KR20080080212A - 바닐로이드 수용체 １ (ｖｒｌ) 억제제로서의 신규벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

바닐로이드 수용체 １ (ｖｒｌ) 억제제로서의 신규벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20080080212A
KR20080080212A KR1020087017908A KR20087017908A KR20080080212A KR 20080080212 A KR20080080212 A KR 20080080212A KR 1020087017908 A KR1020087017908 A KR 1020087017908A KR 20087017908 A KR20087017908 A KR 20087017908A KR 20080080212 A KR20080080212 A KR 20080080212A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
acetamide
benzimidazol
nitro
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020087017908A
Other languages
English (en)
Inventor
예브게니 베시드스키
앤드류 그리핀
데니스 라브렉큐
숀 존스톤
폴 존즈
잉거 케르스
마르틴 닐뢰프
카린 스코그홀름
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38189102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080080212(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20080080212A publication Critical patent/KR20080080212A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염, 이들의 제조 방법, 이들의 제조에 사용되는 신규 중간체, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 요법에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112008052487547-PCT00080
.
제약 조성물, 바닐로이드 수용체 1, VR1-매개 장애, 동통, 호흡기 질환

Description

바닐로이드 수용체 １ (ＶＲＬ) 억제제로서의 신규 벤즈이미다졸 유도체 {NOVEL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS VANILLOID RECEPTOR 1 (VRL) INHIBITORS}
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 요법에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 이러한 제조에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.
포유동물에서의 통각은 통각수용기(nociceptor)라고 알려진 감각 뉴런 특수 집단의 말초 말단부의 활성화에 기인한다. 고추 중의 활성 성분인 캡사이신은 통각수용기를 지속적으로 활성화시키고, 또한 인간에서 용량 의존적인 통각을 일으킨다. 바닐로이드 수용체 1(vanilloid receptor 1) (VR1 또는 TRPV1)의 클로닝은 VR1이 캡사이신 및 그의 유사체에 대한 분자 표적임을 입증하였다 [Caterina, M.J., Schumacher, M.A., et al. Nature (1997) v.389 p 816-824]. VR1을 사용한 기능 연구는 이것이 유해 열, 조직 산성화 및 다른 염증성 매개자에 의해서도 활성화된다는 것을 나타내었다 [Tominaga, M., Caterina, M.J. et al. Neuron (1998) v.21, p.531-543]. 또한, VR1의 발현은 신경병성 동통을 야기하는 유형의 말초 신경 손상 후에 조절되기도 한다. VR1의 이러한 성질로 인해, VR1은 동통 및 염증을 수반하는 질환과 매우 관련이 깊은 표적이 된다. VR1 수용체의 효능제는 통각수용기를 차단하여 진통제로 작용할 수 있지만, 캡사이신 및 그의 유사체와 같은 효능제의 사용은 그의 자극성, 신경독성 및 저체온증 유도로 인해 제한적이다. 사실, VR1의 활성을 차단하는 작용제가 보다 유용하다는 것이 입증되어야 한다. 길항제는 진통 성질은 유지하면서 자극성과 신경독성 부작용이 없다.
VR1 억제 활성을 갖는 화합물은 동통과 같은 장애, 특히 관절염, 허혈, 암, 근섬유통(fibromyalgia), 요통 및 수술후 동통과 같이 염증성 또는 외상성 기원의 동통의 치료 및/또는 예방에 있어서 잠재적인 용도가 있다고 여겨진다 [Walker et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan;304(1):56-62]. 만성 골반 동통, 방광염, 과민성 대장 증후군 (IBS), 췌장염 등과 같은 이러한 내장통 뿐만이 아니라 좌골신경통, 당뇨병성 신경병증, HIV 신경병증, 다발성 경화증 등과 같은 신경병성 동통 ([Walker et al. 동일 문헌], [Rashid et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar;304(3):940-8]) 역시 VR1 억제로 치료될 수 있는 잠재적인 동통 상태이다. 이들 화합물은 또한 천식, 기침, 염증성 장 질환 (IBD)과 같은 염증성 장애에도 잠재적으로 유용하다고 여겨진다 [Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun;2(3):235-42]. VR1 차단제 활성을 갖는 화합물은 또한 소양증 및 피부 질환, 예컨대 건선 및 위-식도 역류 질환 (GERD), 구토, 암, 요실금 및 과활동 방광에도 유용하다 ([Yiangou et al BJU Int (2001) Jun;87(9):774-9], [Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118:110-21]). 또한, VR1 억제제는 VR1 활성화제, 예컨대 캡사이신 또는 최루 가스, 산 또는 열에 노출된 효과를 치료 및/또는 예방하는 잠재적인 용 도를 갖는다 [Szallasi, 동일 문헌].
추가의 잠재적인 용도는 VR1 활성화제에 대한 내성의 치료와 관련이 있다.
VR1 억제제는 또한 간질성 방광염 및 간질성 방광염과 관련이 있는 동통의 치료에도 유용할 수 있다.
VR1 억제제는 또한 비만 및 편두통의 치료에도 유용할 수 있고, WO 2006/007851은 비만 치료용으로 VR1 길항제를 사용하는 것에 관하여 개시한다.
WO 2004/100865은 바닐로이드 수용체 1 (VR1)에 억제 활성을 나타내는 화합물을 개시한다.
본 발명의 목적은 바닐로이드 수용체 1 (VR1)에 억제 활성을 나타내며, 단지 효력이 개선된 것에 불과한 것이 아니라 효력과 다른 바람직한 성질들, 특히 용해도 및 이와 더불어 양호한 약물 대사 및 약력학 (Drug Metabolism and Pharmacokinetics, DMPK) 성질이 최적으로 조합되어 나타나는 종류의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염을 제공한다:
Figure 112008052487547-PCT00001
상기 식에서,
R1은 니트로, 시아노, 할로 및 아세틸로부터 선택되고,
R2는 페닐, 헤테로아릴, 페닐메틸 및 페닐옥시메틸로부터 선택되고,
여기서의 R2는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, 할로, C1 - 6할로알콕시, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알킬, C1 - 6알키닐, C3 - 7시클로알킬알콕시, C3 - 7헤테로시클로알킬옥시 및 C1 - 3알콕시C1-6알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 이때의 상기 치환체(들) Q는 R2의 방향족 및/또는 헤테로방향족 고리(들)에 부착되며,
R3은 H 또는 F이고,
R4는 메틸, 메톡시카르보닐 또는 에틸이거나, 또는
R2와 R4가 함께 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 R1이 니트로, 시아노, 플루오로, 클로로 및 아세틸로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R1이 니트로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R1이 시아노 또는 할로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 R1이 시아노, 클로로 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R2가 페닐, 피리디닐, 티에닐, 페닐메틸 및 페닐옥시메틸로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R2가 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 페닐이고, 여기서의 치환체 Q 하나는 부착 지점에 대하여 파라-위치인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 R2가 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 피리딘-3-일이고, 여기서의 치환체 Q 하나는 피리딘 고리의 위치 6에서의 치환체인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R2가 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 피리딘-2-일이고, 여기서의 치환체 Q 하나는 피리딘 고리의 위치 5에서의 치환체인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R2가 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 티엔-2-일이고, 여기서의 치환체 Q 하나는 티오펜 고리의 위치 5에서의 치환체인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 R2가 페닐메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R2가 페녹시메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 Q가 (1-메틸프로프-2-인-1-일)옥시, 1-메틸프로필옥시, 2,2,2-트리플루오로-에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시, 2,2-디플루오로-에톡시, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시-1-메틸-에톡시, 2-메톡시-프로폭시, 클로로, 클로로(디플루오로)메틸, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필, 시클로프로필메톡시, 에톡시, 에티닐페닐, 플루오로, 이소프로폭시, 이소프로필, 메톡시, 메틸피페리디닐옥시, 프로폭시, tert-부틸, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 R2가 2개의 치환체 Q로 치환되고, 이들 치환체 Q 중 하나는 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시, 2-플루오로에톡시, 시클로펜틸옥시, 메톡시, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시, 2-메톡시프로필옥시 및 메틸피페리디닐옥시로부터 선택되고, 나머지 다른 하나는 클로로, 플루오로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R4가 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이 다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R2와 R4가 함께 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 R2와 R4가 함께 바이시클릭 고리 시스템을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R2와 R4가 함께 크로마닐기를 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R1이 니트로, 시아노, 클로로, 플루오로 및 아세틸로부터 선택되고, R2가 (1-메틸프로프-2-인-1-일)옥시, 1-메틸프로필옥시, 2,2,2-트리플루오로-에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시, 2,2-디플루오로에톡시, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시-1-메틸-에톡시, 2-메톡시-프로폭시, 클로로, 클로로(디플루오로)메틸, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필, 에톡시, 에티닐페닐, 플루오로, 이소프로필, 메틸피페리디닐옥시, 프로폭시, tert-부틸, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 페닐이고, 여기서의 치환체 Q 하나는 부착 지점에 대하여 파라-위치인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, R1은 니트로, 시아노 및 플루오로로부터 선택될 수 있고, R2 페닐은 (1-메틸프로프-2-인-1-일)옥시, 1-메틸프로필옥시, 2,2,2-트리플루오로-에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시-1-메틸-에톡시, 클로로, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필, 에톡시, 에티닐페닐, 플루오로, 이소프로필, 메틸피페리디닐옥시, 프로폭시, tert-부틸, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환될 수 있으며, 여기서의 치환체 Q 하나는 부착 지점에 대하여 파라-위치이다.
본 발명의 한 실시양태는 R1이 니트로, 시아노, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고, R2가 2,2,2-트리플루오로-에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시, 2,2-디플루오로-에톡시, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-이소프로폭시, 클로로, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필메톡시, 이소프로폭시, tert-부틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 피리디닐 또는 티에닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, R2는 2,2,2-트리플루오로-에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시, 2,2-디플루오로-에톡시, 2-이소프로폭시, 클로로, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필메톡시, 이소프로폭시, tert-부틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 피리디닐 또는 티에닐일 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는
2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-아세틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[클로로(디플루오로)메틸]페닐}에틸)아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-에티닐페닐)에틸]아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-벤조이미다졸-1-일)-N-[1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에틸 ]-아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드,
2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에 틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
메틸 (4-tert-부틸페닐){[(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세틸]아미노}아세테이트,
N-((1S)-1-{4-[(1-메틸프로프-2-인-1-일)옥시]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤 즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-((1S)-1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(1-{2-클로로-4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(1-{4-[클로로(디플루오로)메틸]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(1-{5-클로로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]피리딘-3-일}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(1-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]피리딘-3-일}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[(1S)-1-(4-에톡시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[(1S)-1-(4-이소프로폭시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[(3R)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[(3R)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-(7-니트로- 1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-시클로프로필페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-에티닐페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(5-tert-부틸피리딘-2-일)에틸]-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{(1S)-1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{(1S)-1-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[4-(시클로펜틸옥시)-3-플루오로페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[5-클로로-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[6-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 및
N-{1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드
로 구성된 군에서 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
N-((1S)-1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 및
N-[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드
로 구성된 군에서 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-아세틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[클로로(디플루오로)메틸]페닐}에틸)아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-에티닐페닐)에틸]아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸) 에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드,
2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡 시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
메틸 (4-tert-부틸페닐){[(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세틸]아미노}아세테이트,
N-((1S)-1-{4-[(1-메틸프로프-2-인-1-일)옥시]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-((1S)-1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(1-{2-클로로-4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(1-{4-[클로로(디플루오로)메틸]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[(1S)-1-(4-에톡시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아 미드,
N-[(1S)-1-(4-이소프로폭시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-시클로프로필페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-에티닐페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{(1S)-1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{(1S)-1-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[4-(시클로펜틸옥시)-3-플루오로페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 및
N-{1-[4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드
로 구성된 군에서 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는
N-{1-[6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(1-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]피리딘-3-일}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[6-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(1-{5-클로로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]피리딘-3-일}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}아세트아미드,
N-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[5-클로로-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-클로로-벤조이미다졸-1-일)-N-[1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아미드,
N-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-{1-[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(5-tert-부틸피리딘-2-일)에틸]-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
N-{1-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 및
N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드
로 구성된 군에서 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는
N-[1-(6-tert-부틸-2-메톡시피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(6-tert-부틸-2-메틸피리딘-3-일)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(6-tert-부틸-4-메틸피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 및
2-(7-아세틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]아세트아미드
로 구성된 군에서 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 본 발명을 기재하는데 사용한 각종 용어의 정의를 하기한다.
명백하게 하기 위해서, 본 명세서에서 '상기 정의한', '앞서 정의한' 또는 '위에서 정의한'으로 수식되는 기는, 처음 기재된 가장 넓은 정의 뿐만이 아니라 해당 기에 대한 다른 정의 각각 및 전부를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
명백하게 하기 위해서, 본 명세서에서 C1 -3'은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미하고, C1 -6'은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미하며, C3 -7'은 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미한다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, 용어 "알킬"은 직쇄 알킬기와 분지 쇄 알킬기를 둘다 포함하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실, t-헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 일반식 -NRR'의 라디칼을 의미하며, 여기서의 R 및 R'는 수소 또는 히드로카르빌 라디칼로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "방향족"은 방향족 특징 (예를 들어, 4n + 2의 비편재화 전자)을 갖고 6개 내지 최대 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 1개 이상의 다중불포화 탄소 고리를 함유하는 히드로카르빌 라디칼을 의미한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로 사용된 용어 "아릴"은 방향족 특징 (예를 들어, 4n + 2의 비편재화 전자)을 갖고 5개 내지 최대 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 1개 이상의 다중불포화 탄소 고리를 함유하는 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 라디칼은 방향족 고리의 탄소에 위치한다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, 용어 "시클로알킬"은 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 용어 "C3 - 7시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸일 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릭 잔기"는 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 가지며 고리 내에 3개 이상 내지 최대 약 20개의 원자를 포함하는, 바람직하게는 5원 및 6원 고리의 고리-함유 1가 및 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릭 잔기는 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 포화 또는 불포화일 수 있으며, 헤테로시클릭 잔기는 1개 초과의 고리를 함유할 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬옥시"는 3원 내지 7원의 비-방향족이며 부분적으로 포화되거나 완벽하게 포화되고 1개의 고리 및 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 탄화수소기를 나타낸다. 헤테로사이클의 예로는 피롤리디닐옥시, 피롤리도닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 모르폴리닐옥시, 옥사졸릴옥시, 2-옥사졸리도닐옥시 또는 테트라히드로푸라닐옥시 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 불포화 방향족 고리 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"의 예로는 피리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사졸릴 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, 용어 "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 아릴기 또는 헤테로아릴기에 알킬기를 통해 부착된 치환체를 의미한다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 요오도, 클로로 또는 브로모일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, 용어 "할로알킬"은 상기 정의한 바 와 같은 할로로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "C1 - 6할로알킬"로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 또는 브로모프로필 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 또한 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염에 관한 것이다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용가능한 염일 것이지만, 본 발명의 화합물의 생성에는 다른 염이 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 무기산 또는 유기산 등의 산 부가 염이다. 추가로, 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 유기 염기와의 염이다.
다른 제약상 허용가능한 염 및 이들 염의 제조 방법은 예를 들어 [Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심을 가질 수 있으며 (E- 및 Z-이성질체), 본 발명은 이러한 모든 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 임의의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
제조 방법
본 발명의 일부 화합물은 PCT/SE2004/000738에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염의 제조 방법을 제공한다.
이러한 방법에 관한 하기 기재 전반에 걸쳐서, 유기 합성 분야의 숙련가가 쉽게 이해하는 방식에 따라서 적절하다면 적합한 보호기가 각종 반응물 및 중간체에 부가되었다가 이후에 그로부터 제거된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 보호기를 사용하는 통상적인 절차 뿐만이 아니라 적합한 보호기의 예는 예를 들어 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M Wutz, Wiley-Interscience, New York, 1999]에 기재되어 있다. 다른 적합한 반응에 관한 언급 및 설명은 유기 화학 교재, 예를 들어 ["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)] 또는 ["Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]에 기재되어 있다. 헤테로시클릭 화학에 관한 대표적인 예에 대하여는 예를 들어 ["Heterocyclic Chemistry", J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 3rd ed. Chapman and Hall (1995), p. 189-224] 및 ["Heterocyclic Chemistry", T. L. Gilchrist, 2nd ed. Longman Scientific and Technical (1992), p. 248-282]을 참조한다.
달리 명시하지 않는다면, 용어 "실온" 및 "주위 온도"는 16℃ 내지 25℃ 사이의 온도를 의미한다.
제조 방법
본 발명의 한 실시양태는 하기를 포함하는, 일반적인 방법 A 또는 일반적인 방법 B에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서의 R1 내지 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다:
방법 A
Figure 112008052487547-PCT00002
이에 따라, 화학식 I의 표적 화합물은 화학식 II의 벤즈이미다졸릴아세트산 또는 그의 탈양성자화 형태로부터 활성화된 형태로의 전환, 즉 옥살릴 클로라이드 처리에 의한 아실 클로라이드로의 전환, 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트에 의한 처리 및 적절한 아민 NH2CHR2R4에 의한 추가 처리에 의한 혼합 무수물로의 전환을 통해서 수득된다. 상기 반응은 당업자에게 공지된 임의의 방식으로 수행될 수 있다. 활성화는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은 임의의 다른 유사한 활성화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용하기에 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 및 디클로로에탄 또는 방향족 및 헤테로방향족 화합물, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 및 루티딘, 또는 에테르, 예컨대 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 또는 비양자성 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 피리딘 및 루티딘과 같은 헤테로방향족 염기 또는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 및 에틸 디이소프로필아민과 같은 3급 아민 등의 촉매가 사용될 수도 있다. 온도는 -30℃ 내지 50℃일 수 있고, 반응 시간은 1시간 내지 30시간일 수 있다.
출발 물질인 화학식 II의 산은, 시판되는 적절하게 1,2,3-삼치환된 벤젠 및 1,2,3,4-사치환된 벤젠으로 출발하여 하기하는 합성예에 상세하게 기재된 다단계 절차로 수득할 수 있다.
방법 B
Figure 112008052487547-PCT00003
이에 따라, 화학식 Ia의 표적 화합물은 화학식 II의 벤즈이미다졸릴아세트산 또는 그의 탈양성자화 형태로부터 2-단계 절차를 거쳐 수득된다. 제1 단계는 방법 A의 절차에 따라 산 II를 중간체 III로 전환시키는 것을 포함하고, 제2 단계에서는 상기 중간체를 미쯔노부(Mitsunobu) 조건하에 적절한 알콜 R5OH를 사용하여 최종 생성물로 전환시킨다.
중간체
본 발명의 추가의 실시양태는
N-[(1S)-1-(4-히드록시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
1-[6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민,
1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민,
1-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민,
1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에탄아민,
1-[6-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]에탄아민,
1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}페닐)에탄아민,
1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에탄아민,
1-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민,
1-[4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민,
(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
[(5-tert-부틸-2-티에닐)메틸]아민,
[1-(5-tert-부틸피리딘-2-일)에틸]아민,
6-tert-부틸-4-메틸니코티노니트릴,
[1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸]아민,
[1-(6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-일)에틸]아민,
[1-(6-tert-부틸-2-메톡시피리딘-3-일)에틸]아민,
[1-(6-tert-부틸-4-메틸피리딘-3-일)에틸]아민,
6-tert-부틸-2-메틸니코티노니트릴, 및
[1-(6-tert-부틸-2-메틸피리딘-3-일)에틸]아민
으로 구성된 군에서 선택된 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 제조시 중간체로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
제약 조성물
본 발명의 한 실시양태에 따라, 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 불활성 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 환제, 시럽제, 산제, 과립제 또는 캡슐제일 수도 있고, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)용으로 적합한 형태, 예를 들어 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제일 수도 있고, 국소 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 연고제, 패치제 또는 크림제일 수도 있으며, 직장 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 좌제일 수도 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 1종 이상의 통상의 부형제, 제약상 허용가능한 희석제 및/또는 불활성 담체를 사용하는 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
인간을 포함하는 포유동물의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 경구 투여시에는 체중 1 kg 당 대략 0.01 mg 내지 250 mg이고, 비경구 투여시에는 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 250 mg이다.
상기 활성 성분의 전형적인 1일 투여량은 광범위한 범위 내에서 다양할 것이고, 관련 증상, 치료받을 질병의 중증도, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별 및 사용될 특정 화합물 등을 비롯한 각종 인자에 따라 달라질 것이며, 의사가 결정할 수 있다.
제약 조성물의 예
이하에서는, 포유동물에서 예방용 또는 치료용으로 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염 (이하, 화합물 X)을 함유하는 대표적인 제약 투여 형태를 예시한다:
(a): 정제 mg /정제
화합물 X 100
락토스 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5％ w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b): 캡슐제 mg /캡슐
화합물 X 10
락토스 488.5
스테아르산마그네슘 1.5
(c): 주사제 (50 mg / mL )
화합물 X 5.0％ w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0％ v/v
0.1 M 염산 (pH를 7.6으로 조정하기 위함)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5％ w/v
주사용수 100％가 될 때까지
상기 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 통상적인 절차에 따라 수득될 수 있다.
의약 용도
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물이 요법에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염 뿐만이 아니라 이들의 상응하는 활성 대사물질까지도 개개의 바닐로이드 수용체 1 (VR1)군에 대하여 높은 정도의 효력 및 선택성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 바닐로이드 수용체 1 (VR1)의 흥분성 활성화와 관련이 있는 상태의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
상기 화합물은 인간을 포함하는 포유동물에서 VR1의 억제 효과를 생성하는데 사용될 수 있다.
VR1은 말초 신경계 및 다른 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 VR1-매개 장애의 치료에 매우 적합하다고 예상된다.
본 발명의 화합물은 급성 및 만성 동통, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통의 치료에 적합하다고 예상된다.
이러한 장애의 예는 요통, 수술후 동통, 내장통, 예컨대 만성 골반 동통 등 을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 급성 및 만성 침해성 동통의 치료에도 적합하다고 예상된다.
추가의 관련 장애는 방광염, 예를 들어 간질성 방광염 및 그와 관련된 동통, 허혈, 좌골신경통, 당뇨병성 신경병증, 다발성 경화증, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 근섬유통, 건선과 관련이 있는 동통 및 다른 징후 및 증상, 암과 관련이 있는 동통 및 다른 징후 및 증상, 구토, 요실금, 과활동 방광 및 HIV 신경병증을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
추가의 관련 장애는 위-식도 역류 질환 (GERD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) 및 췌장염을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
다른 관련 장애는 호흡기 질환과 관련이 있고, 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐병 질환(chronic obstructive lung disease), 구체적으로는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 및 폐기종, 폐 섬유증 및 간질성 폐병 질환을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
다른 관련 장애는 비만 및 비만-관련 질환 또는 장애 또는 편두통이다.
한 실시양태에서, 비만 또는 비만-관련 질환 또는 장애는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당력 손상, 심혈관 질환, 고혈압, 인슐린 내성, 암 및 생식 장애로부터 선택된다.
VR1 억제제(들)은 경구 또는 흡입 경로로 투여될 수 있다. 호흡기 질환은 급성 및 만성 질병일 수 있고, 감염(들)과 관련이 있을 수 있고/있거나 환경 오염 및/또는 자극원에 대한 노출과 관련이 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 캡사이신, 최루 가스, 산 또는 열과 같은 VR1 활성화제에 대한 노출을 치료하기 위한 항독소로 사용될 수도 있다. 열과 관련하여, VR1 길항제는 (일광) 화상으로 유도된 동통 또는 화상으로 인한 염증성 동통에 잠재적인 용도가 있다.
추가로, 상기 화합물은 VR1 활성화제에 대한 내성의 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 VR1-매개 장애의 치료용 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 급성 및 만성 동통 장애의 치료용 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 급성 및 만성 침해성 동통의 치료용 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 급성 및 만성 신경병성 동통의 치료용 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 급성 및 만성 염증성 동통의 치료용 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 요통, 수술후 동통 및 내장통, 예컨대 만성 골반 동통의 치료용 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 방광염, 예를 들어 간질성 방광염 및 그와 관련된 동통, 허혈, 좌골신경통, 당뇨병성 신경병증, 다발성 경화증, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 근섬유통, 건선과 관련이 있는 동통 및 다른 징후 및 증상, 암과 관련이 있는 동통 및 다른 징후 및 증상, 구토, 요실금, 과활동 방광 및 HIV 신경병증의 치료용 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 위-식도 역류 질환 (GERD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) 및 췌장염의 치료용 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 폐쇄성 폐병 질환 및 폐기종, 폐 섬유증 및 간질성 폐병 질환을 포함하는 군에서 선택된 호흡기 질환의 치료용 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 VR1-매개 장애의 치료 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환 및 앞서 언급한 임의의 다른 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 VR1-매개 장애 및 급성 및 만성 동통 장애, 급 성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환, 및 앞서 언급한 임의의 다른 장애의 치료가 필요한 인간을 포함하는 포유동물에게 치료 유효량의 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, VR1-매개 장애 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환, 및 앞서 언급한 임의의 다른 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 VR1-매개 장애의 치료 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환, 및 앞서 언급한 임의의 다른 장애의 치료에 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법" 및 "치료"는 달리 구체적으로 나타내지 않는다면 방지 및 예방을 포함한다. 용어 "치료하다", "치료용" 및 "치료적으로"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는다면, 용어 "억제제" 및 "길항제"는 리간드에 의한 반응이 일어나게 하는 신호도입 경로를 임의의 수단에 의해서 부분적으로 또는 완벽하게 차단하는 화합물을 의미한다.
달리 언급하지 않는다면, 용어 "장애"는 바닐로이드 수용체 활성과 관련이 있는 임의의 상태 및 질환을 의미한다.
비-의약 용도
치료용 의약에 있어서의 용도 이외에도, 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 용 매화물 또는 용매화된 염은, 신규 치료제 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서 VR1-관련 활성의 억제제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템을 개발하고 표준화하는데 있어서의 약리 도구로서도 유용하다.
이하에서는, 본 발명을 하기하는 비-제한적 실시예로 예시한다.
약어
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMAP 디메틸아미노피리딘
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
히드로클로라이드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광법
ret. time 체류 시간
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
DMF 디메틸포름아미드
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
EtOAc 에틸 아세테이트
일반적인 방법
모든 출발 물질은 시판되는 것이거나 문헌에 기재된 것이었다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz의 브룩커(Brucker)에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 전기분무 (LC-MS, LC: 워터스(Waters) 2790, 컬럼 엑스테라(XTerra) MS C8 2.5 ㎛ 2.1×30 mm, 완충제 구배 H2O + 0.1％ TFA:CH3CN + 0.04％ TFA, MS: 마이크로매스(micromass) ZMD//아세트산암모늄 완충제) 이온화 기술을 이용하여 기록하였다.
중간체의 합성: 7-치환된 1H- 벤즈이미다졸 -1-일-아세트산, 1) 내지 5)
1) (7-니트로-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)아세트산 - 이 합성법은 WO 2004/100865에 기재되어 있다.
2) (7- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)아세트산 - 이 합성법은 WO 2004/100865에 기재되어 있다.
3) (6,7- 디플루오로 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)아세트산
Figure 112008052487547-PCT00004
a) 에탄올, 아미노에탄올
b) Pd/C 10％, 에탄올, 에틸 아세테이트
c) 1: 포름산, 2: 2 N NH3 에탄올
d) TEMPO, NaClO2, NaClO, MeCN, 6.8 인산염 완충제
A. 2-[(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)아미노]에탄올
에탄올 100 mL 중 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠 (5.0 g, 28.2 mmol) 및 에탄올아민 (1.72 g, 28.2 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반한 후에 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 건조해질 때까지 농축시키고, 80/20→20/80의 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 이용한 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 수득량, 수율: 3.8 g, 62％.
Figure 112008052487547-PCT00005
B. 2-[(6-아미노-2,3-디플루오로페닐)아미노]에탄올
에틸 아세테이트 70 mL 및 에탄올 30 mL 중 2-[(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)아미노]에탄올 (3.8 g, 17.4 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (380 mg)를 첨가하였다. 상기 반응물을 50 psi의 수소하에 3시간 동안 진탕시켰다. 압력을 주기적으로 조정하여 50 psi가 되도록 하였다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하여 에탄올로 헹구고 농축시켰다. 생성된 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008052487547-PCT00006
C. 2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올
포름산 100 mL 중 2-[(6-아미노-2,3-디플루오로페닐)아미노]에탄올의 용액을100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 건조해질 때까지 농축시켜, 에탄올 중 2 N NH3 100 mL 중에 취하고 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축시켜 에틸 아세테이트로 취하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 차가운 에틸 아세테이트로 헹구었다. 모액을 농축시켜 에틸 아세테이트/헵탄을 사용한 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 2-[(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)아미노]에탄올 3.8 g을 기초로 한 2-단계에 대하여 합한 수득량 또는 수율은 3.2 g 또는 93％이었다.
Figure 112008052487547-PCT00007
D. (6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산
2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올 (2.96 g, 15 mmol)을 MeCN 75 mL 및 인산나트륨 완충제 (56 mL, 0.67 M, pH 6.8)에 취하고, 상기 혼합물을 42℃로 가열하였다. TEMPO (165 mg, 1.05 mol)를 첨가한 후에 NaClO2 (3.38 g, 80％ 순수, 물 15 mL 중 30 mmol)의 용액 및 표백제(bleach) (물 7.5 mL 중 6％ NaOCl 350 ㎕)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 동시 적가하였다. 48시간 후, 동량의 NaClO2 및 표백제를 첨가하였다. 24시간이 더 지난 후, TEMPO (165 mg, 1.05 mol)를 첨가하고, 상기 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 짙은 색상이 된 반응물이 실온으로 냉각되도록 한 후에 Na2SO3 포화 용액 30 mL를 적가하였다 (발열). 상기 반응물은 거의 무색이 되었다. 2 N NaOH를 사용하여 pH를 9.2로 상승시키고, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 이어서, 2 N HCl을 사용하여 pH를 3.8로 낮추고, 상기 용액을 48시간 동안 방치하였다. 백색 결정질 물질 1.98 g을 회수하였다. 모액을 절반 부피로 감소시키고 방치하였다. 260 mg을 더 수집하였다 (합한 수득량, 수율: 2.23 g, 70％)
Figure 112008052487547-PCT00008
4) (7- 시아노 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)아세트산 - 이 합성법은 WO 2004/100865, 실시예 12에 기재되어 있다.
5) (7-아세틸-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)아세트산
A. 1-[1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-일]에타논
무수 THF (6.2 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴 (0.29 g, 1.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, MeLi (5.8 mL, 9.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후에는 상기 반응 혼합물이 주위 온도로 가온되도록 하고, 30분 동안 이 상태로 두었다. 이어서, 온도를 다시 -78℃로 만들고, 물 (4 mL)을 서서히 첨가하였다. 가온시킨 후에 상기 반응 혼합물을 pH 4로 산성화하고 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 와 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고 Na2SO4에서 건조 및 농축시켰다. 정제는 에틸 아세테이트 - 메탄올을 용출액으로서 사용한 속성 실리카 컬럼에서 수행하였다.
수득량 (수율): 0.25 g (80％). C11H12N2O3에 대한 계산치, m/z: 204.23, 실측치: 205.23 [M+H]+.
Figure 112008052487547-PCT00009
B. 표제 화합물
(7-아세틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산을 (7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산의 합성에 관하여 기재한 절차 (파트 D)에 따라 제조하고 트리에틸암모늄 염으로 단리하였다. 수득량 (수율): 116 mg (30％). C11H10N2O3에 대한 계산치, m/z: 218.21, 측정지: 219.16 [M+H]+.
Figure 112008052487547-PCT00010
중간체의 합성: 아민, 6) 내지 16)
6) N-[(1S)-1-(4- 히드록시페닐 )에틸]-2-(7-니트로-1H- 벤즈이미다졸 -1-일) 아세트아미드
표제 화합물을 표적 화합물의 합성에 관한 일반적인 방법 (하기 참조)에 따 라 (7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산 및 4-[(1S)-1-아미노에틸]페놀로부터 합성하였다.
Figure 112008052487547-PCT00011
7) 1-[6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일] 에탄아민
A. 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티노니트릴
6-클로로니코티노니트릴 (0.30 g, 2.2 mmol)에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.19 mL, 2.6 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1 M 용액, 2.5 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가한 후에 에틸 아세테이트로 추출 (2×20 mL)하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티노니트릴 0.42 g을 수득하였다 (96％).
Figure 112008052487547-PCT00012
B. THF (4 mL) 중 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티노니트릴 (0.42 g, 2.1 mmol)에 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 1.4 mL, 4.2 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 내지 5시간 동안 교반한 후에 -78℃로 냉각시켰다. 메탄올 (10 mL)을 첨가한 후에 수소화붕소나트륨 (0.24 g, 6.3 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 농축시켜 클로로포름 (40 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합물을 여과하여 층들의 분리를 용이하게 하였다. 유기 상을 분리하고, 염산 (5％, 20 mL)으로 추출하였다. 수성 상을 건조해질 때까지 진공하에 농축시키고, 아세토니트릴과 함께 2회 동시 증발시켜서 표제 생성물을 염산과의 염으로서 수득하였다 (0.4 g, 75％). 이것을 염기성화된 (pH 8 내지 9) 수용액으로부터 클로로포름으로 추출하여, 중성 형태의 1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민으로 전환시켰다.
Figure 112008052487547-PCT00013
8) 1-[6-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-3-일] 에탄아민
표제 화합물을 1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민의 합성에 관하여 기재한 2-단계 절차에 따라 합성하였고, 이때 6-클로로니코티노니트릴 및 2-플루오로에탄올로부터 출발하였다.
6-(2-플루오로에톡시)니코티노니트릴:
Figure 112008052487547-PCT00014
1-[6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민:
Figure 112008052487547-PCT00015
9) 1-[6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일] 에탄아민
표제 화합물을 1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민의 합성에 관하여 기재한 2-단계 절차에 따라 합성하였고, 이때 6-클로로니코티노니트릴 및 2,2-디플루오로에탄올로부터 출발하였다.
6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티노니트릴:
Figure 112008052487547-PCT00016
1-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민:
Figure 112008052487547-PCT00017
10) 1-[6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일] 에탄아민
표제 화합물을 1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민의 합성에 관하여 기재한 2-단계 절차에 따라 합성하였고, 이때 6-클로로니코티노니트릴 및 2,2,3,3-테트라플루오로프로판-1-올로부터 출발하였다.
6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코티노니트릴:
Figure 112008052487547-PCT00018
1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에탄아민:
Figure 112008052487547-PCT00019
11) 1-[6-( 시클로펜틸옥시 )피리딘-3-일] 에탄아민
표제 화합물을 1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민의 합성에 관하여 기재한 2-단계 절차에 따라 합성하였고, 이때 6-클로로니코티노니트릴 및 시클로펜탄올로부터 출발하였다.
6-(시클로펜틸옥시)니코티노니트릴:
Figure 112008052487547-PCT00020
1-[6-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]에탄아민:
Figure 112008052487547-PCT00021
12) 1-[4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ] 에탄아민
표제 화합물을 1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민의 합성에 관하여 기재한 단계 B의 절차에 따라 합성하였고, 이때 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴로부터 출발하였다.
Figure 112008052487547-PCT00022
14) 1-[4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에탄아민
A. 4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 4-히드록시-N-메틸피페리딘 (133 mg, 1.15 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (150 mg, 1.27 mmol)의 혼합물을 질소하에 10분 동안 교반하였다. 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (218 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1 M NaOH 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CHCl3/MeOH/진한 NH3, 95:5:0.5)로 정제하여 순수한 생성물 0.18 g (54％ 수율)을 무색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112008052487547-PCT00023
B. 표제 화합물을 1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민의 합성에 관하여 기재한 단계 B의 절차에 따라 합성하였고, 이때 4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 출발하였다. 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CHCl3/MeOH/진한 NH3, 80:20:1) 후의 수득량, 수율: 49 mg, 62％ (오일).
Figure 112008052487547-PCT00024
15) 1-[4-{[(2S)-2- 메톡시프로필 ] 옥시 }-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에탄아민
표제 화합물을 1-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민의 합성에 관하여 기재한 파트 A 및 파트 B의 절차에 따라 합성하였고, 이때 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 (S)-(+)-2-메톡시프로판올로부터 출발하였다. 실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CHCl3/MeOH/진한 NH3, 92:8:0.5) 후의 수득량, 수율: 39 mg, 30％ (오일).
Figure 112008052487547-PCT00025
16) 1-(4-{[(2S)-2- 메톡시프로필 ] 옥시 } 페닐 ) 에탄아민
A. tert-부틸 [1-(4-히드록시페닐)에틸]카르바메이트
THF (20 mL) 중 1-(4-히드록시페닐)에탄아민 (0.96 g, 7.0 mmol)에 트리에틸아민 (2.9 mL, 21 mmol)을 첨가한 후에 THF (20 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.8 g, 8.4 mmol)를 5분 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 교반하여 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트 9:1→1:1의 구배를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [1-(4-히드록시페닐)에틸]카르바메이트 1.1 g을 수득하였다 (64％).
Figure 112008052487547-PCT00026
B. tert-부틸 [1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}페닐)에틸]카르바메이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 [1-(4-히드록시페닐)에틸]카르바메이트 (0.31 g, 1.3 mmol)에 (s)-(+)-2-메톡시프로판올 (0.14 g, 1.5 mmol), 트리페닐포스핀 (0.36 g, 1.4 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.27 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트 4:1을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 tert-부틸 [1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}페닐)에틸]카르바메이트 0.29 g을 수득하였다 (74％).
Figure 112008052487547-PCT00027
C. 1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}페닐)에탄아민
tert-부틸 [1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}페닐)에틸]카르바메이트 (0.29 g, 0.94 mmol)에 디클로로메탄 (18 mL) 중 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 25분 동안 처리하여 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민 98:1:1을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 0.12 g (59％)의 수득량으로 수득하였다.
Figure 112008052487547-PCT00028
중간체의 합성: 아민, 19) 및 20)
19) [(5- tert -부틸-2- 티에닐 )에틸]아민
Figure 112008052487547-PCT00029
1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에타논 (410 mg, 2.2 mmol) 및 Ti(OiPr)4 (128 mg, 4.5 mmol)를 에탄올 중 2 N NH3 (5.5 mL, 11 mmol) 중에서 밤새 교반하였다. 이 페이스트에 NaBH4 (124 mg, 3.3 mmol)를 첨가하고, 24시간 더 계속 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 NH4OH로 희석하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기물들을 1 N HCl로 세척하였다. 수성 상을 분리하여 에틸 아세테이트로 세척하고, 1 N NaOH를 사용하여 염기성으로 만든 후에 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층들을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 수득량, 수율: 171 mg, 42％.
Figure 112008052487547-PCT00030
20) [1-(5- tert - 부틸피리딘 -2-일)에틸]아민
Figure 112008052487547-PCT00031
1-(5-tert-부틸피리딘-2-일)에타논 (2.2 mmol) 및 Ti(OiPr)4 (128 mg, 4.5 mmol)를 에탄올 중 2 N NH3 (5.5 mL, 11 mmol) 중에서 밤새 교반하였다. 이 페이스트에 NaBH4 (124 mg, 3.3 mmol)를 첨가하고, 24시간 더 계속 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 NH4OH로 희석하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기물을 1 N HCl로 세척하였다. 수성 상을 분리하여 에틸 아세테이트로 세척하고, 1 N NaOH를 사용하여 염기성으로 만든 후에 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층들을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다.
중간체의 합성: 니코티노니트릴 , 21) 내지 24)
Figure 112008052487547-PCT00032
21) 6- tert - 부틸니코티노니트릴
피발산 (144 mol, 5 당량) 및 AgNO3 (3.76 mmol, 0.13 당량)을 H2O 40 mL 중 3-시아노피리딘 (29 mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 10％ H2SO4 용액 60 mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 20분 더 교반한 후에 70℃로 가열하였다. (NH4)2S2O8 수용액 (8.6 mmol, 1.3 당량)을 30분에 걸쳐 적가하고, 2시간 동안 또는 TLC에서 완료된 것으로 나타날 때까지 계속 가열하였다. 얼음에서 냉각시킨 후에 2 N NaOH를 첨가하고, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 정제는 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카겔에서 수행하였다.
22) 6- tert -부틸-2- 클로로니코티노니트릴
표제 화합물을 6-tert-부틸니코티노니트릴의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 2-클로로니코티노니트릴 (3.91 g, 28 mmol), 피발산 (14.4 g, 141 mmol), AgNO3 (0.622 g, 3.66 mmol), (NH4)2S2O8 (8.36 g, 36.6 mmol) 및 50 mL의 10％ H2SO4로부터 출발하였다. 100 헵탄→95/5 헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 정상(normal phase) 크로마토그래피로 정제하였다 (수율, 수득량: 42％, 2.3 g).
Figure 112008052487547-PCT00033
23) 6- tert -부틸-2- 메톡시니코티노니트릴
표제 화합물을 6-tert-부틸니코티노니트릴에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 2-메톡시니코티노니트릴 (8.02 g, 5.98 mmol), 피발산 (3.05 g, 39.9 mmol), AgNO3 (0.13 g, 0.78 mmol), (NH4)2S2O8 (1.78 g, 7.78 mmol) 및 6 mL의 10％ H2SO4로부터 출발하였다. 95/5→90/10 헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 정상 크로마토그래피로 정제하였다 (수득량, 수율: 80 mg, 7％).
Figure 112008052487547-PCT00034
또한, 중간체 23은, 중간체 22 (100 mg, 0.5 mmol)를 MeOH 1.5 mL 중 K2CO3 (140 mg, 1.02 mmol)의 존재하에 160℃에서 30분 동안 극초단파 처리하여 제조하였다 (수득량, 수율: 68 mg, 72％).
24) 6- tert -부틸-4- 메틸니코티노니트릴
표제 화합물을 6-tert-부틸니코티노니트릴의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 4-메틸니코티노니트릴 (0.5 g, 4.23 mmol), 피발산 (2.2 g, 21.1 mmol), AgNO3 (0.09 g, 0.55 mmol), (NH4)2S2O8 (1.25 g, 5.5 mmol) 및 7.5 mL의 10％ H2SO4로부터 출발하였다. 95/5→90/10 헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 정상 크로마토그래피로 정제하였다 (수득량, 수율: 578 mg, 78％).
Figure 112008052487547-PCT00035
중간체의 합성: 아민, 25) 내지 28)
Figure 112008052487547-PCT00036
25) [1-(6- tert - 부틸피리딘 -3-일)에틸]아민
MeMgBr 1.4 M 75/25 톨루엔/THF (8.9 mL, 12.48 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 THF 15 mL 중 6-tert-부틸니코티노니트릴 (중간체 21) (1 g, 6.24 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 상기 반응물을 6시간 동안 교반하고, 드라이아이스 조에서 냉각시켰다. 이어서, MeOH를 적가한 후에 NaBH4 (0.59 g, 15.9 mmol)를 점진적으로 적가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반한 후에 물 및 CH2Cl2를 첨가하고, 생성된 페이스트를 셀라이트를 통해 여과하고 CH2Cl2로 헹구었다. 상기 반응물을 농축시켜 유기물들을 제거하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 1 M HCl로 추출하였다. 수성 층을 28％ NH4OH로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하여 농축시켰다 (수득량, 수율: 488 mg, 49％).
Figure 112008052487547-PCT00037
26) [1-(6- tert -부틸-2- 클로로피리딘 -3-일)에틸]아민
표제 화합물을 [1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸]아민의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 6-tert-부틸-2-클로로니코티노니트릴 (중간체 22) (2.0 g, 10.3 mmol), MeMgBr (18 mL, 25.7 mmol) 및 NaBH4 (970 mg, 25.7 mmol)로부터 출발하였다. 생성된 물질은 하기 커플링 단계에서 조 물질로 사용하였다 (수득량, 수율: 1.76 g, 79％)
Figure 112008052487547-PCT00038
27) [1-(6- tert -부틸-2- 메톡시피리딘 -3-일)에틸]아민
표제 화합물을 [1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸]아민의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 6-tert-부틸-2-메톡시니코티노니트릴 (중간체 23) (66 mg, 0.347 mmol), MeMgBr 1.4 M 75/25 톨루엔/THF (743 ㎕, 1.04 mmol) 및 NaBH4 (32.8 mg, 0.87 mmol)로부터 출발하였다. 후처리로 단리한 물질을 추가의 정제 없이 제조에 사용하였다.
28) [1-(6- tert -부틸-4- 메틸피리딘 -3-일)에틸]아민
표제 화합물을 [1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸]아민의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 6-tert-부틸-4-메틸니코티노니트릴 (중간체 24) (250 mg, 1.43 mmol), MeMgBr 1.4 M 75/25 톨루엔/THF (2.55 mL, 3.58 mmol) 및 NaBH4 (135 mg, 3.58 mmol)로부터 출발하였다. 15％→20％ MeOH/CH2Cl2를 사용한 정상 크로마토그래피로 정제하였다 (수득량, 수율: 55 mg, 20％).
Figure 112008052487547-PCT00039
중간체의 합성: 아민, 29) 내지 32)
Figure 112008052487547-PCT00040
29) 2- 메틸니코틴아미드
DMF 20 mL 중 2-메틸니코틴산 (0.537 mg, 3.9 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU (1.56 g, 4.1 mmol)를 첨가한 후에 DIPEA (0.72 mL, 4.1 mmol)를 적가하였다. 이어서, NH3 (g)을 상기 용액에 15분 동안 버블링하였다. 상기 반응물이 밤새 교반되도록 하였다. 생성된 페이스트를 여과하여 차가운 DMF로 헹구고 버렸다. 모액을 농축시키고 CH2Cl2/MeOH 중 7 N NH3 93/7을 용출액으로서 사용한 정상 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체를 수득하였다 (405 mg, 76％).
Figure 112008052487547-PCT00041
30) 2- 메틸 - 니코티노니트릴
시아눌산 (418 mg, 2.2 mmol)을 얼음에서 냉각시킨 DMF 2.5 mL 중 2-메틸-니코틴아미드 (중간체 29) (613 mg, 4.5 mmol)의 현탁액에 한꺼번에 첨가하였다. 상기 반응물을 2.5시간 동안 교반한 후에 얼음에 부었다. 상기 반응물을, 유기 층이 더이상 생성물을 함유하지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헵탄 0→50 구배를 사용한 후에 50/50 EA/헵탄을 사용한 정상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득량, 수율: 216 mg, 41％.
Figure 112008052487547-PCT00042
31) 6- tert -부틸-2- 메틸니코티노니트릴
표제 화합물을 6-tert-부틸니코티노니트릴의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 2-메틸-니코티노니트릴 (중간체 30) (216 mg, 1.7 mmol), 피발산 (868 mg, 8.5 mmol), AgNO3 (38.5 mg, 0.23 mmol), (NH4)2S2O8 (504 mg, 2.2 mmol) 및 10％ H2SO4 3.75 mL로부터 출발하였다. 100％ 헵탄→90/10 헵탄/EA를 사용한 정상 크로마토그래피로 정제하여 모노- 및 디-t-부틸화된 피리딘 둘다의 혼합물 240 mg을 수득하였다. 상기 물질을 하기 [1-(6-tert-부틸-2-메틸피리딘-3-일) 에틸]아민 (중간체 32) 제조시에 조 물질로서 사용하였다.
32) [1-(6- tert -부틸-2- 메틸피리딘 -3-일)에틸]아민
표제 화합물을 6-tert-부틸니코티노니트릴의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 상기한 조 물질 6-tert-부틸-2-메틸니코티노니트릴 (중간체 31) (100 mg, 0.57 mmol), MeMgBr 1.4 M 75/25 톨루엔/THF (1.4 mL, 1.4 mmol) 및 NaBH4 (55 mg, 1.4 mmol)로부터 출발하였다. 20％ MeOH/CH2Cl2를 사용한 정상 크로마토그래피로 정제하였다 (수득량, 수율: 31.5 mg, 29％).
Figure 112008052487547-PCT00043
표적 화합물의 합성
일반적인 방법 1
THF (10 mL) 중 N-[(1S)-1-(4-히드록시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드 (0.25 g, 0.73 mmol)에 적절한 시판 알콜 (0.88 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.21 g, 0.80 mmol)을 첨가한 후에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (160 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 휘발물질을 제거하였다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC로 정제하였다.
일반적인 방법 2
아세토니트릴 (1 mL) 중 상기한 바와 같이 제조한 7-치환된 (1H-벤즈이미다 졸-1-일)아세트산 (0.14 mmol), 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.28 mmol) 및 적절한 아민 (시판되는 것이거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 것이거나, 또는 상기한 것, 0.15 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (80 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 내지 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올로 켄칭(quenching)시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다.
실시예 7 내지 실시예 51에서는, 조 물질을 아세토니트릴 중 0.1 M 수성 아세트산암모늄 구배를 용출액으로 사용한 엑스테라 C8 컬럼 (19×300 mm)에서의 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 52 내지 실시예 76에서는, 조 물질을 0.05％ 수성 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴 (또는, 분리에 최상인 pH 조건에 따라서는 10 mM 수성 중탄산암모늄 및 아세토니트릴)의 구배를 용출액으로 사용한 페노메넥스(Phenomenex), 시너시(Synersi) 4 μ 폴라(Polar) RP (또는 제미니(Gemini) 5μ C18) 컬럼에서의 정제용 HPLC로 정제하였다.
하기 표 1의 화합물은 일반적인 방법 1에 따라 합성하였다:
Figure 112008052487547-PCT00044
Figure 112008052487547-PCT00045
Figure 112008052487547-PCT00046
하기 표 2의 화합물은 일반적인 방법 2에 따라 합성하였다:
Figure 112008052487547-PCT00047
Figure 112008052487547-PCT00048
Figure 112008052487547-PCT00049
Figure 112008052487547-PCT00050
Figure 112008052487547-PCT00051
Figure 112008052487547-PCT00052
Figure 112008052487547-PCT00053
Figure 112008052487547-PCT00054
Figure 112008052487547-PCT00055
Figure 112008052487547-PCT00056
Figure 112008052487547-PCT00057
Figure 112008052487547-PCT00058
Figure 112008052487547-PCT00059
Figure 112008052487547-PCT00060
Figure 112008052487547-PCT00061
Figure 112008052487547-PCT00062
Figure 112008052487547-PCT00063
Figure 112008052487547-PCT00064
Figure 112008052487547-PCT00065
Figure 112008052487547-PCT00066
Figure 112008052487547-PCT00067
Figure 112008052487547-PCT00068
실시예 72: N-[1-(6- tert -부틸-2- 메톡시피리딘 -3-일)에틸]-2-(7- 시아노 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일) 아세트아미드
표제 화합물을 2-메틸니코틴아미드의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 [1-(6-tert-부틸-2-메톡시피리딘-3-일)에틸]아민 (중간체 27) (85 mg, 0.48 mmol), 7-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산 (96 mg 0.48 mmol), HATU (173 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (209 ㎕, 1.20 mmol)로부터 출발하였다. 상기 생성물을 물 첨가로 유도된 침전 후에 여과하여 회수하였다 (수득량, 수율: 27 mg, 46％).
Figure 112008052487547-PCT00069
실시예 73: N-[1-(6-tert-부틸-2-메틸피리딘-3-일)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤 즈이미다졸 -1-일) 아세트아미드
표제 화합물을 2-메틸니코틴아미드의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 [1-(6-tert-부틸-2-메틸피리딘-3-일)에틸]아민 (중간체 32) (31.5 mg, 0.16 mmol), 6,7-디플루오로벤즈이미다졸-1-아세트산 (35 mg 0.16 mmol), HATU (38 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA (71 ㎕, 0.41 mmol)로부터 출발하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응물을 농축시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 이어서, 상기 생성물을 아세톤/헥산을 사용한 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (수득량, 수율: 25 mg, 40％).
Figure 112008052487547-PCT00070
실시예 74: N-[1-(6-tert-부틸-4-메틸피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미 다졸 -1-일) 아세트아미드
표제 화합물을 2-메틸니코틴아미드의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 [1-(6-tert-부틸-4-메틸피리딘-3-일)에틸]아민 (중간체 28) (52 mg, 0.27 mmol), 7-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산 (54.4 mg, 0.27 mmol), HATU (108 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (117 ㎕, 2.5 mmol)로부터 출발하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응물을 농축시킨 후에 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (수득량, 수율: 31.3 mg, 31％).
Figure 112008052487547-PCT00071
실시예 75: N-[1-(6- tert -부틸-2- 클로로피리딘 -3-일)에틸]-2-(7- 시아노 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일) 아세트아미드
표제 화합물을 2-메틸니코틴아미드의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 [1-(6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-일)에틸]아민 (중간체 26) (100 mg, 0.47 mmol), 7-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산 (0.42 mmol), HATU (191 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (182 ㎕, 1.41 mmol)로부터 출발하였다. 상기 생성물을 물 첨가로 유도된 침전 후에 여과하여 회수하였다. 수득량, 수율: 111 mg, 67％.
Figure 112008052487547-PCT00072
실시예 76: N-[1-(6- tert - 부틸피리딘 -3-일)에틸]-2-(7- 시아노 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일) 아세트아미드
표제 화합물을 2-메틸니코틴아미드의 합성에 관하여 기재한 절차에 따라 합성하였고, 이때 [1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸]아민 (중간체 25) (93 mg, 0.52 mmol), 7-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산 (100 mg, 0.5 mmol), HATU (198 mg, 0.52 mmol) 및 DIPEA (226 ㎕, 1.3 mmol)로부터 출발하였다. 물을 첨가하고, 상기 반응물을 농축시킨 후에 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112008052487547-PCT00073
약리
1. hVR1 FLIPR (형광측정 화상 플레이트 판독기) 스크리닝 검정
hVR1를 안정적으로 발현하는 형질감염된 CHO 세포 (15,000개 세포/웰)를 블랙(black) 투명 바닥 384 플레이트 (그라이너(Greiner)) 중의 배지 50 ㎕ 중에 접종하고, 가습 인큐베이터 (37℃, 2％ CO2)에서 24시간 내지 30시간 동안 성장시킨 후에 실험하였다.
이어서, 세포 플레이트를 뒤집어서 배지를 제거하고, 2 μM Fluo-4를 멀티드랍(multidrop) (랩시스템즈(Labsystems))으로 첨가하였다. 37℃ 및 2％ CO2하의 암실에서 40분 동안 염료 인큐베이션한 후에, 세포 밖에 존재하는 염료를 EMBLA (스카트론(Scatron))로 세척해 내고, 세포가 검정 완충제 (1× HBSS, 10 mM D-글루코스, 1 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 10× 7.5％ NaHCO3 및 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid)) 40 ㎕ 중에 있도록 하였다.
FLIPR 검정 - IC 50 결정 프로토콜
IC50 결정을 위해서, FLIPR 필터 1 (em 520 nm 내지 545 nm)을 사용하여 형광을 판독하였다. 30초 동안 세포 기준선 기록을 행한 후에 10가지 적정된 절반-로그 농도의 시험 화합물을 20 ㎕ 첨가하여, 세포에서의 농도가 3 μM 내지 0.1 nM 범위가 되도록 하였다. 데이타를 추가의 5분 동안 2초마다 수집한 후에 VR1 효능제 용액인 20 nM 내지 50 nM 캡사이신 용액을 FLIPR 피펫으로 첨가하였다. FLIPR은 4분 더 계속 데이타를 수집하였다. hVR1에 대한 길항 성질을 갖는 화합물은 캡사이신 첨가에 대한 반응에서 세포내 칼슘 증가를 억제할 것이다. 따라서, 이것은 화합물이 없는 완충제 대조군과 비교할 때 형광 신호를 감소시켜 감소된 형광 판독치를 제공하였다. 데이타를 FLIPR 프로그램으로 캡사이신 첨가시의 곡선하 형광 계산치의 합으로서 익스포트(export)하였다. 최대 억제, 힐 경사(Hill slope) 및 각 화합물에 대한 IC50 데이타를 생성하였다.
2. HEK T- REX hVR1 을 사용한, hVR1 FLIPR (형광측정 화상 플레이트 판독기) 스크리닝 검정
HEK T-REX hVR1 유도가능한 세포를 보충된 DMEM 배지 (10％ FBS, 2 mM 글루타민, 5 ㎍/mL 블라스티시딘 및 350 ㎍/mL 제오신)에서 성장시켰다. HEK 세포를 선별 작용제가 없는 DMEM 배지 중에서 가습 인큐베이터 (5％ CO2 및 37℃)에서 10000개 세포/웰/50 ㎕로 24시간 동안 또는 5,500개 세포/웰로 48시간 동안 384-블랙(black) 폴리리신 코팅된 플레이트 (코스타(Costar))에 플레이팅하였다. HEK T-Rex hVR1 세포를 0.1 ㎍/mL 테트라사이클린을 사용하여 16시간 동안 유도한 후에 실험하였다.
이어서, 세포 플레이트를 뒤집어서 배지를 제거하고, 2 μM Fluo-4를 멀티드랍 (랩시스템즈)으로 첨가하였다. 37℃ 및 2％ CO2하의 암실에서 30분 내지 40분 동안 염료 인큐베이션한 후에, 세포 밖에 존재하는 염료를 마이크로플레이트워셔 스카트론 엠블라(MicroplateWasher Skatron Embla) 384로 세척해 내고, 세포가 검정 완충제 (Ca++/Mg++/중탄산나트륨이 없는 1× HBSS, 1 mM CaCl2 및 5 mM D-글루코스) 25 ㎕ 중에 있도록 하였다.
FLIPR 검정 - IC 50 결정 프로토콜
IC50 결정을 위해서, FLIPR 필터 1 (em 520 nm 내지 545 nm)을 사용하여 형광을 판독하였다. 10초 동안 세포 기준선 기록을 행한 후에 10개 시점에서 3배 농도로 희석한 시험 화합물을 12.5 ㎕ 첨가하여, 세포에서의 농도가 22.5 μM 내지 0.1 nM 범위이도록 하였다. 데이타를 추가의 5분 동안 2초마다 수집한 후에 VR1 효능제 용액인 20 nM (또는 50 nM) 캡사이신 용액을 FLIPR 피펫으로 첨가하였다. FLIPR은 4분 더 계속 데이타를 수집하였다. hVR1에 대한 길항 성질을 갖는 화합물은 캡사이신 첨가에 대한 반응에서 세포내 칼슘 증가를 억제할 것이다. 따라서, 이것은 화합물이 없는 완충제 대조군과 비교할 때 형광 신호를 감소시켜 감소된 형광 판독치를 제공하였다. 데이타를 FLIPR 프로그램으로 캡사이신 첨가시의 곡선하 형광 계산치의 합으로서 익스포트하였다. 최대 억제, 힐 경사 및 각 화합물에 대한 IC50 데이타를 생성하였다.
3. 성숙 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (100 g 내지 300 g)로부터 DRG를 박리하여 빙상에서 L15 레이보비쯔(Leibovitz) 배지 중에 두었다. DMEM + 5％ 혈청 중에 용해한 콜라게나제 80 U/mL + 디스파제 34 U/mL를 사용하여, 신경절에 밤새 37℃에서 효소 처리를 행하였다. 다음 날, 가열 연마된 파스퇴르 피펫을 사용하여 세포를 분쇄시키고, 폴리-D 리신 (1 mg/mL)이 코팅되어 있는 58 mm 직경의 넌크(Nunc) 세포 디쉬 중심부에 접종하였다. DRG를 L-글루타민은 함유하지 않지만 피리독신, 6 mg/mL D(+)-글루코스, 100 ㎍/mL 아포-트랜스페린, 1 mg/mL BSA, 20 ㎍/mL 인슐린, 2 mM 1-글루타민, 50 IU/mL 페니실린, 50 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 0.01 ㎍/mL NGF-7S를 함유하는 둘베코(Dulbecco's) MEM/NUT MIX F-12 (1:1)를 함유하는, 소 태아 혈청이 없는 규정된 배지 중에서 배양하였다.
세포가 2일 내지 최대 4주 동안 성장하였을 때 실험을 실시하였다. 신경돌기의 크기 및 존재를 기초로 하여 세포를 선별하였다. 긴 돌기를 가진 작은 세포를 사용하여 기록하였다 (대개가 C 뉴런인 듯하며, 천연 VR1 수용체를 가짐).
하기 용액 (칼슘 이온-무함유)을 사용하여, 상기 세포를 통상적인 온전한 세포 전압 클램프 패치 클램프로 기록하였다:
세포외 용액은 다음 (mM 단위)을 포함하였음: NaCl 137, KCl 5, MgCl2 ·H2O 1.2, HEPES 10, 글루코스 10, EGTA 5, 수크로스 50, NaOH를 사용하여 pH를 7.4로 조정함.
세포내 용액은 다음을 포함하였음: K-글루코네이트 140, NaCl 3, MgCl2 ·H2O 1.2, HEPES 10, EGTA 1, KOH를 사용하여 pH를 7.2로 조정함.
세포가 흡입되면, 캡사이신 (500 nM) 퍼프를 사용하여 세포가 VR1 수용체를 발현하였는지 여부를 결정하였다. 발현하지 않은 경우에는 새로운 세포를 택하였다. 발현한 경우에는 화합물을 용량을 증가시키면서 첨가한 후에 캡사이신 펄스 (500 nM)를 가하여 IC50 값을 결정하였다.
약어 목록
VR1 바닐로이드 수용체 1
IBS 과민성 대장 증후군
IBD 염증성 장 질환
GERD 위-식도 역류 질환
DRG 후근 신경절
BSA 소 혈청 알부민
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산
EGTA 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산
DMEM 둘베코 개질 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
결과
상기한 검정법으로 측정했을 때, 전형적인 IC50 값은 150 nM 이하였다. 본 발명의 한 측면에서, IC50은 10 nM 미만이다.
Figure 112008052487547-PCT00074
Figure 112008052487547-PCT00075
Figure 112008052487547-PCT00076
생물학적 시험
생체내 실험
본 발명에 따른 화합물 중 몇가지의 생체내 약리 성질은 통상적인 2가지 NSAID-민감성 염증성 모델인 카라게난 모델 및 프로인트 완전 아쥬반트(Freund's Complete Adjuvant, FCA) 모델을 사용하여 결정하였다.
카라게난 모델에서는 0.9％ 멸균 염수 중에 1％ 농도로 용해한 카라게난-람다 (조류(algae)-유래의 다당류, 제IV형, 100 ㎕, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))를 사용하고, 프로인트 완전 아쥬반트 모델에서는 FCA (25 ㎕, 시그마-알드리치, (FCA 1 mL는 열 사멸시켜 건조한 결핵균 1 mg, 광유 0.85 mL 및 만니드 모노올레에이트 0.15 mL를 함유함. [Nagakura et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003; 306(2):490-497] 참조))를 사용하여, 이것들 각각을 래트 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면 (발바닥내; i.pl.) 아래의 피하 공간에 주사하였다. 이것으로 부종, 발적 및 통각과민을 수반하는 염증성 반응이 야기되었다. 열 (및 기계적) 통각과민은 카라게난의 경우에는 3시간 후에 완전히 나타나서 6시간 동안 안정적으로 유지된 반면에 FCA는 24시간 후에 완전히 나타나서 1주 동안 안정적으로 유지되었다. 통각과민의 정도를 평가하기 위해서 열 발바닥 시험을 택하였는데, 이것이 강력하고 일정하고 재현가능한 종점이기 때문이다 (통각을 평가하는 하르그리브스(Hargreaves) 방법을 기초로 함. [Pain, 1988; 32(1):77-88] 참조). 래트를 30℃로 유지시킨 개개의 플렉시글라스 박스의 유리 표면에 놓고, 열 공급원 (열 증가 속도: 약 1.1℃/초)을 상기 주사된 발의 발바닥 표면에 맞추어 가하였다. 열 공급을 개시한 후부터 상기 동물이 발을 움추릴 때까지의 시간을 기록하였다. 미처치 동물과 비교하여 발 움추림 잠복기(Paw Withdrawal Latency, PWL)가 감소한 것은 통각과민 상태를 나타낸다.
통각과민이 반전되는 정도는, 화합물이 PWL을 정상 수준으로 되돌리는 능력으로 측정하였다
실시예 52의 N-[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 실시예 10의 2-(7-니트로-벤조이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-3-일]-에틸}-아세트아미드의 보다 활성인 거울상이성질체, 및 실시예 2의 N-{(S)-1-[4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-페닐]-에틸}-2-(7-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세트아미드를 수립된 염증 기간 동안에 경구 투여 (실시예 7의 2-(7-니트로-벤조이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-에틸}-아세트아미드의 보다 활성인 거울상이성질체는 피하 주사로 투여하였음)하고, 이것들 각각의 Tmax를 시험하였다. 상기한 보다 활성인 거울상이성질체는, 효소적으로 분할하여 산에 커플링시킨 중간체로부터 화합물을 제조하여 약 90％의 거울상이성질체 순도를 갖는 표적 화합물을 생성하여 수득하였다. 상기 표적 화합물을 키랄 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 각 동물의 PWL을 2회씩 측정하고, 이러한 2회 결과의 평균치를 반응값으로 하였다. 이어서, 주어진 군 내 모든 동물의 반응값의 평균을 구하고, 각 군마다 표준 편차 및 평균 표준 오차(Standard Error of the Mean, SEM)를 계산하였다. 데이타는 평균 ± SEM으로 나타냈다. 통계적 유의성은 미처치군과 처치군 사이의 비교를 위해 T-검정으로 평가하였고, 약물 효과에 관한 대조군 (비히클) 시험에 대하여 일원 ANOVA(One Way ANOVA) 및 이후 홀름-시닥(Holm-Sidak) 멀티플 비교를 실시하였다. 통계적 유의성의 수준은 p < 0.05로 설정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)® 버전 4를 사용하여 원시 데이타의 비-선형 회귀 분석 (가변 경사의 S자형 방정식 모델을 사용함)을 행하여, ED50, EC50, EC80 및 Emax를 계산하였다.
임의의 조작 전에, 래트 (150 g 내지 175 g, 캐나다 세인트 콘스탄트 소재의 챨스 리버(Charles River))를 항온실 (22±1.5℃, 30％ 내지 80％ 습도, 12시간씩의 명/암 주기)에 7마리 내지 9마리씩의 군으로 가두고, 1일 이상 동안 동물 실험실에서 적응시켜 사용하였다. 모든 실험 프로토콜은 아스트라제네카(AstraZeneca) 동물 관리 위원회의 승인을 받았다. 실험은 상기 주기 중 명기일 때 수행하였고, 방에 300 lux 강도의 조명을 켰다. 동물은 음식과 물을 마음껏 섭취하였다.
침해성 동통에 있어서 시험한 화합물의 생체내 효능 및 효력을 하기 표 5에 정리하였다. 시험한 화합물은 카라게난- 및 FCA-유도된 열 통각과민 둘다를 반전시키는데 있어서 강력하고 효과적이었다.
카라게난 및 FCA 모델에서 시험 화합물의 생체내 효능 및 효력
카라게난 모델 FCA 모델
화합물이 제조된 실시예 번호 52 10 활성 거울상이성질체 2 7 활성 거울상이성질체 52
ED 50 (μ mol / kg ) 37.4 3.2 1.3 6.0 119.7
EC 50 (μM) 0.5 0.39 0.105 0.75 1.6
Emax 관찰값 (％) 74 81 79 94 78
외삽 추정된 Emax (％) >100 >100 79 >100 >100
EC 80 (μM) 1.4 2.1 0.17 2.0 4.6

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염:
    <화학식 I>
    Figure 112008052487547-PCT00077
    상기 식에서,
    R1은 니트로, 시아노, 할로 및 아세틸로부터 선택되고,
    R2는 페닐, 헤테로아릴, 페닐메틸 및 페닐옥시메틸로부터 선택되고,
    여기서의 R2는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, 할로, C1 - 6할로알콕시, C3 - 7시클로알콕시, C3 - 7시클로알킬, C1 - 6알키닐, C3 - 7시클로알킬알콕시, C3 - 7헤테로시클로알킬옥시 및 C1 - 3알콕시C1 - 6알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 이때의 상기 치환체(들) Q는 R2의 방향족 및/또는 헤테로방향족 고리(들)에 부착되며,
    R3은 H 또는 F이고,
    R4는 메틸, 메톡시카르보닐 또는 에틸이거나, 또는
    R2와 R4가 함께 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 니트로, 시아노, 플루오로, 클로로 및 아세틸로부터 선택된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 니트로인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 시아노 또는 할로인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 시아노, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 페닐, 피리디닐, 티에닐, 페닐메틸 및 페닐옥시메틸로부터 선택된 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 페닐이고, 여기서의 치환체 Q 하나는 부착 지점에 대하여 파라-위치인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 피리딘-3-일이고, 여기서의 치환체 Q 하나는 피리딘 고리의 위치 6에서의 치환체인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 피리딘-2-일이고, 여기서의 치환체 Q 하나는 피리딘 고리의 위치 5에서의 치환체인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 티엔-2-일이고, 여기서의 치환체 Q 하나는 티오펜 고리의 위치 5에서의 치환체인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2가 페닐메틸인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 페녹시메틸인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Q가 (1-메틸프로프-2-인-1-일)옥시, 1-메틸프로필옥시, 2,2,2-트리플루오로-에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시, 2,2-디플루오로-에톡시, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시-1-메틸-에톡시, 2-메톡시-프로폭시, 클로로, 클로로(디플루오로)메틸, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필, 시클로프로필메톡시, 에톡시, 에티닐페닐, 플루오로, 이소프로폭시, 이 소프로필, 메톡시, 메틸피페라지닐, 메틸피페리디닐옥시, 프로폭시, tert-부틸, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2가 2개의 치환체 Q로 치환되고, 이들 치환체 Q 중 하나는 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시, 2-플루오로에톡시, 시클로펜틸옥시, 메톡시, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시, 2-메톡시프로필옥시, 메틸피페라지닐 및 메틸피페리디닐옥시로부터 선택되고, 나머지 다른 하나는 클로로, 플루오로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R2와 R4가 함께 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 시스템을 형성하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R2와 R4가 함께 바이시클릭 고리 시스템을 형성하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R2와 R4가 함께 크로마닐기를 형성하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    R1이 니트로, 시아노, 클로로, 플루오로 및 아세틸로부터 선택되고,
    R2가 (1-메틸프로프-2-인-1-일)옥시, 1-메틸프로필옥시, 2,2,2-트리플루오로-에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시, 2,2-디플루오로에톡시, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시-1-메틸-에톡시, 2-메톡시-프로폭시, 클로로, 클로로(디플루오로)메틸, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필, 에톡시, 에티닐페닐, 플루오로, 이소프로필, 메틸피페라지닐, 메틸피페리디닐옥시, 프로폭시, tert-부틸, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 페닐이고, 여기서의 치환체 Q 하나는 부착 지점에 대하여 파라-위치인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    R1이 니트로, 시아노 및 플루오로로부터 선택되고,
    R2가 (1-메틸프로프-2-인-1-일)옥시, 1-메틸프로필옥시, 2,2,2-트리플루오로-에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시-1-메틸-에톡시, 클로로, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필, 에톡시, 에티닐페닐, 플루오로, 이소프로필, 메틸피페라지닐, 메틸피페리디닐옥시, 프로폭시, tert-부틸, 트리플루 오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 페닐이며, 여기서의 치환체 Q 하나는 부착 지점에 대하여 파라-위치인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    R1이 니트로, 시아노, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고,
    R2가 2,2,2-트리플루오로-에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시, 2,2-디플루오로-에톡시, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-이소프로폭시, 클로로, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필메톡시, 이소프로폭시, tert-부틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 피리디닐 또는 티에닐인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R2가 2,2,2-트리플루오로-에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시, 2,2-디플루오로-에톡시, 2-이소프로폭시, 클로로, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필메톡시, 이소프로폭시, tert-부틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들) Q로 치환된 피리디닐 또는 티에닐인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-아세틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[클로로(디플루오로)메틸]페닐}에틸)아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-에티닐페닐)에틸]아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-벤조이미다졸-1-일)-N-[1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에틸 ]-아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드,
    2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에 틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
    메틸 (4-tert-부틸페닐){[(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세틸]아미노}아세테이트,
    N-((1S)-1-{4-[(1-메틸프로프-2-인-1-일)옥시]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤 즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-((1S)-1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(1-{2-클로로-4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(1-{4-[클로로(디플루오로)메틸]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(1-{5-클로로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]피리딘-3-일}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(1-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]피리딘-3-일}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[(1S)-1-(4-에톡시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[(1S)-1-(4-이소프로폭시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[(3R)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[(3R)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-(7-니트로- 1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-시클로프로필페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-에티닐페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(5-tert-부틸피리딘-2-일)에틸]-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{(1S)-1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{(1S)-1-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[4-(시클로펜틸옥시)-3-플루오로페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[5-클로로-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[6-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(6-tert-부틸-2-메톡시피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(6-tert-부틸-2-메틸피리딘-3-일)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(6-tert-부틸-4-메틸피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 및
    N-[1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    N-((1S)-1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
    N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 및
    N-[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-아세틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[클로로(디플루오로)메틸]페닐}에틸)아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-에티닐페닐)에틸]아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에 틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{(1S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[1-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드,
    2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아미드,
    메틸 (4-tert-부틸페닐){[(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세틸]아 미노}아세테이트,
    N-((1S)-1-{4-[(1-메틸프로프-2-인-1-일)옥시]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-((1S)-1-{4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(1-{2-클로로-4-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]페닐}에틸)-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(1-{4-[클로로(디플루오로)메틸]페닐}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[(1S)-1-(4-에톡시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[(1S)-1-(4-이소프로폭시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-시클로프로필페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-에티닐페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{(1S)-1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{(1S)-1-[4-(2-메톡시-1-메틸에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[4-(시클로펜틸옥시)-3-플루오로페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 및
    N-{1-[4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    N-{1-[6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(1-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]피리딘-3-일}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[6-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(1-{5-클로로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]피리딘-3-일}에틸)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]프로필}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}아세트아미드,
    N-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[5-클로로-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-클로로-벤조이미다졸-1-일)-N-[1-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-에틸]- 아세트아미드,
    N-[1-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-{1-[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(5-tert-부틸피리딘-2-일)에틸]-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭 시)피리딘-3-일]에틸}아세트아미드,
    N-{1-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 및
    N-[1-(5-tert-부틸-2-티에닐)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  27. 제1항에 있어서,
    N-[1-(6-tert-부틸-2-메톡시피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(6-tert-부틸-2-메틸피리딘-3-일)에틸]-2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(6-tert-부틸-4-메틸피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드, 및
    2-(7-아세틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[(1S)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]아세트아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  28. 활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 불활성 담체를 포함하는 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 바닐로이드 수용체 1(vanilloid receptor 1, VR1)-매개 장애의 치료, 및 급성 또는 만성 신경병성 동통 및 급성 또는 만성 염증성 동통과 같은 급성 및 만성 동통 장애 및/또는 호흡기 질환의 치료용 제약 조성물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  31. 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  32. VR1-매개 장애의 치료, 및 급성 또는 만성 신경병성 동통 및 급성 또는 만성 염증성 동통과 같은 급성 및/또는 만성 동통 장애 및/또는 호흡기 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용 도.
  33. 급성 및 만성 침해성 동통의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  34. 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 근섬유통(fibromyalgia), 요통, 수술후 동통, 만성 골반 동통, 방광염, 과민성 대장 증후군 (IBS), 췌장염과 같은 내장통, 허혈, 좌골신경통, 당뇨병성 신경병증, 다발성 경화증, 간질성 방광염 및/또는 간질성 방광염과 관련이 있는 동통, HIV 신경병증, 천식, 기침, 만성 폐쇄성 폐병 질환, 구체적으로는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 및 폐기종, 폐 섬유증 및 간질성 폐병 질환, 및/또는 염증성 장 질환 (IBD), 위-식도 역류 질환 (GERD), 건선과 관련이 있는 동통 및 다른 징후 및 증상, 암과 관련이 있는 동통 및 다른 징후 및 증상, 구토, 요실금 및/또는 과활동 방광, 및 이러한 질환과 관련이 있는 징후 및 증상의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  35. 비만 및/또는 편두통의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  36. 화상으로 유도된 동통 및/또는 화상으로 인한 염증성 동통의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  37. VR1-매개 장애의 치료, 및 급성 또는 만성 신경병성 동통 및 급성 또는 만성 염증성 동통과 같은 급성 및 만성 동통 장애 및/또는 호흡기 질환의 치료가 필요한 인간을 포함하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, VR1-매개 장애의 치료, 및 급성 또는 만성 신경병성 동통 및 급성 또는 만성 염증성 동통과 같은 급성 및 만성 동통 장애 및/또는 호흡기 질환의 치료 방법.
  38. N-[(1S)-1-(4-히드록시페닐)에틸]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    1-[6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민,
    1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민,
    1-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]에탄아민,
    1-[6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일]에탄아민,
    1-[6-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]에탄아민,
    1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}페닐)에탄아민,
    1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에탄아민,
    1-[4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민,
    1-[4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민,
    6-tert-부틸-4-메틸니코티노니트릴,
    [1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸]아민,
    [1-(6-tert-부틸-2-클로로피리딘-3-일)에틸]아민,
    [1-(6-tert-부틸-2-메톡시피리딘-3-일)에틸]아민,
    [1-(6-tert-부틸-4-메틸피리딘-3-일)에틸]아민,
    6-tert-부틸-2-메틸니코티노니트릴, 및
    [1-(6-tert-부틸-2-메틸피리딘-3-일)에틸]아민
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  39. 화학식 I의 화합물 제조시의 중간체로서의 제38항의 화합물의 용도.
  40. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 탈양성자화 형태를 적합한 용매 중에서 옥살릴 클로라이드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸로부터 선택된 활성화제로 처리한 후에 NH2CHR2R4로 처리하여, R1, R2, R3 및 R4가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008052487547-PCT00078
    .
  41. 하기 화학식 III의 화합물을 알콜 R5OH (여기서, R5는 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, C1 - 3알콕시C1 - 6알킬 및 C1 - 3알킬C1-6알콕시로부터 선택됨)를 사용하여 미쯔노부(Mitsunobu) 반응으로 화학식 Ia의 화합물로 전환시켜서, R1 및 R3이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008052487547-PCT00079
    .
KR1020087017908A 2005-12-23 2006-12-21 바닐로이드 수용체 １ (ｖｒｌ) 억제제로서의 신규벤즈이미다졸 유도체 KR20080080212A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75360405P 2005-12-23 2005-12-23
US60/753,604 2005-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080080212A true KR20080080212A (ko) 2008-09-02

Family

ID=38189102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087017908A KR20080080212A (ko) 2005-12-23 2006-12-21 바닐로이드 수용체 １ (ｖｒｌ) 억제제로서의 신규벤즈이미다졸 유도체

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7618993B2 (ko)
EP (1) EP1966156B1 (ko)
JP (1) JP2009521431A (ko)
KR (1) KR20080080212A (ko)
CN (1) CN101389610B (ko)
AR (1) AR058705A1 (ko)
AT (1) ATE538101T1 (ko)
AU (1) AU2006327320B2 (ko)
BR (1) BRPI0620410A2 (ko)
CA (1) CA2634804A1 (ko)
EC (1) ECSP088584A (ko)
ES (1) ES2377661T3 (ko)
HK (1) HK1121755A1 (ko)
IL (1) IL191753A0 (ko)
NO (1) NO20083246L (ko)
NZ (1) NZ569923A (ko)
RU (1) RU2427573C2 (ko)
TW (1) TW200736227A (ko)
UA (1) UA96277C2 (ko)
UY (1) UY30048A1 (ko)
WO (1) WO2007073303A2 (ko)
ZA (1) ZA200805162B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
UY30048A1 (es) * 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
US20100249176A1 (en) * 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
CA2719515C (en) 2008-04-18 2013-11-05 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. A novel benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
US9273080B2 (en) 2010-06-15 2016-03-01 Merek Patent Gmbh Metal complexes
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
AU2015329955A1 (en) * 2014-10-08 2017-05-11 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning Heterocyclic compounds as DCTPP1 modulators
JO3719B1 (ar) 2014-11-20 2021-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139
JP2018052817A (ja) * 2015-01-21 2018-04-05 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体およびその医薬用途
US11186564B2 (en) 2016-08-04 2021-11-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dual NAV1.2/5HT2a inhibitors for treating CNS disorders
US20220089550A1 (en) * 2019-01-08 2022-03-24 Neomed Institute - Institut Neomed Crystalline forms of (s)-2-(7-cyano-1h-benzimidazol-1 yl)-n-{1-[4-(1-cyano-1-methylethyl)phenyl]ethyl}acetamide
CA3218090A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Magnus HALLDIN New formulations and uses

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1186504A (en) 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
BE793718A (fr) 1972-01-07 1973-07-05 Merck & Co Inc Aminobenzimidazoles
DE3347290A1 (de) 1983-12-28 1985-07-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4738981A (en) * 1984-11-13 1988-04-19 Warner-Lambert Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
JPH06759B2 (ja) 1989-09-22 1994-01-05 ファイザー製薬株式会社 新規なベンゾイミダゾール化合物
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
US5403851A (en) 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
AU722514B2 (en) 1995-12-28 2000-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB9713484D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Smithkline Beecham Plc Neuroprotective vanilloid compounds
JP2000095767A (ja) 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
ATE305782T1 (de) 1999-08-12 2005-10-15 Pharmacia Italia Spa 3(5)-amino-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebshemmende mittel
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
CA2408156A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
JP2004503553A (ja) 2000-06-14 2004-02-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ６，５−縮合二環式複素環
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
AU2001278771A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Carboxylic acid derivatives, process for producing the same and drugs containingthe same as the active ingredient
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
ITTO20010110A1 (it) 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
GB0105895D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE0101387D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
CA2445653A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
TWI239942B (en) 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
US20040259875A1 (en) 2001-07-31 2004-12-23 Takeshi Yura Amine derivatives
MY138086A (en) 2001-09-13 2009-04-30 Smithkline Beecham Plc Novel urea derivative as vanilloid receptor-1 antagonist
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US7582657B2 (en) 2001-12-10 2009-09-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0130550D0 (en) 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE416168T1 (de) 2002-02-15 2008-12-15 Glaxo Group Ltd Modulatoren des vanilloidrezeptors
US20030158188A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
EP1513828A1 (en) 2002-06-20 2005-03-16 Biovitrum AB New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders
GB0221157D0 (en) 2002-09-12 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Novel treatment
AU2003270199A1 (en) 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
JP2006505570A (ja) * 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
OA13248A (en) 2003-09-03 2007-01-31 Pfizer Benzimidazolone coumpounds having 5-HT4 receptor agonistic activity.
JP4775259B2 (ja) * 2004-03-31 2011-09-21 味の素株式会社 アニリン誘導体
SE0402284D0 (sv) * 2004-09-21 2004-09-21 Astrazeneca Ab New heterocyclic amides
UY30048A1 (es) * 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
AU2007263807B2 (en) * 2006-06-29 2011-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazole derivatives, method for the production thereof, their use as FXR agonists and pharmaceutical preparations containing the same
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290

Also Published As

Publication number Publication date
ATE538101T1 (de) 2012-01-15
EP1966156A2 (en) 2008-09-10
ES2377661T3 (es) 2012-03-29
ECSP088584A (es) 2008-07-30
WO2007073303A2 (en) 2007-06-28
US8168668B2 (en) 2012-05-01
WO2007073303A3 (en) 2007-08-30
ZA200805162B (en) 2009-11-25
TW200736227A (en) 2007-10-01
JP2009521431A (ja) 2009-06-04
IL191753A0 (en) 2008-12-29
RU2008122404A (ru) 2010-01-27
US20080171770A1 (en) 2008-07-17
BRPI0620410A2 (pt) 2011-11-08
US20100286202A1 (en) 2010-11-11
AU2006327320B2 (en) 2009-12-10
CN101389610A (zh) 2009-03-18
NO20083246L (no) 2008-09-11
HK1121755A1 (en) 2009-04-30
UA96277C2 (en) 2011-10-25
RU2427573C2 (ru) 2011-08-27
CA2634804A1 (en) 2007-06-28
UY30048A1 (es) 2007-07-31
EP1966156B1 (en) 2011-12-21
AR058705A1 (es) 2008-02-20
US7618993B2 (en) 2009-11-17
NZ569923A (en) 2011-04-29
CN101389610B (zh) 2011-12-07
AU2006327320A1 (en) 2007-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080080212A (ko) 바닐로이드 수용체 １ (ｖｒｌ) 억제제로서의 신규벤즈이미다졸 유도체
JP5433708B2 (ja) 抗炎症剤としての３ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
DE60222396T2 (de) N-(2-arylethyl) benzylamine als 5-ht6 rezeptor-antagoniste
JP5608655B2 (ja) Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
KR101754940B1 (ko) 3-치환된 1ｈ-피롤 및 방향족 및 헤테로 방향족 스페이서에 동시에 기반한 신규한 히스톤 디아세틸라아제 저해제
KR101110404B1 (ko) 신규 벤즈이미다졸 유도체
US20080306107A1 (en) Compounds
JP2007525482A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
US20130023522A1 (en) Benzamides
US20080015222A1 (en) New Heterocyclic Amides
US20060223868A1 (en) Heterocyclic amides exhibiting and inhibitory activity at the vanilloid receptor 1(vr1)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant