TWI333950B - New benzimidazole derivatives - Google Patents

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TWI333950B
TWI333950B TW093113091A TW93113091A TWI333950B TW I333950 B TWI333950 B TW I333950B TW 093113091 A TW093113091 A TW 093113091A TW 93113091 A TW93113091 A TW 93113091A TW I333950 B TWI333950 B TW I333950B
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nitro
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Yevgeni Besidski
Martin Nylof
Inger Kers
Mats A Svensson
Andis Slaitas
Didier Rotticci
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Astrazeneca Ab
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Description

1333950 九、發明說明ί 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物，含有該化合物之醫藥配方，該 化合物於治療上之用途。本發明進一步關於該化合物之製 備方法，與中間物於其製備上之用途。 【先前技術】 哺乳動物中之疼痛感覺，係由於被稱為感受傷害體之感覺 神經元特殊化群集之周圍末端活化作用所致。辣椒素，意 即辣椒中之活性成份，會產生感受傷害體之持續活化作用 ，且亦在人類中產生劑量依賴性之疼痛感覺。類香草素受 體1 (VR1或TRPV1)之無性繁殖，証實VR1為辣椒素及其類似 物之分子標的（Caterina,M.J.，Schumacher，M.A·，等人，Nature (1997)，第 389卷，第816-824頁）。使用VR1之功能性研究顯示其亦藉由有 毒熱、組織酸化作用及其他炎性介體所活化（Tominaga，M.， Caterina，M.J.等人，Neuron (1998),第 21 卷，第 531-543 頁）。VR1 之表 現亦在導致神經病原性疼痛之末梢神經傷害類型後經調節
I 。VR1之此等性質使其成為疼痛與涉及發炎之疾病之高度關 聯標的。雖然VR1受體之催動劑可經過感受傷害體破壞而充 作止痛劑，但催動劑之使用，譬如辣椒素及其類似物，由 於其辛辣性、神經毒性及引致體溫過低而受到限制。取而 代之的是，阻斷VR1活性之藥劑應証實較有用。拮抗劑係保 持止痛性質，但避免辛辣性與神經毒性副作用。具有VR1抑 制活性之化合物，咸認具有治療及/或預防病症之潛在用途 ，譬如疼痛，尤其是炎性或外傷性起源，譬如關節炎、絕 92880 1333950 血、癌症、纖維肌痛、下背疼痛及手術後疼痛（Walker等人 J Pharmacol Exp Ther. (2003 年）1 月；304(1) : 56-62)。除了 此内臟 疼痛之外，譬如慢性骨盆疼痛、膀胱炎、刺激性腸徵候蔟（ΙΒ$ 、膝腺炎等，尚有神經病原性疼痛，譬如坐骨神經痛、# 尿病患者之神經病、HIV神經病、多發性硬化等（Walker等人 同前出處，Rashid 等人，J Pharmacol Exp Ther. (2003)三月；304 (3): 940-8)，係為可以VR1抑制治療之潛在疼痛狀態。此等化合 物亦被認為對於炎性病症潛在地有用，例如氣喘、咳漱、 炎性腸疾病（IBD)(Hwang 與 Oh, Curr Opin Pharmacol (2002)六月；2 (3) :235-42)。具有VR1阻斷劑活性之化合物亦可用於癢症與皮 膚病，例如牛皮癖，及用於胃食管回流疾病（GERD)、喔吐、 癌症、尿失禁及膀胱活動過度（Yiangou等人，BJU Int (2001)六月 ;87(9): 774-9，Szallasi，Am J Clin Pathol (2002) 118: 110-21)。VR1 抑制劑亦具有潛在用途，以治療及/或預防曝露至VR1活化 劑例如辣椒素或催淚氣、酸或熱之作用（Szallasi同前出處）。 進一步潛在用途係關於治療對VR1活化劑之耐藥性。VR1抑 制劑亦可用於治療間質性膀胱炎及與間質性膀胱炎相關之 疼痛。 【發明内容】 本發明之目的係為提供會在類香草素受體1 (VR1)處展示抑 制活性之化合物。尤其是，在苯并咪唑環C-7原子處經取代 之衍生物，係顯示功效上之顯著增加。 本發明係提供式I化合物 92880 1333950
N、R5 (I) 其中： R1為Η、N02、卣基、取6r7 ' Ci6燒基、C26稀基、c2^ 基、Cb 6 鹵坑基、Q - 6 鹵烷基 〇、R6 〇C〇 _ 6 烷基、r6 c〇、r6 〇c〇 或 CONR6R7 ; m為 0、1、2 或 3 ; R2為N02、画基、NR6R7、Cu烷基、c2 6缔基、C2 6块基、Ci 6 鹵烷基、q-6鹵烷基O、氰基、r6〇c〇 —烷基、r6c〇、r6〇c〇 、R6CONR7、WNCO、R8S〇2、r8s〇2HN、芳基c〇 6烷基或 雜芳基cQ_6烷基； R3與R9各獨立為H或（V4烷基； p為0、1或2 ; η 為 0、2、3 或 4 ; R5為C丨-1〇奴基、C6-i〇芳基C〇_6境基、c3··^燒基〇0-6娱:基或 C5.6雜芳基C〇·6烷基，而其中任何芳基、雜芳基或環烷基可 與芳基、雜芳基、C3 · 7環燒基或C3 - 7雜環淀基網合，且該R5 可被一或多個A取代； A為 Η、〇H、N〇2、氰基、R6C〇、r6〇(c〇)、鹵基、（^·6烷基 、NR6R7、Cb6鹵烷基、Ci-6鹵烷基〇、R6〇c〇 6烷基、羥基 烷基、R8S02、R8S02HN、C5-6 芳基 〇或 c〇]\iR6R7 ; 92880 1333950 R6與R7各獨立為Η或<^_6烷基：且 R8為nr6r7或(^-4烷基， 或其鹽、溶劑合物或溶劑化合鹽。 本發明之一項具體實施例係關於式J化合物，其中： R1為Η '鹵基、NR6R7、Ci-6烷基、Cl_6鹵烷基、Cl_6鹵烷基 〇、R6OC〇.6烷基、R6CO、R6〇c〇 或 CONR6R7 ; Π1為0或1 ; R2為νο2 '鹵基、nr6R7、Ci 6烷基、Ci 6鹵烷基、氰基、r6〇c〇 、Mcom7、r8S〇2、r8s〇2HN或雜芳基6烷基； R3與R9各獨立為Η或Cl_4烷基； P為0 ; η為〇 ; R5為Ci.10烷基、c6-10芳基c〇-6烷基或c5-6雜芳基c〇-6烷基， 而其中任何芳基可與C3·7環烷基或C3-7雜環烷基稠合，且該 R5可被一或多個A取代； 八為H、氰基 '鹵基、N〇2、Ci-6烷基' NR6R7、Ci 6鹵烷基 、Cb6鹵烷基Ο、R6〇C〇-6烷基、羥基Ci 6烷基、r8s〇2或c5 6 芳基ο; R6與R7各獨立為^或匸^烷基；且 R為NR6 R7或q - 4烧基， 或其鹽、溶劑合物或溶劑化合鹽。 於本發明之另一項具體實施例中，苯并咪唑係被0、1、2 或3個R1基團取代，其中Rl取代基之數目係藉由術語m指定 。於本發明之另一項具體實施例中，爪為〇或1。 92880 1333950 於本發明之進一步具體實施例中，Rl為氫或鹵基。 於又另一項具體實施例中’ Rl為氫。於進一步具體實施例 中’ R1為氟基。 R2可選自包括N02、鹵基、NR6R7、cv4烷基、q.4鹵烷基 、C1_2 鹵烷基 0、氰基、R6〇C〇-4烷基、r6c〇、r6oco、R6CONR7 、r6r7nco ' r8so2 ' r8so2hn、芳基c〇_6烷基及雜芳基，且 其中R6與R7各獨立為H或CV4烷基，及R8為NR6R7或CV3烷基。 於本發明之一項具體實施例中，R2為硝基。 於另一項具體實施例中，R2為鹵基，該鹵基可為氟基、溴 基或氯基。 於本發明之又另一項具體實施例中，R2*C13鹵烷基。於 一項具體實施例中，R2為氟烷基，而其中烷基可被丨至6個 氟基原子取代。 於另一項具體實施例中，R2係選自包含氟甲基、二氟甲基 、三氟曱基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基及 五氟乙基。 於進一步具體實施例中，R2為Ci-4烷基。於—項具體實施 例中，R2係選自包括甲基、乙基、丙基及異丙基。於另一 項具體實施例中，R2為甲基。於又另一項具體實施例中，R2 為羧酸烷基酯。於另一項具體實施例中，R2為竣酸曱酯。 於又進一步具體貫施例中，R2為續醯基。於—項具體實施 例中，R2為烷基磺醯基、（烷基）胺基磺基、（二烷基）胺基 續酿基或抗基續酿基胺基。 於另一項具體貫施例中，R2為甲基項酿基、乙基續g盛基或 92880 • 10- 1333950 丙基績酿基。 於進一步具體實施例中，R2為甲基-胺基磺醯基、（二甲基）_ 胺基橫酿基、（二乙基）-胺基續龜基或（曱基乙基）-胺基績酿基。 於又另一項具體實施例中，R2為甲磺醯基胺基。 於一項具體實施例中’ R2為胺基、烷胺基或二烷胺基。於 另一項具體實施例中，R2為甲胺基、乙胺基、丙胺基或異 丙胺基。於進一步具體實施例中，R2為二甲胺基或二乙胺 基。 於又另一項具體實施例中，R2為羧醯胺。於一項具體實施 例中，R2為乙醯胺基。於進一步具體實施例中，R2為氰基。 於一項具體實施例中’ R為雜芳基。於另一項具體實施例 中，R2為四吐基。 本發明之一項具體實施例係關於式j化合物，其中”與尺9 為Η，且p為〇，及η為0。 於另一項具體實施例中，R3為甲基或乙基。於進一步具體 實施例中，R3為甲基》 於本發明之-項具體實施例中，尺5為^6燒基。於另一項 具體實施例中，R5係選自包括甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基及己基。於進一步具體實施例中，R5為己芦。 於本發明之又另-項具體實袍例中，R5為可：一或多^ 取代之Cg - 1 〇芳基Cq - 4健基。 於本發明之一項具體實施例中，R5為可被-或多個A取代 之苯基c0_4烷基。於另一項具體實施例中，r5為苯基甲某或 苯基乙基，且A係選自包括由基'Cij垸基、Ch燒基及Ch 92880 -11 . 1333950 炫氧基。 本發明之一項具體實施例係關於式I化合物，其中R5為與 (：3·7環烷基或C：3,7雜環烷基稠合芳基，其可被一或多 個A取代》 於另一項具體實施例中，R5為與c5 6雜環烷基稠合之苯基 ，該雜環含有一或多個選自！^與〇之雜原子。於又另一項具 體實施例中，R5為與二氧陸圜稠合之苯基。 於又進一步具體實施例中，R5為與C56環烷基稠合之苯基 。於另一項具體實施例中，Μ為氫茚基。 本發明之一項具體貫施例係關於式I化合物，其中R5為可 被一或多個A取代之苯基。 於一項具體實施例中，R5為苯基。 於另一項具體實施例中，R5為被一或多個A取代之苯基。 於進一步具體實施例中，R5為被一或多個A取代之苯基， 孩A係選自包括齒基、烷氧基' _烷氧基、齒烷基、烷基、 虎醇、氰基、苯氧基、烷基磺醯基及（二）烷胺基。 於另—項具體實施例中，R5係被1、2、3或4個A取代。 於一1員具體實施例中，R5係被1或2個A取代。於另一項具 體實施例中，A係被3個A取代。 於一項具體實施例中，A係選自包括氟基、碘基、氯基、 漠基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、四氟乙氧基'甲基、乙基、丙基、丁基'羥乙基、 氰基、笨氧基甲磺醯基及二曱胺基。 本發明之進一步具體實施例係關於選自包括以下之化合物 92880 •12· 1333950 N-(3-氟基-4-甲氧基-苯基）-2-(7-硝基_1H-笨并咪唑·丨_基）_乙醯胺， N-[2-氟基-4-(二氟甲基）苯基]_2-(7-硝基·1H_苯并咪唑小基）乙酿 胺， N-(3-氯基-4-琪苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唾_丨_基）乙酿胺， N-(3-氯基-4-甲氧苯基）-2-(7-硝基-1H_苯并咪唑+基）乙醯胺， N-[3-(二氟曱氧基）苯基]_2_(7·硝基_1H_笨并咪唑·丨_基）乙醯胺， N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]_2_(7·硝基_1Η·苯并咪唑小基）乙 醯胺， N-(3，：)-二氟苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑4_基）乙醯胺， 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-丨-基>Ν·[4_(三氟甲氧基）苯基]乙醯胺， 2-(7-硝基-1Η-苯并咪唾+基外叫似四氣基乙氧基）苯基]乙 醯胺， N-(4-第三-丁基苯基）_2·(7_硝基_1H•苯并咪唑_丨-基）乙醯胺， N-[3-(l-藉乙基）苯基]·2·(7•硝基_1H_苯并咪唑_丨·基）乙醯胺， 2-(7-硝基-1H-苯并咪吐小基)扎卜(三氟曱基）苯基]乙酿胺， N-(3-氣苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑小基）乙醯胺， N-己基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑小基）乙醯胺， N-(3’4-二氟苯基>2_(7_硝基_1H•苯并咪唑心-基)乙醯胺， N-(4-氰基苯基>2_(7_硝基_1Η·苯并咪吃巧基）乙醯胺， N (2,3 一氫-1，4-笨并二氧陸園烯_6_基）_2_(7硝基·ιΗ苯并咪唑] 基）乙趨胺， N-(2-漠基爷基柯7-硝基_m•苯并咪唑小基）乙醯胺， 2 (7硝基-1H-苯并咪吐基)N识三氟甲基斥基]乙酿胺， (甲基吡啶-2-基）-2-(7-硝基，ιΗ•笨并咪唑小基）乙醯胺， 92880 1333950 N-(3-氰基苯基>2-(7_硝基·1H_笨并咪唾小基）乙醯胺， N-(3,5-二甲氧基笨基>2_(7_硝基.苯并咪吐+基）乙酿胺， N-(4-曱氧苯基>2_(7_硝基_1Η·苯并咪唑小基）乙醯胺， N-(3-乙氧苯基）-2-(7_硝基-1H_苯并咪唑小基）乙醯胺， 即，4-二甲氧基苯基）.2.(7_硝基.m_苯并咪吨小基）乙醯胺， 2-(7-硝基4H.苯幷咪唾小基>N-(3,4,5_三甲氧基苯基）乙酿胺， 2-(7-硝基-1H-苯并咪咬小基)仰·(三氣〒氧基）苯基]乙睦胺， 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑+基>Ν_(3·苯氧基苯基）乙醯胺， Ν-(4-丁基苯基）-2-(7-硝基_ιΗ_苯并咪唑+基）乙醯胺， Ν-(2-氟基-4-破苯基>2_(7·硝基_m_苯并咪唑小基）乙醯胺， 2-(7-硝基-1Η-苯并咪峻+基>Ν识三氟甲氧基）苯基]乙酿胺， Ν-(4-甲氧苯基）-2-(7-硝基-1Η-苯并咪唑+基）乙醯胺， 2-(7-硝基-1H-笨并咪唑小基）·Ν·(2_苯氧基苯基）乙醯胺， Ν-(4-溴基-2-氟苯基）·2-(7-硝基_1Η•苯并咪唑·卜基）乙醯胺， Ν-[3-(甲磺醯基）苯基]_2·(7_硝基411_苯并咪唑+基）乙醯胺， Ν-[4-(甲磺醯基）苯基]·2_(7_硝基]沁苯并咪唑小基）乙醯胺， 2-(7-硝基-1Η-苯并咪唑+基>Ν_[4_(三氟甲基）爷基]乙醯胺， Ν-(4-第三-丁基苄基）-2_(7_硝基苯并咪唑丨·基）乙醯胺， Ν-(2,3-二氫-1Η-茚-5-基）-2-(7-硝基·1Η-苯并咪唑小基）乙醯胺’ 2-(7-硝基-1Η-苯并咪唑·丨·基）·Ν_[4·(三氟甲氧基）芊基]乙醯胺’ Ν-(4-異丙基苯基）-2-(7-硝基-1Η-苯并咪唑·丨_基）乙醯胺， N-(3,4-一甲基苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪吐-1-基）乙酸胺， Ν·1，3-苯并二氧伍園烯_5-基·2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醯胺 N-[3-漠基-4-(三氟甲氧基）苯基]_2_(7_硝基_1H_苯并咪唑小基）乙 92880 •14· 1333950 醯胺， N-㈣基-2-甲氧苯基>2_(7_硝基视苯并味峻]基）乙酷胺， N-(3,5-二甲氧基苯基>2·(7_硝基·m_笨并咪唑小基）丙醯胺， N-(3-乙氧苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑小基）丙醯胺， 2-(7-硝基-1H·苯并咪唑小基>N_[3_(三氟〒基）苯基]丙醯胺， N-(3,5-二甲基苯基）_2_(7·硝基-m_苯并咪唑_丨基）乙醯胺， 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑·卜基pN-p(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(7-溴基-1H-苯并咪唑小基）_N_(3,5_二甲氧基苯基）乙醯胺， 2-(7-溴基-1H-苯并咪唑小基>Ν_(3·甲氧苯基）乙醯胺， 2-(7-溴基-1Η-苯并咪唑小基>Ν·[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(7-氯基-ΙΗ-苯并咪唑_;i•基)_Ν_(3,5_二甲氧基苯基）乙醯胺， 2-(7-氯基-1Η-苯并咪唑·;!_基）_Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(7-氯基-1Η-苯并咪唑_ι·基)_Ν_(4·甲基苯基）乙醯胺， 2-(7-氯基-1Η-苯并咪唑·ι_基）_Ν_(2,3-二氫-1Η-茚-5-基）乙醯胺， 2-(7-曱基-1Η-苯并咪唑小基曱基苯基）乙醯胺， Ν-(3,5-二甲氧基苯基）-2-(7-甲基-1Η-苯并咪唑-μ基）乙醯胺， 2-(7-f基-1Η-苯并咪唑-1-基）-Ν-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺， Ν·(2,3_二氫-出-茚-5-基）-2-(7-甲基-1Η-苯并咪峻-ΐ_基）乙醯胺， 1-{2-[(3,4-二甲基苯基）胺基]_2_酮基乙基苯并咪唑_7_敌酸甲 酯， 1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基胺基）-2-酮基乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸 甲酯， 1-{2-[(4-第三-丁基苄基）胺基]·2_酮基乙基卜1H_苯并咪唑_7_羧酸 甲酯， 92880 •15· 1333950 1-(2-{[3-Τ氧基-5-(三氟甲基）苯基]胺基卜2·酮基乙基）·1Η_苯并咪 唑-7-#复酸甲酯， 1- {2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]-2-酮基乙基[1Η-苯并咪唑-7-羧酸 曱酯， Ν-(3,5-—甲氧基卒·基）-2-{7-[(二甲胺基）橫縫基]·ΐΗ-苯并味吐-1· 基}乙醯胺， 2- {7-[(二甲胺基）確醯基]-1Η-苯并咪唑-l-基 }-Ν-[3-(三氟甲基）苯 基]乙醯胺， Ν-(3,5-一甲氣基表基）-2-[7-(丙基續醯基）-lH-苯并咪吐-1-基]乙醯 胺， 2-[7-(丙基磺醯基）-lH-苯并咪唑-1-基]-Ν-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯 胺， Ν-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]_2_[7_(甲磺醯基）_m_苯并咪唑小 基]乙酿胺， Ν-(3,5-一甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲基)·ΐΗ-苯并咪峻-1-基]乙酿胺， Ν-(3,4-二甲基苯基）-2-[7-(三氟甲基）·1Η-苯并咪唑-1-基]乙醯胺， Ν-(4-第三-丁基:f基）·2_[7-(三氟甲基卜迅苯并咪唑小基]乙醯胺， N-(2,3-二氫m5-基）-2-[7-(三氟甲基）-1Η-苯并咪唑-1-基]乙醯 胺， 2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-i_基）_N_(3,5_二甲氧基苯基）乙醯胺’ 2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基）_N-(3-甲氧苯基）乙醯胺， 2-(7-氰基-1H·苯并咪唑-1·基(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(7-氰基·1Η-苯并咪唑小基）_N_(2,3_二氫-1H_茚_5_基）乙醯胺， N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）-2-(7-氟基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醯胺， 92880 • !6- 1333950 N (3,5-—甲氧基笨基）-2-(7-乳基-1H-苯并咪吐-ΐ·基）乙酿胺， N-(4-第二-丁基卞基）·2_(7_氟基_1H_苯并咪唑小基）乙醯胺， 2-(7-胺基-1H-苯并咪唑小基）_Ν-[3·(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2_[7-(乙醒胺基)-1Η-苯并咪唑小基]·Ν_[3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺， 2_{7_[(甲磺醯基）胺基]·1Η_苯并咪唑基卜柯3_(三氟甲基）苯基] 乙醯胺， 2-17-(二甲胺基ΗΗ-苯并咪唑小基]_Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-[7-(異丙基胺基）-1Η-苯并咪唑-1-基]_ν-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯 胺， Ν-(3,5-二曱氧基苯基四唑_5_基）_1Η-苯并咪唑+基]乙 醯胺，及 2-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑+基）_Ν·[3_(三氟罕基）苯基]乙醯胺， 或其鹽、溶劑合物或溶劑化合鹽。 本發明之一項具體實施例係關於選自包括以下之化合物 2-(1Η-苯并咪嗅小基）_Ν_[3_(三氟甲基）苯基]丙醯胺， 2-(1Η-苯并咪唑小基）_Ν_(3_氯基·4_氟苯基）乙醯胺， 2-(1Η-苯并咪唑小基）扎(3_氟基斗甲基苯基）乙醯胺， 2-(1Η-苯并咪唑小基）况(3,4_二氟苯基）乙醯胺， 2-(4-甲基-1Η-苯并咪唑_丨_基）_Ν·[3·(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(4,5-二氟-1Η-苯并咪唑小基）_Ν_[3_(三氟〒基）苯基]乙醯胺， 2-(1Η-苯并咪唑小基）·Ν·[3仁曱胺基）苯基]乙醯胺， 2-(1Η-苯并咪唑小基）·Ν_(4第三·丁基苯基）乙醯胺， 2-(1Η-苯幷咪吐小基）·Ν_[3_(三氟甲基）苄基]乙醯胺， 2-(1Η-笨并咪唑·丨_基）_Ν_(4_氯苄基）乙醯胺， 92880 1333950 2- (1Η-苯并咪唑-1-基）_N-(3,5-二甲氧基苯基）乙醯胺， 3- (1Η-苯幷咪唑-1-基）-N-(4-第三-丁基苯基）丙醯胺， 4·(1Η-苯并咪唑-1-基）_N-(4-第三-丁基苯基）丁醯胺， 2-(1Η-苯并咪唑-1-基）-N-(2-甲基-1，3-苯并u塞唑-5-基）乙醯胺， 2-(1Η-苯并咪峻-1-基）-N-[3-(三說甲基）苯基]乙醯胺， 2-(4-胺基-1H-苯并咪唑_1_基）_N-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(5-氟基-1H-苯并咪唑基）·Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-1-基）·Ν-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(4-硝基-1Η-苯并咪唑-1-基）·Ν·[3·(三氟甲基）苯基]乙醯胺，及 2-(1Η-苯并咪唑-1-基）-Ν-庚基乙醯胺， 或其鹽 '溶劑合物或溶劑化合鹽。 本發明之另一項具體實施例係關於選自包括以下之化合物 2-(1Η-♦朱小基)-Ν-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(5-氟基-1Η-峋嗓-3-基）-Ν-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺，及 2-(1-甲基-1Η-ΗΙ嗓-3-基）->1-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 或其鹽、溶劑合物或溶劑化合鹽。 下又所列示者為在本專利說明書與_請專利範圍中用以說 明本發明之各種術語之定義》 為避免疑惑，應明瞭的是，在本專利說明書中將—種基團 限定為"前文足義"、”定義於前文"或"上文所定義"之情況 下，茲基團係涵蓋第一次出現且最寬廣之定義，以及每一 個與所有對該基團之其他定義。 φ 為避免疑惑，應明瞭的是，在本專利說明書中，"〔I 6"係 意謂具有1、2 ' 3、4 ' 5或6個碳原子之碳基。 92880 •18· 1333950 t本專利說明書中，除非另有述及，否則··院基"―詞係包 括直鏈與分枝鏈燒基，且其可為但不限於甲基、乙基、正_ 丙基、異-丙基、正_ 丁基、異_ 丁基、第二-丁基、第三·丁 f、正-戊基、異-戊基、第三_戊基、新_戊基、正-己基或 異-己基、第三-己基。Ci 3烷基一詞具有丨至3個碳原予’且 可為甲基、乙基、正·丙基、異_丙基或第三-丁基。 C〇 ’ι一詞係意謂一個鍵結或不存在。例如，當R3為c〇坑基 時，R。為一個鍵結，且"芳基c〇烷基"係相當於"芳基"，，，c2 烷基OC〇烷基”係相當於"c2烷基〇"。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則”締基"一詞係包 括直鏈與分枝鏈晞基兩者。具有2至6個碳原子與一或兩個 雙鍵之T2·6缔基"一詞，可為但不限於乙烯基晞丙基丙 烯基、丁烯基、巴豆基、戊烯基或己埽基，且丁晞基可為 例如丁晞-2-基、丁晞-3·基或丁烯-4-基。 在本專利說明書中’除非另有述及’否則”炔基,,一詞係包 括直鍵與分枝鏈炔基兩者。具有2至6個碳原子與一或兩個 參鍵之"C2_6炔基"一詞，可為但不限於乙炔基、块丙基、戊 块基或己块基’且丁块基可為例如丁決_3_基或丁決冰基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則"環烷某"一詞係 指視情況經取代之飽和環狀烴環系統。"c；3 7環烷基” 一詞可 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 雜環烷基"一詞’表示3-至7-員非芳族部份或完全飽和烴 基’其含有一個環與至少一個雜原子。該雜環之實例，包 括但不限於四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫咐症基、六 92880 -19- 1333950 氫吡啡基、嗎福啉基 '咩唑基、2-哼唑啶酮基或四氣„夫喃笑 在本專利說明書中，除非另有述及，否則”芳基”—十 同，係 指視情況經取代之單環狀或雙環狀烴不飽和芳族環系統。 "芳基”之實例可為但不限於苯基與莕基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則，'雜芳基,，—1 係指視情況經取代之單環狀或雙環狀不飽和芳族環系*先， 含有至少一個獨立選自N、〇或S之雜原子。”雜芳基"之實 例可為但不限於吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑 基、噚唑基、異噚唑基、嘍唑基、吡唑基、笨并呋喃基、 吲哚基、異吲噪基、苯并咪唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊 基、四唑基、三唑基或呤唑基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則,,芳烷基”與"雜 方烷基術語，係指經由烷基連接至芳基或雜芳基之取代基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則，，鹵基”與”鹵素,, 術浯可為氟基、碘基、氯基或溴基。 在本專利說明書中，除非另有述及，否則”鹵烷基” 一詞係 意謂如上文定義之烷基，其係被如上文定義之鹵基取代。 ci·6卣烷基一詞，可包括但不限於氟基甲基、二氟〒基、 :齓甲基、氟乙基、二氟乙基或溴丙基。商烷基〇" 一 ’可包括但不限於氟甲氡基、二氟曱氧基 '三氟甲氧基 、氟乙氧基或二氟乙氧基。 本發明係關於如前文定義之式I化合物，以及其鹽、溶劑 合物或溶劑化厶睡e w A ^ σ 1 供使闬於醫藥配方中之鹽係為藥學上 可接觉〈鹽’但其他鹽可用於式I化合物之製造。 92880 -20- 1333950 本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽係為例如酸加成鹽 ，例如與無機或有機酸之鹽。此外，本發明化合物之適當 藥學上可接受之鹽係為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或與有機鹼 之鹽。其他藥學上可接受之鹽與製備此等鹽之方法，可參 閱例如Remington氏醫藥科學（第18版，Mack出版公司）。 一些式I化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心（E-與 Z-異構物），且應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種光學、 非對映異構物及幾何異構物。 本發明亦關於式I化合物之任何與所有互變異構形式。 製備方法 本發明之另一方面係提供製備式I化合物或其鹽、溶劑合 物或溶劑化合鹽之方法。 於整個此種方法之下述說明中，應明瞭的是，在適當情況 下，係將適當保護基以熟諳有機合成技藝者所容易明瞭之 方式，添加至各種反應物與中間物中，隨後自其移除。關 於使用此種保護基之習用程序以及適當保護基之實例，係 描述於例如"有機合成上之保護基"，T.W. Green，P.G.M. Wuts， Wiley-Interscience，NewYork(1999)中。其他適當反應之參考資料 與說明係描述於有機化學教科書中，例如π高等有機化學'·， March，第 4 版，McGraw Hill (1992)或”有機合成"，Smith，McGraw Hill (1994)。關於雜環化學之代表性實例，參閱例如"雜環化學", J.A. Joule, K.Mills，G.F. Smith,第 3 版，Chapman and Hall (1995)，第 189-224 頁，與"雜環化學"，T. L. Gilchrist,第 2 版，Longman Scientific and Technical (1992)，第 248-282 頁。 92880 21 1333950 否則係意謂 "室溫"與:環境溫度，，術語，除非另有指明 介於16至25°C間之溫度。 製備方法 本發明之-項具體實施例係關於根據方法AM製備式^匕 合物之程序’纟中’除非另有指明’否則係如幻中 之定義，該方法包括；
又 〇H '—(CH2)n—ζ Ο 其中標的式I化合物係得自式II之酸或其去質子化形式經 由其轉化成經活化形式，意即無論是氯化醯，經由以氯化 草醯處理，或混合酐，經由以六氟磷酸0_(7•氮苯并三唑基）_ Ν，Ν，Ν'，Ν·-四甲基鎳處理，且進一步以適當胺處理。此 反應可以熟諳此藝人員所已知之任何方式進行，此活化作 用可使用任何其他類似活化試劑進行，例如i，3_二環己基碳 化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲.胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽或丨，^ 談基二咪唑。欲被使用於此反應之適當溶劑，可為齒化烴 類，譬如氯仿、二氯曱烷及二氯乙烷’或芳族與雜芳族化 合物’譬如苯、甲苯、二甲苯、吡啶及二曱基吡啶，或醚 類，譬如乙醚、四氫呋喃及二氧陸圜，或非質子性極性溶 劑’例如乙腈與二甲基曱醯胺或任何其混合物。觸媒，譬 如雜芳族鹼，例如比啶與二甲基P比定，或三級胺類，例如 92880 •22· 1333950 三乙胺、N-甲基嗎福啉及乙基二異丙基胺，亦可使用。溫度 可介於-30至5(TC之間，且反應時間係介於1與3〇個小時之間。 起始物質為式II酸，可使用下文合成實例中所詳述之多步 费程序，自市購可得之適當i，2,3-三取代苯類開始而獲得。 或者，
方法B 其中標的式I化合物係使用文獻中所述之標準方法，藉由R2 取代基之化學改質，得自另一種式I化合物，例如： 92880 23- 1333950
\ NHR5 〇 H2t觸媒
R6CH〇4 R6COR7
NaCNBH3
92880 -24 I33395〇 方法c Η 5 N-R5 (R_) 厂(CH2)n~~^ 1 ’—γΝ X〇 Γ/^9
(R)m
'N
N >-R9 N
Η s n、R 、(CH2)n~^ la 〇 其中標的式I化合物係得自醯胺基炫基溴化物與經適當取代 <苯并咪唑。一般而言，此方法會產生兩種區域-異構物之 •，昆合物，其可利用層析分離。欲被使用於此反應之適當溶 劑可為三級醯胺類’譬如二曱基甲醯胺或二甲基乙醯胺， 或方族化合物，譬如苯、甲苯及二甲苯，或醚類，譬如乙 醚、四氫呋喃及二氧陸圜，或醇類，譬如曱醇、乙醇及丙 醇或任何其混合物。鹼類，譬如第三-丁醇鉀、甲醇鈉及氫 化鈉，或二級胺類，例如三乙胺、N_甲基嗎福啉及乙基二 芳丙基胺，亦可使用。溫度可介於〇至1〇(rc之間，且反應時 間：介於…。個小時之間。所提及之驢胺基烷基溴化物， 可藉由其相應舨基烷基溴化物或其氯化醯衍生物之胺化作 用而獲得》
本發明之進一步具體實施例係 (7·硝基-1H-苯并咪唑-1-基）乙腈， 關於選自包括以下之化合物 92880 •25· (7-硝基-1Η-笨并咪唑小基）醋酸， 2-(7-硝基·1Η·苯并咪啥小基）丙骑， 2-(7-硝基|苯并咪吐小基）丙酸， 2-[(2-漠基切基苯基)胺基π#， 2-[(2-胺基-6-溴笨基）胺基]乙醇， 2-(7-溴基-1H-苯并咪唑小基）乙醇， (7-溴基-1H-苯并咪唑小基）醋酸， 8氯基3酮基-3,4-一氫4：气<»林_ι(2Η)-叛甲駿， 2-[(2-胺基-6-氣苯基）胺基]乙醇， 2-(7-氯基-1H-苯并咪唑_丨_基）乙醇， (7-氯基-1H-苯并咪唑_丨_基）醋酸， (2-甲基-6-硝基苯基）甲醯胺， N-甲酿基N-(2-甲基-6-硝基苯基）甘胺酸乙酯， N-(2-胺基-6-甲基苯基）_N_甲醯基甘胺酸乙酯， (7-甲基-1H-苯并咪唑_ι·基）醋酸， 2- [(2-經乙基）胺基]·3·硝基苯甲酸， 2'[(2-羥乙基）胺基]_3·硝基苯甲酸甲酯， 1- (2-起乙基）-lH-苯并味峻-7-叛酸曱g旨， 3- 羧甲基-3H-苯并咪唑_4·羧酸曱酯， 2- 氯-N，N-二曱基-3_硝基苯磺醯胺， 2- [(2-羥乙基）胺基]-N，N-二曱基-3-硝基苯磺醯胺 3- 胺基-2-[(2_#至乙基）胺基]·ν，Ν-二甲苯磺醯胺， 1-(2-羥乙基）-Ν，Ν-二甲基-1Η-苯并咪唑-7-磺醯胺 (7-二甲基胺績S產基-苯并味吐-1-基）_酷酸， • 26- 92880 1333950 2-氣基-1-确基_3-(丙基磺醯基）苯， 2·{[2-硝基-6-(丙基磺醯基）苯基]胺基丨乙醇 2'{[2-胺基-6-(丙基磺醯基）苯基]胺基）乙醇 [7-(丙基磺醯基）-lH-苯并咪唑+基]醋酸， [7 (甲& g盛基）-iH-苯并咪峻-1_基_]醋酸， 2-(7-(f磺醯基）·1Η_苯并咪唑小基）乙醇， 2-{[2-硝基-6-(三氟甲基）苯基]胺基}乙醇， 2-{[2-胺基-6-(三氟曱基）苯基]胺基}乙醇， 2-[7-(三氟τ基)·1Η_苯并咪唑-丨_基]乙醇， [7_(二氟甲基）-1Η-苯并咪唑-ΐ_基]醋酸， 2_[(2-幾乙基）胺基]_3_确基苯甲腈， 1- (2-¾乙基）_ιη-苯并咪啥·7_甲腈， (7-氰基·1Η-苯并咪唑_ι_基）醋酸， 2- [(2·氟基-6-硝基苯基)胺基]乙醇， 2_(7-氟基-1Η-苯并咪唑_ι·基）乙醇，及 (7·氟基-1Η-苯并咪峻-1_基）醋酸， 其可作為製備適合治療VRi所媒介病症之化合物之中間物 使用尤其疋作為製備式I化合物之中間物使用。 1藥组会妨； 稂據本發明之一項具體實施例，係提供一種醫藥組合物， 其包含作為活性成份之治療上有效量之式I化合物，或其鹽 、落劑合物或溶劑化合鹽，伴隨著一或多種藥學上可护為 之稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 π又 组合物可呈適合形式，以供口服投藥，例如 1下成片劑、丸 92880 -27- 1333950 劑 糖漿、粉末、顆粒或 皮下 ^ B二 膠囊’供非經腸注射（包括靜脈内 下、肌内、血管内戍滋，、、 庄），作成無菌溶液、懸浮液或 礼化及’供局邵投藥，彳 讲…， 尖例如作成軟膏'貼片或乳膏，供直 細投樂，例如作成拴劑，或供吸入。 一般而言，上述組合物 白用万式，使用一或多種習用 賦形贺彳、醫藥上可接受之蘇 . 稀釋蜊及/或惰性載劑製備。 在治療包括人類之哺穿丨裔^ + 哺礼動物時，式I化合物之適當日服劑 量在經口投藥下係為大約001 1至250笔克/公斤體重，而在非 經腸投藥下係為約0.001至250毫克/公斤矜重。 活性成份之典型日服劑量係在廣範㈣Γ變，且係依各種 因素而定，譬如有關聯之適應徵、被治療病症之嚴重性、 投藥途徑’病患之年齡、體重 也里及性別，及所使用之特定化 合物，且可由醫師決定。 醫藥組合物之實例 下文係說明含有式I化合物或盆睡、、、办才，入 Λ八π /谷劑合物或溶劑化合 鹽（後文稱為化合物X)之代表性嬰签麻丨别 .. 中供預防或治療用途： ⑻：片劑__ -毫克/片劑 化合物X 乳糖 182.75 交聯羧曱基纖維素鈉 12.0 、~~ 玉米澱粉糊劑（5% w/v糊劑） 2.25 ^~~ 硬脂酸鎂 ---- 3.0 係在哺乳動物 92880 •28· 1333950
1M氫氧化鈉 0.1M鹽酸 聚乙二醇400 15.0% v/v_ (以調整pH至7.6) 4.5% w/v 至高達100% 注射用水 ~'— _ 上述組合物可藉由醫藥技藝上習知之習用程序獲得 醫療用涂 .7人驚冴的疋，已發現根據本發明之化合物可用於治療。 式I化s物或其鹽、落劑合物或溶劑化合鹽，以及其相應之 Ή生新陳代4H係顯示對個別類香草素受體i (观）组群 之高度功效與選擇性。因此，預期本發明化合物可用於治 療與類香草素受體寧D之職活化有關聯之症狀。 此等化。物可在哺乳動物包括人類_用以產生观之抑制 作用。 观係在末梢神經系統與其他組織中高度地表現。因此， 預期本發明化合物極適用於治療所媒介之病症。 預期式I化合物適用於治療急性與慢性疼痛、急性與慢性 神經病原性疼痛及急性與慢性炎性疼痛。 此種病症之實例可選自包括關節炎、纖維肌痛、下背疼痛 、手術後疼痛，内臟疼痛’例如慢性骨盆疼痛膀胱炎， 92880 -29· 1333950 包括間質性膀胱《，腸徵候簇(IBS)、胰腺炎、絕血、坐骨 神’.二痛糖尿病患者之神經病、多發性硬化、神經病、 氣"而、咳嗷及炎性腸疾病（IBD)。 進一步有關聯病症可選自包括胃食管回流疾病（GERD)、牛 皮癬、癌症、嘔吐、尿失禁及膀胱活動過度。 其他有關聯病症係關於呼吸疾病，且可選自包括氣喘、慢 性阻基肺病與氣腫、肺纖維變性及間質性肺病。 呼吸疾病可為急性與慢性疾病，且可與感染及/或曝露至 環境污染及/或刺激物有關聯。 式I化合物亦可作為抗毒素使用，以治療（過度）曝露至 活化劑’例如辣椒素、冑淚氣、酸或熱。關於熱，观结抗 劑在（陽光）灼傷所引致之疼痛或由於灼傷所造成之炎性疼 痛上具有潛在用途。 此等化合物可進—步用於治療對VR1活化劑之耐藥性。 本發明之一項具體實施例，係關於如前文定義之式I化合 物在治療上之用途。 本發明之另一項具體實施例，係關於如前文定義之式I化 合物在治療VR1所媒介病症上之用途。 本發月之進一步具體實施例，係關於如前文定義之式工化 合物在治療急性與慢性疼痛病症上之用途。 本發月之又另項具體實施例，係關於如前文定義之式I 化合物在治㈣性與慢性神經病原㈣痛上之用途。 發月之又進纟具體實施例，係關於如前文定義之式I 化合物在治療急性與慢性炎性疼痛上之用途。 92880 •30- 1333950 本發明之一項具體實施例，係關於如前文定義之式i化合 物在治療關節炎 '纖維肌痛、下背疼痛、手術後疼痛，内 臟疼痛，例如慢性骨盆疼痛，膀胱炎、IBS '胰腺炎或絕血 上之用途。 本發明之另一項具體實施例，係關於如前文定義之式I化 合物在治療坐骨神經痛、糖尿病患者之神經病、多發性硬 化或HIV神經病上之用途。 本發明之進一步具體實施例，係關於如前文定義之式I化 合物在治療氣喘、咳鳴：、EBD、牛皮癬、GERD、牛皮癬' 癌症、喔吐、尿失禁或膀胱活動過度上之用途。 本發明之又另一項具體實施例，係關於如前文定義之式I 化合物在治療間質性膀胱炎及與間質性膀胱炎相關疼痛上 之用途。 本發明之又進一步具體實施例，係關於如前文定義之式I 化合物在治療呼吸疾病上之用途，該疾病係選自包括氣喘 、慢性阻塞肺病與氣腫、肺纖維變性及間質性肺病。 本發明之一項具體實施例，係關於如前文定義之式I化合 物在藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療VR1所媒介之病 症，及治療急性與慢性疼痛病症、急性與慢性神經病原性 疼痛、急性與慢性炎性疼痛與呼吸疾病，及任何上文所提 及之其他病症。 本發明之另一項具體實施例係關於一種治療VR1所媒介之 病症及急性與慢性疼痛病症、急性與慢性神經病原性疼痛 、急性與慢性炎性疼痛及呼吸疾病以及任何上文所提及其 92880 -31 - 1333950 他病症之万法’其包括對需要此種治療之哺乳動物包括人 類投予治療上有效量之如前文定義之式〗化合物。 本發明 < 進一步具體實施例係關於一種醫藥組合物，其包 含如可又疋義之式I化合物，其係用於治療所媒介之病 症’及治療急性與慢性疼痛病症'急性與慢性神經病原性 疼痛、急性與慢性炎性疼痛及呼吸疾病，以及任何上文所 提及之其他病症。 就本專利說日月書而論，"療法"與"治療"術語係包括防止 與預防’除非有相反之特定指示。術語"治療”、”治療性” 及•'治療上"應據此解釋。 在本專利說明書中’除非另有述及，否則，·抑制劑"與"拮 :劑”術語係意謂一種化合物，其係藉由任何方式，部份： 疋王阻斷會導致藉由配位體產生回應之轉導途徑。 . η除非另有述及，否則係意謂與類香草素受體 活性有關聯之任何症狀與疾病。 非醫瘙用t 或其鹽、容劑合物或溶劑化合鹽除了其在 療醫藥上之用涂 W , 發展與护心由’亦可在活體外與活體内試驗系統 準化中作為藥理學工具使用，以評估VIU相關, :抑:如實驗室動物中之作用，譬如猫、狗、兔子、 ^及錢，作為搜尋新穎治療劑之―部份。 【貝施方式】 實例 現在將藉由下述非限制性實例說明本發明 92880 •32· 1333950 一般方法 所有起始物質係為市購可得或描述於文獻中。1 H NMR光 譜係在400 MHz下，被記錄於Brucker上。質譜係利用電喷霧 (LC-MS ; LC : Waters 2790,管柱 XTerra MS C8 2.5 微米 2.1X30 毫米， 緩衝劑梯度液 Η2Ο+0·1 % TFA : CH3CN+0.04% TFA, MS ： micromass ZMD//醋酸铵緩劑）離子化技術作記錄。 關鍵中間物：7-取代苯并咪唑-1-基-醋酸之合成
I) (7-硝基-1H-苯并咪唑小基）醋酸（三乙基銨鹽)
N A. (7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）乙腈 於0-5°C下，將第三-丁醇鉀溶液（1M) (16.1毫升）慢慢添加至 4⑺-硝基-1H-苯并咪唑（2.50克，15.3毫莫耳）在無水DMF (100毫 升）中之溶液内，並將所形成之深紅色溶液在室溫下攪拌15 分鐘。以一份添加溴基乙腈（1.12毫升，16.1毫莫耳），並將 反應混合物再攪拌一小時，然後，以乾冰使反應淬滅，並 倒入400毫升冷水中。將所形成之透明溶液以CHC13 (4 X 80毫 升）重複萃取。將有機萃液匯集，以水（3 X 50毫升）及鹽水洗 滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮，產生（4-硝基-1H-苯并咪唑- 92880 -33- 1333950 卜基）乙腈與（7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）乙腈之1 : 1混合物。將 區域異構物於預備之HPLC (XTerra C8管柱19x300毫米，0」Μ NH4 Ac水溶液/ CH3 CN)上分離，而產生（7-硝基-1Η-苯并咪唑-1-基）乙腈，1.15 克（37% )。MS (ESI) m/z : 203.05 0^+¾.1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 5.68 (s, 2H) 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H) 8.16 (m, iH) 8.18 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H). B.使（7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）乙腈（1.1克，5_4毫莫耳）溶於 18%鹽酸（30毫升）中，將此溶液轉移至密封小玻瓶中，並在 105°C下加熱6小時。使小玻瓶冷卻，於減壓下移除揮發性物 質，並使殘留物與乙腈共蒸發兩次。於殘留物中，添加二 氯甲烷（15毫升）與三乙胺（1毫升），並使漿液在矽膠管柱上 純化，使用二氯甲烷/曱醇/三乙胺84 : 15 : 1 (v/v/v)之混合 物作為溶離劑，產生標題化合物，1.2克（69% )» MS (ESI) m/z :221.98 [M-Et3 N+H], 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.14 (t, J= 7.1 Hz, 9H) 2.97 (q, J=7.1 Hz, 6H) 5.01 (s, 2H) 7.36 (t, J=8.1 Hz, 1H) 7.93 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H) 8.06 (m, 1H) 8.37 (s, 1H).
2-(7-硝基-IH-苯并味嗤-1-基）丙酸（三乙基兹萱)
92880 -34- 1333950 A. 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑小基）丙腈 化合物係根據關於（7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）醋酸三乙基銨 鹽合成A部份所述之程序，自4⑺-硝基-1H-苯并咪唑（1.0克，6.1 毫莫耳）與2-溴丙烷腈（0.58毫升，6.5毫莫耳）合成，0.14克（11 %)產量。MS(ESI)m/z: 217_16[M+H]. iHNMRpOOMHzjMSO-DG) δ ppm 2.01 (d, J=7.0 Hz, 3H) 6.08 (q, J=7.1 Hz, 1H) 7.48 (t, J=8.1 Hz, 1H) 8.09 (m, 1H) 8.16 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H). B.標題化合物係根據關於（7-硝基苯并味峻-1-基）醋酸三 乙基鐘·鹽合成B部份所述之程序，自2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）丙腈合成，而產生 0.15 克（69% )。MS (ESI) m/z : 236.08 [M-Et3N+H],
3(7-溴基-1H-苯并咪唑·ι·基）醋酸
A. 2-[(2-溴基-6-硝基苯基）胺基]乙醇 使1溴基2氣基_3_硝基苯（〇 34克，ι4毫莫耳）與乙醇胺(〇刀 毫升，3.5毫莫耳）在無水乙醇（38毫升）中之溶液於⑽下 :在微波爐中照射⑽分鐘。於反應後，使混合物在減壓下 濃縮。使殘留物溶於酷酸乙§§中’將有機相以酸性硫酸卸 92880 -35· 1333950 (0.1M)、水及鹽水洗蘇，並以Na2S〇4脫水乾燥’及濃縮。於 矽膠管柱上使用急驟式層析進行純化，並以在庚烷中之25% 醋酸乙醋作為溶離劑，而產生2-[(2->臭基-6-硝基苯基）胺基]乙 醇，為紅色油，0.24 克（65% )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 3.13 (q, J=5.2 Hz, 2H) 3.51 (q, J=5.1 Hz, 2H) 4.87 (t, J=5.1 Hz, 1H) 6.18 (t, J= 5.1 Hz, 1H) 6.80 (t, J=8.1 Hz, 1H) 7.84 (dd, J=7.8, 3.3 Hz, 2H). 八/NH2
B· 2-[(2-胺基-6-溴苯基）胺基]乙醇 於2-[(2-漠基-6-硝基苯基）胺基]乙醇（1.95克，7.5毫莫耳）在甲 醇（30毫升）與水（15毫升）之混合物中之溶液内，添加醋酸鈉 三水合物（56克）。於此混合物中，在2〇分鐘期間内，逐滴添 加三氯化鈦（65毫升，為10% HC1水溶液中之15%溶液）》將所 形成之暗溶液再擾拌2小時，然後小心地以飽和碳酸氫鈉水 溶液中和。濾出固體’並以醋酸乙酯洗滌。將合併之有機 相以水及鹽水洗滌’以Naz S〇4脫水乾燥，並濃縮，產生2-[(2_ 胺基-6-溴笨基）胺基]乙醇，為淡黃色油（丨61克，93% )，將其 使用於下一步騾，無需進一步純化。Ms (ESI) Wz : 231 〇1 [M+H] C. 2-(7-溴基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醇
92880 •36- 1
V /OH 1333950 甲酸（3毫升）中，並在i35°c下，於微波爐中照射2小時。使 混合物冷卻，並於5〇。(：下，以37%鹽酸（1毫升）處理0.5小時 。於減壓下移除揮發性物質。使殘留物於醋酸乙酯與飽和 碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。將有機相以水及鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而產生2-(7-溴基-1H-苯并 咪唑-1-基）乙醇，0.14 克（90% )。MS(ESI)m/z : 241.09 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (q, J=5.5 Hz, 2H) 4.55 (t, J=5.4 Hz, 2H) 4.97 (t, J=5.4 Hz, 1H) 7.12 (m5 1H) 7.43 (m, 1H) 7.66 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H). D.於2-(7-溴基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醇（1.1克，4.6毫莫耳）在 丙酉同（150毫升）中之溶液内，添加jones試劑（cr〇3，〇.5克，5 莫耳；H2 S04 ’ 0.5毫升，在最少量水中之混合物，以形成 透明/谷液）。將反應混合物授掉6小時，以2-两醇（2毫升）使 反應淬滅’並濃縮至最初體積之四分之一。使殘留物於醋 酸乙酯與硫酸氫钾水溶液（0.1M)之間作分液處理。以醋酸乙 醋將水相萃取34次，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以 Nas SO4脫水乾燥，及濃縮。使油狀殘留物溶於二氯甲烷（15 毫升）與三乙胺（2毫升）之混合物中，並將所形成之漿液裝填 至急驟式5夕膠管柱，且以二氯甲燒/甲醇/三乙胺84: 15: 1 之混合物溶離。匯集含有產物之溶離份，以二氧陸圜（2〇毫 升）稀釋，蒸發至乾涸，並於4〇eC下，在真空中乾燥，而產 生標題產物，0.79 克（48 % )。MS (ESI) m/z : 254.99 [M-Et3 N+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.28 (s, 2H) 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H) 8.24 (s, 1H). 92880 -37- 1333950
〇 各）(7-氯基-1H-苯并咪峻-1，基）酷酸 vy
Cl ‘〇 A. 8-氣基-3-酮基-3,4-二氫峻十林心即)·幾甲趁 於N-(2-氯基-6-硝基苯基）甘胺酸（3〇〇毫克，u〇莫耳）在甲酸 06毫升）中之溶液内，在6Gt下，添加氯化錫（147克，65〇毫 莫耳），並於此溫度下將混合物攪拌15小時。於真空中移除 揮發性物質’並使殘留物在氫氧㈣與醋酸乙§旨之m溶液 之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，並濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化，使用庚烷/醋酸乙酯1:丨作為溶 離劑，獲得8-氯基-3-酮基-3,4-二氫喳呤啉_1(2H)_叛甲醛（89毫克） 。MS (ESI) m/z : 209.2 [M-H]· 1H NMR (400 MHz，丙酮 _D6) 5 ppm 4.42 (s, 2H), 7.12 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.8 (br.s, 1H) B.使8-氯基-3-酮基-3,4-二氫。奎《号啦_i(2H)-幾甲醛（89毫克）溶 於甲酸（1毫升）與37%鹽酸（1毫升）之混合物中，並在100_105 °C下，將混合物加熱6小時。於真空中移除揮發性物質，並 使殘留物與乙腈共蒸發數次，獲得1〇〇毫克（31% )標題化合 物，為白色固體。MS(ESI)m/z : Zll.OOI+HpHNMReOOMHz， DMSO-D6) δ ppm 5.38 (s, 2H), 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 92880 -38- 1333950 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H),8.63 (s, 1H). 氣基-IH-苯并咪唑-i-基）醋酸 或者’標題化合物係根據關於(7-溴基-1H-苯并咪唑小基）醋 酸合成（A-D部份）所述之程序，自ι，2·二氯硝基苯開始合成 。單離出之新穎中間物為： 2-[(2-胺基-6-氯苯基）胺基；[乙醇.MS ⑽][)m/z : ι87[μ+η]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 6.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 5.02 (寬廣 s, 2H), 4.75 (t，J=5.2 Hz, 1H)，3.84 (t，J=7.2 Hz, 1H), 3.53-3.49 ⑽ 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 與 2_(7·氯基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醇.MS (ESI) m/z : 197 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (q, J=5.6 Hz, 2H) 4.53 (t, J=5.6 Hz, 2H) 4.96 (t，J=5.1 Hz，1H) 7.18 (t，J=8.1 Hz，1H) 7.27 (dd，J=8.0, 1.0 Hz，1H) 7.62 (dds J=8.0, 1.0 Hz, 1H) 8.18 (s, 1H).
OH 〇 €)(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基）醋酸 z
N、〇-NH A. (2-甲基-6-硝基苯基）甲醯胺 將甲酸（0.97克’ 21.0毫莫耳）添加至醋酸纤（1.74克，17.1毫 92880 -39- 1333950 莫耳）中，並將混合物於50°C下加熱0.5小時。添加2_甲基·6_ 硝基苯胺（1.0克，6.57毫莫耳）’並將混合物於5〇〇c下再加熱i 5 小時。於真空中移除揮發性物質，並使殘留物在水與醋酸 乙酯之間作分液處理。將有機相以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽 水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質 ，獲得1.10克固體殘留物。使粗產物自醋酸乙酯/庚烷（n 再結晶，獲得0.57克（48%產率）（2_甲基_6_硝基苯基）甲醯胺， 為白色固體。MS (ESI) m/z 179 [M-H]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 2.37 (s, 3H), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.50-8.20 m(2H).
N-甲縫基N-(2-甲基-6-硝基苯基）甘胺酸乙酉旨 於（2-甲基-6-确基苯基）甲醯胺（18〇毫克，毫莫耳）、碳酸 鉀（276毫克，2_0毫莫耳）、碘化鉀（5毫克）&N>N_二甲基曱醯 胺（1笔升）之混合物中’在室溫下，添加溴醋酸乙酯（184毫 克，1毫莫耳）在N，N- 一甲基甲醯胺（1毫升）中之溶液。將混 合物於60°C下加熱3小時，然後冷卻至室溫。使混合物於水 與醋酸乙酯之間作分液處理。分離有機層，以鹽水洗蘇， 並以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質。使粗產 物藉管柱層析純化，使用庚烷/醋酸乙酯（7〇 : 3〇45〇 : 5〇)作 為溶離劑’獲得N-甲酿基N-(2-甲基-6-硝基苯基）甘胺酸乙酯i 67 92880 • 40- 1333950 毫克（63% 產率），為油狀物。MS (ESI) m/z 267 [M+H]_
C. N-(2-胺基-6-甲基苯基）-N-甲醯基甘胺酸乙酯 使N-甲醯基-N-(2-曱基-6-硝基苯基）甘胺酸乙酯（154毫克，0.58 毫莫耳）在含有5% Pd/C (35毫克）之甲醇中之溶液，於1大氣 下氫化1小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，並於真空中移 除溶劑’獲得N-(2-胺基-6-甲基苯基）-N-曱醯基甘胺酸乙酯127 毫克（93% )，為油狀物。MS (ESI) m/z237 [M+H].1H NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.60 (d, J=17 Hz, 1H), 4.32- 4.18 (m, 2H), 4.70 (br. s, 2H), 4.77 (d, J=17 Hz, 1H), 6.60 (appt, J=8.0 Hz, 2H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H) D.將N-(2-胺基-6-甲基苯基）-N-甲醯基甘胺酸乙酯（115毫克， 〇·49毫莫耳）在甲酸（5毫升）中之溶液，於回流下加熱1小時 ’然後使其冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質。使殘 留物溶於鹽酸（6M，4毫升）中’並將溶液在回流下加熱1小 時β於真空中移除揮發性物質，並使殘留物與乙腈共蒸發 數次。使殘留物懸浮於乙腊中，過遽，並在真空中乾燥， 獲仔標題化合物96愛克（86% )，為固體。^48(£31)111^189[1^-1^· ^NMRC^OMH^DMSO^) δ ppm 2.63 (s, 3Η), 5.55 (s5 2Η), 7.34 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=S.3 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H). 92880 41 1333950
α> Τ) 3-羧甲基-3Η-苯并咪唑-4-羧酸甲醋 〇<^/〇Η
Α. 2-[(2-#至乙基）胺基]-3-硝基苯甲酸 使2-氯基-3-硝基苯甲酸（5.0克，24.8毫莫耳）懸浮於乙醇（9〇 ί:升）中，並添加乙醇胺（4.5毫升，74.8毫莫耳）。將所形成 之透明溶液於100°C下加熱兩天。於減壓下移除揮發性物質 。將殘留物以水（40毫升）處理，並以1M鹽酸使混合物酸化 至pH 2。藉過滤收集所形成之黃色沉澱物，並以水洗條，產 生2-(2-羥乙基胺基）-3-硝基苯甲酸，5.14克（92% )。MS (ESI) m/z 225 [M-H].1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.04 (t, J=5.31 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.31 Hz, 2H), 6.71 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.21, 1.64 Hz, 1H), 8.13(dd, J=7.71, 1.64 Hz, 1H).
B. 2-[(2-無乙基）胺基]-3-硝基苯甲酸甲酉旨 92880 -42- 1333950 使2-(2-羥乙基胺基）_3_硝基苯甲酸（5 μ克，22.7毫莫耳）溶於 甲醇（200毫升）中，並添加濃毫升）。將混合物於回 流下加熱2·5小時。於減壓下移除溶劑。將殘留物以水（100毫 升）處理，並以醋酸乙酯（3x150毫升）萃取。使合併之有機相 脫水乾燥’並濃縮。於矽膠上藉管柱層析純化，使用庚烷 醋酸乙酯1 : 1作為溶離劑，獲得2-[(2-羥乙基）胺基]-3-硝基苯 甲酸甲酯，3.92 克（72% )。MS (ESI) m/z 241 [M+H]. 1H NMR (400 MHz， CDC13) (5 ppm 3.12 (t, J=5.10 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5.15 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.69 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1H).
C. 1-(2-經乙基）-lH-苯并咪唾-7-叛酸甲酯 使2-[(2-輕乙基）胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯（3.06克，12·7毫莫耳） 在甲醇（130毫升）中之懸浮液’於大氣壓力下，在1〇%鈀/活 性炭上，氫化10分鐘。使混合物經過碎藻土塾過濾，並於 真空中移除溶劑。使殘留物溶於甲酸（6〇毫升）中，並在1〇〇°c 下加熱45分鐘，然後於環境溫度下保持過夜。於減壓下移 除過量曱酸。使殘留物溶於甲醇（1〇〇毫升）中，並以甲醇中 之;辰氣（20宅升）處理50分鐘，接著使揮發性物質蒸發。於石夕 膠上藉管柱層析純化’使用甲醇中之二氯曱燒5: 95，獲得卜(2_ 幾乙基）-1Η-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，2.31克（83% )。MS (ESI) m/z 92880 ，43- 1333950 221 [M+H],1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 ppm 3.78 (t, J=5.05 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.70 (t, J=5.05 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). D.於1-(2-羥乙基）_ih-苯并咪唑-7-羧酸曱酯（2.83克，12.8毫莫 耳）在丙酮（140毫升）中之溶液内，添加Cr03(1.77克，17.7毫莫 耳）與濃H2 S04 (1 ·77毫升）在水（5毫升）中之溶液。將所形成之 黃色溶液於環境溫度下攪拌1小時，同時混合物顏色已改變 至藍綠色’然後藉由添加異丙醇使反應淬滅。在真空中移 除揮發性物質。將殘留物以鹽水處理，並藉由添加碳酸氫 麵水溶液將溶液之pH值調整至3。將水相以含有5%甲醇之 醋酸乙酿重複萃取β以硫酸鈉使有機相脫水乾燥，蒸發溶 劑’並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用1〇_25%甲醇 在二氯甲燒中之梯度液，獲得標題化合物144克（48% )。 MS (ESI) mJz 235 [M+H].1H NMR (400 MHz, D2 O) ^ ppm 3.95 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.57 (t, J=7.95 Hz, 1H), 7.96-8.05 (m, 2H), 8.79 (s, 1H).
句(7-二曱基胺磺醯基-苯并咪唑冬基>醋酸
92SS0 1333950 Α· 2-氣-N，N-二曱基·3_硝基苯磺醯胺 將氣化2-氣基-3-硝基苯磺醯（235毫克，0.918毫莫耳）以二甲 胺在甲醇中之2M洛液（0.55毫升，1.1〇毫莫耳）與三乙胺（〇 13 耄升，0.918毫莫耳）在甲醇（1毫升）中之溶液處理，並將此懸 浮液於1：溫下攪拌2.5小時。在真空中移除揮發性物質，並 將殘留物藉管柱層析純化，使用庚烷/醋酸乙酯7〇 : 3〇— 5〇 :50作為溶離劑，獲得2·氣_N，N_二甲基_3·硝基笨磺醯胺2〇2毫 克（83% )，為白色固體。MS (ESI)心 265 [Μ+Η]^ η 麵尺(4〇〇 MHz， CDC13) ppm2.95 (s, 6H) ； 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H).
B. 2-[(2-羥乙基）胺基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺醯胺 將2-氯-N，N-二f基-3-硝基苯績醯胺（170毫克，〇 642毫莫耳） 與乙醇胺（196毫克，3.21毫莫耳）在乙醇（6毫升）中之溶液於 回流下加熱4小時》於真空中移除溶劑，並將殘留物藉管柱 層析純化’使用庚燒/醋酸乙酯1 : 1作為溶離劑，獲得2_[(2_ 喪乙基）胺基]-Ν，Ν-二甲基-3-確基苯績醯胺161毫克（87% )。 MS (ESI) m/z 288 [M-H],1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.92 (t, J=5.6
Hz, 1H), 2.83 (s, 6H), 3.10-3.06 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 6.83 (t, J=8.0 Hz, 1H)3 6.87 (br.s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H). 92880 •45· C. 3-胺基-2-[(2-羥乙基）胺基]_N，N-二甲苯磺醯胺 於2-[(2-經乙基）胺基]_N，N-二f基硝基苯磺醯胺（ι〇7毫克， 0.37毫莫耳）在甲醇（2毫升）中之溶液内，添加亞硫酸氫 鈉（〇,30克，1，5毫莫耳）在水（1.2毫升）中之溶液。將所獲得之 懸浮液在60°C下加熱10分鐘。在真空中移除揮發性物質，並 使殘留物於飽和碳酸氫鈉溶液與醋酸乙酯之間作分液處理 。以硫酸鎂使有機相脫水乾燥，並在真空中濃縮，獲得3_胺 基-2-[(2-羥乙基）胺基]-N，N_二甲苯磺醯胺，69毫克（72% )，為 油狀物：MS(ESI)m/z260[M+H]·
D· 1-(2-羥乙基）-N，N-二曱基-1H-苯并咪唑冬磺醯胺 將3-胺基-2-[(2·經乙基）胺基]删_二甲苯磺醯胺（69毫克，〇施 毫莫耳）在甲酸（2毫升）#2Μ鹽酸（2毫升）中之溶液，於回流 下加熱1小時。在真2中移除揮發性物質，並使殘留物於氮 氧化鈉水溶液與醋酸乙酯之間作分液處理。以硫酸鎂使有 機相脫水乾燥，並在真空中濃縮，獲得1(2·羥乙基）_Ν，Ν二甲 基-1Η-苯并咪唑胺，66毫克。 E.於1-(2-羥乙基）-N，N-二曱基·1Η·笨并咪唑尽磺醯胺（66毫克） 92880
1333950
*46- 丄333950 在丙酮（3毫升）中之溶液内，添加J〇nes試劑之2 6 M溶液（〇 28 爱升’ 0·74毫莫耳；儲備溶液係經由使0.52克〇03與0.52毫升 /辰H2S〇4溶解於水中，至總體積2 〇毫升而製成）。將反應混 合物在室溫下攪拌2小時，然後以2_丙醇使反應淬滅◎於真 二中移除揮發性物質。將殘留物以鹽水處理，並以氫氧化 納水落液驗化至PH4。將水相以醋酸乙酯萃取兩次。以硫酸 鐵使合併之有機相脫水乾燥，並濃縮，獲得標題化合物51 毫克（74% )。MS (ES) m/z 282 [M-H].
OH 今）[7-(丙基磺醯基）_m-苯并咪唑·l基]醋酸 〇
A. 2-氣基-1-硝基-3-(丙基績酿基）苯 於2-氯基-1-硝基·3-(丙基硫基）苯（〇.71克，3.〇6毫莫耳）在N，N_ 二甲基甲醯胺（10毫升）中之冰冷溶液内，分次添加間-氣過 苯甲酸（2.1克，9.19毫莫耳）。移除冰浴，並將反應混合物在 環境溫度下攪拌24小時。在真空中移除揮發性物質。將殘 留物以氫氧化鈉之1Μ溶液處理，並以醋酸乙酯萃取。以硫 92880 -47- 1333950 酸鎂使有機相脫水乾燥，並濃縮而留下粗產物，0.88克，為 油狀物於矽膠上藉管柱層析純化，使用庚烷/醋酸乙酯 70 : 30作為溶離劑’獲得2-氣基-1-硝基-3-(丙基磺醯基）苯，657 毫克（81%)，為白色固體。iHNMRGOOMHtCDClJ 5 ppm 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H)} 8.37 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H).
B. 2-{[2-硝基·6-(丙基磺醯基）苯基]胺基}乙醇 化合物係根據關於（7-二甲基胺磺醯基·苯并咪唑_丨_基）_醋酸 合成所述之程序Β部份，以99 %產率，自2-氣基-1-硝基-3-(丙 基磺醯基）苯開始合成。MS (ESI) m/z 289 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.80-1.70 (m, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 2H), 6.88 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (br.s, 1H), 7.91 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.8,1.8 Hz, 1H). 0CNH2
C· 2-{[2-胺基_6_(丙基磺醯基）苯基]胺基}乙醇 化合物係根據關於（7-二曱基胺磺醯基-笨并咪唑_卜基）_醋酸 92880 • 48- 1333950 合成所述之程序C部份，以52%產率，自2-{[2-硝基-6-(丙基磺 醯基）苯基]胺基}乙醇開始合成。MS (ESI) m/z 259 [M+H]. 1H NMR (400 ιΜΗζ, CDCI3/CD3 OD) (5 ppm 1.00 (t, 1=73 Hz, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, 1=7.7, 1.6 Hz, 1H) D.標題化合物係根據關於（7_二甲基胺磺醯基-苯并咪唑小 基）-醋酸合成所述之程序部份D與E，自2-{[2-胺基-6-(丙基磺 醯基）苯基]胺基}乙醇開始合成。MS (ESI) m/z 281 [M-H].
认)[Ή甲續醯基)-1Η-苯并咪吐-1-基]醋酸 A. 2-(7-(曱項酿基）-lH-苯并咪吨_1_基）·乙醇 此化合物係根據關於[7_(丙基磺醯基并咪唑_丨_基]醋 酸合成所述之程序’自2-氣基-1-硝基-3-(甲硫基）苯開始合成 。MS (ESI) m/z 241 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 8.39 (s, 1H)， 8.05 (dd, J=8.1,1.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.8,1.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.71 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.46 (s, 3H). B·標題化合物係根據關於（7_二甲基胺磺醯基苯并咪唑小基 )-醋酸合成所述之程序E部份，自2-(7-(甲磺醯基）-ΐΗ·苯并咪唑 小基）-乙醇合成，並以本身使用，無需在標的化合物之合成 中進一步純化。 92880 •49· 1333950
\\) [7-(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑小基]醋酸 0
IU
F A. 2_{〇梢基-6-(三氟甲基）苯基]胺基}乙醇 於過棚酸釣四水合物（7·69克，50毫莫耳）在醋酸_升）中 之懸浮液内，於55t：下’逐滴添加3_胺基_2_硝基苯并三氟化 物（2.06克，10毫莫耳）在醋酸（25毫升）中之溶液歷經。小 時。將混合物在55X：下攪拌過夜。濾出沉澱物質，並使濾液 在真空中濃縮。使殘留物懸浮於2M鹽酸中，並過遽。將沉 澱物以2M鹽酸與水洗滌，然後於室溫下，在真空中乾燥， 獲得黃色固體1.14克。使此物質懸浮於乙醇（1〇毫升）中並 添加乙醇胺（1.10克’ 18.1毫莫耳）在乙醇（1()毫升）中之溶液。 將反應混合物於回流下加熱20分鐘，然後使其冷卻至室溫 。在真空中移除揮發性物質。使殘留物於矽膠上藉管柱層 析純化，使用庚烷/醋酸乙酯80 : 20作為溶離劑，獲得〇 72 克（29%產率）2-{[2-硝基-6-(三氟甲基）苯基]胺基}乙醇，為橘色 油。MS (ESI) m/z 249 [M-H]. 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 3.38-3.34 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 7.77 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.Π (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H). 92880 -50· 丄333950
Β· 2-{[2-胺基-6-(三氟甲基）苯基]胺基}乙醇 於2-{[2-硝基-6-(二氟甲基）苯基]胺基丨乙醇72克，2別毫莫 耳）在曱醇（30笔升）中之溶液内，添加85%亞硫酸氫鈉（2 〇克 ’ 9.8毫莫耳）在水（6毫升）中之懸浮液。添加額外水毫升） ’並在6G°C下，將混合物加熱15分鐘。使反應混合物冷卻， 並在真空中濃縮 將殘留物以醋酸乙酯萃取，並以硫酸鎂
F Ο 使有機相脫水乾燥。於真空中移除溶劑，獲得Ο.”克胺 基-6-(二氟甲基）苯基]胺基}乙醇：Ms㈣_训 C. 2-[7-(三氟甲基MH-苯并咪唑-丨_基]乙醇 一將2 {[2胺基_6_(三氟甲基）苯基]胺幻乙醇㈣克）在甲酸（2〇 一 合液於回成下加熱20分鐘。於真空中移除過量甲 = ·;·使殘留物溶於2M鹽酸中，並於回流下加熱ω分鐘。使 冷及在真2中濃縮，並使殘留物與乙腈及乙醇共蒸發。將 殘田物乂飽和碇酸氫斜溶液處理，並以醋酸乙醋萃取兩次 :機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾帛，並濃縮。使 ::二?:夕膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙醋作為溶離 ‘獲仵叫(rn>1H•料咪基]乙軌36克⑽產 92880 1333950 率），為白色固體。MS (ESI) 11^2310^+¾.1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.74-3.70 (m, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 5.06 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). D.於2-[7·(三氟甲基）-ih-苯并咪唑-i_基]乙醇（55毫克，0.239毫 莫耳）在丙酮（4毫升）中之溶液内，添加J〇nes試劑之2 6 μ溶液 (0_28毫升’ 0.72毫莫耳；儲備溶液係經由使〇 52克Cr〇3與〇 52 毫升濃H2S〇4溶於水中至總體積2.〇毫升而製成）^將混合物 於室溫下攪拌30分鐘。添加另外〇.1毫升J〇nes試劑，並將混 合物再攪拌15分鐘》藉由逐滴添加2-丙醇（0.2毫升）使反應混 合物淬滅，撥拌5分鐘，然後傾析。將殘留之鉻鹽以2-丙醇 洗滕。使合併之有機相在真空中濃縮《將殘留物以鹽水處 理，並以氫氧化鈉之1 Μ溶液鹼化至PH 4。將水相以醋酸乙 醋萃取兩次。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，並在真空中濃 縮’獲得標題化合物（42毫克），為固體。MS (ESI) m/z 243 [M-H]· U)(7-氰基-1H-苯并咪唑小基）醋酸 A. 2-[(2-經乙基）胺基]-3-硝基苯甲腈 2-[(2-藉乙基）胺基]-3-硝基苯甲腈係根據關於2-[(2-溪基-6-硝 基苯基）胺基]乙醇合成所述之程序製備，自2-氣基-3-硝基笨 曱腈[按WO 97/38983中所率製成](0.89克）開始。產量丨.06克（99 % ) <· 1H NMR (400 MHz, CD3 CN) d ppm ： 3.00 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.68 (q, J=4.7 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 6.70 (dd, J=8.6, 7.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.41 (bs, 1H). B. 1-(2-輕乙基）-lH-苯并咪唑-7_甲腈 92880 •52- 1333950 K2-羥乙基）-1Η-苯并咪唑_7_甲腈係根據關於2 (7溴基_[H苯 并咪唑-1-基）乙醇合成所述之程序，在兩步驟中製備’自2_[(2_ 羥乙基）胺基]-3-硝基苯甲腈（〇·99克）開始。產量〇 49克（55% ) 。MS (ESI) m/z 188.1 [M+H]· 1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 5 ppm: 3_81 (q, J=5.1 Hz, 2H), 4.53 (t, J=5.3 Hz, 2H), 5.03 (t, J=5.1 Hz, 1H) 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H). C. (7-氰基-1H-苯并咪唑小基）酷酸係根據關於（7_溴基]沁苯并 咪唑-1-基）醋酸合成所述之程序製備，自丨_(2·羥乙基）_1H_苯并 咪唑-7-甲腈（89宅克）開始。產量38毫克（39% )。MS (ESI) m/z 202.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm： 5.31 (s, 2H), 7.37 (dd, J=8.1,7.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.1, U Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 13.43 (bs, 1H). ⑼(7-氟基-1H-苯并咪嗤-i-基）醋酸 A. 2-[(2-氟基-6-硝基苯基)胺基]乙醇 2-[(2-氟基-6-硝基苯基）胺基]乙醇係根據關於2_[(2_溴基·6_硝 基苯基）胺基]乙醇合成所述之程序製備，自1，2_二氟稍基苯 (〇_66 克）開始。產量 0.78 克（95% ) » MS(ESI)m/z201.1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm ： 3.56 (m, 4H), 4.91 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.89 (m, 1H). B· 2-(7-氟基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醇 於2-[(2-氟基-6-硝基苯基）胺基]乙醇（0.78克）在甲醇（15毫升） 中之溶液内，添加10%鈀/碳（200毫克）。使混合物在1巴氫 壓力下氫化’直到停止消耗氫氣為止（60分鐘）^使反應混合 物經過矽藻土墊過濾，將其進一步以甲醇與乙腈洗滌。使 92880 •53- 1333950 濾液濃縮至乾涸，並使殘留物溶於曱酸（4毫升）中β將此溶 液轉移至微波小玻瓶中，將其密封並於B5°c下照射15分鐘 。在真更中移除溶劑’使殘留物溶於甲醇（4毫升）中，並添 加氨在曱醇中之7M溶液（4毫升）。1〇分鐘後，使混合物濃縮 至乾涸，並使殘留物於短矽膠管柱上純化。產量〇 65克（93% ) 。MS (ESI) m/z 181.1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) (5 ppm: 3.60 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.21 (t, J=5.3 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=12.1, 8.1 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.26 (s, 1H). C. (7-氟基-1H-苯并咪唑-1-基）醋酸係根據關於（7_溴基_iH_苯并 咪吐-1-基）酷酸合成所述之程序製備。MS (ESI) 195 〇 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) (5 ppm： 5.32 (s, 2H), 7.30 (dd, J=11.6, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H).19F NMR(376 MHz, DMSO-D6) δ ppm ： -133.66 (s, IF). 標的化合物之合成 一般方法 於按上述製成之7-取代（1H-苯并咪峻-1-基）醋酸（0.14毫莫耳） 、三乙胺（0.80毫升，0.56毫莫耳）及適當胺（0.2毫莫耳）在乙腈 (2毫升）中之冰冷溶液内，添加六氟磷酸氮苯并三唑+ 基）-Ν，Ν，Ν·，Ν'-四甲基錄（69毫克，0.18毫莫耳）。移除冰浴，並 將反應混合物在環境溫度下攪拌0.5-2小時。以甲醇使混合物 泮滅’並在真空中移除揮發性物質。使殘留物於碎膠上藉 管柱層析純化，使用0-10%甲醇在醋酸乙酯中之溶液作為溶 離劑’獲得標題化合物。或者，使殘留物藉預備之HPLC於 XTerra C8 管柱（19x300 毫米）上純化，使用 0_1M NH4 〇Ac/CH3 CN 水 92880 -54- 1333950 溶液f ξ為溶離劑。 實例 編號 名稱- MW 計算值 MW 實測值 [M+1] 或 ΓΜ-1] lHNMR 1 N-(3-氟基-4-曱氧 基-苯基)-2-(7-確 基-1H-苯并咪唑· 1-基）-乙龜胺 344.3 345.1 (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) δ ppm 3.79 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.82-6.92 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 8.01-8.13 (m, 3H) 2 N-[2-氟基-4-(三氟 曱基）苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪 唑-1-基）乙醯胺 382.4 無 (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) δ ppm 5.42 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 3H), 8.02-8.11 (m, 3H), 8.12-8.23 (m, 1H) 3 N-(3-氣基-4-琪苯 基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基） 乙醯胺 456.6 無 (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) δ ppm 5.27 (s, 2H), 7.08 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.99-8.04(m, 3H) 4 N-(3-氯基-4-甲氧 苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1- 基）乙i皇胺 360.8 無 (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.80 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.11 (d, J= 9.1 Hz, 1H),7.36 (dd, J= 2.5.9.1 Hz, 1H),7.42 (t, J=8.1 Hz, 1H),7.64 (d5 J=2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, 92880 •55- 1333950 - J=8.1 Hz, 1H), 8.13(dd, J=l.0,8.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.4 (br.s, 1H) 5 Ν-[3-(二氟甲氧基 )苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基）乙醯胺 362.3 (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) δ ppm 5.30 (s, 2H), 6.45 (t, J=74 Hz, 1H), 6.74-6.82 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.09-8.17 (m, 1H) 6 N-[3-甲氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并 咪唑-1-基）乙醯 胺 394.3 無 (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) δ ppm 3.73 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.80 (br.s, 1H), 7.24 (br.s, 1H), 7.35 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (br.s, 1H), 8.01-8.08 (m, 2H), 8.15 (br.s, 1H) 7 N-(3,5-二氟苯基）_ 2-(7-硝基-1H-苯 并味吐-1·基）乙 醯胺 332.3 無 (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) δ ppm 5.32 (s, 2H), 6.43-6.52 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 1H), 8.01-8.10 (m, 2H), 8.19(s, 1H) 8 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-[4-(三氟甲氧基） 苯基]乙醯胺 380.3 無 (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) δ ppm 5.29 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.00-8.06 (m, 2H), 8.08 (s, 1H) 92880 ·56· 9 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-队 [3-(1，1，2,2-四氟基 乙氧基）苯基]乙 醯胺 412.3 無 (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) δ ppm 5.32 (s, 2H), 5.85 (t, J=52 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.99-8.08 (m, 2H), 8.14(s, 1H) 10 N-(4_第三-丁基苯 基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基） 乙醯胺 352.4 無 (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) δ ppm 1.22 (s, 9H), 5.29 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 3H), 7.99-8.05 (m, 2H), 8.10 (s, 1H) 11 N-[3-(l-羥乙基）苯 基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑·μ基） 乙醯胺 340.3 341.2 (400MHz,CD3CN) δ ppm 1.36 (d, J=6.1 Hz, 3H), 4.72-4.79 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.36 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=l.l,8.1Hz, 1H), 8.06 (s lH') 8 55 (brs 1ΕΠ 12 2-(7-硝基-1Η·苯 并咪也-1-基）-N- [4-(三ll甲基）笨 基]乙醯胺 364.3 . 365.0 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.44 (s, 2H), 7.43 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.68 (d8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.15 92880 •57 · 1333950 - (d, J=8.1 Hz, 1H),8.45 (s, 1H), 10.8 (br.s, 1H) 13 N-(3-氯苯基）-2-(7-硝基4H-苯并咪 唑-1-基）乙醯胺 330.7 無 (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 5.32 (s, 2H),7.10-7.14 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.52-7.65 (m, 1H), 8.04 (d5 J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (dd,J=l.0,8.1 Hz, lH),8.11(s, 1H),8.78 (br.s, 1H) 14 N-己基-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基）乙臨胺 304.4 305.1 (400 MHz, CD3 CN) 6 ppm 0.88 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.23-1.33 (m, 6H), 1.38-1.46 (m,2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6,58 (br.s, 1H), 7.36 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd,J=l.0,8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.05 (dd,J=1.0, 8.1Hz, 1H) 15 &(3,4-二氟苯基）-2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）乙 酿胺 332.3 333.1 (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 5.29 (s, 2H), 7.07-7.17 (m,2H), 7.37 (t, J= 8.1Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 8.02 (ds J=8.1 Hz, 1H)} 8.07 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.73 (br.s, 1H) 16 N-(4-氰基苯基）_2_ (7-硝基-1H-苯并 321.3 320.2 (400MHz,CD3CN) δ ppm 5.33 (s, 2H), 7.38 92880 •58- 1333950 — 咪唑-1-基）乙醯 胺 - (t, J=8.1Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.1Hz,lH), 8.07 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.96 (br.s, 1H) 17 N-(2,3-二氫-1，4-苯 并二氧陸圜烯-6-基)-2-(7-确基-1H-苯并咪唑-1·基） 乙醯胺 354.3 無 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.15-4.23 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 6.77 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.5,8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 8.12(dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.2 (br.s, 1H) 18 N-(2-溴基辛基>2-(7-確基-1H-苯并 咪唑-1-基）乙醯 胺 389.2 391.0 (400MHz,CD3CN) δ ppm 4.40 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H),7.99 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H) 19 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-[3-(三氟甲基）苄 基]乙醯胺 378.3 379.0 (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 4.41 (d, J=6.1 Hz, 2H),5.19(s, 2H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.35 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.57 (m,4H), 7.99 (dd, J=1.0, 92880 -59- 1333950 - 8.1Hz, 1H), 8.04 (dd, J=1.0, 8.1Hz, 1H), 8.05 (s, 1H) 20 N-(4-甲基吡啶-2-基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基） 乙醯胺 311.3 312.1 (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 2.28 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.90 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.38(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.1 Hz, 1H),8.87 (br.s, 1H) 21 N-(3-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并 咪唑-1-基）乙醯 胺 321.3 322.1 (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) δ ppm 5.28 (s, 2H), Ί25-135 (m, 3H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.79 (br.s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96-8.06 Cm, 2H) 22 N-(3,5-二甲氧基 苯基）-2-(7-硝基-lH-苯并味唾·l-基）乙醯胺 356.3 357.0 (400MHz,CDC13) δ ppm 3.73 (s, 6H), 5.26 (s, 2H), 6.21-6.24 (m, 1H), 6.66-6.70 (m, 2H), 7.37 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (br.s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.1Hz, 1H) 23 N-(3-甲氧苯基）_2_ (7-硝基-1H-苯并 咪唑-1-基）乙醯 胺 326.3 327.2 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.69 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.62-6.66 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 92880 •60- 丄奶950 1H)，7.18-7.23 (m，2H)， 7.42 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.02 (d8.1 Hz，1H)，8.13 (dd，J=1.0,8.1Hz，lH)， 8.45 (s, 1H), 10.4 (br.s, 1H) 24 乙氧苯基>2_ (7-硝基-1H-苯并 咪唑-1-基）乙醯 胺 340.3 341.2 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=6.8 Hz, 3H) 3.95 (q, J=6.7 Hz, 2H) 5.38 (s, 2H) 6.62 (dd, J=7.8,2.3 Hz, 1H) 7.01 (m，1H) 7.19 (m, 2H) 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1H)8.02 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, lH)8.14(m, 1H) 8.45 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 25 N-(3,4-二甲氧基 苯基）-2-(7-硝基-lH-苯并咪也-l-基）乙§i胺 356.3 357.2 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (s, 3H) 3.70 (s, 3H) 5.36 (s, 2H) 6.88 (d, J=9.1 Hz, 1H) 6.99 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H) 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1H) 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H) 8.13 (m, 1H) 8.45 (s, 1H) 10.24 (s, 1H) 26 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-(3,4,5-三曱氧基 苯基）乙醯胺 386.4 387.2 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.60 (s, 3H) 3.70 (s, 6H) 5.37 (s, 2H) 6.88 (s, 2H) 7.42 (t, J= 8.1 Hz, 1H)8.02 (d, J= 92880 -61 - 1333950 - 8.1Hz, 1H) 8.l3(dd,J= 8.1, 1.0 Hz, 1H)8.45 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) 27 2-(7-硝基-1Η-苯 并咪唑-1-基）-N-[3-(三氟甲氧基） 苯基]乙臨胺 380.3 38U (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.42 (s, 2H) 7.05 (m, 1H) 7.43 (m, 3H)7.66 (s, 1H) 8.03 (d, J=8.1Hz, lH)8.15(m, 1H)8.44 (s, 1H) 10.71 (s, 1H) 28 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-(3-苯氧基苯基） 乙醯胺 388.4 389.2 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.36 (s, 1H) 6.71 (m, 1H) 7.02 (m, 2H)7.13(t, 1=1.3 Hz, 1H) 7.21 (t, J=2.0 Hz, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.39 (m, 3H) 8.01 (d, J=7.6 Hz, lH)8.12(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H)8.42 (s, 1H) 10.47 (s, 1H) 29 N-(4-丁基苯基）_2_ (7-硝基-1H-苯# 咪唑-1-基）乙醯 胺 352.4 353.2 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H) 1.27 (m, 2H) 1.50 (m,2H) 2.52 (m, 2H)5.37 (s, 2H)7.10(d, J=8.6 Hz, 2H) 7.41 (m, 3H)8.01 (d3 J=7.6Hz, lH)8.13(dd, J=8.1, 1.01 Hz, 1H) 8.45 (s, N-(2-氣基-4-j與苯^ 1H) 10.29 (s, 1H) 440.2 441.0 (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 5.46 (s, 2H) 92880 • 62- 1333950 苯并咪唑-1-基） 乙醯胺 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1H) 7.49 (m, 1H) 7.59 (t, J= 8.3 Hz, 1H)7.70 (dd, J= 10.1, 2.0 Hz, 1H)8.02 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H) 8.13 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) 31 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-[2-(三氣甲基）爷 基]乙醯胺 378.3 379.2 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.44 (d, J= 5.6 Hz, 2H)5.32 (s, 2H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H) 7.55 (d, J=8.1Hz, 1H) 7.68 (m, 2H) 8.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H) 8.11 (dd, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H)8.44 (s, 1H) 8.86 (t, J=5.8 Hz, 1H) 32 N-(4-甲氧苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并 咪唑-1-基）乙醯 胺 326.3 325 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.71 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.88 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.14(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.24 (s, 1H) 33 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-[2-(三氟甲氧基） 苯基]乙醯胺 380.3 381 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.49 (s, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H),7.37-7.33 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.80 (dd, J=8.1, 92880 -63- 1333950 - 1.5 Hz, 1 Η), 8.03 (dd, J= 8.1,0.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.25 Cs, 1H) 34 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-(2-苯氧基苯基） 乙醯胺 388.4 389 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.45 (s, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H),7.09- 7.04 (m, 4H), 7.18 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.90-7.87 (m, 1H), 8.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.13 (dd,J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.07 (s, 1H) 35 N-(4-溴基-2-氟苯 基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基） 乙醯胺 393.2 391 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.48 (s, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.1Hz,lH), 7.63 (dd, J=10.5, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, 1=7.6 Hz, 1H), 8.14 (dd，J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.39 (s, 1H) 36 N-[3-(甲磺醯基） 苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基）乙醯胺 374.4 373 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.18 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.44 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 8.05 (dd, J=8.1,1.0 Hz, 1H), 8.17-8.15 (m, 92880 • 64- 1333950 2H), 8.47 (s, 1H), 10.85 (s, 1H) 37 N-[4-(甲磺醯基） 冬基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基）乙醯胺 374.4 373 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.16 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.44 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.16(dd, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.90 (s, 1H) 38 N-(3,5-二甲基苯 基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基） 乙醯胺 324.3 323 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.21 (s, 6H), 5.38 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.1,0.8 Hz, 1H), 8.14(dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.24 (s, 1H) 39 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-[4-(三氟曱基）字 基]乙醯胺 378.3 377 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.87 (t, J= 5.7 Hz, 1H) 40 N-(4-第三-丁基苄 基）-2-(7-硝基-1H- 366.4 367 (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.30 (s, 9H), 4.33
92880 -65- 苯并咪唑-1-基） 乙醯胺 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.44 (t, J=8.08 Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.31 (s, 1H) 41 ----- N-(2,3-二氫-1H-茚 -5-基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪吐小 基）乙臨胺 336.4 337 (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.00-2.10 (m, 2H), 2.80-2.88 (m,4H), 5.43 (s, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.44 (t, J=8.08 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.35 (s, 1H) 42 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-[4-(三氟甲氧基） 爷基]乙酸胺 394.3 395 (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 4.39 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.21 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.44 (t, J=8.08 Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.32 (s, 1H) 43 N-(4-異丙基-苯基 )-2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-乙 隨.胺N-(4-異丙基 苯基）-2-(7-硝基-lH-苯并咪吐-l-基）乙酿胺 338.4 339 (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.21 (d, J=6.82 Hz, 6H), 2.80-2.91 (m, J= 6.86 Hz, 1H),5.44 (s, 2H),7.16(d, J=8.59Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.44 (t, J=8.08 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.08 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H) 44 N-(3,4-二甲基苯 基）-2-(7-硝基-1H- 324.3 325 (400 MHz, CD3 OD) ¢5 ppm 2.20 (s, 3H), 2.22 1333950 苯并咪唑-1-基） 乙醯胺 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.34Hz, iH), 7.19 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.56 (t, J= 8.08 Hz, 1H), 8.10-8.19 (m, 2H), 8.73 (s, 1H) 45 N-l，3-苯并二氧 伍圜烯-5-基-2-(7-硝基-1H-苯并咪 唑-1-基）乙醯胺 340.3 341 (400 MHz, CD3 OD) 6 ppm 5.42 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.74 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.34, 2.02 Hz, 1H), 7.09 (d, 1=2.02 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.08 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.08, 2H), 8.34 (s, 1H) 46 N-(3-溴基-4-三氟 甲氧基-苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并 味攻-1-基）-乙酷 胺N-[3-溴基-4-(三 氟甲氧基）苯基]-2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）乙 醯胺 459.2 460 (400 MHz, CD3 OD) ά ppm 5.46 (s, 2H), 7.33-.37 (m, 1H), 7.46 (t, J= 8.08 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.09,2.53 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.53Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 47 N-(3-氟基-2-甲氧 苯基）-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基）乙醯胺 344.3 345 (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 3.96 (d, J=1.52 Hz, 3H), 5.55(s, 2H), 6.91-7.01 (m, 2H), 7.45 (t, J=8.08 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.08 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H) 92880 -67- 1333950 48 Ν-(3,5-二甲氧基 苯基）-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基）丙酿胺 370.4 371.1 (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 1.96 (d, 3Η)3.73 (s, 6H)5.57(q, J=7.2 Hz, 1H) 6.25 (t, J=2.3 Hz, 1H) 6.75 (d, J=2.0 Hz，2H)7.39(t，J=8.1 Hz, 1H) 7.96 (m, 1H) 8.07 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H) 8.40 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 49 N-(3-乙氧苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并 咪吐-1-基）丙酿 胺 354.4 355.1 (400 MHz, CD3 CN) <5 ppm 1.33 (t, J=6.8 Hz, 3H) 1.96 (d, J=7.1 Hz, 3H)3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H) 5.58 (q, J=7.2 Hz, 1H) 6.65 (m, 1H) 7.03 (dd, J=8.1,1.5 Hz, 1H) 7.19 (m，2H) 7.38 (t,J= 8.1 Hz, 1H)7.95 (dd, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H)8.07 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.61 (s, 1H) 50 2-(7-硝基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-[3,(三氟甲基）苯 基]丙醯胺 378.3 379.1 (400 MHz, CD3 CN) 5 ppm 1.98 (d, 1=1.6 Hz, 3H) 5.63 (q, J=7.2 Hz, 1H) 7.40 (m, J=7.92, 7.92,7.92 Hz, 2H)7.51 (t, J=8.1 Hz, 1H)7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H)7.96 (m, 2H)8.08 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H)8.42 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 92880 ·68· 1333950 51 2-(7-硝基-1Η-笨 并咪唑-1-基）-N-[3-(三氟甲基）笨 基]乙醯胺 364.1 365.0 (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 5.43 (s, 2H), 7.43 (m, 2H),7.56(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.03 (dd, J=8.1,0.76Hz, 1H), 8.15(dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.76 (s, 1H). 52 2-(7-溴基-1H-苯 并味峻-1-基） (3,5-二曱氧基笨 基）乙醯胺 390.2 390.0 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.68 (s, 6H) 5.38 (s, 2H) 6.22 (t, J= 2.3 Hz, 1H) 6.81 (d, J= 2.0 Hz, 2H)7.14(t, J= 8.1 Hz, 1H) 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H) 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H) 8.26 (s, 1H) 10.40 (s, 1H). 53 2-(7-溴基-1H-苯 并咪唑-l-基）-N-(3-曱氧苯基）乙 醯胺 360.2 360.0 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.44 (m, 2H) 7.15 (m, 1H)7.42 (m, 2H) 7.57 (m, 1H) 7.70 (dd, J=8.1,0.9 Hz, 1H) 7.75 (m, J=8.6, 1.2 Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.27 (m, 1H) 10.81 (s, 1H) 54 2-(7-溴基-1H-苯 并咪唑-1-基 [3-(三氟曱基）苯 基]乙酿胺 398.2 398.0 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.69 (s, 3H) 5.40 (s, 2H) 6.64 (ddd, J=8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H) 7.08 (ddd, J=8.1, 1.9, 0.8 Hz, lH)7.14(m, 92880 ·69· 1333950 - IH)7.21 (t, J=8.1 Hz, 1H) 7.26 (m，1H) 7.41 (dd, J=7.7, 0.7 Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H)8.27 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 55 2-(7-氯基-1Η-苯 并咪唑-1-基）-N-(3,5-二甲氧基苯 基）乙醯胺 345.8 346.1 (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 3.73 (s, 6H), 5.29 (s, 2H), 6.26 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.1 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.66 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.64 (br.s, 1H) 56 2-(7-氯基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-[3-(三氟甲基）苯 基]乙醯胺 353.7 354.0 (400 MHz, CD3 CN) ppm 5.42 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.02 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 57 2-(7-氯基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N-(4-甲基苯基）乙 醯胺 299.8 300.1 (400 MHz, CD3 CN) (5 ppm 2.27 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.64 (br.s, 1H) 58 2-(7-氯基-1H-笨 325.8 325 (400 MHz, DMSO-D6) 92880 -70· 1333950 并味峻-1-基）-Ν· (2,3-二氫-1Η-茚-5-基）乙酸胺 δ 10.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H),7.47 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 2H) 59 2-(7-甲基-1Η-苯 并咪唑-1-基）-ΝΑ甲基 苯基）乙 醯胺 279.3 278 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.25 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.95 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 10.34 (s, 1H) 60 Ν-(3,5-二甲氧基 苯基）-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1- 基）乙酿胺 325.4 326 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.54 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 5.29 (s, 2H), 6.24 (t, J=2.0 Hz, 1H),6.83 (d, 1=2.0 Hz, 2H), 6.95 (d, 1=1.3 Hz, 1H), 7.07 (t, 1=1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1Hz, 1H),8.11 (s, 1H), 10.42 (s, 1H) 61 2-(7-甲基-1H-苯 并咪唾-1-基）-N-[3-(三氟曱基）苯 基]乙醯胺 333.3 334 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.55 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 92880 -71 · 1333950 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.1Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13(s, 1H), 10.81 (s, 1H) 62 N-(2,3-二氫-1H-茚 -5-基）-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醯胺 305.4 304 (400 MHz, DMSO-D6) 5 10.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.28 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, 1=7A Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H) 63 1-{2-[(3,4-二甲基 苯基）胺基]-2-酮 基乙基}-1Η-苯并 咪唑-7-羧酸甲酯 337.4 338 (400 MHz, CD3 OD) 5 ppm 2.19 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.01 Hz, 1H),7.22 (dd, J=8.10, 2.25 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.81 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.62, 1.17 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.01, 1.17 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H) 64 1-[2-(2,3-二氫-1H-印-5-基胺基）-2- 349.4 350 (400MHz,CD3OD) δ ppm 2.00-2.08 (m, J= 92880 -72- 酮基乙基]-1Η-苯 并咪唑-7-叛酸甲 酯 7.37 Hz, 2H), 2.80-2.87 (τη, 4Η), 5.48 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.11 (d, J= 8.00, 1H), 7.20 (dd,J= 8.20, 1.95 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.91 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.86 (dd, J=7.71 ，1.07 Hz，1H), 7.91 (dd, J=8.10, 1.07 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H) 65 1-{2-[(4-第三-丁 基芊基)胺基]-2-酮基乙基}-1Η-苯 并咪唑-7-叛酸曱 酯 379.5 380 (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.29 (s, 9H), 4.31 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.37 (s，2H), 7.21 (d, J= 8.59 Hz, 2H), Ί30-136 (m, 3H), 7.84-7.92 (m, 2H), 8.19 (s, 1H) 66 1-(2-{[3-甲氧基-5-(三氟曱基）苯基] 胺基}-2-酮基乙 基）-1Η-苯并咪唑-7-羧酸甲酯 407.4 408 (400MHz,CD3OD) δ ppm 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.36 (t, J= 7.91 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (t, J=1.95 Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.23 (s, 1H) 67 1-{2-[(3,5-二曱氧 基苯基)胺基]-2-酮基乙基}-1Η-苯 并咪唑-7-羧酸甲 m 369.4 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.21 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1H),7.72 (d, J=7.6Hz, 92880 -73 - 1333950 - 1H), 7.93 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 8.29 (s， 1H), 10.28 (s, 1H) 68 Ν-(3,5-二甲氧基 苯基）-2-{7-[(二甲 胺基）續酿基]-1Η-苯并咪唑-l-基} 乙醯胺 418.5 417 (400 MHz, CDC13) δ ppm 2.89 (s, 6H), 3.74 (s, 6H), 5.42 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.72 (d, J= 2 Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.05( br.s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.17(s, 1H) 69 2-{7-[(二甲胺基） 磺醯基]-1H-苯并 咪唑-l-基 }-N-[3-( 三氟甲基）苯基] 乙醯胺 426.4 427 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.69 (s, 6H), 5.59 (s, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 8.08-8.05 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 10.70 (s, 1H) 70 N-(3,5-二曱氧基 苯基）-2-[7-(丙基 磺醯基）-1Η-苯并 咪吨-1-基]乙醯： 胺 417.5 416 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.77 (t, 1=1 A Hz, 3H), 1.62-1.52 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 5.60 (s, 2H), 6.23 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.49 (s, 1H) 92880 -74· 71 2-[7-(丙基績酿基 )-1Η-苯·并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟曱 基）苯基]乙酿胺 425.4 426 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.74 (t, J=7.4 Hz,3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 7.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H),7.73 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (dd，J=8.1,1.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.88 (s, 1H) 72 N-[3-曱氧基-5-(三 氟甲基）苯基]-2-[7-(甲磺醯基）-1Η-苯并咪唑-1-基] 乙醯胺 427.4 426 (400 MHz, DMSO-D6) <5 10.77 (s, 1H), 8.42 (s，lH)，8.10(d，J=7_3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (s, 1H)，5.60 (s，2H)，3.80 (s, 3H), 3.30 (s, 3H) 73 N-(3,5-二甲氧基 苯基）-2-[7-(三氟 曱基）-1Η-苯并咪 唑-1-基]乙醯胺 379.3 378 (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.69 (s, 6H), 5.28 (s, 2H), 6.22 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.04(d,J= 8.1Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 10.41 (s, 1H) 74 N-(3,4-二 f 基苯 347.3 348 (400 MHz, DMSO-D6) 92880 -75 · 1333950 基）-2-[7-(三氟甲 基）-1Η:苯并咪唑-1-基]乙醯胺 δ 10.26 (s, 1H), 8.37 (s, 1H),8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H),7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) 75 N-(4-第三-丁基苄 基）-2-[7-(三氟甲 基）-1Η-苯并咪唑-1-基]乙醯胺 389.4 388 (400 MHz, DMSO-D6) 5 8.70(寬廣 t，J=5.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.3Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H) 76 N-(2,3-二氫-1H-茚 -5-基）-2-[7-(三氟 曱基）-1Η-苯并咪 唑-1-基]乙醯胺 359.4 360 (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H),8.04 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H),7.23 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.82-2.77 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 2H) 77 2-(7-氰基-1H-苯 并咪唑-1-基）-N- 316.4 317.1 (400 MHz, DMSO-D6) ά ppm ： 1.79 (m,2H), 92880 -76- 1333950 (2,3-二氫-1Η-茚-5-基）乙醯胺 2.60 (q, J=7.3 Hz, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.94 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.1,2.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.54 (dd, J= 7.6,1.0 Hz, 1H),7.85 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.16 (s, 1H). 78 N-(3,5-二曱氧基 苯基）-2-(7-氟基-lH-苯并咪峻-l- 基）乙醯胺 329.3 330.1 (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 3.65 (s, 6H), 5.05 (s, 2H), 6.18 (bs, 1H), 6.71 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.93 (dd,J=11.6, 8.1Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 Cs, 1H), 8.60(bs, 1H). 79 N-(4-第三-丁基苄 基）-2-(7-氟基-1H-苯并咪唑-1-基） 乙醯胺 339.4 340.1 (400 MHz, CD3 CN) δ ppm： 1.21 (s, 9H), 4.25 (d，J=6.1 Hz，2H)，4.92 (s, 2H), 6.92 (dd, J= 11.1,8.1Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (m,3H), 7.28 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.85 (s, 1H). 80 N-(2,3-二氫-1H-茚 •5-基）-2-(7-氟基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醯胺 309.3 310.1 (400MHz,CD3CN) <5 ppm · 2.04 (m, 2H), 2.85 (q,J=8.1Hz, 4H), 5.12 (s,2H), 7.01 (dd, J=11.6,8.1 Hz, 1H),7.19 92880 • η - 1333950 (m, 3H), 7.42 (bs, 1H), ' 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.53 ----~__L__I (bs, 1H)._ 實例81 2-(7-胺基苯并咪唑小基)善[3_(三說甲基）苯基]乙醯胺 於上述2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）_队[3-(三氟甲基）苯基]乙 酷胺（0.4克’ U毫莫耳）在甲醇（15毫升）中之溶液内，添加1〇 % Pd/C (60毫克）。使混合物在大氣壓力下氫化，直到停止消 耗氫氣為止（1小時）。經過矽藻土，藉過濾移除觸媒，並使 所形成之透明溶液濃縮至乾涸，產生標題化合物〇 36克（99% ) ° MS(ESI)m/z ： 335.07 [M+H].1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.91 (s, 2H) 5.33 (s, 2H) 6.50 (m, 1H) 6.89 (t, J=7.6 Hz, 1H) 6.97 (m, 1H) 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.77 (m, 1H) 7.99 (s5 1H) 8.07 (s, 1H) 10.84 (s, 1H). 實例82 2-[7-(乙醯胺基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 於2-(7-胺基-1H-苯并咪唑-1-基）-N-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 (實例81) (15毫克，45微莫耳）與三乙胺（13微升，90微莫耳） 在無水二氣曱烷（0.5毫升）中之經冷卻（〇°C )溶液内，添加氯 化乙醯（3_7微升’ 50微莫耳），並使反應混合物溫熱至環境 溫度。30分鐘後，添加甲醇（1毫升），並在減壓下移除揮發 性物質。使標題化合物於預備HPLC上純化，產生標題化合 物 11 毫克（65% )。MS(ESI)m/z : 377.13 [M+H]. WNMRpoOMHz， DMS0-D6) δ ppm 1.98 (s, 3H) 5.20 (s, 2H) 6.90 (m, 1H) 7.15 (m, 1H) 7.41 92880 -78· 1333950 (m, 1H) 7.56 (m, 2H) 7.70 (m, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.12 (s, 1H) 9.83 (s, 1H) 10.73 (s, 1H). 實例83 2-{7-[(甲磺醯基)胺基]-1H-苯并咪唑-1-基}-队[3-(三氟甲基）苯基] 乙醯胺 於2-(7-胺基-1H-苯并咪唑-1-基）-N-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 (實例81) (15毫克，45微莫耳）與三乙胺（13微升，90微莫耳） 在無水二氯甲烷（0.5毫升）中之經冷卻（0°C )溶液内，添加氯 化甲烷磺醯（8微升，100微莫耳），並使反應混合物溫熱至環 境溫度。30分鐘後’添加甲醇（1毫升），並在減壓下移除揮 發性物質。使殘留物溶於甲醇（2毫升）中，並添加芊基三甲 基氫氧化銨水溶液（40%，200微升），使混合物在室溫下保 持1小時，然後於醋酸乙酯與磷酸鹽緩衝劑（pH 7)之間作分液 處理。以硫酸鎂使有機相脫水乾燥，並濃縮。於預備pjPLC 上純化，產生標題化合物13毫克（71% )。MS (ESI) m/z : 413.03 [M+H], 1H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 3.02 (s, 3H) 5.37 (s, 2H) 7.20 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 7.98 (s, lH)9.13(s, 1H). 實例84 2-[7-(二甲胺基沁苯并咪唑小基]扎[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 於2-(7-胺基-1H-苯幷咪唑小基）·Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺 (貫例81) (22耄克，66微莫耳）與37%甲醛水溶液（1〇〇微升，^ 2 ii莫耳）在乙醇（1愛升）中之溶液内，添加醋酸（6〇微升）與氰 92880 -79- 1333950 基硼氳化鈉（30毫克，0.5毫莫耳）^ 30分鐘後，在減壓下移 除揮發性物質，並使殘留物於預備HPLC上純化，產生標題 化合物 8.5 毫克（36% )。MS (ESI) m/z: 363.18 [M+H]. 1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 2.66 (s, 6H) 5.25 (s, 2H) 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.45 (m, 1H) 7.50 (t, J=8.1 Hz, 1H) 7.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.93 (s, 1H). 實例85 2-[7-(異丙基胺基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 標題化合物係根據實例84中所述之程序製備，產量15毫克 (59% )，使用丙酮（100微升）代替甲醛。MS (ESI) m/z : 377.20 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H) 3.59 (m, 1H) 5.34 (s, 2H) 6.70 (m, 1H) 7.13 (m, 2H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.51 (t, J= 8.1 Hz, 1H) 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.99 (s, 1H). 實例86 2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3,5-二甲氧基苯基）乙醯胺 於2-(7-溴基-1H-苯并咪唑-1-基）-N-(3,5-二甲氧基苯基）乙醯胺 (實例52) (50毫克，0.13毫莫耳）在無水DMF (0.64毫升）中之溶 液内，添加氰化銅（I) (23毫克，0.26毫莫耳）。使混合物於200 °C下，在微波壚中照射60分鐘。使反應混合物於醋酸乙酯與 水之間作分液處理。使有機萃液濃縮，並使殘留物藉預備 HPLC純化，產生標題化合物2〇毫克（46¾ )。MS (ESI) m/z : 337.2 [M+H], 1H NMR (400 MHz, DiMSO-D6) δ ppm 3.69 (s, 6H) 5.39 (s, 2H) 6.23 (t, J=2.3 Hz, 1H) 6.80 (d, J=2.0 Hz, 2H) 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.74 (d, J= 7.1 Hz，1H) 8.05 (dd，J=8.1，1_0 Hz, 1H) 8.40 (s，1H) 10.47 (s，1H). 92880 •80· 1333950 實例87 2-(7-吼基-1H-苯并味咬-1-基)-N-(3-甲氧苯基）乙酿胺 標題化合物係根據實例86中所述之程序，自2-(7-溴基-1H-苯并咪唑-1-基）-N-(3-甲氧苯基）乙醯胺（實例53)製備，產量4.2 毫克（23% )。MS (ESI) m/z : 307.12 [M+H]·1H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ ppm 3.75 (s, 3H) 5.32 (s, 2H) 6.69 (dd, J=8.3,1.8 Hz, 1H) 7.06 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H) 7.24 (m, 2H) 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.67 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H) 8.02 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.70 (s, 1H). 實例88 2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 標題化合物係根據實例86中所述之程序，自2-(7-溴基-1H-苯并咪唑-1-基）-N-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺（實例54)製備，產 量 3.5 毫克（18% )。MS(ESI)m/z : 345.05 [M+H]. iHNMRQOOMHz， CD3 CN) δ ppm 5.36 (s, 2H) 7.38 (dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H) 7.43 (m, 1H) 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.68 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1H) 7.74 (m, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.02 (dd, J=8.3,1.0 Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.96 (s, 1H). 實例89 N-(3,5-二甲氧基苯基)-2-[7-(lH-四唑-5-基)-1Η-苯并咪唑-1-基]乙 醯胺 於2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基）-N-(3,5-二曱氧基苯基）乙醯胺 (實例86) (12毫克，36微莫耳）在水（0.2毫升）中之懸浮液内， 添加疊氮化鈉（6.6毫克，1〇〇微莫耳）與溴化鋅（22.5毫克，1〇〇 微莫耳）。將混合物在l〇5°C下，於密封小玻瓶中，在激烈攪 拌下加熱24小時。於冷卻後’以2M HC1使混合物酸化至pH 4 1333950 ，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，並濃縮。藉預備HPLC純化，產生標題化合物3.5 毫克（26% )。MS (ESI) m/z : 380.1 [M+H]. 實例90 2-(6,7_二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 於4,5-二氟-1H-苯并咪唑（20毫克，0.13毫莫耳）在曱苯（260微 升）中之懸浮液内，添加三乙胺（18微升，0.13毫莫耳）與2-溴-N-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺（37毫克，0.13毫莫耳）。使反應混 合物於120°C下，在密封小玻瓶中微波照射30分鐘。使小玻 瓶冷卻，將其打開，並使内容物溶於20毫升醋酸乙酯中。 將溶液以水（5毫升）、飽和NaHC03水溶液（5毫升）及鹽水（5毫 升）洗滌，以無水Na2 S04脫水乾燥，並在減壓下濃縮。粗產 物中異構物之分離，係在急驟式矽膠管柱上進行，使用純 醋酸乙酯，產生標題化合物（11_3毫克，25% )。MS (ESI) m/z : 355.8 [M+H]1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 5.31 (s, 2H), 7.20 (ddd, J= 11.4, 9.0, 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=8.9, 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J-8.1 Hz, 1H), 7.79 (d5 J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). 實例91 2- (lH-苯并咪唑-1-基)-Ν·[3-(三氟甲基）苯基]丙醯胺 Α部份.2-溴-Ν-(3-三氟甲基·苯基）_丙醯胺之合成 於攪拌下’將溴化2-溴基丙醯(430毫克，2.1毫莫耳）添加至 3- 三氟甲基-笨胺（320毫克，2.0毫莫耳）與三乙胺（0 3毫升，21 耄莫耳）在一氯曱坑（15¾升）中之溶液内。於環境溫度下， 將反應物攪拌1小時，並蒸發溶劑。使粗產物藉急驟式層析 92880 -82 - 1333950 純化（石夕膠，20%庚炫《，在醋酸乙g旨中），而得2-漠-N-(3-三氟 甲基-苯基）-丙醯胺（0.50 克，85% )。質譜（ESI) m/z : 296.9, 297.9. 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2.0 (d, J=7.1 Hz, 3H), 4.5 (q, J=7.1 Hz, 1H), 7.4 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.5 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.7 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H). B部份：標題化合物之合成 將第三-丁醇4〒之溶液（〇·25毫升，在THF中之1 Μ溶液，0.25 耄莫耳），於氬氣及環境溫度下，添加至1Η-苯并咪吐（3〇亳 克，0.25毫莫耳）在無水二氧陸圜（1〇毫升）與無毫升） 中之溶液内。將混合物攪拌5分鐘’然後添加溴_ν_(3-三氟甲 基-苯基）-丙醯胺（59毫克，0.2毫莫耳）在無水二氧陸圜（3毫升） 中之丨谷液。將混合物擾掉4小時，過滤，並在真空中濃縮。 使粗產物於預備HPLC (XTerra C8管柱，19x300毫米，〇.iMNH4 Ac/ CHsCN水溶液）上純化。將含產物之溶離份匯集，並經束乾 ’而得 40 毫克（60% )標題化合物。1 η NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.8 (d, J=7.1 Hz, 3H), 5.1 (q, J=7.4 Hz, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.4 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). 實例92 苯并咪唑-i-基氯基-4-氟苯基）乙醯胺 A部份：1H-苯并咪唑-1-基醋酸第三_丁酯之合成 將第三-丁醇鉀（〇·6毫莫耳）在THf (0.6毫升）中之溶液，於授 拌下添加至1Η-苯并咪唑（71毫克，〇,6毫莫耳）在二氧陸圜（15 t升）中之溶液内。將溴基醋酸第三-丁酯（97毫克，〇 5毫莫 耳）添加至此白色懸浮液中，並將混合物於環境溫度下攪拌 92880 • 83 · 1333950 過夜。在真空中移除溶劑，並使產物在矽膠管柱上純化， 使用醋酸乙酯在庚烷中之梯度液，而得苯并咪唑氺基-醋酸 第三-丁酯（110 毫克，95% )。質譜（ESI) m/z: 233.0. 1 H NMR (400 MHz,
MeOD) 5 ppml.5(s，9H)，5.0(s，2H)，7.3(m，2H)，7.4(d，J=7.1Hz，lH)，7.7 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.1 (s, 1H). B部份：三氟醋酸3-羧曱基-3H-苯并-1-咪銼之合成 使1H-苯并咪唑-1-基醋酸第三-丁酯（11〇毫克，〇 47毫莫耳） 溶於二氯曱烷（3毫升）中，並添加三氟醋酸〇毫升）。將反應 物於環境溫度下授拌24小時，並移除溶劑，而得三氟醋酸3-羧曱基-3H-苯并-1-咪銼（136毫克，1〇〇% )。質譜（ESI): 177 〇 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 5.3 (s, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 9.4 (s, 1H). C部份：標題化合物之合成 使三氟酷酸3-羧甲基-3H-苯并-1-咪銼（128毫克，0.44毫莫耳） 溶於氯化草醯(0.6毫升）與二氯甲烷（3 4毫升）之混合物中β將 反應混合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘，並蒸發溶劑。使殘 留物溶於二氯甲烷（2.5毫升）與無水THF (2 5毫升）之混合物中 ’並將其添加至3-氣基-4-氟-苯胺（π毫克，0.12毫莫耳）與N，N-(二異丙基）胺基甲基聚苯乙烯樹脂（14〇毫克，技術公 司）在無水THF (3耄升）中之混合物内。使混合物振盪過夜。 將樹脂濾出，蒸發溶劑，並使粗產物於預備LC/MS上純化 (XTerraC8 管柱 19x100 毫米 ’ 01MNH4Ac/CH3CN 水溶液 p 匯集 落離份’經；東乾而得7.2毫克（2〇 % )標題化合物。對 Q 5 印 i CIFN3 0 m/z 計算值：303.7,實測值 304.7 [M+H]+. 1 H NMR 92880 -84- 1333950 (400 MHz, MeOD) <5 ppm 5.2 (s, 2H), 7.2 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.7 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.8 (dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H). 實例93 2-(lH-苯并咪唑小基)-N-(3-氟基-4-甲基苯基）乙醯胺 標題化合物係根據實例89中所述之程序，自3-羧甲基-3H-苯并-1-咪銼三氟-醋酸鹽與3-氟基-4-甲基-苯胺合成。產量12 毫克（35% ) » 對 C16H14FN30m/z 計算值：283.3,實測值 284.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.2 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 7.1 (m, 2H)S 7.3 (m, 2H), 7.4 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.1 (s, 1H). 實例94 2-(lH-苯并咪唑-1-基)-N-(3,4-二氟苯基）乙醯胺 標題化合物係根據實例92中所述之程序，自三氟醋酸3-幾 甲基-3H-苯并-1-咪銼與3,4-二氟苯胺合成。產量9.1毫克（26% ) 。對 CHHuFzNsOm/z 計算值：287.2，實測值 288.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 5.2 (s, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.5 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.2 (s, 1H). 實例95 2_(4·甲基-1H-苯并咪唑-l-基三氟甲基）苯基]乙醯胺 A部份：4-曱基-1H-苯并咪唑之合成 將3-甲苯-1,2-二胺（500毫克，4.1毫莫耳）在甲酸(4.5毫升，12〇 毫莫耳）中之溶液’於135。(：下，在微波爐中照射15分鐘《使 反應混合物冷卻至環境温度’並在減壓下移除甲酸^使殘 92880 .85* 1333950 留物溶於醋酸乙酯（20毫升）中，並以飽和NaHC〇3水溶液（2χ1〇 宅升）、水（10毫升）及鹽水（10毫升）萃取。以無水Na2 s〇4使有 機相脫水乾燥，並在真空中移除溶劑，產生4·甲基_1H-苯并 咪唑（519毫克，96% )。對計算值：132.07,實測值 133.13 [Μ+Η]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 2.50 (s, 3H), 6.96 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 12.41 (s, 1H). B部份：標題化合物之合成 標通化合物係根據貫例92中所述之程序，使用4-曱基_ιη· 苯并咪峻（66毫克’ 0·5毫莫耳）與2·溴-Ν-(3-三氟甲基-苯基）-乙 醒胺（貫例92，Α部份）（141毫克，0.5毫莫耳），以39%之產率 (65宅克）合成。對q A AN; Om/z計算值：333.11，實測值334.07 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 10.77 (s, 1H). 實例96 2-(lH-苯并咪n·基)(二甲胺基）苯基]乙醯胺 Α部份：2-溴-Ν-(3-二甲胺基-苯基）-乙醯胺 將溴化溴乙醯（21微升’ 〇_24毫莫耳）添加至ν，ν-二曱基-苯. 1,3-二胺（27毫克，〇.2毫莫耳）與PS_二異丙基乙胺（17〇毫克樹 脂，0.6毫莫耳）在無水THF(15毫升）中之懸浮液内。將混合 物於環境溫度下攪拌過夜。濾出樹脂，並將含有2-溴-N-(3-二 甲胺基-苯基）_乙醯胺之溶液直接使用於下一步驟（參閱B部 份）。 92880 -86- 1333950 B部份：標題化合物係根據實例94中所述之程序，自2溴 N-(3-二甲胺基-苯基乙醯胺與1H•苯并咪唑合成。對
Ci 7氏 8Ν4 Ο m/z 計算值：294.3,實測值 295.3 [M+H]+. 實例97 2-(ΙΗ-苯并咪唑小基)-N_(4_第三-丁基苯基）乙醯胺 標題化合物係根據實例94中所述之程序，自1H_苯并咪唑 與2-溴-N-(4-第三-丁基-苯基）_乙醯胺合成。後者係自溴化溴乙 醯與4-第三-丁基·苯胺合成。對Ci9H2iN3〇m/z計算值： 實測值 308.4 [M+HJ+. 實例98 2-(1Η-苯并咪唑-I-基)_N_[3_(三氟甲基）芊基]乙醯胺 於攪拌下，將六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑基）_N，N，N,，N，·四甲基 錁（80毫克，0.21耄莫耳）添加至三氟醋酸3_羧甲基_3H_苯并小 米銼（只例92，B部份）（32毫克，〇.2毫莫耳）與N_甲基嗎福啉(66 微升，0_6毫莫耳）在乙腈（丨毫升）中之溶液内。5分鐘後添 加3-三氟甲基夺胺（〇 2毫莫耳，％毫克），並使混合物於環境 咖度下振盪過夜。純化係於預備LC/MS上進行（XTe订a q管拄 19x100毫米’ 〇.1MNH4〇Ac/CH3CN卜將含產物之溶離份匯集 並笔凍乾，因此獲得83毫克標題化合物（12 % )。對 <^7：»145：^〇111/2計算值：333.32，實測值 334 1(>1+11；]+ 實例99 2- (1Η-苯并咪唑小基)_N_(4·氣芊基）乙醯胺 標題化合物係根據實例98中所述之程序合成，自三氟醋酸 3- 羧甲基-3H-苯并小咪銼（實例92，B部份）與4_氯彳胺開始。 92880 -87- 1333950 對^心⑽3。·計算值：29976,實測值3〇u[m+h]+ 實例100 2- (iH-苯并味嗤小基)-N-(3,5~二甲氧基苯基）乙醯胺 標題化合物係根據實例98中所述之程序合成，自三氟醋酸 3- 羧曱基-3H-苯并-1-咪銼（實例92，B部份）與3>二曱氧基苯 胺開始。對ιη/ζ計算值：3U 34，實測值3U別N+H]' ^NMRC^OMHz^MSO-d^ 5 ppm 3.69 (s, 6H), 5.14 (s, 2H), 6.23 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.51 (d, 1=7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.3,1.3 Hz, 1H), 8.21 (s3 1H)} 10.41 (s> 1H). 實例101 3-(lH-笨并咪嗤-U基)-N-(4-第三-丁基苯基）丙醯胺 A部份：3-(1Η-苯并咪唑-1-基）丙酸甲酯之合成 在攪拌下，於1H-苯并咪唑（ι·21克，1〇毫莫耳）在無水DMF(3〇 笔升）中之落液内，於環境溫度下，添加第三_丁醇鉀在THF 中足溶液（1 Μ，10.5毫升，10.5毫莫耳p 15分鐘後，逐滴添 加3-溴基丙酸曱酯（U毫升，10毫莫耳），並將反應混合物攪 拌16小時。藉由添加甲醇（1毫升）與甲酸（1毫升）使混合物淬 滅’並在真空中濃縮。將殘留物以醋酸乙酯與水（個別為25 與5毫升）之混合物處理，分離有機相，並以飽和NaHC〇3水 >谷液洗滌。於減壓下移除溶劑，並使粗產物於預先裝填之12 克碎膠管柱（RediSepTM，Isco公司）上，使用醋酸乙酯作為溶離 劑進行純化。產量〇.56克（27% p對Ci iHi2N2〇2m/z計算值： 綱‘09,實測值 2〇4.97 [M+H]+.1H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) 5 ppm 2.92 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.57 (t, J=6.3 Hz, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 92880 -88- 1333950 7.87 (m, 1H), 8.36(s, 1H). B部份· 3-(lH-笨并味唾-1-基）丙酸之合成 在搜拌下，於3-(1Η-苯并咪吐小基）丙酸甲g旨（〇兄克，2 7毫 莫耳）在甲醇（0_5毫升）中之落液内’於環境溫度下添加Na〇H 水溶液（2 Μ，0.5毫升）。在起始物質消耗後分鐘），將甲 醇在減壓下自反應混合物移除。添加HC1水溶液（ΐΜ，1毫升） ’接著蒸發揮發性物質。於殘留物中添加含有三乙胺（1毫升） 之一氯甲烷（30毫升），並過濾此漿液《使濾液濃縮，並使粗 產物於預先裝填之12克矽膠管柱（RediSepTM，Isc〇公司）上純化 ’使用3%甲醇與1%三乙胺在二氣甲烷中，作為溶離劑。將 含產物之溶離份匯集，在減壓下濃縮，與醋酸乙酯（3χ1〇毫 升）共蒸發，並在減壓下，於4(TC下乾燥24小時。產量0.34克 (65% )。對〇N2〇2 m/z 計算值：190.07,實測值 190.91 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.61 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.17 (s, 1H). C部份·標題化合物係根據實例98中所述之程序合成，自3_ 苯并咪唑-1-基-丙酸與4-第三-丁基-苯胺開始。對q 6H23N30 m/z 計算值：32U8,實測值322.1 [Μ+Η]+· 實例102 4-(ΙΗ-苯并咪唑-1-基)_队(4_第三-丁基苯基）丁醯胺 Α部份：4-(1Η-苯并咪唑-1·基）丁酸曱酯之合成 4·(1Η-苯并咪唑-1-基）丁酸甲酯係根據實例101中所述之程序 (Α部份），於碘化四_正_丁基銨（3〇〇毫克，〇8毫莫耳）存在下 ’製自1Η·苯并咪唑（1.21克，10毫莫耳）與4-溴基丁酸甲酯（1.3 92880 • 89- 1333950 毫升，10毫莫耳）。純化係使用二氯曱烷中之2%甲醇進行。 產量 1.41 克（65% )。對 C12H14N202m/z 計算值：218.11，實測值 219.98 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 2.22 (m, 2H), 2.35 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.31 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.14 (s, 1H). B部份：4_(1H-苯并咪唑-1-基）丁酸之合成 標題化合物係根據實例101中所述之程序（B部份）製備，自 4-(1Η-笨并咪唑小基）丁酸甲酯（1.41克，6.5毫莫耳）開始。產量 1.1 克（54% )。對 CnH12N2〇2m/z 計算值：204.09,實測值 204.91 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (m, 2H), 2.22 (t, J=7.3
Hz, 2H), 4.26 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.62 (dd, J=18.2, 8.1 Hz, 2H), 8.20 (s,lH), 12.11 (s, 1H). C部份.標題化合物係根據實例98中所述之程序合成，自4_ 苯并咪唑-1-基-丁酸與4-第三-丁基-苯胺開始。對C16H23N30 m/z 計算值：335.20,實測值 336.1 [M+H]+. 實例103 2-(m-笨并咪唑小基)-N-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基）乙醯胺 將2-甲基-苯并dg咬-5-基胺（32毫克，0.2毫莫耳）與溴化溴乙 醯添加至（N，N-二異丙基）胺基甲基聚苯乙烯樹脂（170毫克）在 無水THF (2毫升）中之懸浮液内，並使反應混合物於環境溫 度下振盪4小時。然後將樹脂過濾。添加ιη·苯并咪唑（35毫 克’ 0.3毫莫耳）與第三-丁醇钾（0.36毫升，1 Μ溶液，在THF 十’ 0.36毫莫耳）’並將混合物在55°C下攪拌24.小時。使粗產 物於預備LC/MS上純化（XTerra C8管柱19x100毫米，〇.1 M NH4 Ac/ 92880 -90- 1333950 CH3 CN水溶液）。將溶離份匯集’經凍乾而得4毫克（6% )標 題化合物。對（：丨71114\〇3111/2計算值：322.39，實測值323.0 [M+H]+. 實例104 2-(ΙΗ-苯并咪唑-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 將第三-丁醇钾之溶液（1.7毫升1 Μ溶液，在THF中，1.7毫 莫耳）添加至1Η-苯并咪唑（165毫克，1.4毫莫耳）在無水THF (3 索升）中之溶液内。將反應混合物於環境溫度下授拌2〇分鐘 。添加2-溴-Ν-(3_三氟甲基-苯基）-乙醯胺（實例92，Α部份）（261 宅克’ 0.93毫莫耳）’並於隨後之24小時，將混合物在55。(：下 攪拌。使粗產物於預備HPLC上純化（XTerra C8管柱19x300毫米 ’ 0.1 MNH4Ac/CH3CN水溶液）》將溶離份匯集，經凍乾，而 得81毫克（27% )標題化合物。對q办2 F3 Ν3 Ο m/z計算值：319.29, 實測值 SlO.OfM+Hr.iHNMRGOOMHz’MeOH) 5 ppm5.2(s，2H)，7.3 (m, 2H), 7.4 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.2 (s, 1H). 實例105 2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-l-基)三氟曱基）苯基]乙醯胺 將第三-丁醇鉀（195毫克，1.73毫莫耳）添加至4(7)-硝基-1H-苯并咪唑（270毫克，1.65毫莫耳）在DMF (5.5毫升）中之經攪拌 溶液内。10分鐘後，添加2-溴-Ν-[3·(三氟甲基）苯基]乙醯胺（466 毫克，1.65毫莫耳），並將混合物於環境温度下攪拌3小時。 於減壓下移除溶劑’並將殘留物以醋酸乙酯與〇 鱗酸鹽缓 衝劑（pH7)(各25毫升）處理β分離有機層，以鹽水卩毫升）洗 92880 91 1333950 滌，以無水N^SO4脫水乾燥，並濃縮而留下4_與7硝基區域 異構物 < 混合物。區域異構物混合物之分離係於預備HpLc 上進行（XTerra C8 管柱 19x300 毫米，〇.丨 μ NH4 OAc/CH3 CN)。將含 產物之溶離份匯集，並凍乾，獲得純個別區域異構物。主 要產物：2-(4-硝基-1H-苯并咪唑小基）_N_[3_(三氟甲基）苯基]乙 醯胺’係以73%產率（435毫克）獲得。丨η NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 5.36 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.06 (bs, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.83 (s, 1H). 實例106 2-(4-胺基-1H-苯并咪唑-1-基）-N-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 使2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）_Ν·(；3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺 (60毫克’ 0.17毫莫耳）（參閱實例1〇5)溶於乙醇（1 44毫升）中， 並添加氯化錫（II) (192毫克’ 0.85毫莫耳）。將反應混合物在70 °C下攪拌16小時，然後傾倒在冰與飽和NaHC03水溶液（20毫 升）之混合物中。將鹼性溶液以醋酸乙酯萃取（3χ1〇毫升）， 以鹽水洗滌（10毫升），以無水Na2 S04脫水乾燥，並濃縮。粗 產物之純化係藉預備HPLC進行（XTerra C8管柱19x300毫米， 0.1MNH4OAc/CH3CN)。將含產物之溶離份匯集，並凍乾，獲 得標題化合物（11.3毫克，20% )。對Q 6 H! 3 F3 Ν4 Ο m/z計算值 :334.10,實測值 335.09 [M+Hr^HNMRGOO MHz, DMSO-d6) (5 ppm 5.07 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.37 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.0,0.63 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 10.74 (s, 1H). 實例107 92880 •92· 1333950 2-(m-苯并咪吐4-基）_N_庚基乙醯胺 將六氟鱗酸0-(7-氮苯并三唾基)韻Νι，Ν，,甲基錄⑽毫克， 0.21毫莫耳），於攪拌下，添加至m_苯并咪基醋酸三乙 基銨鹽（55.5毫克，0.2毫莫耳）與N•甲基嗎福啉（66微升，〇 6毫 莫耳）在乙腈（1毫升）中之溶液内。5分鐘後，添加丨庚胺（3〇 微升，0.2毫莫耳），並將混合物於環境溫度下攪拌3小時。 蒸發溶劑，使殘留物溶於醋酸乙酯（15毫升）中，並以飽和 NaHC〇3水溶液（5毫升）與鹽水（5毫升）萃取，然後以無水 Na2 SO*脫水乾燥’並濃縮。粗產物之純化係藉預備進 行（XTerra Cs 管柱 19x300 毫米，〇·ιμ NH4 〇Ac/CH3 CN)。將含產物 之溶離份匯集’並凍乾，獲得標題化合物（43 7毫克，8〇% )
。對 Q 6 H2 3 N3 0 m/z 計算值·· 273.18,實測值 274.03 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.85 (m, 3H), 1.26 (m, 8H), 1.41 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (t, J=5.6 Hz, 1H). 實例108 2-(5-氟基-1H-啕哚-3-基）-N-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 標題化合物係根據實例107中所述之程序，自（5-氟基-1H-吲 哚-3·基）-醋酸與3-三氟甲基-苯胺開始，以57%產率（38.5毫克） 合成。對(：161123]^3〇111^計算值：336.09,實測值336.88[]^+1^+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 3.73 (s, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.53 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.03 (s，1H). 實例109 92880 • 93- 1333950 2-(i-甲基-1H-啕哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 標題化合物係根據實例107中所述之程序，自（1-甲基-1H-4 哚-3-基）-醋酸與3-三氟曱基-苯胺開始，以62%之產率（4U毫 克）合成。對C16H23N30 m/z計算值：332.11，實測值 332.89 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.74 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 10.43 (s, 1H). 實例110 2-(1Η-σί卜朵-1-基)-N-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 A部份：2-漠-N-(3-三氟甲基-苯基）-乙酿胺之合成 將溴化溴乙醯（1.41克，7毫莫耳）’於攪拌及〇艺下，添加 至3-三氟甲基-苯胺（0.77克’4.8毫莫耳）與三乙胺（0.83毫升，8.2 毫莫耳）在THF (60毫升）中之溶液内。將反應物在〇°c下攪拌3 小時，並使溶劑蒸發。使粗產物藉急驟式層析純化（矽膠， 庚烷/醋酸乙酯1 : 1)，而得2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基）-乙醯胺 (1.35 克，1〇〇%)。質譜（孤)^: 28〇〇 282〇 ihnmr(4〇〇MHz， DMSO-d6) (5 ppm 3.93 (s, 2H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 10.57 (s, 1H). B部份：標題化合物之合成 將第三-丁醇鉀（0.25毫莫耳）在THF (〇 25毫升）中之溶液，於 氬大氣及環境溫度下，添加至1H-吲嗓（3〇毫克，〇 25毫莫耳） 在二氧陸圜（6毫升）與DMF (1.5毫升）混合物中之溶液内。於 逐滴添加2-溪-N-(3-三說甲基·苯基）_乙醯胺（〇 2毫莫耳）在DMF (1耄升）中之溶液之前，將此溶液攪拌5分鐘。將反應混合 92880 ,94· 1333950 物於環境溫度下攪拌過夜，並在真空中移除溶劑。使粗產 物於預備LC/MS上純化（XTerra C8管柱19x100毫米，CUM NH4 Ac/ CH3 CN水溶液）。將含產物之溶離份匯集，並經凍乾，而得24 毫克（38%)標題化合物。對C17H13F3N20m/z計算值：318.3,實 測值 319.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 4.9 (s，2H)，6.7 (d， J=3.0 Hz, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (d} J=3.0 Hz, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (d,J=8.1Hz, 1H). 藥理學 1. hVRl FLIPR(螢光計影像板讀取器）蒒檢檢測 於黑色透明底部384板（Greiner)中，在實驗之前24-30小時， 將安定地表現hVRl之經轉染CHO細胞（15,000個細胞/井）接 種在50微升培養基中，並於潮濕培養器（37°C，2% C02)中生 長。 接著，藉由反轉，使培養基自細胞板移除，並使用多重滴 器（Labsystems)添加 2 /zM Fluo-4。於黑暗中，在 37°C 及 2% C02 下 ，於40分鐘染料培養之後，使用EMBLA (Scatron)洗除存在之 胞外染料，留下細胞在40微升檢測緩衝液（1 X HBSS，10 mM D-葡萄糖，1 mM CaCl2，10 mM HEPES，10 X 7·5 % NaHC03 及 2.5 mM 羧 苯續胺（Probenecid))中0 FLIPR檢測-IC5〇測定擬案 關於IC50測定，係使用FLIPR濾器1 (em 520-545毫微米）讀取 螢光。細胞基線記錄係花費30秒，接著添加20微升10種經 滴定半對數濃度之待測化合物，產生範圍從3 至0.1 nM之 細胞濃度。數據係每2秒收集一次，再歷經5分鐘，然後藉 92880 -95- 1333950 由FLIPR吸量管，添加VR1催動劑溶液：無論是50 nM溶液之 辣椒素或MES (2-[N-嗎福啉基]乙烷磺酸）緩衝劑（pH 5.2)。FLIPR 持續收集數據，再歷經4分鐘。具有對抗hVRl拮抗性質之化 合物，將會抑制回應辣椒素添加之胞内鈣增加。因此，與 無化合物、緩衝劑對照組比較，此係導致螢光信號減少， 並提供螢光讀數之降低。數據係藉由FLIPR程式，以在添加 辣椒素時，於曲線下計算而得之螢光總和輸出。對各化合 物產生最大抑制、Hill斜率及IC5Q數據。 2. DRG係解剖自成年史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠（100-300克），並在L15 Leibovitz培養基中，放置於冰上。將此神經 節使用已溶於DMEM +5 %血清中之膠原酶80U /毫升 + Dispase 34U /毫升，在37°C下，酵素處理過夜。隔天，將細 胞以火焰拋光之巴斯德吸量管研製，並接種在已塗覆聚-D 離胺酸（1毫克/毫升）之直徑58毫米Nunc細胞培養m中央。 使DRG在未具有牛胎兒血清，含有Dulbecco氏MEM/ISTUT MIX F-12 (1 : 1)，未具有L-麩醯胺，但具有吡哆醇、6毫克/毫升 D(+)-葡萄糖、100微克/毫升脫辅基鐵傳遞蛋白、1毫克/毫 升BSA、20微克/毫升胰島素、2mM L-麩醯胺、50 IU /毫升 青黴素、50毫克/毫升鏈黴素及0.01毫克/毫升NGF-7S之限 定培養基中培養。當細胞已生長2天至高達4週時，實驗已 完成。細胞係以大小與神經突之存在為基準作選擇。具有 長k之小細胞係用於記錄（最可能為具有原本VR1受體之C神 經元）。 細胞係以習用全細胞電壓夾持貼片夹具，使用下列溶液（ 92880 -96- 1333950 不含鈣離子）記錄： 胞外溶液包含（以 mM 表示）：NaCl 137，KC15，MgCl2*H20 1.2, HEPES 10,葡萄糖 10, EGTA 5,蔗糖 50,以 NaOH 使 pH 至 7.4。 胞内溶液包含K-葡萄糖酸鹽140，NaC13，MgCl2*H2O1.2, HEPES 10, EGTA 1，以 KOH 使 pH 至 7.2。 當細胞以抽氣滲透時，使用辣椒素吹氣（500 nM)以測定細 胞是否表現VR1受體。若無，則選擇新細胞。若有，則在辣 椒素脈衝（500nM)之前，以漸增劑量添加化合物，以測定IC50 值。 縮寫清單 VR1 類香草素受體1 IBS 刺激性腸徵候簇 IBD 炎性腸疾病 GERD 胃食管回流疾病 DRG 背側根部神經節 BSA 牛血清白蛋白 HEPES 4-(2-羥乙基）六氫吡啡-1-乙烷磺酸 EGTA 乙二醇-雙（2-胺基乙醚）-Ν,Ν,Ν’,Ν'-四醋酸 DMEM Dulbeccos 變性 Eagle 培養基 結果 按上述檢測中度量之典型IC5 〇值，係為10 或較低。於 本發明之一方面，IC5 〇係低於500 nM。於本發明之另一方面 ，IC5〇係低於ΙΟΟηΜ。於本發明之進一步方面，IC5〇係低於 10 nM ° 92880 -97- 1333950 得自hVRl FLIPR之結果 實例編號 IC5 〇 nM (催動劑） 7 50 (辣椒素）70 (H+/MES緩衝劑） 67 160 (辣椒素）140 (H+/MES緩衝劑） 92880 •98-

Claims (1)

1333950 第093113091號專利申請案 中文申請專利範園替換本(99月9月） 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式之化合物
R1 為 Η、N02、鹵基、NR6R7、（^_6烷基、c2.6烯基、C2-6 炔基、Ci_6鹵烷基、C〗.6鹵烷基〇、r6〇c〇 6烷基、R6c〇、 R6OCO 或 CONR6R7 ; m 為 0、1、2 或 3 ; R2為N02、鹵基、nr6R7、Ci 6烷基、C2 6烯基、（^、炔基 、CV6鹵烷基、c!-6鹵烷基Ο、氰基、r6〇c0-6烷基、r6C〇 、r6oco、r6conr7、r6r7nco、r8so2、r8so2hn、芳基 C〇-6烧基或雜芳基c〇-6烧基； R3與R9各獨立為H或c卜4烷基； P為〇、1或2 ; η為0、2、3或4; R5為Cho烷基' c6_1〇芳基C〇-6烷基、C3-7環烷基c0_6烷基 或匸5-6雜芳基C0-6烧基，而其中任何芳基、雜芳基或環烧 基可與芳基、雜芳基、C3-7環烷基或Cs-7雜環烷基稠合， 且該R5可被一或多個A取代； Λ為 Η、OH ' N〇2、氰基、R6CO、R60(C0)、齒基、Ci 6 烷 92880-990902.doc 1333950 基、NRW、Cl-6齒烧基、Ch齒炫基〇、r6〇c〇 6烧基、經 基 Cu 烧基、R8S〇2、R8S〇2HN、c5 6 芳基 mc〇nr6r7 ; R6與R7各獨立為Η或（^·6烷基；且 R8為nr6r7或q.4烷基， 或其鹽， 其中雜芳基指視情況經取代之單環狀或雙環狀不飽和芳 族環系統，含有至少一個獨立選自N、〇或8之雜原子， 及雜環烷基表示3-至7-員非芳族部份或完全飽和烴基，其 含有一個環與至少一個雜原子。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1為Η、鹵基、NR6R7、Cl_6烷基、Cl 6鹵烷基、Ci 6鹵烷 基0、R6〇C〇-6烷基、R6CO、r6〇co 或 CONR6R7 ; m為0或1 ; R2為Ν〇2、鹵基、NR6R7、Ci 6烷基、鹵烷基、氰基、 R6OCO、r6CONR7、r8s〇2、R8s〇2HN或雜芳基c〇 6烧基； R3與R9各獨立為Η或烷基； P為0 ; η為0 ; R5為c1M0烷基、c6_10芳基c〇_6烷基或C5 6雜芳基c〇-6烷基 ’而其中任何芳基可與c3_7環烷基或c3_7雜環烷基稠合， 且該R5可被一或多個A取代； A為Η、氰基、鹵基、N〇2、Cl 6烷基、nr6R7、Ci 6鹵烷基 、Cb6幽烷基〇、R6〇C〇-6烷基、羥基Ci 6烷基、r8s〇24C56 芳基Ο ; 92880-990902.doc -2- 1333950 R6與R7各獨立為Η或q_6烷基；且 R8為 烷基， 或其鹽。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為N〇2、卤基、 烷基、(：丨-4鹵烷基'q.2鹵烷基〇、氰基、R6OC〇.4 燒基、R6CO、R6〇CO、R6CONR7、r6r7nco、r8so2、r8so2hn 、芳基C〇.6烷基及雜芳基，且其中R6與R7各獨立為h或C1M 烷基，且R8為NI^R^Ch烷基。 4. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中R2為硝基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為苯基，其可 被一或多個A取代。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中A係選自包括鹵 基、烧氧基、齒烧氧基、函院基、院基、院醇、氰基、苯 氧基、院基續醯基及（二）烧胺基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A係選自包括氟 基、碘基、氯基、溴基、曱氧基、乙氧基、三氟曱基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、甲基、乙基、丙基 、丁基、羥乙基、氰基、苯氧基曱磺醯基及二曱胺基。 8. —種化合物，其係選自包括 N-(3-氟基-4-甲氧基-苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪β坐_ι_基）·乙酿 胺， Ν-[2-氣基-4-(二氣曱基）本基]-2-(7-硝基-1Η-苯并π米α坐小基）乙 酿胺， Ν-(3-氯基-4-埃苯基）-2-(7-硝基-1Η-苯并味唾小基）乙酿胺， 92880-990902.doc 1333950 N-(3-氯基-4-甲氧苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并β米β坐_1_基）乙酿胺， N-[3-(一氟甲氧基）苯基]-2-(7-石肖基-1H-苯并味峻-1-基）乙酿胺， N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基） 乙醯胺， N-(3,5-二氣苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并味。坐_1_基）乙酿胺， 2-(7-硝基-1Η-苯并咪唑-1-基）-Ν-[4-(三氟曱氧基）苯基]乙醯胺， 2-(7-硝基-出-苯并咪唑-1-基）->1-[3-(1，1,2,2-四氟基乙氧基）苯基] 乙醯胺， Ν-(4-第三-丁基苯基）_2-(7-石肖基-1Η-苯并咪唾-1-基）乙醯胺， N-[3-(l-|^乙基）苯基]-2-(7-頌基-1Η-笨并。米σ坐_ι_基）乙酿胺， 2-(7-硝基-1Η-苯并咪唑-1-基）_Ν-[4-(三氟甲基）苯基]乙醯胺， Ν-(3-氯苯基）-2-(7-琐基-1Η-苯并咪嗤-1-基）乙醯胺， N-己基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醯胺， N-(3,4-一 I本基）-2-(7-喊基-1H-苯并味吐-1-基）乙醯胺， N-(4-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醯胺， N_(2,3_二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯-6·基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑 -1-基）乙酿胺， N-(2-'/臭基爷基）-2-(7-硝基-1H-苯并。米嗤小基）乙酿胺， 2-(7-硝基-1Η-苯并咪唑-1-基）_Ν_[3·(三氟甲基）苄基]乙醯胺， Ν-(4-曱基吡啶-2-基）·2·(7-硝基-1Η-苯并咪唑_丨_基）乙醯胺， Ν-(3-氰基苯基）-2-(7-硝基-1Η-苯并咪》坐-1-基）乙醯胺， N-(3,5-二甲氧基苯基）·2_(；7-硝基-1H-苯并咪唑_ι_基）乙醯胺， N-(4-曱氧苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并味嗤-1-基）乙醯胺， N_(3-乙氧苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪嗤-1-基）乙醢胺， 92880-990902.doc -4- 1333950 N-(3,4-一甲氧基本基）-2-(7-硝基-1H-苯并η米β坐小基）乙酿胺， 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）-N-(3,4,5-三甲氡基苯基）乙醯胺， 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）-N-[3-(三氟甲氧基）苯基]乙醯胺， 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑小基>N-(3-苯氧基笨基）乙醯胺， N-(4-丁基苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醯胺， N-(2-氟基-4-峨苯基）-2-(7-确基-1H-苯并。米唾_ι_基）乙酿胺， 2-(7-硝基-1Η-苯并咪唑-1-基）-Ν-[2-(三氟甲氧基）苯基]乙醯胺， Ν-(4-甲氧苯基）-2-(7-琐基-1Η-笨并味嗤-1-基）乙醯胺， 2-(7-确基-1H-苯并啼。坐-1-基）-N-(2-苯氧基苯基）乙酿胺， N-(4-溴基-2-氟苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并味β坐_1_基）乙酿胺， Ν-[3-(曱績醯基）苯基]-2-(7-石肖基-1Η-苯并口米唾_ι_基）乙酿胺， Ν-[4-(曱續酿基）苯基]-2-(7-硝基-1Η-苯并》米〇坐-ΐ_基）乙醯胺， 2-(7-硝基-1Η-苯并咪唑-1-基）-Ν-[4-(三氟甲基）芊基]乙醯胺， Ν-(4-第三-丁基苄基）-2-(7-硝基-1Η-苯并咪。坐_ι_基）乙醯胺， N-(2,3-二氫-1H-節-5-基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪嗤-1-基）乙酿胺， 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）-N-[4-(三氟甲氧基）芊基]乙醯胺， N-(4-異丙基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪哇-1-基）乙醯胺， N-(3,4-二甲基苯基）-2-(7-項基-1H-苯并〇米嗤-1-基）乙醯胺， N-l，3-苯并二氧伍圜烯-5-基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醯 胺， N-[3-溴基-4-(三氟曱氧基）苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基) 乙醯胺， N-(3-氟基-2-甲氧苯基)-2-(7-ί肖基-1H-苯并味唾-1-基）乙驢胺， Ν-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1Η·苯并咪坐-1-基）丙酿胺， 92880-990902.doc N-(3-乙氧苯基）-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑+基）丙醯胺， 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）_ν·[3-(三氟甲基）苯基]丙醯胺， Ν-(3,5-一曱基苯基)-2-(7-石肖基-1Η-苯并咪坐-1-基）乙醢胺， 2-(7-确基-1Η-苯并咪唑-1-基）·Ν_[3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺， 2-(7-漠基-1Η-苯并咪唑小基）_Ν_(3,5_二甲氧基苯基）乙醯胺， 2-(7-溴基-1Η-苯并咪唑-ΐ_基）氡笨基）乙醯胺， 2-(7-漠基-1H-苯并咪唑_1_基）_N_[3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺， 2-(7-氯基-1H-苯并咪唑-1-基）_N_(3,5_二甲氧基苯基）乙醯胺， 2-(7-氯基-1H-苯并咪唑_1_基）_N_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(7-氯基-1H-苯并咪唑—μ基）_队(4_曱基苯基）乙醯胺， 2-(7-氯基-1H-苯并咪唑_1_基）_N_(2,3_二氫_1H_^ _5_基）乙醯胺’ 2-(7-曱基-1H-苯并咪唑小基）_N_(4_曱基笨基）乙醯胺， N-(3,5-一甲氧基苯基）-2-(7-甲基-1H-苯并咪嗤_ι_基）乙醢胺， 2-(7-曱基-1H-苯并咪唑_丨_基）_Ν·[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺， Ν-(2,3:氫-1Η-茚_5_基)·2_(7_曱基_1Η-笨并咪唑基）乙醯胺， 1-{2-[(3,4-一曱基苯基）胺基]_2_酮基乙基卜1Η_苯并咪唑_7_羧 酸甲酯， 1-[2-(2,3-二氫-1Η-茚-5-基胺基）-2-酮基乙基]-1Η_苯并咪唑尽羧 酸曱酯， 1-{2-[(4-第三-丁基苄基）胺基]_2_酮基乙基卜丨凡苯并咪唑_7羧 酸曱酯， 1-(2·{[3-曱氧基-5-(三氟甲基）苯基]胺基卜2_酮基乙基）1Η苯 并咪唑-7-缓酸曱酯， 1-{2-[(3,5-一曱氧基苯基）胺基]_2·酮基乙基笨并_。坐 92880-990902.doc * 6 - 1333950 羧酸曱酯， N-(3,5-二曱氧基苯基）-2-{7-[(二曱胺基）磺醢基]_1H_笨并味n坐 -1-基}乙酿胺1 2-{7-[(二曱胺基）續醯基]-1Η-苯并咪唑-l-基 }-Ν-[3-(三氣ψ λ ) 苯基]乙醯胺， Ν-(3,5-一曱氧基本基）-2-[7-(丙基續酿基）-1Η-笨并味η坐1美] 乙醯胺， 2-[7-(丙基石黃醯基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-Ν-[3-(三氟甲基）笨其]乙 臨胺， Ν-[3-甲乳基-5-(二氣曱基）苯基]_2_[7_(曱績醯基）_丨乐苯并咪嗤 -1-基]乙醯胺， Ν-(3,5-二甲氧基笨基）-2-[7-(三氟曱基）·1Η·苯并咪唑+基]乙 醯胺， Ν-(3,4-二甲基苯基）-2-[7-(三氟甲基>1Η_苯并咪唑+基]乙醯 胺， Ν-(4-第三-丁基苄基）_2_[7_(三氟甲基）_m-苯并咪唑·基]乙醯 胺， Ν-(2,3-二氫-1Η-印-5-基）-2·[7-(三氟曱基）_1Η_苯并咪唾+基]乙 酿胺， 2-(7-氰基-1Η-苯并咪唑小基）·Ν_(3,5•二曱氧基苯基）乙醯胺， 2-(7-氰基-1Η-苯并咪唑小基)_化(3_甲氧苯基）乙醯胺， 2-(7-氰基-1H-苯并咪唑小基)·Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(7-氰基·1Η_苯并㈣ +基 ^ N-(2,3-二氫-1H|5姐(7·氟基.苯并咪唾小基)乙醯胺， 92880-990902.doc 1333950 N-(3,5-二甲氧基苯基）-2-(7-氟基-1H-苯并味唾-1-基）乙酿胺， N-(4_第三-丁基+基）-2-(7-1基-1H-苯并咪嗤-1-基）乙醯胺， 2-(7-胺基-1H-苯并咪唑-1-基）-Ν-[3·(三氟曱基）苯基]乙醯胺， 2-[7-(乙酿胺基)-1Η-苯并味。坐-1-基;μΝ·[3_(三氟甲基）苯基]乙醯 胺， 2_{7_[(甲磺醯基）胺基]-1Η-苯并咪唑q•基卜Ν_[3_(三氟曱基）苯 基]乙醯胺， 2-[7-(二曱胺基）-1Η-苯并咪唑小基]_Ν_[3·(三氟曱基）苯基]乙醯 胺， 2-[7_(異丙基胺基)-1Η-苯并#唾基]娜_(三氟甲基）苯基]乙 醯胺， N-(3,5-二曱氧基苯基>2·[7<1Η_四唑_5_基）_ih苯并咪唑_卜基] 乙醯胺， 及 2佩二L苯并咪唾小基)娜·(三i甲基）苯基]乙醯胺， 或其鹽 9. 一種醫藥組合物，苴句合今 八L 3作為活性成份之治療上有效量之 根據申請專利範圍第丨5 R 固弟1至8項中任一項之化合物，伴隨著 一或多種藥學上可接香夕接雄& 筏又之稀釋劑、賦形劑及/或惰性载劑 1〇t據Λ料利範㈣9項^组合物，其剌於治療 ，二I/1之病症’及治療急性與慢性疼痛病症、急性與 k丨生神，、盈病原性疼痛、 1"F櫨•-車 急]生與杈性炎性疼痛及呼吸疾病。 根據中晴專利範圍第…項合物，其_ 92880-990902.doc DO 於治療。 根據申請專利範圍第…項中任一項之幻化合物在 “製造上之用途，該藥劑係用於治療观所媒介之病症 13.根據申請專利範圍第12項 性疼痛病症。 之用途，其係用於治療急性與慢 14. 根據巾請專利職第12項之料，其係詩治療急性_ 性神經病原性疼痛》 'X 15. 根據巾請專·圍第12項之用途，其係用於治療急性 性炎性疼痛。 〇又 1M艮據中請專利範圍第12項之料，其侧於治療關節炎、 $維肌痛、下背疼痛、手術後疼痛，内臟疼痛，例如慢性 月盆疼痛’膀胱炎、刺激性腸徵候簇(ibs)、胰腺炎、絕血 、坐骨神經痛、糖尿病患者之神經病、多發性硬化、間質 !·生膀胱炎及與間質性膀胱炎相關之疼痛、mv神經病、氣 喘、咳嗷與炎性腸疾病（IBD)、胃食管回流疾病（(}£1^)、= 皮癣、癌症、嘔吐、尿失禁及膀胱活動過度。 17·根據申請專利範圍第12項之用途，其係用於治療呼吸疾病 18_ —種化合物，其係選自包括 (7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）乙腈， (7-石肖基-1H-笨并咪唑-1-基）醋酸， 2-(7-硝基-1H-笨并咪唑-1-基）丙腈， 2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸， 92880-990902.doc 2-[(2-漠基-6-硝基苯基）胺基]乙醇， 2-[(2-胺基-6->臭苯基）胺基]乙醇， 2-(7_溴基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醇， (7-溴基-1H-苯并咪唑-1·基）醋酸， 8-氯基-3-酮基-3,4-二氫喹呤啉_i(2H>羧甲醛， 2-[(2-胺基-6-氯苯基）胺基]乙醇， 2-(7-氯基-1H-苯并σ米》坐-1-基）乙醇， (7-氣基-1Η-苯并咪唑-1-基）醋酸， (2-甲基-6-确基苯基）甲酿胺， Ν-甲醯基Ν-(2·甲基-6-硝基苯基）甘胺酸乙酯， Ν-(2-胺基-6-曱基苯基）-Ν-甲醯基甘胺酸乙酯， (7-曱基-1Η-苯并咪》坐-1-基）醋酸， 2-[(2-羥乙基）胺基]-3-硝基苯曱酸， 2- [(2-羥乙基）胺基]-3-石肖基苯甲酸甲酯， 1- (2-羥乙基）-1Η-苯并咪唾-7-缓酸曱酯， 3- 緩曱基-3Η-苯并咪嗤-4-缓酸甲酯， 2_風1 -Ν，Ν-—甲基石肖基苯績酿胺， 2- [(2-羥乙基）胺基]·Ν,Ν-二曱基-3-硝基笨磺醯胺， 3- 胺基-2·[(2-經乙基）胺基]_Ν，Ν·二曱苯磺醯胺， 1- (2-羥乙基）-Ν，Ν-二甲基-1Η-苯并咪唑-7-績醯胺， (7-二曱基胺續酿基·苯并味β坐小基）·醋酸， 2- 氣基-1-硝基-3-(丙基磺醯基）苯， 2_{[2-硝基-6-(丙基磺醯基）苯基]胺基）乙醇， 2_{[2-胺基_6-(丙基磺醯基）苯基]胺基}乙醇， 928S0-990902.doc -10· 1333950 [7-(丙基磺醯基)-1Η-苯并咪唑-1-基]醋酸， [7-(曱磺醯基）-1Η-苯并咪唑-1-基]醋酸， 2-(7-(甲績酿基）-1Η-苯并咪唾-1-基）_乙醇， 2-{[2-硝基-6-(三氟甲基）苯基]胺基}乙醇， 2_{[2-胺基-6_(三氟甲基）苯基]胺基}乙醇， 2_[7-(三氟曱基）-1Η-苯并咪唑-1-基]乙醇， [7-(三氟甲基）-lH-苯并咪唑-1-基]醋酸， 2-[(2-經乙基）胺基]-3-硝基苯甲腈， K2-羥乙基）-1Η-苯并咪唑-7-甲腈， (7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基）醋酸， 2_[(2-氟基-6-硝基苯基）胺基]乙醇， 2-(7-氟基-1H-苯并咪唑-1-基）乙醇，及 (7-氟基-1H-苯并咪唑_1_基）醋酸。 19. 一種根據申請專利範圍第18項之化合物於式I化合物製備 中作為中間物之用途。 20. —種化合物，其係選自包括 2-(1Η-苯并咪唑+基）·Ν·[3_(三氟甲基）苯基]丙醯胺， 2-(1Η-苯并咪唑·丨_基）·Ν_(3_氣基斗氟苯基）乙醯胺， 2-(1Η-苯并咪唾-1-基）-Ν-(3-氟基-4-曱基苯基）乙醯胺， 2_(1Η_苯并咪唑-1-基）-Ν-(3,4-二氟苯基）乙醯胺， 2-(4-甲基-1Η-苯并咪唑小基）_Ν·[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(4,5-二氟-1Η-苯并咪唑小基）·Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙酿胺， 2-(1Η_苯并味。坐-1-基）-Ν-[3-(二曱胺基）笨基]乙醯胺， 2-(1Η-苯并咪唑_丨_基）_Ν_(4_第三_丁基苯基）乙醯胺， 92880-990902.doc -11 - 1333950 2-(1Η-苯并咪唑小基）_N-[3_(三氟甲基）芊基]乙醯胺， 2-(1Η-苯并咪唑-丨·基氣苄基）乙醯胺， 2- (1Η-苯并咪唑小基）_N_(3,5_二甲氧基苯基）乙醯胺， 3- (1Η-苯并咪唑-1·基）·Ν_(4-第三-丁基苯基）丙醯胺， 4- (1Η-苯并咪唑_1_基）_从(4_第三-丁基苯基）丁醯胺， 2-(1Η-苯并咪唾_1_基）_Ν_(2_曱基_丨,3·苯并嘍唑_5_基）乙醯胺， 2-(1Η-苯并咪唑-1-基）三氟曱基）苯基]乙醯胺， 2-(4-胺基-1Η-笨并咪唑小基）_Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(5-敦基-1Η-苯并咪唑小基）_Ν-[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺， 2-(6-氟基-1Η-苯并咪唑_丨_基）_Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺’ 2-(4-硝基-1Η-苯并咪唑+基）·Ν_[3·(三氟曱基）苯基]乙醯胺，及 2-(1Η-苯并咪唑小基）_Ν_庚基乙醯胺， 或其鹽。 21.—種化合物，其係選自包括 2-(1Η-啕哚-1-基）_Ν·[3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺， 2-(5-氟基-1Η-吲哚·3_基）_Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺，及 2-(1-甲基-1Η-♦呆_3·基)_Ν·[3·(三氣曱基）苯基]乙醯胺， 或其鹽。 92880-990902.doc -12-
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