., 2004, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 1, pp97-104 ; Correll et al., 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, pp783-795 ; Kyle et al., 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, pp977-996; Gunthorpe et al., 2008, Curr. Pharm. Des., 14, pp32-41).
본 발명의 화합물들은 TRPV1의 활성과 관련된 질병의 예방 및 치료에 유용하며(Nagy et al., 2004, Eur. J. Pharmacol. 500, 351-369), 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 수술후 통증, 류마티스성 관절염 통증, 관절염 통증, 후포진성 신경통, 신경통, 두통, 치통, 골반통증, 편두통, 골암 통증, 유방통 및 내장통증(visceral pain)과 같은 통증((Petersen et al., 2000, Pain 88, pp125-133; Walker et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp56-62; Morgan et al.,2005, J. Orofac. Pain, 19, pp248-60 ; Dinis et al., 2005, Eur. Urol., 48, pp162-7; Akerman et al., 2004, Br. J. Pharmcol., 142, pp1354-1360; Ghilardi et al., 2005, J. Neurosci., 25, 3126-31; Gopinath et al., 2005, BMC Womens Health, 5, 2-9); 신경장해, HIV-관련 신경 장해, 신경 손상, 신경퇴화 및 뇌졸증과 같은 신경 관련 질병(Park et al., 1999, Arch. Pharm. Res. 22, pp432-434; Kim et al., 2005, J. Neurosci. 25(3), pp662-671); 당뇨병성 말초신경병증(Kamei et al., 2001, Eur. J. Pharmacol. 422, pp83-86); 절박배변(fecal urgency); 과민성 대장 증후군(Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391); 염증성 대장 질환(Yiangou et al., 2001, Lancet 357, pp1338-1339); 위식도 역류 질환(GERD), 위 십이지장 궤양 및 크론씨 병(Crohn's disease)과 같은 위장 질환(Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm., 500, pp231-241; Geppetti et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, pp1313-1320); 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침과 같은 호흡기 질환 (Hwang et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242; Spina et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272; Geppetti et al., 2006, Eur. J. Pharmacol., 533, pp207-214 ; McLeod et al., 2006, Cough, 2, 10); 요실금(Birder et al., 2002, Nat. Neuroscience 5, pp856-860); 비뇨 방광 과민증(Birder et al., 2001, PNAS, 98, pp13396-13401); 건선, 소양증, 양진(prurigo) 및 피부염과 같은 신경증/알러지/염증 피부 질환(Southall et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp217-222); 청각과민(Hyperacusis); 이명; 전정 과민증(vestibular hypersensitiveness)(Balaban et al., 2003, Hear Res. 175, pp165-70); 심근허혈(Myocardial ischemia)과 같은 심장병(Scotland et al., 2004, Circ. Res. 95, pp1027-1034; Pan et al., 2004, Circulation 110, pp1826-1831); 출혈 쇼크(haemorrhagic shock)(Akabori et al., 2007, Ann. Surg., 245(6), pp964-70); 다모증, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모(hair) 성장 관련 질환(Bodo'et al., 2005, Am. J. Patho. 166, pp985-998; Biro' et al., 2006, J. Invest. Dermatol. pp1-4); 비염(Seki et al., 2006, Rhinology, 44, pp128-34); 췌장염(Hutter et al., 2005, Pancreas, 30, pp260-5); 방광염(Dinis et al., 2004, J. Neurosci., 24, pp11253-63; Sculptoreanu et al., 2005, Neurosci. Lett. 381, pp42-6); 외음통(vulvodynia)(Tympanidis et al.,,2004, Eur. J. Pain, 8, pp12-33); 긴장 또는 공포와 같은 정신질환(Marsch et al., 2007, J. Neurosci.,27(4), pp832-9); 비만(Motter et al., 2008, FEBS lett., 582, pp2257-2262) ; T1DM 및 T2DM (Suri et al., 2008, Trends Pharmacol.l Sci. 29(1), pp29-36 ; Gunthorpe et al., 2008, Curr. Pharm. Des., 14, pp32-41)이 포함될 수 있으 나, 이에 제한되는 것은 아니다.
VR1 활성과 관련된 화합물은 예를 들어, WO 02/61317, WO 02/090326, WO 02/16318, WO 02/16319, WO 03/053945, WO 03/099284, WO 03/049702, WO 03/049702, WO 03/029199, WO 03/70247, WO 04/07495, WO 04/72068, WO 04/035549, WO 04/014871, WO 04/024154, WO 04/024710, WO 04/029031, WO 04/089877, WO 04/089881, WO 04/072069, WO 04/111009, WO 05/03084, WO 05/073193, WO 05/051390, WO 05/049613, WO 05/049601, WO 05/047280, WO 05/047279, WO 05/044802, WO 05/044786, WO 06/097817, WO 06/098554, WO 06/100520, WO 06/101321, WO 06/102645, WO 06/103503, WO 06/111346, WO 06/101321, WO 06/101318, WO 06/1113769, WO 06/116563, WO 06/120481, WO 06/122250, WO 06/122799, WO 06/129164, WO 06/51378, WO 06/95263, WO 07/42906, WO 07/45462, WO 07/50732, WO 07/54474, WO 07/54480, WO 07/63925. WO 07/65663, WO 07/65888, WO 07/67619, WO 07/67710, WO 07/67711, WO 07/67756, WO 07/67757, WO07/63925, WO07/65662, WO07/65663, WO07/65888, WO07/69773, US20070149517 또는 US20070149513에 언급되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 TRPV1 길항제로 사용할 수 있는 신규한 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일실시예는 하기 일반식(화학식 (I))을 가지는 화합물:
Figure 112009069293956-pat00001
(I)
또는 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 상기 식에서:
X, Y 및 Z는 독립적으로 CH, CH2, O 또는 C=O이고,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C5 알킬이며,
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로(C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이고,
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로(C1-C10) 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알키닐카로보닐, 치환 또는 비치환 페닐 또는 C1-C10 알킬아미노이며,
Figure 112009069293956-pat00002
은 단일 또는 이중 결합이다.
하나의 실시예에서, 위에서 언급한 것과 아래 실시예들 중 어느 하나와 관련하여, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐 및 R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬이다.
하나의 실시예에서, 위 및 아래의 실시예들 중 어느 하나와 관련하여, 상기 X가 CH인 경우, Y는 CH2이고, Z는 O이며, X가 O이고 Y가 CH인 경우 Z는 C=O이며, X가 O이고 Y가 CH2인 경우 Z는 CH2이다.
하나의 실시예에서, 위 및 아래의 실시예들 중 어느 하나와 관련하여, R1은 수소 또는 메틸, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸렌일(acetylenyl)이고, R6는 수소이며, R7 및 R8는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 아이오도(iodo), C1-C4 알킬 또는 할로(C1-C2) 알킬이고, R9는 수소이다.
하나의 실시예에서, 위 및 아래의 실시예들 중 어느 하나와 관련하여, R1 은 수소 또는 메틸이고, R2는 수소이며, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸렌일이고, R5는 수소이며, R6은 수소 이고, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 이소프로필, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸이며, R9는 수소이다.
발명에 따른 화합물의 바람직한 예시들은 하기로 이루어진 그룹에서 선택된 것이다;
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
6-tert-부틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
6-tert-부틸-크로만-2-카르복시산3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
6-tert-부틸-크로만-2-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
6-트리플루오로메틸-크로만-2-카르복시산3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
6-트리플루오로메틸-크로만-2-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
6-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
6-브로모-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페 닐)-에틸]-아미드,
7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질아미드,
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-벤질아미드,
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-시아노-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질아미드,
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미 노-벤질아미드,
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드,
7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질아미드,
7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드,
7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드, 및
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-벤질아미드.
본 발명의 다른 실시예는 화학식 (I), 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료제 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 (I) 화합물은 하기 반응식에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이들은 발명을 설명하기 위하여 제시된 것으로, 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure 112009069293956-pat00003
반응식 1은 다양한 치환기를 가지는 아미드 화합물(3)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. DMTMM {4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리니움 클로라이드}를 사용하여, 다양하게 치환된 벤질아민(1)이 다양하게 치환된 페닐아크릴산(2)과 반응하여, 벤질 아미드(3)가 생성된다(Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5327).
[반응식 2]
Figure 112009069293956-pat00004
반응식 2는 다양한 치환기를 가진 크로만 2-카르복시산(6)을 합성하기 위해 제안된 과정을 나타낸다. 다양한 치환기를 가진 페놀 화합물(4)은 1,4-디옥산 용매 하에서 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 및 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이 드와 반응한 다음, 이튼시약(Eaton's reagent)을 사용하여 고리화되어, 대응되는 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복시산(5)으로 전환된다. 이후 치환된 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복시산(5)은 수소, 산 용액 중의 Pd/C를 사용하여 다양한 치환기를 가진 크로만 2-카르복시산(6)으로 환원된다.
[반응식 3]
Figure 112009069293956-pat00005
반응식 3은 다양한 치환기를 가진 2H-크로멘-3-카르복시산(8)을 합성하는 과정을 나타낸다. 치환된 2-하이드록시-벤즈알데히드(7)를 t-BuOH 중에서 tert-부틸 아크릴레이트 및 t-BuOK와 반응하도록 하여 tert-부틸 2H-크로멘-3-카르복실레이트를 얻으며, 1N LiOH 또는 트리플루오로아세트산으로 가수분해 하여 대응 2H-크로멘-3-카르복시산(8)을 제조한다.
[반응식 4]
Figure 112009069293956-pat00006
반응식 4는 치환된 2-하이드록시-4-트리플루오로메틸 벤즈알데히드(10)를 합성하는 과정을 나타낸다. 치환된 2-플루오로-4-트리플루오로메틸- 벤즈알데히드(9)는 MeOH 중에서 NaOMe를 사용하여 플루오로기를 메톡시기로 치환한 다음, DMF 중 LiCl을 사용하여 메톡시기를 탈보호하여 대응 2-하이드록시-4-트리플루오로메틸 벤즈알데히드(10)로 전환된다.
[반응식 5]
Figure 112009069293956-pat00007
반응식 5는 치환 2-하이드록시-벤즈알데히드(7)를 합성하기 위한 대안적인 과정을 나타낸다. 치환된 페놀(11)은 디클로로메탄 중에서 티타늄 테트라클로라이드 및 메틸 디클로로메틸에테르와 반응하여 대응 2-하이드록시-벤즈알데히드(7)로 전환된다.
본 발명의 다른 실시예는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하고, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 병원성 자극 및/또는 바닐로이드 수용체의 비정상적 발현과 관련된 상태를 예장 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
상기 약학 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 유효 성분으로서 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸 증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 아토피 피부염, 건선, 소양증, 양진, 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈과 같은 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모 성장 관련 질환, 비염 및 췌장염의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 존재한다.
위에서, 상기 통증은 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 내장 통증, 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태이거나, 상태와 관련된 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 치료제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 바닐로이드 수용체의 비정상적 발현 및/또는 비정상적 활성과 관련된 상태의 예방 또는 치료를 위한 치료제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 아토피 피부염, 건선, 소양증, 양진, 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈과 같은 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모 성장 관련 질환, 비염 및 췌장염으로 이루어진 군에서 선택된 상태의 예방 또는 치료를 위한 치료제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
위에서, 상기 상태는 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 내장 통증, 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태 또는 상태와 관련된 통증이다.
본 발명의 다른 실시예는 경구 투여를 위해 적용되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 환자에서, 바닐로이드 수용체를 발현하는 세포를 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 환자에서 바닐로이드 리간드가 바닐로이드 수용체에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십 이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 아토피 피부염, 건선, 소양증, 양진, 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈과 같은 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모 성장 관련 질환, 비염, 췌장염, 외음통, 출혈 쇼크, 및 긴장 또는 공포와 같은 정신질환으로 이루어진 군에서 선택된 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 사람을 포함한 포유동물에 약제학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명은 앞서 언급한 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 통증은 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 내장 통증, 편두통, 다른 유형의 두통, 골암통증, 유방통 및 내장통증으로 이루어진 군에서 선택된 상태이거나, 이와 연관된 것이다.
여기서, 제형화 방법 및 부형제 종류가 설명될 것이나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으 로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 희석제 등을 포함하는 약학 조성물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 오일, 프로필렌 글리콜 또는 통상 사용되는 기타 용매 중에 용해되어 주사제로 제조될 수 있다. 담체의 적합한 예에는 생리적 염류 용액 (physiological saline), 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 식물성 오일, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물들은 연고 또는 크림 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 사용될 수 있으며, 단독 또는 조합 또는 다른 약제학적 활성 화합물과 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 식염수 및 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 식물성 오일, 합성 지방산 글리세리드, 더 높은 정도의 지방산 에스테르 및 프로필렌 글리콜과 같은 수불용성 용매 중에 용해, 현탁 또는 유화하여 주사제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형들은 용해제, 등장화제, 현탁화제(suspending agent), 유화제(emulsifier), 안정화제 및 보존제와 같은 통상의 어떠한 첨가제라도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중을, 특정 질환의 심각성, 투약 형태 및 경로와 투여 기간을 포함하여 다양한 요소에 따라 달라질 수 있으나, 당업자는 적절하게 선택할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 일당 체중의 0.001 내지 100 mg/kg 범위의 양으로, 더욱 바람직하게 일당 체 중의 0.01 내지 30 mg/kg 범위의 양으로 투여된다. 투여량은 일당 1회, 또는 각각 나누어진 부분과 함께 1일 수회로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 약학 조성물에서 조성물의 총량을 기준으로 0.0001∼10 중량%, 바람직하게 0.001∼1 중량%의 양으로 사용된다.
본 발명의 약학 조성물은 랫(rat), 마우스(mouse), 가축 동물, 인간 등과 같은 포유류 개체에 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법은 경구, 직장 투여; 정맥 주사, 근육내, 피하, 자궁내, 피하 및 뇌혈관내 주사를 포함하는 것으로 용이하게 예상할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV관련 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 아토피 피부염, 건선, 소양증, 양진, 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈과 같은 심장병, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia)과 같은 모 성장 관련 질환, 비염 및 췌장염의 예방 또는 치료에 유용하다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술후 통증, 치 통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 내장 통증, 편두통, 다른 유형의 두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태이거나, 이와 관련된 통증의 예방 또는 치료에 유용하다.
상기 화합물, 화합물을 포함하는 약학 조성물, 위 화합물과 조성물의 사용 방법 및 위 화합물과 조성물의 용도를 설명하는 경우, 본 출원에서 사용된 모든 용어들은 약학 화학자, 약사 또는 의사와 같은 관련 기술의 당업자에 의해 통상 적용되는 의미를 가질 수 있다. 구체적인 기(group)에 대한 예시적 정의는 하기에 기재된 바와 같다:
"알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하며, 상기 탄화수소는 직쇄 또는 분지쇄의 구조를 가질 수 있다. "알킬"은 바람직하게 1-15 의 탄소 원자("C1-C15 알킬"), 더욱 바람직하게 1-10의 탄소 원자("C1-C10 알킬"), 더욱 바람직하게 1-8의 탄소 원자("C1-C8 알킬") 또는 1-6의 탄소 원자 ("C1-C6 알킬"), 및 몇몇 예시에서 더욱 바람직하게 1-5의 탄소 원자("C1-C5 알킬"), 1-4의 탄소 원자("C1-C4 알킬") 또는 1-3의 탄소 원자("C1-C3 알킬")를 가진다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, t-아밀 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"알콕시"는 -OR기를 포함하며, 상기 R은 앞서 정의된 바와 같은 "알킬"이다. 구체적인 알콕시기는 예시로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
"알콕시카보닐"은 라디칼 -C(=O)-O-R을 의미하며, 상기 R은 앞서 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄의 1가 올레핀 불포화 하이드로카빌기를 포함하며, 하나 이상의 이중결합을 가진다. "알케닐"은 바람직하게 2-15 탄소원자("C2-C15 알케닐"), 더욱 바람직하게 2-10 탄소원자("C2-C10 알케닐"), 더욱 바람직하게 2-8 탄소원자("C2-C8 알케닐") 또는 2-6 탄소원자("C2-C6 알케닐")이고, 몇몇 실시예에서 더욱 바람직하게 2-5 탄소원자("C2-C5 알케닐"), 2-4 탄소원자("C2-C4 알케닐"), 또는 2-3 탄소원자("C2-C3 알케닐")를 가진다. 구체적인 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐((CH3)C=CH2)등을 포함한다. 바람직한 "알케닐"기는 에테닐 (비닐)이다.
"알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄의 아세틸렌 불포화 하이드로카빌기를 포함하며, 하나 이상의 삼중 결합을 가진다. "알키닐"은 바람직하게 2-15 탄소 원자("C2-C15 알키닐"), 더욱 바람직하게 2-10 탄소 원자("C2-C10 알키닐"), 더욱 바람직하게 2-8 탄소 원자("C2-C8 알키닐") 또는 2-6 탄소 원자("C2-C6 알키닐")이고, 몇몇 실시예에서 더욱 바람직하게 2-5 탄소 원자("C2-C5 알키닐"), 2-4 탄소 원자("C2-C4 알키 닐"), 또는 2-3 탄소 원자("C2-C3 알키닐")를 가진다. 바람직한 알키닐기는 에티닐 (아세틸레닐)이다.
"알킬아미노"는 -NHR'기를 포함하고, 상기 식에서 R'은 앞서 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"아미노"는 라디칼-NH2를 의미한다.
"아릴"은 방향족 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. "아릴" 라디칼의 예시는 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플로린 또는 안트라센이며, 페닐이 바람직하다.
"카르복시"는 라디칼 -C(=O)OH를 의미한다.
"시아노"는 라디칼 -C≡N를 의미한다.
"에테닐"은 -CH=CH2를 의미하며, 또한 본 출원에서 "비닐"로 명명된다.
"에티닐"은 -C≡CH를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐기는 불소 또는 염소이다.
"알로알킬"은 앞서 정의된 바와 같은 알킬기가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 포함하며, 예를 들어 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸로 동일하거나, 또는 다를 수 있다.
"니트로"는 라디칼-NO2를 의미한다.
"이성질체"는 특히 광학 이성질체(예를 들어 필수적으로 순수한 거울상 이성 질체(enantiomer), 필수적으로 순수한 부분 입체이성질체(diastereomer), 및 이들의 혼합물) 뿐 아니라, 구조 이성질체(즉, 하나 이상의 화학 결합의 각도에만 차이가 있는 이성질체), 위치 이성질체(특히, 호변 이성질체(tautomer)) 및 기하 이성질체(geometric isomer)를 모두 포함하는 의미이다.
예를 들어, 거울상 이성질체 및 입체이성질체와 관련된 "필수적으로 순수한"은 구체적인 화합물, 예를 들어 약 90% 이상, 바람직하게 약 95% 이상, 더욱 바람직하게 약 97% 이상, 더욱 바람직하게 약 98% 이상, 더욱 바람직하게 약 99% 이상, 더욱 바람직하게 약 99.5% (w/w)의 거울상 이성질체 또는 입체이성질체를 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 약 투여에서 대체적으로 적용되는 양으로 사용하는 경우, 실질적 독성 효과를 피할 수 있음을 의미하며, 이에 따라 승인 가능한 것이거나, 또는 연방 또는 주정부에 의해 승인 가능한 것이거나 또는 동물 및 특히 인간에 사용하기 위해 미국 약전(Pharmacopoeia) 목록에 있는 것이거나, 또는 일반적으로 인식된 다른 약전 목록에 있는 것일 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능한 본 발명에 따른 화합물의 염을 의미하며, 모화합물의 목적하는 약성을 보유한다. 이러한 염은 (1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루빈산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산(cinnamic acid), 만델린 산(mandelic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포술폰산(camphorsulfonic acid), 4-메틸바이사이클로 [2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤 산(glucoheptonic acid), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 터셔리 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산(hydroxynaphthoic acid), 살리실산, 스테아르산, 뮤코닉산(muconic acid) 등과 같은 유기산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 치환되는 경우 형성되는 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명에 따른 화합물과 함께 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체가 투여됨을 의미한다.
"예방함" 또는 "예방"은 질병 또는 질환의 획득 위험을 감소시키는 것을 의미한다(즉, 하나 이상의 질병에 대한 임상적 징후가 개체에서 발달하지 않도록 유도하는 것으로, 질병이 노출 또는 예치될 수 있으나, 아직 질병의 징후들을 경험하지 않거나 또는 노출되지 않는 것이다).
"개체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "개체"는 여기서 교환하여 사용된다.
"치료적으로 유효한 양"은 질병을 치료하기 위하여 개체에 투여하는 경우, 화합물의 양이 질병에 대한 치료 효과를 내기에 충분한 것을 의미한다. "치료적으로 유효한 양"은 화합물, 질병과 질병의 심각도 및 치료받는 개체의 연령 및 체중 등에 따라 다양할 수 있다.
질병 또는 질환의 "치료함" 또는 "치료"는 하나의 실시예에서, 질병 또는 질환이 개선되는 것을 의미한다(즉, 질병 또는 이에 대한 하나 이상의 임상적 징후의 발달을 중지 또는 감소시킴). 다른 실시예에서, "치료함" 또는 "치료"는 개체에서 식별되지 않을 수 있는 하나 이상의 신체적 파라미터를 경감시키는 것을 의미한다. 다른 실시예에서, "치료함" 또는 "치료"는 질병 또는 질환을 신체적으로(예를 들어, 식별되는 징후의 안정화) 또는 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화) 중 어느 하나, 또는 둘 다 포함하여 조절하는 것을 의미한다. 다른 실시예에서, "치료함" 또는 "치료"는 질병 또는 질환의 시작을 지연시킴을 의미한다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상술하지만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 화합물의 제조를 위해 사용되는 다양한 벤질 아민염을 WO 02/16318, WO 06/101318 및 WO08/013414에 기재된 하기 과정에 따라 제조하였다.
실시예에서 화합물의 제조를 위해 사용되는 다양한 산을 하기에 기재된 바와 같이 합성하였다.
6-tert-부틸-크로만-2-카르복시산(7a)을 하기 기재된 과정에 의해 제조하였다.
Figure 112009069293956-pat00008
1,4-디옥산(60ml) 중에 4-tert-부틸페놀(4.4g, 29 mmol), 디메틸아세틸렌카 르복실레이트(4ml, 32.5 mmol), 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(MeOH 중 40 wt%, 120㎕) 혼합물을 90oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였으며, 이에 NaOH 용액(20%, 25ml)을 첨가하고, 90oC에서 가열하면서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0oC로 냉각한 다음, pH가 3이 될 때까지 2N HCl을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 흰색 고체가 생성되도록 하였으며, 이를 여과하였다. 여과물은 무수 MgSO4로 건조하였으며, 여과하고 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 70oC에서 14시간 동안 이튼시약(38ml)으로 처리하였다. 혼합물을 얼음물에 부어 고체 생성물을 얻었으며, 석션 필터로 분리하여 EtOAc로 세정하였다. EtOH (100ml) 및 AcOH (10ml) 중의 화합물 용액에 Pd-C와 혼합물을 첨가하고, 50 atm H2에서 하루 동안 교반하였으며, 셀라이트 패드(celite pad)를 통하여 여과 및 감압하에서 농축하여 980mg의 옅은 회식 분말 6-tert-부틸-크로만-2-카르복시산(7a)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.2 (bs, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.72 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
6-트리플루오로메틸-크로만-2-카르복시산(9a)은 4-트리플루오로메틸페놀을 포함하여, 7a의 제조방법과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
Figure 112009069293956-pat00009
9a
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.39 (m, 1H).
화합물 11a ~ 15a는 아래 기재된 과정에 의해 제조되었다.
Figure 112009069293956-pat00010
t-부탄올(10 mL) 중에서 5-tert-부틸살리실알데히드(1.00 g, 5.61 mmol)와 t-부틸 아크릴레이트(2.0 mL, 13.5 mmol) 용액에 t-BuOK(192mg, 1.70 mmol)를 첨가하였으며, 제조된 혼합물을 환류(reflux)에서 66동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 수용층을 EtOAc로 추출하였다. 물, 1N NaOH 및 식염수로 유기층을 연속적으로 세정하였으며, 무수 MgSO4로 건조한 다음, 감압하에서 증발시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc = 8/1)로 정제하여, 6-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(60 mg, 4 %)가 생성되었다. 부틸 에스테르를 THF(1.0 mL)와 메탄올(1.0 mL) 중에 용해시켰으며, 그 다음 1N LiOH (2.0 mL)로 하루 동안 가수분해하였다. 1N HCl로 산성화시킨 이후, 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였 다. 혼합된 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조한 다음, 증발시켜 6-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산(40 mg, 83 %)을 제조하였다.
Figure 112009069293956-pat00011
화합물 25a는 하기에 기재된 과정에 의해 제조되었다.
Figure 112009069293956-pat00012
MeOH(80 ml) 중에서 NaOMe(12.5 g, 231 mmol) 및 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈알데히드(5.0 g, 26 mmol) 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였으며, 그 다음 50oC에서 4시간 동안 가열하였다. 반응은 물을 넣어 종료(quench)되었으 며, EtOAc로 수용층을 추출하였다. 유기층은 식염수로 세정하였으며, 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압하에서 증발시켰다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(헥산 중 5% ~ 40% EtOAC)하여, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드(3.54 g, 67 %)를 얻었다. 알데히드 및 LiCl(2.18 g, 51.4 mmol)을 DMF(35 mL)에 용해한 다음, 하루 동안 150oC에서 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에테르와 2N HCl 사이에서 분획시켰다. 혼합된 유기 층을 식염수로 세정하였으며, 무수 MgSO4로 건조한 다음, 증발시켰다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(헥산 중 2% ~ 30% EtOAC)하여 2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드(2.12 g, 64 %)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 11.08 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H).
7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산(25a)은 화합물 11a의 합성에서 설명된 바와 같이, 2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드로부터 제조되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.02 (s, 1H), 5.01 (s, 2H).
6-플루오로크로몬-2-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드의 합성으로 예시되는 일반적인 커플링(coupling) 과정은 하기와 같다.
Figure 112009069293956-pat00013
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염(100 mg, 0.35 mmol)의 THF(8 mL) 현탁액에 N-메틸모폴린(60 μL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였으며, 이에 6-플루오로크로몬-2-카르복시산(73 mg, 0.35 mmol) 및 DMTMM(96.5 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였으며, EtOAc와 물로 희석시켰다. 수용층은 EtOAc로 추출하였으며, 혼합된 유기층은 식염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음, 감압하에서 농축하였다. 정제하지 않은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(헥산 중 농도 50% ~ 67% EtOAc)하여, 6-플루오로크로몬-2-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드(12 mg)를 얻었다.
Figure 112009069293956-pat00014
실시예 6: 6-플루오로-크로만-2-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드(PAC-14543)
Figure 112009069293956-pat00015
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염(100 mg, 0.35 mmol)의 THF(8 mL) 현탁액에 N-메틸모포린(60 μL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였으며, 여기에 6-플루오로크로만-2-카르복 시산(69 mg, 0.35 mmol) 및 DMTMM (96.5 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반하였으며, EtOAc와 물로 희석시켰다. 수용층은 EtOAc로 추출하였으며, 혼합된 유기층은 식염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 정제되지 않은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(n-헥산 중 농도 50% 내지 67%의 EtOAc)하여 표제의 화합물(29.8 mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): mixture of diasteromers δ 9.50 ~ 9.46 (m, 1H), 8.51 ~ 8.46 (m, 1H), 7.20 ~ 7.16 (m, 1H), 7.06 ~ 7.02 (m, 1H), 6.98 ~ 6.89 (m, 3H), 5.04 ~ 4.92 (m, 1H), 4.62 ~ 4.54 (m, 1H), 3.05 ~ 3.03 (m, 3H), 2.88 ~ 2.60 (m, 2H), 2.18 ~ 1.83 (m, 2H), 1.41 ~ 1.36 (m, 3H).
실시예 7 내지 실시예 32의 화합물을 위에서 언급한 일반적인 커플링 과정에 의해 제조하였다.
Figure 112009069293956-pat00016
Figure 112009069293956-pat00017
Figure 112009069293956-pat00018
Figure 112009069293956-pat00019
Figure 112009069293956-pat00020
실험예: 생물학적 효능 시험(Biological potency test)
1. 45 Ca 유입 시험
1) 신생 랫에서 척수 등배신경절(dorsal root ganglia: DRG) 및 이의 1차 배양
신생(생후 2-3 일 되거나, 2-3 일 보다 어림) SD 랫을 5분 동안 얼음에 넣어 마취시키고, 70% 에탄올로 소독하였다. 모든 부분의 척수 DRG를 해부(Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220)하고, 1.2g/l 소듐 바이카보네이트 및 50mg/l 젠타마이신이 첨가된 DME/F12 배지에 모았다. DRG는 37℃에서 30분 동안 200 U/ml 콜라게네이즈(collagenase)와 2.5mg/ml 트립신 각각을 처리하여 차례로 인큐베이션되었다. 10% 말 혈청을 첨가한 DME/F12 배지로 신경절을 2회 세정하였고, 파이어 폴리쉬(fire-polished) 파스테르 파이펫을 통해 분쇄하였으며, Nitex 80 막을 통해 여과시켜 단일 세포 현탁액을 얻어, 현탁액을 1회 더 세정하였다. 이를 원심분리한 다음, 세포 배양 배지에서 소정 레벨의 세포 밀도로 다시 현탁시켰다. 세포 배양 배지와 같이, 10% 말 혈청을 첨가한 DME/F12 배지를 융합 단층(1:1) 에서 2일된 C6 글리오마 세포 조건의 동일한 배지로 희석시키고, NGF(Nerve Growth Factor)를 첨가하여 최종 농도를 200ng/ml으로 조정하였다. 세포가 배지에서 2일 동안 자란 후, 시토신 아라비노사이드(Ara-C, 100 μM)를 첨가하여 분화 비신경세포를 살해하였으며, 배지는 Ara-C가 없는 하나로 변화하였다. 재현탁된 세포를 이미 10 μg/ml의 폴리-D-오르니틴으로 코팅한 테라사끼 플레이트(Terasaki plate) 상에 1500-2000 neurons/well의 밀도로 플레이팅(plate)하였다.
2) 45 Ca 유입 실험
2일 동안 1차 배양된 DRG 신경 세포는 HEPES (10mM, pH 7.4)-완충된 Ca 2+, Mg2+가 존재하지 않는 HBSS(H-HBSS)로 세척하여 평형화하였다. 각 웰의 용액은 개개의 웰에서 제거되었다. H-HBSS 중 시험 화합물과 캡사이신 및 45 Ca를 포함한 배지(최종 농도 .5 μM)를 각 웰에 첨가하였으며, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 테라사끼 플레이트를 H-HBSS로 5회 세척하고, 실온에서 건조시켰다. 각 웰에 0.3% SDS (10 ㎕)를 첨가하여, 45 Ca를 녹여 분리하였다. 각 웰에 섬광 칵테 일(scintillation cocktail)을 첨가한 후, 신경으로 유입된 45 Ca의 양을 방사능을 계산하여 측정하였다. 바닐로이드 수용체에 대한 시험 화합물의 길항제 활성은 0.5 μM의 농도에서 캡사이신의 최대 반응 저해 백분율로 계산하였다.
[표 1] 칼슘 유입 실험 결과
Figure 112009069293956-pat00021
2. 진통 활성 시험: 페닐-p-퀴논으로 유도한 마우스 뒤틀림(writhing) 테스트
수컷 ICR 마우스들(평균 체중 25g)을 실험을 위해 조절된 광 환경(12 h 켜짐/12 h 꺼짐)에서 보존하였다. 0.3ml의 화학 자극제 페닐-p-퀴논(5% 에탄올 포함 식염수에 용해되어 투여량이 4.5mg/kg이 되도록 함)을 복강내 주사하였으며, 6분 후 복부 수축(abdominal constriction) 회수를 다음 6분 동안 측정하였다. 동물들(10마리/군)은 페닐-p-퀴논을 주사하기 30분 전에 복강으로 에탄올/트윈 80/식염수(10/10/80) 담체 중 시험 화합물 용액 0.2ml를 투여하였다. 경구 투여의 경우에, 에탄올/트윈 80/식염수(5/5/90)의 담체 중에 시험 화합물 용액을 0.2ml의 0.02% 페닐-p-퀴논 주사 54분 전에 투여하였다. 식염수 대조군에서 반응하는 회수에 대한 시험 제제 화합물에 대하여 뒤틀림 반응 회수의 감소는 진통 효과를 나타내는 것으로 판단되었다. 진통 효과는 억제 백분율 식(억제 %=(C-T)/C x 100)으로 계산되었으며, 식에서 C와 T는 대조군과 화합물 처리군 각각에서의 뒤틀림 회수를 나타낸다(표 2).
[표 2] 페닐-p-퀴논에 의한 뒤틀림에 대하여 진통 활성 시험 결과(투여 경로(경구: p.o.))
Figure 112009069293956-pat00022
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    Figure 112016022050831-pat00025
    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 CH, CH2, O 또는 C=O이고,
    상기 X가 CH인 경우, Y는 CH2이고, Z는 O이며,
    X가 O이고 Y가 CH인 경우, Z는 C=O이며,
    X가 O이고 Y가 CH2인 경우, Z는 CH2 이고;
    R1 은 수소 또는 메틸이고,
    R2는 수소이며,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸렌일이고,
    R5는 수소이며,
    R6은 수소이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 이소프로필, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸이며,
    R9는 수소이고;
    Figure 112016022050831-pat00024
    은 단일 또는 이중 결합이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    6-tert-부틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    6-tert-부틸-크로만-2-카르복시산3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    6-tert-부틸-크로만-2-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    6-트리플루오로메틸-크로만-2-카르복시산3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    6-트리플루오로메틸-크로만-2-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    6-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    6-브로모-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질아미드,
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-벤질아미드,
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-시아노-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질아미드,
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드,
    7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산 [1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질아미드,
    7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드,
    7-트리플루오로메틸-2H-크로멘-3-카르복시산[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드,
    7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드,
    7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드, 및
    7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-벤질아미드로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 삭제
  8. 제 1 항 또는 제 6 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하고, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 조성물은 통증, 관절염 질병, 신경장애, HIV가 유발하는 신경장애, 신경 손상, 신경퇴화, 뇌졸증, 요실금을 포함한 비뇨 방광 과민증, 방광염, 위 십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 질환(inflammatory bowel disease: IBD), 절박배변, 위식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease: GERD), 크론씨 병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 신경증/알러지/염증 피부 질환, 아토피 피부염, 건선, 소양증, 양진, 청각과민, 이명, 전정 과민증, 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈, 탈모(effluvium), 탈모증(alopecia), 비염 및 췌장염으로 이루어진 군에서 선택된 상태를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 통증은 퇴행성 관절염(osteoarthritis)으로 인한 통증, 류마티스 관절염으로 인한 통증, 강직성 척추염으로 인한 통증, 당뇨병성 말초신경병증 통증, 수술후 통증, 치통, 비염증성 근골격 통증(섬유근육통, 근막동통 증후군 및 허리 통증 포함), 내장 통증, 및 편두통으로 이루어진 군에서 선택된 상태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020090108632A 2008-11-11 2009-11-11 바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 KR101645537B1 (ko)

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KR1020090108632A KR101645537B1 (ko) 2008-11-11 2009-11-11 바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물

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