KR101110404B1 - 신규 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

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마르틴 닐뢰프
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마츠 스벤쏜
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Abstract

본 발명은 하기 신규 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염, 및 그의 제조에 사용되는 중간체, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 치료에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112005065535351-pct00117
상기 식 중, R1 내지 R9는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
벤즈이미다졸 유도체, 캡사이신, 바닐로이드 수용체 1 매개 장애, 동통 장애

Description

신규 벤즈이미다졸 유도체 {NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 제제 및 치료에서 상기 화합물의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 있어서 중간체의 사용에 관한 것이다.
포유동물에서의 통각은 외상 수용기로서 공지된 특화된 집단의 감각 뉴런의 말초 말단의 활성화로 인한 것이다. 매운 고추 내의 활성 성분인 캡사이신은 외상 수용기를 지속적으로 활성화시키고, 또한 인간에서의 용량-의존적 통각을 생성한다. 바닐로이드 수용체 1 (VR1 또는 TRPV1)의 클로닝은 VR1이 캡사이신 및 그의 유사체에 대한 표적 분자임을 입증하였다 (문헌[Caterina, M.J., Schumacher, M.A., et.al. Nature (1997) v.389 p 816-824]). VR1을 사용한 기능 연구는 이것이 유해한 열, 조직 산성화 및 기타 염증성 매개자에 의해 활성화되는 것으로 나타난다 (문헌[Tominaga, M., Caterina,M. J. et. al. Neuron (1998) v.21, p.531-543]). VR1의 발현은 또한 신경병증성 동통을 유도하는 유형의 말초 신경이 손상된 후에 조절된다. VR1의 3가지 성질은 이것을 동통, 및 염증을 포함하는 질환에 대해 매우 관련된 표적이 되게 한다. VR1 수용체의 아고니스트는 외상 수용기를 파괴함으로써 진통제로서 작용할 수 있고, 캡사이신 및 그의 유사체와 같은 아고니 스트는 이들의 자극성, 신경독성 및 저체온증 유도로 인해 제한된다. 대신, VR1의 활성을 차단하는 작용제가 보다 유용한 것으로 입증될 수 있다. 길항제는 진통 성질을 유지하면서도, 자극성 및 신경독성과 같은 부작용을 피할 수 있을 것이다.
VR1 억제제 활성을 갖는 화합물은 동통, 특히 염증성 또는 외상성 기원의 동통, 예를 들어 관절염, 허혈, 암, 섬유근통, 허리 동통 및 수술-후 동통과 같은 장애의 치료 및(또는) 예방에 잠재적으로 사용될 것으로 여겨진다 (문헌[Walker et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan; 304(1):56-62]). 이러한 내장 동통, 예를 들어 만성 골반 동통, 방광염, 과민성 대장 증후군 (IBS), 췌장염 등 외에도, 신경병증성 동통, 예를 들어 좌골 신경통, 당뇨병성 신경병증, HIV 신경병증, 다발성 경화증 등 (문헌[Walker et al ibid, Rashid et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar;304(3): 940-8])도 VR1 억제로 치료될 수 있는 잠재적인 동통 상태이다. 이들 화합물은 또한 천식, 기침, 염증성 대장 질환 (IBD)과 같은 염증성 장애에 잠재적으로 유용한 것으로 여겨진다 (문헌[Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun; 2(3):235-42]). VR1 차단제 활성을 갖는 화합물은 또한 가려움, 및 건선 등의 피부 질환, 및 위-식도 역류성 질환 (GERD), 구토, 암, 긴장성 요실금 및 과활동성 방광에 대해 유용하다 (문헌[Yiangou et al BJU Int (2001) Jun; 87(9): 774-9; Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118: 110-21]). VR1 억제제는 또한 캡사이신 또는 최루 가스, 산 또는 열과 같은 VR1 활성제에 대한 노출 효과의 치료 및(또는) 예방에 잠재적으로 사용된다 (Szallasi ibid).
추가 잠재적인 사용은 VR1 활성제에 대한 내성의 치료와 관련된다.
VR1 억제제는 또한 간질성 방광염 및 간질성 방광염과 관련된 동통의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 목적은 바닐로이드 수용체 1 (VR1)에서 억제 활성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 벤즈이미다졸 고리의 C-7 원자에서 치환된 유도체는 효율이 현저하게 증가하는 것으로 나타난다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염을 제공한다.
Figure 112005065535351-pct00001
상기 식 중,
R1은 H, NO2, 할로, NR6R7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬O, R6OC0-6알킬, R6CO, R6OCO 또는 CONR6R7이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 NO2, 할로, NR6R7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6할 로알킬O, 시아노, R6OC0-6알킬, R6CO, R6OCO, R6CONR7, R6R7NCO, R8SO2, R8SO2HN, 아릴C0-6알킬 또는 헤테로아릴C0-6알킬이고;
R3 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 2, 3 또는 4이고;
R5는 C1-10알킬, C6-10아릴C0-6알킬, C3-7시클로알킬C0-6알킬 또는 C5-6헤테로아릴C0-6알킬이며, 여기서 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알킬과 융합될 수 있고, R5는 1개 이상의 A로 치환될 수 있고;
A는 H, OH, NO2, 시아노, R6CO, R6O(CO), 할로, C1-6알킬, NR6R7, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬O, R6OC0-6알킬, 히드록시C1-6알킬, R8SO2, R8SO2HN, C5-6아릴O 또는 CONR6R7이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R8은 NR6R7 또는 C1-4알킬이다.
본 발명의 한 실시양태는,
R1이 H, 할로, NR6R7, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬O, R6OC0-6알킬, R6CO, R6OCO 또는 CONR6R7이고;
m이 0 또는 1이고;
R2가 NO2, 할로, NR6R7, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 시아노, R6OCO, R6CONR7, R8SO2, R8SO2HN 또는 헤테로아릴C0-6알킬이고;
R3 및 R9가 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
p가 0이고;
n이 0이고;
R5가 C1-10알킬, C6-10아릴C0-6알킬 또는 C5-6헤테로아릴C0-6알킬이며, 여기서 임의의 아릴은 C3-7시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알킬과 융합될 수 있고, R5가 1개 이상의 A로 치환될 수 있고;
A가 H, 시아노, 할로, NO2 , C1-6알킬, NR6R7, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬O, R6OC0-6알킬, 히드록시C1-6알킬, R8SO2 또는 C5-6아릴O이고;
R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R8이 NR6R7 또는 C1-4알킬인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 벤즈이미다졸은 0, 1, 2 또는 3개의 기 R1로 치환되며, 여기서 R1 치환기의 갯수는 용어 m으로 나타낸다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R1은 수소 또는 할로이다.
또다른 실시양태에서, R1은 수소이다. 추가 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
R2는 NO2, 할로, NR6R7, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-2할로알킬O, 시아노, R6OC0-4알킬, R6CO, R6OCO, R6CONR7, R6R7NCO, R8SO2, R8SO2HN, 아릴C0-6알킬 및 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고, R8은 NR6R7 또는 C1-3알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 니트로이다.
또다른 실시양태에서, R2는 할로이며, 상기 할로는 플루오로, 브로모 또는 클로로일 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R2는 C1-3할로알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 플루오로알킬이며, 여기서 상기 알킬은 1 내지 6개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, R2는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 함유하는 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R2는 C1-4알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, R2는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R2는 카르복실산 알킬 에스테르이다. 또다른 실시양태에서, R2는 카르복실산 메틸 에스테르이다.
추가 실시양태에서, R2는 술포닐 기이다. 한 실시양태에서, R2는 알킬술포닐, (알킬)아미노술포닐, (디알킬)아미노술포닐 또는 알킬술포닐아미노이다.
또다른 실시양태에서, R2는 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐이다.
추가 실시양태에서, R2는 메틸-아미노술포닐, (디메틸)-아미노술포닐, (디에틸)-아미노술포닐 또는 (메틸, 에틸)-아미노술포닐이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R2는 메틸술포닐아미노이다.
한 실시양태에서, R2는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 또다른 실시양태에서, R2는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 이소프로필아미노이다. 추가 실시양태에서, R2는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다.
또다른 실시양태에서, R2는 카르복스아미드이다. 한 실시양태에서, R2는 아세틸아미노이다.
추가 실시양태에서, R2는 시아노이다.
한 실시양태에서, R2는 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, R2는 테트라졸릴이다.
본 발명의 한 실시양태는, R3 및 R9가 H이고, p가 0이고, n이 0인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 에틸이다. 추가 실시양태에서, R3은 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 C1-6알킬이다. 또다른 실시양태에서, R5는메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R5는 헥실이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R5는 1개 이상의 A로 치환될 수 있는 C6-10아릴C0-4알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 1개 이상의 A로 치환될 수 있는 페닐C0-4알킬이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R5는 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, A는 할로, C1-2할로알킬, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 R5가 C3-7시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알킬과 융합되고 1개 이상의 A로 치환될 수 있는 C6-10아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R5는 C5-6헤테로시클로알킬과 융합된 페닐이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 N 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R5는 디옥산과 융합된 페닐이다.
추가 실시양태에서, R5는 C5-6시클로알킬과 융합된 페닐이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R5는 인다닐이다.
본 발명의 한 실시양태는 R5가 1개 이상의 A로 치환될 수 있는 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, R5는 페닐이다.
또다른 실시양태에서, R5는 1개 이상의 A로 치환된 페닐이다.
추가 실시양태에서, R5는 1개 이상의 A로 치환된 페닐이며, 여기서 A는 할로, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 알킬, 알칸올, 시아노, 페녹시, 알킬술포닐 및 (디)알킬아미노를 포함하는 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R5는 1, 2, 3 또는 4개의 A로 치환된다. 한 실시양태에서, R5는 1 또는 2개의 A로 치환된다. 또다른 실시양태에서, A는 3개의 A로 치환된다.
한 실시양태에서, A는 플루오로, 요오도, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 테트라플루오로에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 히드록시에틸, 시아노, 페녹시메틸술포닐 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 실시양태는
N-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-아세트아미드,
N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3-클로로-4-요오도페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아세트아미드,
N-(4-tert-부틸페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미 드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
N-(3-클로로페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-헥실-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(4-시아노페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(2-브로모벤질)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드,
N-(4-메틸피리딘-2-일)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3-시아노페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3,5-디메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(4-메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3-에톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트 아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-페녹시페닐)아세트아미드,
N-(4-부틸페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드,
N-(4-메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(2-페녹시페닐)아세트아미드,
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[3-(메틸술포닐)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드,
N-(4-tert-부틸벤질)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아세트아미드,
N-(4-이소프로필페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3,4-디메틸페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-1,3-벤조디옥솔-5-일-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-[3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3,5-디메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판아미드,
N-(3-에톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드,
N-(3,5-디메틸페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드,
2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아 미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-메틸페닐)아세트아미드,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아세트아미드,
2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-메틸페닐)아세트아미드,
N-(3,5-디메톡시페닐)-2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
메틸 1-{2-[(3,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
메틸 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)-2-옥소에틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
메틸 1-{2-[(4-tert-부틸벤질)아미노]-2-옥소에틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
메틸 1-(2-{[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
메틸 1-{2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
N-(3,5-디메톡시페닐)-2-{7-[(디메틸아미노)술포닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}아세트아미드,
2-{7-[(디메틸아미노)술포닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
N-(3,5-디메톡시페닐)-2-[7-(프로필술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
2-[7-(프로필술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[7-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
N-(3,5-디메톡시페닐)-2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
N-(3,4-디메틸페닐)-2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
N-(4-tert-부틸벤질)-2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아세트아미드,
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(3,5-디메톡시페닐)-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
N-(4-tert-부틸벤질)-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
2-(7-아미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-[7-(아세틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-{7-[(메틸술포닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-[7-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-[7-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
N-(3,5-디메톡시페닐)-2-[7-(1H-테트라졸-5-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드 및
2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 용매화된 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드,
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드,
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드,
2-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-(4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드,
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-tert-부틸페닐)아세트아미드,
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드,
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-클로로벤질)아세트아미드,
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-tert-부틸페닐)프로판아미드,
4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-tert-부틸페닐)부탄아미드,
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)아세트아미드,
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-(4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 및
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-헵틸아세트아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 용매화된 염 에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
2-(1H-인돌-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 및
2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 용매화된 염 에 관한 것이다.
본 발명을 기재하는 명세서 및 청구범위에 사용된 다양한 용어의 정의를 하 기에 열거한다.
의심을 피하기 위해, 본 명세서에서 기는 "상기 정의된"에 의해 한정되고, 상기 기는 제일 먼저 나타나고 가장 넓은 정의를 포함할 뿐만 아니라 그 기에 대한 각각 및 모든 정의를 포함하는 것으로 이해된다.
의심을 피하기 위해, 본 명세서에서 'C1-6'란 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미하는 것으로 이해된다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 모두를 포함하며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실, t-헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 C1-3 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 tert-부틸일 수 있다.
용어 'C0'이란 결합을 의미하거나 또는 존재하지 않는다. 예를 들어, R3이 C0알킬인 경우, R3은 결합이고, "아릴C0알킬"은 "아릴"과 동등하고, "C2알킬OC0알킬"은 "C2알킬O"와 동등하다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기 모두를 포함한다. 용어 "C2-6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 이중결합을 갖고, 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 크로틸, 펜테닐 또는 헥세 닐일 수 있으나 이에 제한되지 않고, 부테닐 기는 예를 들어 부텐-2-일, 부텐-3-일 또는 부텐-4-일일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 직쇄 및 분지쇄 알키닐 기 둘다를 포함한다. 용어 "C2-6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖고, 에티닐, 프로파르길, 펜티닐 또는 헥시닐일 수 있으나 이에 제한되지 않고, 부티닐 기는 예를 들어 부틴-3-일 또는 부틴-4-일일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 정의되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 임의 치환되는 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 용어 "C3-7시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸일 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 1개의 고리와 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원의 비-방향족 부분 또는 완전 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 상기 헤테로사이클의 예로는 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 2-옥사졸리도닐 또는 테트라히드로푸라닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"란 임의 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소의 불포화 방향족 고리계를 나타낸다. "아릴"의 예로는 페닐 및 나프틸이 있을 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 정의되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"란 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 모노시클릭 또는 비 시클릭의 불포화 방향족 고리계를 나타낸다. "헤테로아릴"의 예로는 피리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사졸릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 정의되지 않는 한, 용어 "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"이란 알킬 기를 통해 아릴 또는 헤테로아릴 기에 부착된 치환기를 나타낸다.
본 명세서에서, 달리 정의되지 않는 한, 용어 "할로" 및 "할로겐"이란 플루오로, 요오도, 클로로 또는 브로모일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "할로알킬"이란 상기 정의된 바와 같은 할로로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 용어 "C1-6할로알킬"로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 또는 브로모프로필이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 용어 "C1-6할로알킬O"로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시가 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염에 관한 것이다. 제약 제제 중에 사용되는 염은 제약상 허용되는 염일 것이지만, 다른 염이 화학식 I의 화합물의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 산-부가 염, 예를 들어 무기산 또는 유기산과의 염이다. 추가로, 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 알칼리 토 금속염 또는 유기 염기와의 염이다.
다른 제약상 허용되는 염 및 이러한 염의 제조 방법은, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.)]에서 발견할 수 있다.
일부 화학식 I의 화합물은 키랄 중심 및(또는) 기하 이성질체성 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 임의의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
<제법>
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 용매화된 염의 제조 방법을 제공한다.
이러한 방법의 하기 설명을 통틀어, 적절한 경우, 유기 합성 분야의 업자들에게 용이하게 이해되는 방식으로, 다양한 반응물 및 중간체에 적합한 보호기를 부착시키고 그후 상기 다양한 반응물 및 중간체로부터 보호기를 제거할 것임을 이해한다. 이러한 보호기를 사용하는 종래 절차 뿐만 아니라 적합한 보호기의 예는 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에 기재되어 있다. 다른 적합한 반응의 참조 및 설명은 유기화학 문헌, 예를 들어 문헌["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992); 또는 "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]의 화학 문헌에 기재되어 있다. 헤테로시클릭 화학의 대표적인 예는, 예를 들어 문헌["Heterocyclic Chemistry", J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 3rd ed. Chapman and Hall (1995), p. 189-224; 및 "Heterocyclic Chemistry", T. L. Gilchrist, 2nd ed. Longman Scientific and Technical (1992), p. 248-282]를 참조한다.
용어 "실온" 및 "주변 온도"란, 달리 특정되지 않는 한 16 내지 25℃의 온도를 의미할 수 있다.
제법
본 발명의 한 실시양태는 하기 방법 A 및 B에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 R1 내지 R9는 달리 특정되지 않는 한 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
방법 A
Figure 112005065535351-pct00002
방법 A에서, 화학식 I의 표적 화합물은 화학식 II의 산 또는 그의 탈양성자화 형태로부터, 아실 클로라이드를 옥살릴 클로라이드로 처리하거나 또는 혼합 무수물을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N´,N´-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트로 처리한 후에, 적절한 아민 NH2R5로 처리하여 활성화 형태로 전환시킴으로써 얻어진다. 이 반응은 당업자들에게 공지된 임의의 방법으로 수행될 수 있다. 활성화는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은 임의의 다른 유사 활성화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 반응에 사용되는 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 및 디클로로에탄, 또는 방향족 및 헤테로방향족 화합물, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 및 루티딘, 또는 에테르류, 예를 들어 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 또는 비양성자성 극성 용액, 예를 들어 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 촉매, 예를 들어 피리딘 및 루티딘 같은 헤테로방향족 염기, 또는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 및 에틸 디이소프로필아민과 같은 삼급 아민이 또한 사용될 수 있다. 온도는 -30 내지 50℃, 반응 시간은 1 내지 30 시간일 수 있다.
출발 물질, 즉 화학식 II의 산은 하기에 상세하게 설명된 다단계 절차를 이용하여 적절하게 1,2,3-삼치환된 벤젠(상업적으로 구입가능)으로부터 출발하는 하기 합성예에서 수득될 수 있다.
또는, 방법 B에서, 예를 들어 하기와 같이, 문헌에 기재된 표준 방법을 이용하여 R2 치환기를 화학적으로 변형시킴으로써, 다른 화학식 I의 화합물로부터 화학식 I의 표적 화합물이 수득된다.
Figure 112005065535351-pct00003
방법 C
Figure 112005065535351-pct00004
방법 C에서, 화학식 I의 표적 화합물은 아미도알킬브로마이드 및 적절하게 치환된 벤즈이미다졸로부터 수득된다. 일반적으로, 상기 방법은 2개 위치-이성질체의 혼합물을 수득하며, 이들은 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다. 상기 발명을 위해 사용되는 적합한 용매는 삼급 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 또는 방향족 화합물, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 또는 에테르류, 예를 들어 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 또는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 히드리드 또는 삼급 아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 및 에틸 디이소프로필아민이 또한 사용될 수 있다. 온도는 0 내지 100℃, 반응 시간은 1 내지 30 시간일 수 있다. 언급된 아미도알킬브로마이드는 상응하는 카르복시알킬 브로마이드 또는 이들의 아실 클로라이드 유도체의 아민화에 의해 얻어질 수 있다.
중간체
본 발명의 추가 실시양태는
(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세토니트릴,
(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판니트릴,
2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판산,
2-[(2-브로모-6-니트로페닐)아미노]에탄올,
2-[(2-아미노-6-브로모페닐)아미노]에탄올,
2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올,
(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
8-클로로-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르브알데히드,
2-[(2-아미노-6-클로로페닐)아미노]에탄올,
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올,
(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
(2-메틸-6-니트로페닐)포름아미드,
에틸 N-포르밀-N-(2-메틸-6-니트로페닐)글리시네이트,
에틸 N-(2-아미노-6-메틸페닐)-N-포르밀글리시네이트,
(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조산,
메틸 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조에이트,
메틸 1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르,
2-클로로-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드,
2-[(2-히드록시에틸)아미노]-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드,
3-아미노-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드,
1-(2-히드록시에틸)-N,N-디메틸-1H-벤즈이미다졸-7-술폰아미드,
(7-디메틸술파모일-벤즈이미다졸-1-일)-아세트산,
2-클로로-1-니트로-3-(프로필술포닐)벤젠,
2-{[2-니트로-6-(프로필술포닐)페닐]아미노}에탄올,
2-{[2-아미노-6-(프로필술포닐)페닐]아미노}에탄올,
[7-(프로필술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산,
[7-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산,
2-(7-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일)-에탄올,
2-{[2-니트로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}에탄올,
2-{[2-아미노-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}에탄올,
2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올,
[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산,
2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조니트릴,
1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴,
(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
2-[(2-플루오로-6-니트로페닐)아미노]에탄올,
2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올 및
(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산
으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이며, 이들은 VR1 매개 장애의 치료에 적합한 화합물의 제조에 있어서 중간체로서, 특히 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 한 실시양태에 따라서, 활성 성분으로서의 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염을 1종 이상의 제약상 허용 되는 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 환제, 시럽제, 산제, 과립제 또는 캡슐제로서, 비경구 주사제용 형태 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 예를 들어 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제로서, 국소 투여용 형태, 예를 들어 연고, 패치 또는 크림제로서, 직장 투여용 형태, 예를 들어 좌약제로서, 또는 흡입용 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 1종 이상의 통상의 부형제, 제약상 허용되는 희석제 및(또는) 불활성 담체를 사용하여 종래 방식으로 제조될 수 있다.
인간을 비롯한 포유동물의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 적합한 일일 투여량은 경구 투여 시 체중 kg 당 대략 0.01 내지 250 mg, 및 비경구 투여시 체중 kg 당 약 0.001 내지 250 mg이다.
활성 성분의 전형적인 일일 투여량은 넓은 범위 내에서 다양하고, 나타난 징후, 치료하고자 하는 질병의 심각도, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별, 및 사용되는 특정 화합물과 같은 다양한 인자에 따라 좌우되며, 담당 의사에 의해 결정될 수 있다.
제약 조성물의 예
하기에는 포유동물에서 예방 또는 치료 용도를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염 (이하 화합물 X)을 함유하는 대표적인 제약 투여 형태를 설명한다.
Figure 112005065535351-pct00005
상기 조성물은 제약 분야에 공지된 종래 절차에 의해 얻어질 수 있다.
의학적 사용
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 치료에 유용함이 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염, 및 이들의 상응하는 활성 대사물질은 개별 바닐로이드 수용체 1 (VR1) 기에 대해 고도의 효능 및 선택성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 바닐로이드 수용체 1 (VR1)의 흥분성 활성화와 연관된 상태를 치료하는 데 유용한 것으로 여겨진다.
화합물은 인간을 비롯한 포유동물에서 VR1의 억제 효과를 생성하기 위해 사 용될 수 있다.
VR1은 말초 신경계 및 다른 조직에서 높게 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 VR1 매개 장애의 치료에 적합한 것으로 기대된다.
화학식 I의 화합물은 급성 및 만성 동통, 급성 및 만성 신경병증성 동통 및 급성 및 만성 염증성 동통의 치료에 적합한 것으로 기대된다.
이러한 장애의 예는 관절염, 섬유근통, 허리 동통, 수술-후 동통, 만성 골반 동통과 같은 내장 동통, 간질성 방광염을 비롯한 방광염, 대장 증후군 (IBS), 췌장염, 허혈, 좌골 신경통, 당뇨병성 신경병증, 다발성 경화증, HIV 신경병증, 천식, 기침 및 염증성 대장 질환 (IBD)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 관련 장애는 위-식도 역류성 질환 (GERD), 건선, 암, 구토, 긴장성 요실금 및 과활동성 방광을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
기타 관련 장애는 호흡기 질환에 관한 것이며, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 기종, 폐 섬유증 및 간질성 폐 질환을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
호흡기 질환은 급성 및 만성 질병일 수 있으며, 감염(들), 및(또는) 환경 오염물질 및(또는) 자극제로의 노출에 관련될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물을 항독소로서 사용하여 캡사이신, 최루 가스, 산 또는 열과 같은 VR1 활성제에 대해 (과-)노출 처리할 수 있다. 열과 관련하여, (일광-)화상 유도성 동통, 또는 화상 상해로 인한 염증성 동통에서 VR1 길항제에 대한 잠재적 용도가 존재한다.
화합물은 또한 VR1 활성제에 대한 내성의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 VR1 매개 장애의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 급성 및 만성 동통 장애의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 급성 및 만성 신경병증성 동통의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 급성 및 만성 염증성 동통의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 관절염, 섬유근통, 허리 동통, 수술-후 동통, 만성 골반 동통과 같은 내장 동통, 방광염, IBS, 췌장염 또는 허혈의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 좌골 신경통, 당뇨병성 신경병증, 다발성 경화증 또는 HIV 신경병증의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 천식, 기침, IBD, 건선, GERD, 건선, 암, 구토, 긴장성 요실금 또는 과활동성 방광의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 간질성 방광염, 및 간질성 방광염에 관련된 동 통의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 기종, 폐 섬유증 및 간질성 폐 질환을 포함하는 군으로부터 선택되는 호흡기 질환의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 VR1 매개 장애 치료용 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병증성 동통, 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환, 및 상기 언급된 임의의 다른 질환의 치료용 의약 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 VR1 매개 장애 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병증성 동통, 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환, 및 상기 언급된 임의의 다른 장애의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 VR1 매개 장애의 치료 및 급성 및 만성 동통 장애, 급성 및 만성 신경병증성 동통, 급성 및 만성 염증성 동통, 및 호흡기 질환, 및 상기 언급된 임의의 다른 장애의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서, 용어 "요법" 및 "치료"는 달리 반대로 특정 지시가 없는 한 방지 및 예방을 포함한다. 용어 "치료하다", "치료적" 및 "치료상"은 이에 따라 해석될 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "억제제" 및 "길항제"란 임의의 수단에 의해 리간드에 의한 반응 생성을 유도하는 신호전달 경로를 부분적으로 또는 완전히 차단하는 화합물을 의미한다.
용어 "장애"는, 달리 정의되지 안는 한, 바닐로이드 수용체 활성과 관련된 임의의 상태 및 질환을 의미한다.
비-의학적 사용
치료 의약에서의 이들의 용도 이외에도, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염은 또한 새로운 치료제를 찾기 위한 부분으로서 실험 동물, 예를 들어 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서의 VR1 관련 활성의 억제제 효과를 평가하기 위해 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서 유용하다.
본 발명은 이제 하기 비-제한적인 실시예에 의해 설명될 것이다.
일반적인 방법
모든 출발 물질은 상업상 구입가능하거나 문헌에 기재되어 있다. 1H NMR 스펙트럼은 브루커(Brucker) 상에서의 400 MHz에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 전기분무 (LC-MS; LC: Waters 2790, 컬럼 XTerra MS C8 2.5 ㎛, 2.1 X 30 mm, 완충액 구배 H2O + 0.1％ TFA:CH3CN + 0.04％ TFA, MS: 미세질량 ZMD// 암모늄 아세테이트 완충액) 이온화 기술을 이용하여 기록하였다.
주요 중간체의 합성: 7-치환된 벤즈이미다졸-1-일-아세트산
Figure 112005065535351-pct00006
1) (7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산 (트리에틸암모늄 염)
Figure 112005065535351-pct00007
A. (7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세토니트릴
칼륨 tert-부톡시드 (16.1 mL)의 용액 (1 M)을 무수 DMF (100 mL) 중 4(7)-니트로-1H-벤즈이미다졸 (2.50 g, 15.3 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 서서히 첨가하고, 생성된 암적색 용액을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 브로모아세토니트릴 (1.12 mL, 16.1 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반한 다음, 드라이 아이스로 켄칭하고, 저온수 400 mL 내로 부었다. 생성된 맑은 용액을 CHCl3 (4 × 80 mL)으로 반복적으로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 물 (3 × 50 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세토니트릴 및 (7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세토니트릴의 1:1 혼합물을 수득하였다. 위치이성질체를 정제용 HPLC (XTerra C8 컬럼 19 × 300 mm, 0.1 M 수성 NH4Ac/CH3CN) 상에서 분리하여 (7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세토니트릴 1.15 g (37％)을 수득하였다
Figure 112005065535351-pct00008
B. (7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세토니트릴 (1.1 g, 5.4 mmol)을 18％ 염산 (30 mL) 중에 용해시키고, 그 용액을 바이알에 옮겨, 이를 밀봉하고 105℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 바이알을 냉각시키고, 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴과 함께 2회 공동-증발시켰다. 상기 잔류물에 디클로로메탄 (15 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)을 첨가하고, 슬러리를 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 84:15:1 (v/v/v) 혼합물을 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 1.2 g (69％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00009
2) 2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판산 (트리에틸암모늄 염)
Figure 112005065535351-pct00010
A. 2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판니트릴
상기 화합물을 4(7)-니트로-1H-벤즈이미다졸 (1.0 g, 6.1 mmol) 및 2-브로모프로판니트릴 (0.58 mL, 6.5 mmol)로부터 (7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트 산 트리에틸암모늄 염의 합성에 기재된 절차 (파트 A)에 따라 수율 0.14 g (11％)로 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00011
B. 표제 화합물을 2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판니트릴로부터 (7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산 트리에틸암모늄 염의 합성에 대해 기재된 절차 (파트 B)에 따라 합성하여 0.15 g (69％)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 236.08 [M-Et3N+H].
Figure 112005065535351-pct00012
3)(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산
Figure 112005065535351-pct00013
A. 2-[(2-브로모-6-니트로페닐)아미노]에탄올
무수 에탄올 (3.8 mL) 중 1-브로모-2-클로로-3-니트로벤젠 (0.34 g, 1.4 mmol)과 에탄올아민 (0.22 mL, 3.5 mmol)의 용액을 마이크로파 오븐 내 135℃에서 180 분 동안 조사시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후에, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 상을 칼륨 비술페이트 (0.1 M), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 용출액으로서의 헵탄 중 25％ 에틸 아세테이트 사용하여 정제함으로써 2-[(2-브로모-6-니트로페닐)아미노]에탄올 0.24 g (65％)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00014
B. 2-[(2-아미노-6-브로모페닐)아미노]에탄올
메탄올 (30 mL)과 물 (15 mL)의 혼합물 중 2-[(2-브로모-6-니트로페닐)아미노]에탄올 (1.95 g, 7.5 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트 삼수화물 (56 g)을 첨가하였다. 이 혼합물에 티타늄 트리클로라이드 (65 mL, 10％ 수성 HCl 중 15％ 용액으로서)를 20 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 어두운 용액을 추가 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 조심스럽게 중성화하였다. 고체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 2-[(2-아미노-6-브로모페닐)아미노]에탄올을 담황색 오일 (1.61 g, 93％)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112005065535351-pct00015
C. 2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올
2-[(2-아미노-6-브로모페닐)아미노]에탄올 (0.14 g, 0.54 mmol)을 포름산 (3 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 오븐 내 135℃에서 2 시간 동안 조사시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 37％ 염산 (1 mL)으로 50℃에서 0.5 시간 동안 처리하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올 0.14 g (90％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00016
D. 아세톤 (150 mL) 중 2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올 (1.1 g, 4.6 mmol)의 용액에 존스 시약(Jones reagent) (맑은 용액을 형성하기 위한 최소량의 물 중 CrO3 0.5 g, 5 mmol; H2SO4 0.5 mL의 혼합물)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하고, 2-프로판올 (2 mL)로 켄칭하고, 개시 부피의 4분의 1로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 칼륨 히드로술페이트 (0.1 M)에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3 내지 4회 추출하고, 합친 유기 추출 물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 유성 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)과 트리에틸아민 (2 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 생성된 슬러리를 플래쉬 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 84:15:1 혼합물로 용출하였다. 생성물을 함유한 분획을 모으고, 디옥산 (20 mL)으로 희석시키고, 증발 건조시키고, 진공하 40℃에서 건조시켜 표제 생성물 0.79 g (48％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00017
Figure 112005065535351-pct00018
4)(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산
Figure 112005065535351-pct00019
A. 8-클로로-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르브알데히드
포름산 (16 mL) 중 N-(2-클로로-6-니트로페닐)글리신 (300 mg, 1.30 mol)의 용액에 염화주석 (1.47 g, 6.50 mmol)을 60℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 상기 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 휘발물질을 진공하에서 제거하고, 그 잔류물을 수산화나트륨 1 M 용액 및 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 용출액으로 서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르브알데히드 (89 mg)를 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00020
B. 8-클로로-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르브알데히드 (89 mg)를 포름산 (1 mL)과 37％ 염산 (1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 혼합물을 100 내지 105℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에서 제거하고, 그 잔류물을 아세토니트릴과 함께 수회 공동-증발시켜 표제 화합물 100 mg (31％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00021
5) (7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산
별법으로, 표제 화합물을 (7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산의 합성에 대해 기재된 절차 (파트 A 내지 D)에 따라 1,2-디클로로-3-니트로벤젠으로부터 출발하여 합성하였다. 하기 새로운 중간체를 단리하였다.
2-[(2-아미노-6-클로로페닐)아미노]에탄올
Figure 112005065535351-pct00022
및
2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올
Figure 112005065535351-pct00023
6) (7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산
Figure 112005065535351-pct00024
A. (2-메틸-6-니트로페닐)포름아미드
포름산 (0.97 g, 21.0 mmol)을 아세트산 무수물 (1.74 g, 17.1 mmol)에 첨가하고, 그 혼합물을 50℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 2-메틸-6-니트로아닐린 (1.0 g, 6.57 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 50℃에서 추가 1.5 시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기 상을 중탄산나트륨과 염수의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 진공하에서 제거하여 고체 잔류물 1.10 g을 수득하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1)으로부터 재결정화하여 0.57 g (수율 48％)의 (2-메틸-6-니트로페닐)포름아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00025
B. 에틸 N-포르밀-N-(2-메틸-6-니트로페닐)글리시네이트
(2-메틸-6-니트로페닐)포름아미드 (180 mg, 1.0 mmol), 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol), 요오드화칼륨 (5 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 에틸 브로모아세테이트 (184 mg, 1 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 휘발물질을 진공하에서 제거하였다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (70:30→50:50)를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 N-포르밀-N-(2-메틸-6-니트로페닐)글리시네이트 167 mg (수율 63％)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00026
C. 에틸 N-(2-아미노-6-메틸페닐)-N-포르밀글리시네이트
5％ Pd/C (35 mg)을 함유한 메탄올 중 에틸 N-포르밀-N-(2-메틸-6-니트로페닐)글리시네이트 (154 mg, 0.58 mmol)의 용액을 1 기압에서 1 시간 동안 수소화하 였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 에틸 N-(2-아미노-6-메틸페닐)-N-포르밀글리시네이트 127 mg (93％)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00027
D. 포름산 (5 mL) 중 에틸 N-(2-아미노-6-메틸페닐)-N-포르밀글리시네이트 (115 mg, 0.49 mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 휘발물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 염산 (6 M, 4 mL) 중에 용해시키고, 그 용액을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 휘발물질을 진공하에서 제거하고, 그 잔류물을 아세토니트릴과 함께 수회 공동-증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 96 mg (86％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00028
7) 3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112005065535351-pct00029
A. 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조산
2-클로로-3-니트로벤조산 (5.0 g, 24.8 mmol)을 에탄올 (90 mL) 중에 현탁시키고, 에탄올아민 (4.5 mL, 74.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 휘발물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (40 mL)로 처리하고, 혼합물을 1M 염산으로 pH 2까지 산서화시켰다. 형성된 황색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 2-(2-히드록시에틸아미노)-3-니트로벤조산 5.14 g (92％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00030
Figure 112005065535351-pct00031
B. 메틸 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조에이트
2-(2-히드록시에틸아미노)-3-니트로벤조산 (5.14 g, 22.7 mmol)을 메탄올 (200 mL) 중에 용해시키고, 진한 H2SO4 (10 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 건조시키고 농축하였다. 헵탄:에틸 아세테이트 1:1을 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조에 이트 3.92 g (72％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00032
C. 메틸 1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
메탄올 (130 mL) 중 메틸 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조에이트 (3.06 g, 12.7 mmol)의 현탁액을 대기압에서 활성화된 차콜 상의 10％ 팔라듐 상에서 10 분 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 포름산 (60 mL) 중에 용해시키고 100℃에서 45 분 동안 가열한 다음, 주변 온도에서 밤새 유지하였다. 잉여의 포름산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 (20 mL) 중 진한 암모니아로 50 분 동안 처리한 다음 휘발물질을 증발시켰다. 메탄올 중 디클로로메탄 95:5를 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 2.31 g (83％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00033
D. 아세톤 (140 mL) 중 메틸 1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (2.83 g, 12.8 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 CrO3 (1.77 g, 17.7 mmol)와 진한 H2SO4 (1.77 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하는 동안, 혼합물은 청녹색으로 색상이 변화되었고, 그 후 이소프로판올을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 염수로 처리하고, 수성 중탄산나트륨을 첨가함으로써 용액의 pH를 3으로 조정하였다. 수 상을 5％ 메탄올 함유 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 디클로로메탄 중 구배 10 내지 25％의 메탄올을 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 1.44 g (48％)를 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00034
8) (7-디메틸술파모일-벤즈이미다졸-1-일)-아세트산
Figure 112005065535351-pct00035
A. 2-클로로-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
2-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (235 mg, 0.918 mmol)를 메탄올 중 디메틸아민 2 M 용액 (0.55 mL, 1.10 mmol) 및 메탄올 (1 mL) 중 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.918 mmol)으로 처리하고, 현탁액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였 다. 휘발물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (70:30→50:50)을 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 202 mg (83％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00036
B. 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
에탄올 (6 mL) 중 2-클로로-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (170 mg, 0.642 mmol)와 에탄올아민 (196 mg, 3.21 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 그 잔류물 헵탄/에틸 아세테이트 (1:1)를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 161 mg (87％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00037
C. 3-아미노-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
메탄올 (2 mL) 중 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰 아미드 (107 mg, 0.37 mmol)의 용액에 물 (1.2 mL) 중 85％ 나트륨 히드로술파이트 (0.30 g, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 60℃에서 10 분 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에서 제거하고, 그 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 3-아미노-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 69 mg (72％)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00038
D. 1-(2-히드록시에틸)-N,N-디메틸-1H-벤즈이미다졸-7-술폰아미드
포름산 (2 mL)과 2 M 염산 (2 mL) 중 3-아미노-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (69 mg, 0.266 mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 휘발물질을 진공하에서 제거하고, 그 잔류물을 수성 수산화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 1-(2-히드록시에틸)-N,N-디메틸-1H-벤즈이미다졸-7-술폰아미드 66 mg을 수득하였다. MS (ES) m/z 270 [M+H]+.
E. 아세톤 (3 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)-N,N-디메틸-1H-벤즈이미다졸-7-술폰아미드 (66 mg)의 용액에 존스 시약의 2.6 M 용액 (0.28 mL, 0.74 mmol; CrO3 0.52 g와 진한 H2SO4 0.52 mL을 물 중에 총 부피가 2.0 mL이도록 용해시킴으로써 원 액을 제조함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 2-프로판올로 켄칭하였다. 휘발물질을 진공하에서 제거하였다. 그 잔류물을 염수로 처리하고, 수산화나트륨 수성 용액으로 pH 4까지 염기성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물 51 mg (74％)을 수득하였다. MS (ES) m/z 282 [M-H].
Figure 112005065535351-pct00039
9) [7-(프로필술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산
Figure 112005065535351-pct00040
A. 2-클로로-1-니트로-3-(프로필술포닐)벤젠
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-클로로-1-니트로-3-(프로필티오)벤젠 (0.71 g, 3.06 mmol)의 빙냉 용액에 m-클로로퍼벤조산 (2.1 g, 9.19 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에서 제거하였다. 그 잔류물을 수산화나트륨 1 M 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 조생성물 0.88 g을 오일로서 얻었다. 헵탄/에틸 아세테이트 (70:30)를 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2- 클로로-1-니트로-3-(프로필술포닐)벤젠 657 mg (81％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00041
B. 2-{[2-니트로-6-(프로필술포닐)페닐]아미노}에탄올
상기 화합물을 (7-디메틸술파모일-벤즈이미다졸-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 절차 (파트 B)에 따라 2-클로로-1-니트로-3-(프로필술포닐)벤젠으로부터 출발하여 99％ 수율로 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00042
C. 2-{[2-아미노-6-(프로필술포닐)페닐]아미노}에탄올
상기 화합물을 (7-디메틸술파모일-벤즈이미다졸-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 절차 (파트 C)에 따라 2-{[2-니트로-6-(프로필술포닐)페닐]아미노}에탄올로부터 출발하여 52％ 수율로 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00043
D. 표제 화합물을 (7-디메틸술파모일-벤즈이미다졸-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 절차 (파트 D 및 E)에 따라 2-{[2-아미노-6-(프로필술포닐)페닐]아미노}에탄올로부터 출발하여 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00044
11) [7-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산
A. 2-(7-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일)-에탄올
이 화합물을 [7-(프로필술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 2-클로로-1-니트로-3-(메틸티오)벤젠으로부터 출발하여 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00045
B. 표제 화합물을 2-(7-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일)-에탄올로부터 (7-디메틸술파모일-벤즈이미다졸-1-일)-아세트산의 합성에 대해 기재된 절차 (파트 E)에 따라서 합성하고, 표적 화합물의 합성에 있어서 상기와 같은 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112005065535351-pct00046
11) [7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산
Figure 112005065535351-pct00047
A. 2-{[2-니트로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}에탄올
아세트산 (30 mL) 중 나트륨 퍼보레이트 사수화물 (7.69 g, 50 mmol)의 현탁액에 아세트산 (25 mL) 중 3-아미노-2-니트로벤조트리플루오라이드 (2.06 g, 10 mmol)의 용액을 55℃에서 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 침전된 물질을 여과 제거하고, 그 여액을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 2 M 염산 중에 현탁시키고 여과하였다. 침전물을 2 M 염산 및 물로 세척한 다음, 진공하 실온에서 건조시켜 황색 고체 1.14 g을 수득하였다. 이 물질을 에탄올 (10 mL) 중에 현탁시키고, 에탄올 (10 mL) 중 에탄올아민 (1.10 g, 18.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 휘발물질을 진공하에서 제거하였다. 그 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (80:20)를 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.72 g (수율 29％)의 2-{[2-니트로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}에탄올을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00048
B. 2-{[2-아미노-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}에탄올
메탄올 (30 mL) 중 2-{[2-니트로-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}에탄올 (0.72 g, 2.88 mmol)의 용액에 물 (6 mL) 중 85％ 나트륨 히드로술파이트 (2.0 g, 9.8 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 추가의 물 (4 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 0.57 g의 2-{[2-아미노-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}에탄올을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00049
C. 2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올
포름산 (20 mL) 중 2-{[2-아미노-6-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}에탄올 (0.57 g) 용액을 20 분 동안 환류 가열하였다. 잉여의 포름산을 진공하에서 제거하고, 그 잔류물을 2 M 염산 중에 용해시키고, 10 분 동안 환류 가열하였다. 용액을 진공하에 농축하고, 그 잔류물을 아세토니트릴 및 에탄올과 함께 공동-증발시켰 다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올 0.36 g (수율 55％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00050
D. 아세톤 (4 mL) 중 2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올 (55 mg, 0.239 mmol)의 용액에 존스 시약 2.6 M 용액 (0.28 mL, 0.72 mmol; CrO3 0.52 g과 진한 H2SO4 0.52 mL을 물 중에 총 부피 2.0 mL까지 용해시킴으로써 원액을 제조함)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 존스 시약의 또다른 0.1 mL를 첨가하고, 그 혼합물을 추가 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2-프로판올 (0.2 mL)의 적가에 의해 켄칭하고, 5 분 동안 교반한 다음, 기울여 따라냈다. 잔류하는 크롬 염을 2-프로판올로 세척하였다. 합친 유기 상을 진공하에서 농축하였다. 그 잔류물을 염수로 처리하고, 수산화나트륨 1 M 용액으로 pH 4까지 염기화시켰다. 수 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (42 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 243 [M-H].
12) (7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산
A. 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조니트릴
2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조니트릴을 2-클로로-3-니트로벤조니트릴 [WO 97/38983에 기재된 바와 같이 제조됨] (0.89 g)로부터 출발하여 2-[(2-브로모-6-니트로페닐)아미노]에탄올의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 수율 1.06 g (99 ％).
Figure 112005065535351-pct00051
B. 1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴
1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴을 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조니트릴 (0.99 g)로부터 출발하여 2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 2 단계로 제조하였다. 수율 0.49 g (55 ％).
Figure 112005065535351-pct00052
C. (7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산을 1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴 (89 mg)로부터 출발하여 (7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 수율 38 mg (39％).
Figure 112005065535351-pct00053
13) (7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산
A. 2-[(2-플루오로-6-니트로페닐)아미노]에탄올
2-[(2-플루오로-6-니트로페닐)아미노]에탄올을 1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 (0.66 g)로부터 출발하여 2-[(2-브로모-6-니트로페닐)아미노]에탄올의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 수율 0.78 g (95 ％).
Figure 112005065535351-pct00054
B. 2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올
메탄올 (15 mL) 중 2-[(2-플루오로-6-니트로페닐)아미노]에탄올 (0.78 g)의 용액에 탄소 상 10％ 팔라듐 (200 mg)을 첨가하였다. 수소 기체의 소비가 그칠 때까지 (60 분) 혼합물을 수소압 1 bar에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 추가로 메탄올 및 아세토니트릴로 세척하였다. 그 여액을 농축 건조하고, 그 잔류물을 포름산 (4 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 마이크로파 바이알에 옮기고, 이를 밀봉하고 15 분 동안 135℃에서 조사시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 그 잔류물을 메탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 (4 mL) 중 암모니아 7 M 용액을 첨가하였다. 10 분 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 그 잔류물을 짧은 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 수율 0.65 g (93 ％).
Figure 112005065535351-pct00055
C. (7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산을 (7-브로모-1H-벤즈이미다 졸-1-일)아세트산의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005065535351-pct00056
표적 화합물의 합성
일반적인 방법
아세토니트릴 (2 mL) 중 상기 기재된 바와 같이 제조된 7-치환된 (1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산 (0.14 mmol), 트리에틸아민 (0.80 mL, 0.56 mmol) 및 적절한 아민 (0.2 mmol)의 빙냉 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (69 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 0.5 내지 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 휘발물질을 진공하에서 제거하였다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중 0 내지 10％ 메탄올의 용액을 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 별법으로, 잔류물을 0.1 M 수성 NH4OAc/CH3CN을 용출액으로서 사용하는 XTerra C8 컬럼 (19 × 300 mm) 상의 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112005065535351-pct00057
Figure 112005065535351-pct00058
Figure 112005065535351-pct00059
Figure 112005065535351-pct00060
Figure 112005065535351-pct00061
Figure 112005065535351-pct00062
Figure 112005065535351-pct00063
Figure 112005065535351-pct00064
Figure 112005065535351-pct00065
Figure 112005065535351-pct00066
Figure 112005065535351-pct00067
Figure 112005065535351-pct00068
Figure 112005065535351-pct00069
Figure 112005065535351-pct00070
Figure 112005065535351-pct00071
Figure 112005065535351-pct00072
Figure 112005065535351-pct00073
Figure 112005065535351-pct00074
Figure 112005065535351-pct00075
Figure 112005065535351-pct00076
Figure 112005065535351-pct00077
실시예 81
2-(7-아미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
메탄올 (15 mL) 중 상기 기재된 2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (0.4 g, 1.1 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (60 mg)를 첨가하였다. 수소 소비가 그칠 때까지 (1 시간) 혼합물을 대기압에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 생성된 맑은 용액을 농축 건조시켜 표제 화합물 0.36 g (99％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00078
실시예 82
2-[7-(아세틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
무수 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 2-(7-아미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (실시예 81) (15 mg, 45 μmol)와 트리에틸아민 (13 ㎕, 90 μmol)의 칠링된 (0℃) 용액에 아세틸 클로라이드 (3.7 ㎕, 50 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 30 분 후에, 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 표제 화합물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물 11 mg (65％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00079
실시예 83
2-{7-[(메틸술포닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
무수 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 2-(7-아미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (실시예 81) (15 mg, 45 μmol) 및 트리에틸아민 (13 ㎕, 90 μmol)의 칠린된 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (8 ㎕, 100 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 30 분 후에, 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 수성 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 (40％, 200 ㎕)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지한 다음, 에틸 아세테이트 및 포스페이트 완충액 (pH 7)에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 정제용 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물 13 mg (71％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00080
실시예 84
2-[7-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
에탄올 (1 mL) 중 2-(7-아미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (실시예 81) (22 mg, 66 μmol)와 37％ 수성 포름알데히드 (100 ㎕, 1.2 mmol)의 용액에 아세트산 (60 ㎕) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (30 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후에, 휘발물질을 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물 8.5 mg (36％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00081
실시예 85
2-[7-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
표제 화합물을 실시예 84에 기재된 절차에 따라서 포름알데히드 대신 아세톤 (100 ㎕)을 사용하여 수율 15 mg (59％)으로 제조하였다.
Figure 112005065535351-pct00082
실시예 86
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드
무수 DMF (0.64 mL) 중 2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드 (실시예 52) (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 구리(I) 시아니드 (23 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐 내 200℃에서 60 분 동안 조사시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기 추출물을 농축하고, 그 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 20 mg (46％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00083
실시예 87
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드
표제 화합물을 2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시페닐)아세트 아미드 (실시예 53)로부터 실시예 86에 기재된 절차에 따라 수율 4.2 mg (23％)로 제조하였다.
Figure 112005065535351-pct00084
실시예 88
2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
표제 화합물을 2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (실시예 54)로부터 실시예 86에 기재된 절차에 따라 수율 3.5 mg (18 ％)으로 제조하였다.
Figure 112005065535351-pct00085
실시예 89
N-(3,5-디메톡시페닐)-2-[7-(1H-테트라졸-5-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드
물 (0.2 mL) 중 2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드 (실시예 86) (12 mg, 36 μmol)의 현탁액에 나트륨 아지드 (6.6 mg, 100 μmol) 및 아연 브로마이드 (22.5 mg, 100 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알 중 105℃에서 24 시간 동안의 격렬한 교반하에 가열하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 2 M HCl로 pH 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였따. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 3.5 mg (26％)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 380.1 [M+H].
실시예 90
2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
톨루엔 (260 ㎕) 중 4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸 (20 mg, 0.13 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (18 ㎕, 0.13 mmol) 및 2-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (37 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 중 120℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사시켰다. 바이알을 냉각시키고 개봉하여 내용물을 에틸 아세테이트 20 mL 중에 용해시켰다. 그 용액을 물 (5 mL), 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조생성물 중 이성질체의 분리를 순수한 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 수행하여 표제 화합물 (11.3 mg, 25％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00086
실시예 91
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
파트 A: 2-브로모-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드의 합성
2-브로모프로피오닐 브로마이드 (430 mg, 2.1 mmol)를 교반하에서 클로로메탄 (15 mL) 중 3-트리플루오로메틸-아닐린 (320 mg, 2.0 mmol)과 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트 중 20％ 헵탄)로 정제하여 2-브로모-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 (0.50 g, 85％)를 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00087
파트 B: 표제 화합물의 합성
칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1 M 용액 0.25 mL, 0.25 mmol)의 용액을 무수 디옥산 (10 mL)과 무수 DMF (1 mL) 중 1H-벤즈이미다졸 (30 mg, 0.25 mmol)의 용액에 아르곤하에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후에, 무수 디옥산 (3 mL) 중 브로모-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 (59 mg, 0.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조생성물을 정제용 HPLC (XTerra C8 컬럼 19 × 300 mm, 0.1 M 수성 NH4Ac/CH3CN) 상에서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고 동결건조시켜 표제 화합물 40 mg (60％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00088
실시예 92
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
파트 A: tert-부틸 1H-벤즈이미다졸-1-일아세테이트의 합성
THF (0.6 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.6 mmol)의 용액을 디옥산 (15 mL) 중 1H-벤즈이미다졸 (71 mg, 0.6 mmol)의 용액에 교반하에 첨가하였다. tert-부틸 브로모아세테이트 (97 mg, 0.5 mmol)를 백색 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 벤즈이미다졸-1-일-아세트산 tert-부틸 에스테르 (110 mg, 95％)를 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00089
파트 B: 3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-1-윰 트리플루오로-아세테이트의 합성
tert-부틸 1H-벤즈이미다졸-1-일아세테이트 (110 mg, 0.47 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-1-윰 트리플루오로-아세테이트 (136 mg, 100％)를 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00090
파트 C: 표제 화합물의 합성
3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-1-윰 트리플루오로-아세테이트 (128 mg, 0.44 mmol)를 옥살릴 클로라이드 (0.6 mL)와 디클로로메탄 (3.4 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30 분 동안 주변 온도에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2.5 mL)과 무수 THF (2.5 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 무수 THF (3 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-아닐린 (17 mg, 0.12 mmol)과 N,N-(디이소프로필)아미노메틸폴리스티렌 수지 (140 mg, Argonaut Technologies, Inc)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 진탕하였다. 수지를 여과 제거하고, 용매를 증발시키고, 조생성물을 정제용 LC/MS (XTerra C8 컬럼 19 × 100 mm, 0.1 M 수성 NH4Ac/CH3CN) 상에서 정제하였다. 모은 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 7.2 mg (20％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00091
실시예 93
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 89에 기재된 절차에 따라 3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-1-윰 트리플루오로-아세테이트 및 3-플루오로-4-메틸-아닐린으로부터 합성하였다. 수율 12 mg (35％).
Figure 112005065535351-pct00092
실시예 94
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 절차에 따라 3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-1-윰 트리플루오로-아세테이트 및 3,4-디플루오로아닐린으로부터 합성하였다. 수율 9.1 mg (26％).
Figure 112005065535351-pct00093
실시예 95
2-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
파트 A: 4-메틸-1H-벤즈이미다졸의 합성
포름산 (4.5 mL, 120 mmol) 중 3-메틸벤젠-1,2-디아민 (500 mg, 4.1 mmol)의 용액을 마이크로파 오븐 내에서 15 분 동안 135℃에서 조사시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 포름산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 × 10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 4-메틸-1H-벤즈이미다졸 (519 mg, 96％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00094
파트 B: 표제 화합물의 합성
표제 화합물을 실시예 92에 기재된 절차에 따라 4-메틸-1H-벤즈이미다졸 (66 mg, 0.5 mmol) 및 2-브로모-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (실시예 92, 파트 A) (141 mg, 0.5 mmol)로부터 수율 39％ (65 mg)로 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00095
실시예 96
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드
파트 A: 2-브로모-N-(3-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드
브로모아세틸 브로마이드(21 ㎕, 0.24 mmol)를 무수 THF (1.5 mL) 중 N,N-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (27 mg, 0.2 mmol)과 PS-디이소프로필에틸아민 (수지 170 mg, 0.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 수지를 여과 제거하고, 2-브로모-N-(3-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드를 함유한 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다 (파트 B 참조).
파트 B: 표제 화합물을 실시예 94에 기재된 절차에 따라 2-브로모-N-(3-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드 및 1H-벤즈이미다졸로부터 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00096
실시예 97
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-tert-부틸페닐)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 94에 기재된 절차에 따라 1H-벤즈이미다졸 및 2-브로모-N-(4-tert-부틸-페닐)-아세트아미드로부터 합성하였다. 2-브로모-N-(4-tert-부틸-페닐)-아세트아미드는 브로모아세틸 브로마이드 및 4-tert-부틸-아닐린으로부터 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00097
실시예 98
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드
O-(7-아자벤조트리아졸1-일)-N,N,N´,N´-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (80 mg, 0.21 mmol)를 교반하에서 아세토니트릴 (1 mL) 중 3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-1-윰 트리플루오로-아세테이트 (실시예 92 파트 B) (32 mg, 0.2 mmol)와 N-메틸 모르폴린 (66 ㎕, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 후에, 3-트리플루오로메틸-벤질아민 (0.2 mmol, 35 mg)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 주변 온도에서 진탕하였다. 정제용 LC/MS (XTerra C8 컬럼 19 × 100 mm, 0.1 M NH4OAc/CH3CN) 상에서 정제를 수행하였다. 생성물-함유 분획을 모으고 동결건조시킴으로써 표제 화합물 (12％) 8.3 mg을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00098
실시예 99
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-클로로벤질)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 98에 기재된 절차에 따라 3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-1-윰 트리플루오로-아세테이트 (실시예 92, 파트 B) 및 4-클로로-벤질아민으로부터 출발하여 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00099
실시예 100
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 98에 기재된 절차에 따라 3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-1-윰 트리플루오로-아세테이트 (실시예 92 파트 B) 및 3,5-디메톡시-아닐린으로부터 출발하여 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00100
실시예 101
3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-tert-부틸페닐)프로판아미드
파트 A: 메틸 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로파노에이트의 합성
무수 DMF (30 mL) 중 1H-벤즈이미다졸 (1.21 g, 10 mmol)의 용액에 THF 중 칼륨 tert-부톡시드 용액 (1 M, 10.5 mL, 10.5 mmol)을 교반하에 주변 온도에서 첨가하였다. 15 분 후에, 메틸 3-브로모프로파노에이트 (1.1 mL, 10 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1 mL) 및 포름산 (1 mL)을 첨가함으로써 혼합물을 켄칭하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이 트와 물 (각각 25 및 5 mL)의 혼합물로 처리하고, 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조생성물을 예비-패킹된 실리카 컬럼 12 g (RediSep™, Isco, Inc.) 상에서 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용하여 정제하였다. 수율 0.56 g (27％).
Figure 112005065535351-pct00101
파트 B: 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판산의 합성
메탄올 (0.5 mL) 중 메틸 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로파노에이트 (0.56 g, 2.7 mmol)의 용액에 NaOH (2 M, 0.5 mL)의 수성 용액을 교반하에 주변 온도에서 첨가하였다. 출발 물질의 소비에 따라 (15 분), 메탄올을 반응 혼합물로부터 감압하에 제거하였다. 수성 HCl (1 M, 1 mL)를 첨가한 후에, 휘발물질을 증발시켰다. 그 잔류물에 트리에틸아민 (1 mL)을 함유하는 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하고, 그 슬러리를 여과하였다. 그 여액을 농축하고, 조생성물을 예비-패킹된 실리카 컬럼 12 g (RediSep™, Isco, Inc.) 상에서 디클로로메탄 중 3％ 메탄올 및 1％ 트리에틸아민을 용출액으로서 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고, 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)와 공동-증발시키고, 감압하 40℃에서 24 시간 동안 건조시켰다. 수율 0.34 g (65％).
Figure 112005065535351-pct00102
파트 C: 표제 화합물을 실시예 98에 기재된 절차에 따라 3-벤즈이미다졸-1- 일-프로판산 및 4-tert-부틸-아닐린으로부터 출발하여 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00103
실시예 102
4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-tert-부틸페닐)부탄아미드
파트 A: 메틸 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부타노에이트의 합성
메틸 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부타노에이트를 실시예 101 (파트 A)에 기재된 절차에 따라 1H-벤즈이미다졸 (1.21 g, 10 mmol) 및 메틸 4-브로모부타노에이트 (1.3 mL, 10 mmol)로부터 테트라-n-부틸암모늄 요오디드 (300 mg, 0.8 mmol)의 존재하에 제조하였다. 디클로로메탄 중 2％ 메탄올을 사용하여 정제를 수행하였다. 수율 1.41 g (65％).
Figure 112005065535351-pct00104
파트 B: 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄산의 합성
표제 화합물을 실시예 101 (파트 B)에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부타노에이트 (1.41 g, 6.5 mmol)로부터 출발하여 합성하였다. 수율 1.1 g (54％).
Figure 112005065535351-pct00105
파트 C: 표제 화합물을 실시예 98에 기재된 절차에 따라 4-벤즈이미다졸-1-일-부티르산 및 4-tert-부틸-아닐린으로부터 출발하여 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00106
실시예 103
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)아세트아미드
2-메틸-벤조티아졸-5-일아민 (32 mg, 0.2 mmol) 및 브로모아세틸 브로마이드를 무수 THF (2 mL) 중 (N,N-디이소프로필)아미노메틸폴리스티렌 수지 (170 mg) 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 주변 온도에서 진탕하였다. 이어서, 수지를 여과 제거하였다. 1H-벤즈이미다졸 (35 mg, 0.3 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1 M 용액 0.36 mL, 0.36 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 55℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 조생성물을 정제용 LC/MS (XTerra C8 컬럼 19 × 100 mm, 0.1 M 수성 NH4Ac/CH3CN) 상에서 정제하였다. 모은 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 4 mg (6％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00107
실시예 104
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
칼륨 tert-부톡시드의 용액 (THF 중 1 M 용액 1.7 mL, 1.7 mmol,)을 무수 THF (3 mL) 중 1H-벤즈이미다졸 (165 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 2-브로모-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (실시예 92 파트 A) (261 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 55℃에서 추가 24 시간 동안 교반하였다. 조생성물을 정제용 HPLC (XTerra C8 컬럼 19 × 300 mm, 0.1 M 수성 NH4Ac/CH3CN) 상에서 정제하였다. 모은 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 81 mg (27％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00108
실시예 105
2-(4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
칼륨 tert-부톡시드 (195 mg, 1.73 mmol)를 DMF (5.5 mL) 중 4(7)-니트로-1H-벤즈이미다졸 (270 mg, 1.65 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10 분 후에, 2-브로모-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (466 mg, 1.65 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용액을 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.5 M 포스페이트 완충액 (pH 7) (각각 25 mL)으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 4- 및 7-니트로 위치이성질체 혼합물을 얻었다. 위치이성질체 혼합물을 정제용 HPLC (XTerra C8 컬럼 19 × 300 mm, 0.1 M NH4OAc/CH3CN) 상에서 분리하였다. 생성물-함유 분획을 모으고 동결건조시켜 순수한 개별 위치이성질체를 수득하였다. 주요 생성물: 2-(4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 수율 73％ (435 mg)로 얻었다.
Figure 112005065535351-pct00109
실시예 106
2-(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
2-(4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (60 mg, 0.17 mmol) (실시예 105 참조)를 에탄올 (1.44 mL) 중에 용해시키고, 주석(II) 클로라이드 (192 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 얼음과 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)의 혼합물 상에 부었다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조생성물을 정제용 HPLC (XTerra C8 컬럼 19 × 300 mm, 0.1 M NH4OAc/CH3CN) 상에서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고 동결건조시켜 표제 화합물 (11.3 mg, 20％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00110
실시예 107
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-헵틸아세트아미드
O-(7-아자벤조트리아졸1-일)-N,N,N´,N´-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (80 mg, 0.21 mmol)를 교반하에서 아세토니트릴 (1 mL) 중 1H-벤즈이미다 졸-1-일아세트산 트리에틸암모늄 염 (55.5 mg, 0.2 mmol)과 N-메틸 모르폴린 (66 ㎕, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 후에, 1-헵틸아민 (30 ㎕, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 추출한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 정제용 HPLC (XTerra C8 컬럼 19 × 300 mm, 0.1 M NH4OAc/CH3CN)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고 동결건조시켜 표제 화합물 (43.7 mg, 80％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00111
실시예 108
2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
표제 화합물을 실시예 107에 기재된 절차에 따라 (5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아세트산 및 3-트리플루오로메틸-아닐린으로부터 출발하여 수율 57％ (38.5 mg)로 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00112
실시예 109
2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
표제 화합물을 실시예 107에 기재된 절차에 따라 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 및 3-트리플루오로메틸-아닐린으로부터 출발하여 수율 62％ (41.1 mg)로 합성하였다.
Figure 112005065535351-pct00113
실시예 110
2-(1H-인돌-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
파트 A: 의 합성 2-브로모-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
브로모아세틸 브로마이드 (1.41 g, 7 mmol)를 교반하에 THF (60 mL) 중 3-트리플루오로메틸-아닐린 (0.77 g, 4.8 mmol)과 트리에틸아민 (0.83 mL, 8.2 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 0℃에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 2-브로모-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (1.35 g, 100％)를 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00114
파트 B: 표제 화합물의 합성
THF (0.25 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.25 mmol)의 용액을 디옥산 (6 mL)과 DMF (1.5 mL)의 혼합물 중 1H-인돌 (30 mg, 0.25 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하 주변 온도에서 첨가하였다. 용액을 5 분 동안 교반한 후에, DMF (1 mL) 중 2-브로모-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (0.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조생성물을 정제용 LC/MS (XTerra C8 컬럼 19 × 100 mm, 0.1 M 수성 NH4Ac/CH3CN)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고 동결건조시켜 표제 화합물 24 mg (38％)을 수득하였다.
Figure 112005065535351-pct00115
약리학
1. hVR1 FLIPR (Fluorometric Image Plate Reader) 스크리닝 검사법
형질감염되어 hVR1 (15,000 세포/웰)을 안정적으로 발현시키는 CHO 세포를 실험에 앞서 흑색 투명 바닥의 384 플레이트 (Greiner) 내 배지 50 ㎕ 중에 씨딩하고 가습 인큐베이터 (37℃, 2％ CO2)에서 24 내지 30 시간 동안 성장시켰다.
그후, 세포 플레이트를 뒤집어 배지를 세포 플레이트로부터 제거하고, 2 μM Fluo-4를 멀티드롭 (Labsystems)을 이용하여 첨가하였다. 37℃ 및 2％ CO2의 암실에서 40 분 염료 인큐베이션한 후에, 세포외 존재하는 염료를 EMBLA (Scatron)를 사용하여 세척해 버리고, 검사 완충액 (1 X HBSS, 10 mM D-글루코스, 1 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 10 X 7.5％ NaHCO3 및 2.5 mM 프로베네시드) 40 ㎕ 중에 세포를 진류 시켰다.
FLIPR 검사법 - IC50 측정 프로토콜
IC50 측정을 위해, FLIPR 필터 1 (em 520-545 nM)을 사용하여 형광을 판독하였다. 세포 기저선을 30 초 동안 기록한 후에, 10의 20 ㎕를 첨가하고, 시험 화합물의 반-로그 농도를 적정하여, 3 μM 내지 0.1 nM의 세포 농도를 수득하였다. 데이타를 추가 5분 동안 매 2초 마다 수집하고, 그후 VR1 아고니스트 용액 (캡사이신 또는 MES (2-[N-모르폴리노]에탄술폰산) 완충액 (pH 5.2)의 50 nM 용액)을 FLIPR 피펫으로 첨가하였다. FLIPR은 추가 4 분 동안 데이타를 계속 수집하였다. hVR1에 대해 길항 성질을 갖는 화합물은 캡사이신 첨가에 대한 반응으로 세포내 칼슘의 증가를 억제할 것이다. 따라서, 이는 화합물이 없는 완충액 대조군과 비교하여 형광 신호의 감소를 야기하고 감소된 형광 판독을 제공한다. 데이타는 캡사이신의 첨가에 따라 커브하에서 계산된 형광의 합으로서 FLIPR 프로그램에 의해 산출된다. 각각의 화합물에 대한 최대 억제, 힐 기울기(Hill slope) 및 IC50 데이타를 일반화하였다.
2. DRG를 성체 스프라구 다울리 레트(Sprague Dawley rats) (100 내지 300 g)로부터 해부해 내고, 얼음 상의 L15 레이보비츠(Leibovitz) 배지 중에 넣었다. 신경절을 37℃에서 DMEM + 5％ 혈청 중에 용해된 콜라게나제 80U/ml + 디스파제 34 U/mL로 밤새 효소 처리하였다. 다음날, 세포를 화염-연마된 파스퇴르 피펫으로 적정하고, 폴리-D 라이신 (1 mg/mL)으로 코팅된 58 mm 직경의 넝크(Nunc) 세포 디쉬 중앙에 씨딩하였다. 둘베코(Dulbecco) MEM/NUT MIX F-12 (1:1) (L-글루타민을 함유하지 않지만 피리독신, 6 mg/mL D(+)-글루코스, 100 ㎍/mL 아포-트랜스페린, 1 mg/mL BSA, 20 ㎍/mL 인슐린, 2 mM L-글루타민, 50 IU/mL 페니실린, 50 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 0.01 ㎍/mL NGF-7S 함유)을 함유하고 소 태아 혈청이 없는 소정의 배지에서 DRG를 배양하였다.
세포를 2일 내지 4 주 동안 성장시킨 경우, 실험을 수행하였다. 세포를 크기 및 신경돌기의 존재 여부에 따라 선택하였다. 오래 작용하는 작은 세포를 기록에 사용하였다 (C 뉴런에 가장 유사, 천연 VR1 수용체 포함).
세포를 하기 용액 (칼슘 이온 무함유)을 사용하여 통상의 전 세포 전압 클램프 패치 클램프(whole cell voltage clamp patch clamp)로 기록하였다.
세포외 용액 (단위: mM)은 NaCl 137, KCl 5, MgCl2 * H2O 1.2, HEPES 10, 글루코스 10, EGTA 5, 수크로스 50, pH 7.4까지의 NaOH를 포함하였다.
세포내 용액은 K-글루코네이트 140, NaCl 3, MgCl2 * H2O 1.2, HEPES 10, EGTA 1, pH 7.2까지의 KOH를 포함하였다. 세포를 흡입으로 관통시키는 경우, 캡사이신 퍼프 (500 nM)를 사용하여, 세포가 VR1 수용체를 발현한 경우를 측정하였다. 발현하지 않은 경우, 새로운 세포를 선택하였다. 발현한 경우, 화합물을 증가하는 용량으로 캡사이신 펄스 (500 nM) 전에 첨가하여 IC50 값을 측정하였다.
약어 리스트
VR1 바닐로이드 수용체 1
IBS 과민성 대장 증후군
IBD 염증성 대장 질환
GERD 위-식도 역류성 질환
DRG 후근신경절
BSA 소 혈청 알부민
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산
EGTA 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N´,N´-테트라아세트산
DMEM 둘베코의 개질된 이글 배지
결과
상기 기재된 검사법에서 측정된 바와 같은 전형적인 IC50 값은 10 μM 이하이다. 본 발명의 한 측면에서, IC50은 500 nM 미만이다. 본 발명의 또다른 측면에서, IC50은 100 nM 미만이다. 본 발명의 추가 측면에서, IC50은 10 nM 미만이다.
hVR1 FLIPR로부터의 결과
실시예 번호 IC50 nM (아고니스트)
7 50 (캡사이신) 70 (H+/MES 완충액)
67 160 (캡사이신) 140 (H+/MES 완충액)

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염.
    <화학식 I>
    Figure 112011029686164-pct00116
    상기 식 중,
    R1은 H, NO2, 할로, NR6R7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬O, R6OC0-6알킬, R6CO, R6OCO 또는 CONR6R7이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 NO2, 할로, NR6R7, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬O, 시아노, R6OC0-6알킬, R6CO, R6OCO, R6CONR7, R6R7NCO, R8SO2, R8SO2HN, C6-10아릴C0-6알킬 또는 헤테로아릴C0-6알킬이고, 여기서 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴이고;
    R3 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 2, 3 또는 4이고;
    R5는 C1-10알킬, C6-10아릴C0-6알킬, C3-7시클로알킬C0-6알킬 또는 C5-6헤테로아릴C0-6알킬이며, 여기서 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬은 C6-10아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알킬과 융합될 수 있고, R5는 1개 이상의 A로 치환될 수 있고;
    A는 H, OH, NO2, 시아노, R6CO, R6O(CO), 할로, C1-6알킬, NR6R7, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬O, R6OC0-6알킬, 히드록시C1-6알킬, R8SO2, R8SO2HN, C5-6아릴O 또는 CONR6R7이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    R8은 NR6R7 또는 C1-4알킬이며,
    단, 화합물은 메틸-4-[[(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세틸]아미노]벤조에이트가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H, 할로, NR6R7, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬O, R6OC0-6알킬, R6CO, R6OCO 또는 CONR6R7이고;
    m이 0 또는 1이고;
    R2가 NO2, 할로, NR6R7, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 시아노, R6OCO, R6CONR7, R8SO2, R8SO2HN 또는 헤테로아릴C0-6알킬이고, 여기서 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴이고;
    R3 및 R9가 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p가 0이고;
    n이 0이고;
    R5가 C1-10알킬, C6-10아릴C0-6알킬 또는 C5-6헤테로아릴C0-6알킬이며, 여기서 임의의 아릴은 C3-7시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알킬과 융합될 수 있고, R5가 1개 이상의 A로 치환될 수 있고;
    A가 H, 시아노, 할로, NO2 , C1-6알킬, NR6R7, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬O, R6OC0-6알킬, 히드록시C1-6알킬, R8SO2 또는 C5-6아릴O이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    R8이 NR6R7 또는 C1-4알킬인
    화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 NO2, 할로, NR6R7, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-2할로알킬O, 시아노, R6OC0-4알킬, R6CO, R6OCO, R6CONR7, R6R7NCO, R8SO2, R8SO2HN, C6-10아릴C0-6알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴이고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고, R8은 NR6R7 또는 C1-3알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 니트로인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5가 1개 이상의 A로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A가 할로, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 알킬, 알칸올, 시아노, 페녹시, 알킬술포닐 및 (디)알킬아미노를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 플루오로, 요오도, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 테트라플루오로에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 히드록시에틸, 시아노, 페녹시메틸술포닐 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    N-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-아세트아미드,
    N-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3-클로로-4-요오도페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아세트아미드,
    N-(4-tert-부틸페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    N-(3-클로로페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-헥실-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(4-시아노페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(2-브로모벤질)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드,
    N-(4-메틸피리딘-2-일)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3-시아노페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3,5-디메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(4-메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3-에톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-페녹시페닐)아세트아미드,
    N-(4-부틸페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드,
    N-(4-메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(2-페녹시페닐)아세트아미드,
    N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[3-(메틸술포닐)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드,
    N-(4-tert-부틸벤질)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아세트아미드,
    N-(4-이소프로필페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3,4-디메틸페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-1,3-벤조디옥솔-5-일-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-[3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3,5-디메톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판아미드,
    N-(3-에톡시페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드,
    N-(3,5-디메틸페닐)-2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
    2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드,
    2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-메틸페닐)아세트아미드,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아세트아미드,
    2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-메틸페닐)아세트아미드,
    N-(3,5-디메톡시페닐)-2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    메틸 1-{2-[(3,4-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
    메틸 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)-2-옥소에틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
    메틸 1-{2-[(4-tert-부틸벤질)아미노]-2-옥소에틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
    메틸 1-(2-{[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
    메틸 1-{2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
    N-(3,5-디메톡시페닐)-2-{7-[(디메틸아미노)술포닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}아세트아미드,
    2-{7-[(디메틸아미노)술포닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    N-(3,5-디메톡시페닐)-2-[7-(프로필술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
    2-[7-(프로필술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[7-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
    N-(3,5-디메톡시페닐)-2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
    N-(3,4-디메틸페닐)-2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
    N-(4-tert-부틸벤질)-2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
    N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아세트아미드,
    N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(3,5-디메톡시페닐)-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    N-(4-tert-부틸벤질)-2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드,
    2-(7-아미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-[7-(아세틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-{7-[(메틸술포닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-[7-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-[7-(이소프로필아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    N-(3,5-디메톡시페닐)-2-[7-(1H-테트라졸-5-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드 및
    2-(6,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 용매화된 염.
  9. 활성 성분으로서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화합물을 제약상 허용되는 희석제, 부형제 및 불활성 담체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상과 함께 포함하는, 급성 또는 만성 동통 장애, 급성 또는 만성 신경병증성 동통, 또는 급성 또는 만성 염증성 동통의 치료를 위한 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 급성 또는 만성 동통 장애의 치료를 위한 의약.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 급성 또는 만성 신경병증성 동통의 치료를 위한 의약.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 급성 또는 만성 염증성 동통의 치료를 위한 의약.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 관절염, 섬유근통, 허리 동통, 수술-후 동통, 만성 골반 동통과 같은 내장 동통, 방광염, 과민성 대장 증후군 (IBS), 췌장염, 허혈, 좌골 신경통, 당뇨병성 신경병증, 다발성 경화증, 간질성 방광염, 또는 간질성 방광염에 관련된 동통, HIV 신경병증, 천식, 기침 또는 염증성 대장 질환 (IBD), 위-식도 역류성 질환 (GERD), 건선, 암, 구토, 긴장성 요실금 또는 과활동성 방광의 치료를 위한 의약.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐기종, 폐 섬유증 또는 간질성 폐 질환의 치료를 위한 의약.
  17. (7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세토니트릴,
    (7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판니트릴,
    2-(7-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판산,
    2-(7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올,
    (7-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
    2-(7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올,
    (7-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
    (7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
    메틸 1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
    3-카르복시메틸-3H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르,
    1-(2-히드록시에틸)-N,N-디메틸-1H-벤즈이미다졸-7-술폰아미드,
    (7-디메틸술파모일-벤즈이미다졸-1-일)-아세트산,
    [7-(프로필술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산,
    [7-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산,
    2-(7-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일)-에탄올,
    2-[7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올,
    [7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산,
    1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴,
    (7-시아노-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산,
    2-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올 및
    (7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드,
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드,
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드,
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드,
    2-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드,
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-tert-부틸페닐)아세트아미드,
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]아세트아미드,
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-클로로벤질)아세트아미드,
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
    3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-tert-부틸페닐)프로판아미드,
    4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(4-tert-부틸페닐)부탄아미드,
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)아세트아미드,
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-(4-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 및
    2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-헵틸아세트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 용매화된 염.
  19. a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 탈양성자화 형태를 옥살릴 클로라이드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸로 처리한 후에,
    <화학식 II>
    Figure 112011029686164-pct00118
    b) 아민 NH2R5로 처리하는 것
    을 포함하는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112011029686164-pct00119
    상기 식 중, R1, R2, R5, R9, m 및 n은, 달리 특정되지 않는 한, 제1항에서 정의한 바와 같다.
  20. a) 하기 화학식 Ib의 임의로 보호된 화합물을 촉매의 존재하에 H2와 반응시키거나,
    <화학식 Ib>
    Figure 112011029686164-pct00120
    b) 하기 화학식 Ic의 임의로 보호된 화합물을 R6COCl 또는 R6SO2Cl과 반응시키거나, 또는 NaCNBH3의 존재하에 R6CHO 또는 R6COR7과 반응시키거나,
    <화학식 Ic>
    Figure 112011029686164-pct00121
    c) 하기 화학식 If의 임의로 보호된 화합물을 DMF의 존재하에 CuCN과 반응시키거나, 또는
    <화학식 If>
    Figure 112011029686164-pct00122
    d) 하기 화학식 Ig의 임의로 보호된 화합물을 ZnBr2의 존재하에 NaN3와 반응시키는 것
    <화학식 Ig>
    Figure 112011029686164-pct00123
    을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112011029686164-pct00124
    상기 식 중, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R9, m, n 및 p는, 달리 특정되지 않는 한, 제1항에서 정의한 바와 같다.
  21. a) 하기 화학식 III의 임의로 보호된 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 물질과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112011029686164-pct00125
    <화학식 V>
    Figure 112011029686164-pct00126
    <화학식 Ia>
    Figure 112011029686164-pct00127
    상기 식 중, R1, R2, R5, R9, m 및 n은, 달리 특정되지 않는 한, 제1항에서 정의한 바와 같다.
  22. 삭제
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