HUT78019A - Eljárás szubsztituált nitrogéntartalmú, heterociklusos vegyületek szintézisére - Google Patents

Description

A találmányunk szerint előállított azolok biológiailag aktív anyagok intermediereként hasznosíthatók ésA-agy fungicid, baktericid. antitrombotikus, gyulladáscsökkentő, antivirális ill. herbicid hatású vegyületek (Vaudén Bossche. H.; Lauwers. W.t Willemsens. G.; Vlarichal.

P.; Cornelisson, F; Cools. W l’estie. Sci. 1984. 13. 188: Fiddler. G I : Lumlev. P ('iiciilalion 1990. 87 (Suppl. I), I 69; Wngbt. S. \V.; Harris, R. R.. Collíns, R. J . C'orbett. R L.t Green, A. M.; Wadman, E. A.; Batt. D. G. Med. Chem. 1992, 55, 3148; Uniarov. A. A.; Khalíkov, S.S.; Khaidarov, M.; Tyurina. L. A. I ^!zh. Khim. Zh. 1989. /. 40; Chem. Ahstr. 1989. III. 110920; McKellar, Q A.; Scott. Ε. V'. 7. Vei. Rhcnmacol. Ther. 1990, 13. 223; Shirakura, S.; Rarasawa, A.; Rubo. R. Arziieiin.-l'orseh. 1991. 42. 1242; Nieolai. E; Goyard. ,F; Benchetrit, T.; Teulon, J. M ; Caussade. F.; Virone. A ; Delchambre. C' ; Cloarec, A. Med. Chem. 1993, 36. 1175; Montgomery. J. A ; Clayton, S. Thomas, H. .1.; Shannon, W. M.; Arnett. G.: Borner. A .1 : Rión. T R ; C'antoni. G L : Chiang. P R. 7. Med. Chem. 1982, 25. 62b; Spratt. Τ. E.; de los Santos, H. Rioehenusiry 1992, 31. 3688; Ger Offen. 1 966 806, L'.S. Appl. 754 490, C.A. 1975, 82. 150 485).

Fiziológiailag aktív alkaloidok kulcs intermedierei, pl. pilokarpin es analógjai szintézisében az l-metil-imidazol-5-karboxilátok (Kirchlechner. R.: Casutt. M ; Hevwang. IJ.: Schvvarz. MÁV Synthesis 1994 247;Dener. J.M.; Zhang, L.-H ; Rapoport, H. .1. Org Chem. 1993 58, 1 169). Ismeretes (Testa, B ; Jenner. P. lhny Mekth. Rév. 1981. 12(1). 1-1 17 (30 o ); Walihab. A.; Smitli. J R : Ganter, R C ; Moore. D M ; Hondrelis. .1 ; Matsoukas. .1 : Moore. G .1 Arzneim.-Torseh 1993, 43. 1157 (1163 o.)). hogv a citokróm P-450 enzimekhez való kötődés. így a biológiai hatás a szférikusán kevésbbé gátolt nitrogén atomot tartalmazó azolok (pl. 1,5-szubsztituált iniidazolok szemben az 1,4-szubsztituáltakkal) eseteben lényegesen erősebb a kevésbe stabil regioizomereknél. C'osar es munkatársai összevetettek az 5- illetve 4nitro-1 -alkil-imidazolok trichomonas elleni illetve baktericid hatását es az 5-izoineiVminden esetben erősebbnek mutatkozott (Cosar. C ; C'risan. C.; Horclois, R.; Jacob. R. M.; Róbert, J.; TchelitchelY, S.; Vaupre. R. Arzneimitlel-lorseh. 1966, 16(1). 23) Találmányunk tárgva szerint eljárva, egyebek mellett előnyösen állíthatok elő ezek a kevésbé stabil izomerek.

I

Találmányunk tárgya eljárás az 1. általános képletű azolok előállítására

V'

II

W x?

ahol A jelentése

D jelentése

«· · · · • · · · · ··· · · · • · »«·« ·· **·· ·

illetve R¹, R . R'jelentése

U, V. \V, Y, Z jelentése

H, alkalmanként szubsztituált C|.₄alkik (szubsztituált)fenil. NHCOC|.₄alkil, CC)OC|.₄alkil CH. N, CO. CS. \-C|._salkik C'-OC,.₄alkil, C-SC’,.₄alkil. C-N(C,.₄alkil)₂ n jelentése 0, 1

X jelentése klór-vágy bróm-vagy jód atom, C|.₄alkilSO₂. OSO.R',

C i.₄íluorozottalkil-SO;.. (szubsztituált )fenil-SO.-„ illetve R⁷ jelentése -, H. alkalmanként szubsztituált Ci._xalkil, N-tartalmú beteroaril

R^s jelentése illetve

R⁴, R\ R jelentése Q jelentése

H. alkil. cikloalkil. Q

CN. C()OCi.₄alkil. C()Ci.₄alkil. C'()(szubsztituált )fenil SO₂Ci.₄alkil. SO₂( szubsztituált jfenil oly módon, hogy

a. ) az NH csoportot tartalmazó 2. általános képlettel jellemzett azolok. ahol A. B. D jelentése a fenti.

a 3. általános képlettel jellemzett a. β-telítetlen vegyületekkel. ahol R⁴, R\ R ’ jelentése a fenti a bázisként és/vagy transzfer reagensként funkcionáló 4, általános képletű amidinnel, ahol E, ,1. L jelentése -. H, alifás gyűrű maradék. N-tartalmu alifás gyűrű maradék az I. képiét alesetét kepező 5. általános képletű N-(szubsztituált(etilen származékot adjak, ahol A, B, D, R⁴, R'. R⁶, Q jelentése a fenti,

b. ) az 5. általános képletű azolok a 6. általános képlettel jellemezhető alkilezőszerrel.

ahol X jelentése a fenti kvaterner sóvá alakítasa. majd az a.) pont szerint felvitt (szubsztitualt)etilen csoportot bázissal szelektíven egy Hofmann-típusú lebontásban való eltávolításával a kevésbé preferált I. általános képletű alkil-azolokat kapjuk

Eljárásunk n.) pontja szerint eliarva. a 2. általános kepletű öttagú N-tartalmu heterociklusos vegyületet vagy gyűrükondenzalt származékát 0-150’C-on a 4. altalános kepletű szerves amidin jellegű bázis katalizátor, (szubsztituált)-guanidin bázis, célszerűen 1,5,7triazabiciklo[4.4.0]dec-5-én (TBD) vagy ennek 7-metil származéka (7-Me-TBD) vagy ennek • · »9 · ’· * • · « · · · ··· · ·« «·· • » ···· · · ·· ·>·» · «« polimer hordozóra felvitt változata (TBD-P) jelenlétében, poláros-aprotikus oldószerben, pl. acetonitrilben, nitrometánban, acetonban. dimetilszulfoxidban, N,N-dimetil-formainidban, N,N-dimetil-acetamidban. N-metil-2-pirrolidonban. vagy ezek keverékében, előnyösen acetonitrilben reagaltatjnk 1-10 mólekvivalens 3. általános képletei σ..β-telitetlen vegviilettel.

— a reakcióelegyet — hordozóra felvitt katalizátor alkalmazása eseten megszűrve — bepároljuk, — vagy vízzel ill. szervetlen so, előnyösen ammónium-klorid vagy amtnóniuin-karbonát vizes oldatával kezelve, szűrve izoláljuk az 1 képiét alesetet képező 5. képletű terméket.

Eljárásunk b.) pontja szerint eljárva, — az a.) pont szerint előállított 5. általános képlettel jellemzett termeket tartalmazó reakcióelegyhez, — vagy az a.) pont szerint előállított 5. általános kepletű termeket poláros oldószerben, így nitrometánban. alkoholokban, dimetilszulfoxidban, N.N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban. N-metil-2-pirrolidonban. előnyösen acetonitrilben felvéve,

0,001-1 mólekvivalens halogenid-ionos katalizátort, előnyösen alkáli-jodidot beadva kapott oldathoz, a bevitt azolra számítva 0,9-10 mólekvivalens ó. általános képletű alkilezőszerrel 0-150°C-on reagáltattuk.

— a kapott reakcióelegyet bepároljuk. a nyert nyers azólium sót feloldjuk vízben es vízzel nem elegyedő oldószerrel a v izes fázist mosva az 1. általános képiét alesetet jelentő 7 általános képletű vegyidet vizes oldatát kaptuk.

— vagy a nyert reakcióelegyhez vagv annak párlási maradékához aprotikus oldószert, így étert, acetont, etilacetátot adva. az elegyböl lehűlve kivált 1. általános képlet alesetet jelentő 7. általános képletű termeket szűrve izoláljuk, majd a valamely fenti módszerrel kapott, az I. általános képiét alesetet képező — 7. altalános kepletű azólium sóhoz — vagy az azt tartalmazó reakcióelegyhez — v agy vizes oldatához

0,95-5 ekvivalens bázist, előnyösen alkali-alkoholatot. alkali-hidroxidot. alkali-karbonátot, alkáli-hidrogénkarbonátot. amin származékot vagy ezek alkoholos és/vagy vizes oldatát adjuk. O-lOO^C’-on kevertetjük.

— lehűtjük, vízzel és/vagy ammoniumso, elónvösen ammónium-klorid vagv ammónium-karbonát 10-30 ° o-os oldatával kezelve, kivált I. általános kepletű (n=0. lC= -—) terméket szűréssé! izoláljuk.

— vagy a kapott reakcióelegyet valamely adszorbenssel. elónvösen szilikagéllel. aluminiuniöxiddal, deritőszennel vagy ezek keverékevei kevertetjük. szűrjük, a,'1J általános kepletű (n=0. l<^!'= —) termeket a szürlet beparlásával nyerjük.

— vagy a nyert reakcióelegyből. amennyiben szerves oldószert tartalmaz, vákuumban eltávolítjuk az oldószert, a maradékot vízben felvesszük, vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, a szerves fázist derítjük, szárítjuk, bepároljuk

Az irodalom szerint a 2. általános képletű azolok közvetlen alkilezese alkilezószerekkel általában olyan keverékekhez vezet, amelyben a különböző regioizomerek (ahol ez lehetséges) és az N.N'-dialkil kvaterner azolium sok egyaránt jelen vannak. Bar az elválasztás némely ritka esetekben megvalósítható, az olyan esetekben, ahol regioizomerek képződhetnek, a közvetlen alkilezéskor a preferáltabb regioizomer mindig túlsúlyban keletkezik.

A kevésbé preferált izomerek szabad NH csoportot tartalmazó azolokból való előállítására ismeretesek olyan eljárások, amelyben a közvetlen alkilezésben preferált N-atomot védőcsoporttal védik, majd az igy védett azolt kvaternerezik. végül a védőcsoportot hasítják, így hisztidint és származékait benzilezik. majd alkilezés után a benzil védóesoportot palládium katalizátor felett hidrogenolizalják (Sauerberg. P.; Chen, .1 ; WoldeMussie. E.; Rapoport. H ,/. Med. ('hem. 1989. 32. 1322). Trialkil-9-metil-xantin származékok szintézi-séhez 7-benzilill. 7-metoximetil-xantinokat alkalmaztak (von Schuh. H G. Ger Pat. 1113 696. C A 1962, 56, 12 909). Nitroimidazolok eseten alkalmazták a vizes közegben forralva eltávolítható acetoxi-metilén védőcsoportot (Bonnamas. C .; Massonneau. V., Mulhauser. M.t Rouv. N Pur. Pa!. Appt. EP 325,512 (26. Jul. 1989); Chem. Ahsir. 1990. 112, 77185). (4-szubsztituált)-imidazolok. 1.2,4-triazol. benztriazol eseten a hidrolízissel szinten eltávolítható acil-csoportot (Olofson. R. A . Kendall. R V. G/g. Chem. 1970. 35. 2246 Kashima.C .; Harada.Y.. Hosomi.A. Hereroeyeles 1993. 55. 435. Kampó.T. Yamamoto.R ; Harada.H.; Iizuka.K. Chem Pharm. Hull. 1983. 31(4). 1213). urokaninsav (imidazol-4-akril-sav) észtereknél az ecetsav-cink rendszerrel eltávolítható fenaeilt (Lauth-de Viguerie. N.; Sergueeva. N.; Damiot.M.; MavvIawi.H.: Riviere.M.; Lattes. A. Heterocye/es 1994. 5”. 1561).

Az alkil típusú (benzil, fenacil. aciloxi-metilén) \Adócsoportok közös hatránsa. hogv felvitelük nem kellően regioszelektív; a vedett azol csak alacsony hozammal es tisztaságban nyerhető. Az acil (acetil. etoxikarbonil, benzoil) védőcsoportok alkalmazása előnyösebb ilyen szempontból, felvitele teljesen regioszelektivnek mondott, azonban az ígv kapott vedett azolok. az acil csoport erős elektronszívo tulajdonsága miatt, csak igen aktív es nehezen előállítható alkilezószerekkel (trialkiloxonium tetralluoroborátokkal) vagy magas hőmérsékletén es nyomáson (7000 bárig) kvaternerezhetók. Ismert továbbá, hogy az acilezett azolok nehezen tárolható, nedvesség hatasára gyorsan bomló vegyületek.

Irodalmi előzmények, illetve tapasztalataink szerint regioszelektivitasa miatt a 2 általános képletű azolok eseteben speciális alkilezöszer a ciánetil csoport

Imidazolokat termikusán reagaltattak (szubsztituált)akrilnitrillel (Sávvá, N ; Okamura. S. Nippon Kapaku Zasslti 1969, V()(~). 704; Chem. Ahsíi: 1969. 101775 Yamauchi. \f;

Masui, M. ('hem. Pharm. Hull. 1976. 24(~), 1480 Wright. \V B.; Press. .1. B. l'S 4,(4)3)41 (28. Oct. 1986); ('hem. Ahslr. 1987. /()(,. 102285).

Bázikus katalízissel ciánetileztek 4-arilimidazolt etanolban kálium-hidroxid lelenleteben (Iradvan. M A.; Torosyan. A. G ; Mirzovan. R G.; Badalvants, I P ; Isaakvan. Z S ; Manucharvan. D. Sh ; Dayan. M. Kh ; Sakanyan. G. S.; Dzagatspanyan. 1. A.; Akonyan. N •·· · ·· ··« • · ····· · •« · ··· · · ·

É.; Ter-Zaharyan. V. Zh.; Aroyan. A. A. Khim.-I’hcnm. 7,h. 1977, 11. 42; Chem. Ahstr. 1978. 22759y. illetve kxaterner anunóniuin-hidroxid katalizátorokkal, különböző - főként dioxán - oldószerben. így benzil-trietil, trimetil-ammónium-hidroxiddal 4-nitroimidazolt (Cosar, C.; Crisan, C.; Horclois, R ; Jacob, R. M.; Róbert. .1 .; Tchelitcheff. S.; Vaupre, R Arziieimittel-horsch. 1966, 15(1), 23) benzimidazolt (Diamond, ,1 ; Wohl, R. A Cm·. l’ut. Appl. 34,116 (19 Alig 1981); Chem. Ahstr. 1981. 95, 203961). 5-nitro-, 2-metil-5-nitrobenzi-midazolt (Efros.A.M. Zhur. Ohsh. Khim. 1960. 56, 3565; Chem. Ahstr. 1961, 55. 18712d).

Imidazolt reagáltattak fenil-vinil-ketonnal tetrabutil-ainmónium hidroxid katalízissel (Bogatkov, S. V.; Kormanskaya. B. M.; Mochalin. V.; Cberkasova. Ε M Khim. Ceterotsikl. Soedin. 1971. ~(5), 662-4; Chem. Ahstr. 1972. ”6, 59525).

Vizsgálták különböző körülmények között. 1.2.3-tnazol ílletxe benztnazol Michael-addícioit benzil-trimetil-ammónium hidroxid, illetve piridin katalízissel (Wiley, R. H.; Smith. N. R.; Johnson, D. M.; MofFat. J. ./. Am. Chem. Sor. 1954. ”6, 4933). 2-metil-4-nitroimidazol reakcióját 5-fiéle Michael-akceptorral. számos katalizátorral különféle oldószerekben, s legjobbnak a piridin-dimetilszulfoxid rendszert találták. Ilyen körülmények kozott az akrilnitril 135^cC-on. 10 óra alatt elreagál (Rao.A.K.S B.; Rao.C G ; Singh.B B ./. Org. Chem. 1990. 55, 3702). Egyéb tercier amin katalízist írnak le imidazol es metilakrilát reakciójában trietilamin jelenlétében (Bogatkov, S. V.; Kormanskaya. B M ; Mochalin, V ; Cberkasova, Ε. M. Khim. Oeterolsikl. Soedin. 1971. ~(5). 662-4; Chem. Ahstr. 1972. ”6. 59525). Természetes eredetű xantin származékokat, így teofíllint akrilnitríllel réz-szulfát jelenlétében nátriummetilat, illetve benzil-trimetil-ammónium-hyroxid katalízissel (Doebel. K ; Spiegelberg. H CS 2,'61,562 (1956); Chem. Ahstr. 1957. 51. 3676. Rybar. A.; Stibranyi. L Coliért. Czedt. (.'hetit. Commnn. 1973. 35(5). 1571). teofíllint. teobromint reagáltattak akrilnitril, akrilsax. etilakrilát, fenil-xinil keton reagensekkel benziltrimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében (Zelnik. R; Pesson. M. Hull. Chem. Sor. Ír. 1959. 1667)

Ezek az eljárások általában magas hőmérsékletét, hosszú reakcióidőket kö\etelnek meg. ami a regioszelektivitás romlásához, mellékreakciokhoz vezet (pl. a Michael-akceptor polimerizációja, a rendszerben levő nem azol típusú komponensek addíciója a Michaelakceptorra) A mellékreakciók és az alkalmazott magas törraspontu oldószerek nehezítik a termek kinyerését a reakcioelegyből, csökkentik a hozamot, rontják a termek minőseget. Alkalmaztak ciánetil védőcsoportot imidazol es benzimidazol alkilezéséhez is (Horváth. A Syttlhesis. 1994. 104). de a megadott eljárás korúiméin es. nagv anvagveszte-séggel járó féldolgozási procedúrát igényel (savas atoldas-extrakcio-visszalugozas-iíjabb extrakcio). ugyanakkor nem xízsgálták a regioszelektivitás!. Az alkalmazott bázisok (nátrium-hidroxid. nátrium-alkoholát) nem alkalmazhatók egyrészt erős elektronszívó csoportokkal szubsztituált azolok (például nitroimidazolok) esetében, ahol az \-alkil-N'-cianetil-azohum kvaterner sóból nem a ciánetil. hanem az alkil csoport leliasadasa pretéralt. másrészt nukleotil bázisút érzékeny molekulák eseten (a ftalimido gyúrd például ezen bázisok hatásara felnyílik) s

Találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy egyrészt a szabad \H csoportot tartalmazó 2 képletü azolokat és gyűrűkondenzált származékaikat az erős. nem nukleofil, a Micliael addíciót kiváltó bázis és/vagy transzfer reagenskent funkcionáló 4. általános képletü amidin vagy guanidin bázis jelenlétében reagáltatjuk. ami lehetővé teszi, hogy a reakciók gyorsan, enyhe körülmények között, alacsonv hőmérsékletén (többnvire szobahőfokon) magas hozamban, gyakorlatilag mellékreakciók nélkül, regioszelektíven a kinetikáikig előnyben részesített, stabilabb, az 1. általános képlet alesetet képező 5 altalános képletü -— a 3 általános képletű vegyület, a Micliael akceptor, Q-elektronszívo funkciós csoportjának átalakításával intermedierként önmagukban is jól hasznosítható — N-(szubsztituált)etilén származékot adják, amely Michael-adduktok magas hozamban es tisztaságban, egyszerű módszerekkel preparálhatok. A gyakorlatilag szelektív teljes konverzió számos esetben lehetőié teszi, hogy további alkilezes eseten a Michael-adduktokat ne izoláljuk a reakcióelegvböl.

A találmányunk szerinti eljárás másrészt a Michael-adduktokat. mint a preferált hely-zetben N-védett azolokat, a kevésbé preferált N-szubsztituált regioizomerek előállítására hasz-nosítja; alkilezőszerekkel kvaternerezve a kapott 7, általános képletü N.N'-diszubsztituált azo-lium sok—alkalmanként izolálva; rendszerint kristályosán izolálható vegyületek. amelyek várhatóan szinten rendelkeznek egyéb előnyös tulajdonságokkal—in situ Hofmann-típusu lebontás körülményéi kozott a (szubsztitualt)etil védőcsoportot szelektíven lehasítva kapott termek a kiindulási azol (kevésbbé preferált) N-szubsztituált származéka. Mind a kvaternerezés. mind a kvaterner só bontása enyhe körülmények között, gyakorlatilag kvantitatívan megvalósítható, így a vegtermekeket regioszelektíven. magas hozamban, nagy tisztaságban nyerjük.

A ciánetil vagy szubsztituált származéka, mint védőcsoport alkalmazása különösen előnvös azokban az alkilezési esetekben, amikor az I altahmos képletü termekek vízben kévéssé oldódnak és a kvaterner sok a decianetilezési reakcióelegvböl szűréssel kinyerhetők. A 2(alkoxikarboml)etil vedöcsoportok alkalmazása vízben oldodo 1 általános képletű végtermékek esetén előnyös, mert a védőcsoport hasításakor egv vízben jól. szerves oldószerekben rosszul oldodó β-szubsztitualt-propionsav so keletkezik, ami a szerves oldószerbe extrahált termeket nem szennyezi

Erős elektronszívó hatású csoportokkal C-szubsztituált. szabad NH csoportot tartal-mazó azolok kevésbbé preferált N-szubsztituált regioizomeijeinek szintézisére előnyösen a 2helyzetben keto- vagy szulfonil-csoporttal szubsztituált-etil vedöcsoportokat alkalmazunk, ami lehetővé teszi eltávolításukat viszonylag gyenge, nem nukleofil bázisokkal. így a nukleotilekre érzékeny (gyűrűfelnyílás, aromás nukleofil szubsztitúció) erős elektronszívo csoporto(ka)t tartalmazó kvaterner azolium sok mellekreakciok nélküli bontása is megvalósítható.

Eljárásunk részleteit az alábbi példákon mutat|iik he. anélkül, hogy találmányunkat azokra korlátoznánk.

• · · · a

Példák

1. ) 4-Fenil-l/7-iniidazol-l-propánsavnitril

4.32 g 4-fenilimidazolt. 3,6 ml akrilnitrilt. 0.14 g TBD-t ΙΟ'-et kevertetve 10 ml acetonitrilben, bepárolva kapott maradékhoz amniónium-klorid oldatot adunk, liűtjük. kevertetjük. szűrjük, mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 5,65 g (95%). o.p. 114-1 15,5°C.

2. ) 4-Nitro-l//-iniidazoI-l-piOpánsavnitiil

5.65 g 4-nitroimidazolt. 5 ml akrilnitrilt és 0.28 g TBD-t 15 ml DMSO-ban kevertetünk 100 °C-on 5 órát. Bepárolva az 1 ) példával azonos módón dolgozzuk fel. Kitermelés: 7.8 g (94 %). etil-acetátbol atkristalvositva o.p. 112-113 C’

3. ) a,4-Dimetil-l/7-benzimidazol-l-propánsavnitril

2.64 g 4-metil-benzmndazolt. 1.67 g krotonsavmtrilt es 0.14 g TBD-t 50^:;C-_on kevertetünk 10 ml acetonitrilben 1 órát. Bepároljuk, az előző példával azonos módón dolgozzuk fel. Kitermelés: 3,82 g (96 %). o.p. 117-1 18 °C. Ή NMR(CDCIj): 1,89 (d. 3H, ./= 7,1), 2,69 (s, 3H). 2,88-2.98 (m. 2H). 4,83 (sext. I H. ./= 7.1). 7,10-7.17 (m. 1H). 7.18-7,3 1 (m, 2H). 8,03 (s, 1H). MS(EI⁺. 70 eV): m/z (°o): 199 (M% 28). 159(100). 13 1 (15).77(16).

4. ) l//-l,2,4-TiiazoI-l-propánsavniti il

34,52 1,2,4-triazolt. 50 ml akrilnitrilt es 0.7 g TBI)-t felveszünk 50 ml acetonitrilben. 4 órát kevertetjük, bepároljuk. Kitermelés 65,16 g. O.p. 36-37 °C (bexán-EtOAc). NMR (CDCh): 3.00 (t. 2H). 4.47 (t. 2H), 8.01 (s. 1H). 8.23 (s. 1 H):

5. ) 1//-1.2,4-Triazol-l-propánsav etilészter

6.9 g 1,2.4-triazolt. 12 g akrilsav etilésztert es 0.28 g TBD-t felveszünk 20 ml acetonitrilben, 5 órán át kevertetjük. majd bepároljuk A nyers termeket kroniatograiásan tisztítjuk kloroform : metanol 100:5 elegyel eluálva. 15.8 g (93 %) olajat nyerünk *H WIR(CDCH): 1,23 (t. 3H). 2.91 (t. 2H). 4.14 (q. 2H). 4.48 (t, 2H). 7.93 (s. I H). 8.16 (s. 1 H)

6. ) 3-(4-nietil-l//-imidazol-l-il)pe»tándi karbonsav dietilészter

8.2 g 4-metilimidazolt. 18.6 g dietilglutakonátot és 0.7 g TBD-t 20 ml acetonitrilben 40 napon át állni hagyunk, maid bepároljuk. A nvers-termeket Ing sósav oldatból derítjük, kémhatását ammóniaoldattal pH 8-ra állítjuk, diklórmetánnal extrabaljuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. Kitermelés: 18.2 g (68 %).

7. ) l-(Fenilinetil)-5-inetil-l/7-iniidazol

2,68 g 6.) példa szerint kapott termeket. 1,88 g benzilbromidot 5 ml acetonitrilben visszacsepegö hűtő alatt forralunk 3 órát, bepároljuk. 10 ml 2 M-os etanolos NaOEt oldatot adunk be, 10' kevertetés után bepároljuk. hidegen Ing sósavval savanyítjuk, eterrel mossuk. A vizes fázist szobahöfokon derítjük, ammónia oldattal pH 8-ra állítjuk, hütjük, szűrjük, vízzel mossuk, kitermelés 1,04. O.p. 107-109.5 °C (hexán-éter), ^lH NMR(CDCh): 2.08 (s. 3H), 5,04 (s, 2H), 6,82 (m. 1H), 6.98-7.10 (m. 2H). 7,22-7.40 (in. 3H). 7.46 (m. 1H).

8. ) l-(2-Cianoetil)-4-fenil-3-nietil-l/y-imidazolium bromid

4,61 g 4-fenilimidazolt. 2.6 ml akrilmtnlt es 1 g TBD-P-t szobahőfokon kevertetünk 20 ml acetonitrilben 130 órát. szűrjük, a szűrlethez 4.3 ml metiljodidot adunk. 6 órát visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk Kitermelés: 9,0 g (8.3 %). o.p. 179.5-180.5 °C (aeetonitril). ’H NMR(DMSO-do): 3,27 (t, 2H), 3.88 (s, 3H). 4,56 (t. 2H). 7.60 (s. 5H). 8.06 (m. 1H). 9.34 (ni, 1H)

9. ) l-(2-Cianoetil)-3-(3-cianopropiI)-4-fenil-l//-Ímidazoliiim bromid

1,97 g 1.) példa szerint előállított termeket. 1.48 g 4-bróinbutironitrilt es 0,015 g Nalot 5 ml nitrometánban visszacsepegö hűtő alatt forralunk, lehűtjük. 20 ml eterrel higitiuk, szűrjük, éterrel mossuk es szántjuk. Kitermelés: 3.21 g (93 %). o.p. 131-132 ^JC (MeCN). ’H NMR(DMSO-dn): 1,99 (quint. 2H. ./ 7.2). 2.58 (t. 2H. 7 6,7). 3.33 (t. 2H. ./ - 6.2). 4.33 (t, 2H, 7 7,2). 4.60 (t. 2H.7 6.2). 7.60 (s. 5H). 8.1 1 (d. I H../ 1.5). 9.60 (d. 1 H, 7 1.5).

10. ) 1-(2-Ciano-1-met il-elil)-3-(3-ciaiiopropil)-4-metil-l/Y-benzimidazol inni bromid

A 3.) példa termékéből 1.99 g. 1,48 g 4-brombutironitrilből a 9.) példa szerint eljárva, kitermelés 3,26 g (94 %), o.p. 187-188 “C (nitrometán). ’ll- \MR (DMSO-d<,): 1,78 (d. 3H. ./ 6,6), 2,30 (quint, 2H. .1 6,5), 2.77 (t. 2H. 7 6,5). 2.81 (s. 3H). 3,40 (d. 2H. 7 6,0).

4,74 (t, 2H, ./ = 6,5). 5.44 (sext, 1H../ 6.0). 7.49 (d. IH. 7 7,0), 7.61 (t. 1 H, 7 7,0).8.07 (d, 1H..A- 7.0). 10.13 (s. 1H).

11. ) l-(2-Cianoetil)-4-(3-cianopropil)-l//-l,2,4-triazoliimi bromid

1,22 g 1 Η-1,2.4-triazol-1 -propansavnitrilből es 1.48 g 4-brombutironitrilból a 9.) pont szerint eljárva, kitermelés 2.05 g (76 %). o.p. 104-105.5 C. ’H \MR(DMSO-d(,): 2.20 (quint, 2H). 2.66 (t. 2H), 3.21 (t. 2H). 4.39 (t. 2H). 4.63 (t. 2H). 9,35 (s. 1H). 10.28 (s. 1H).

12. ) 1-(2-Cianoet il )-3-( fen ilmet il)-4-fenil-l//-i iii idazoli um bromid

1.) példa termek 1,97 g. benzilbromid 1.71 g 5 ml acetonitrilben visszacsepegö hűtő alatt forralva 50 órát. lehűtve, eterrel hígítva szűrjük. Kitermelés 3,49 g (95o), o.p. 173-1 74^CC (aeetonitril). ’H NMR(DMSO-do): 3,30 (t. 214. 7 6.1), 4,60 (t. 2H. 7 6,1). 5.55 (s, 2H).

7,05-7,l4(m, 2H). 7.31 (m. 3H). 7.50 (m. 5H). 8.10 (d. ΙΗ.7 1.3). 9,47 (d. 1H.7 1.3).

13. ) 1-(2-Cia no-1-m etil-etil )-3-( fen ilmet il)-4-inetil-lf/-beiiziiii idazoli ii iii bromid

1,99 g 3.) pont termekéből es 1.71 g benzilbromidbol a 12.) pont szerint (reakcióidő 20 óra), 3,55 g (96 °o). o.p. 214-215 C (aeetonitril). Ή \MR(DMSO-do): 1,85 (d. 3H. 7 6,7), 2,49 (s. 3H). 3.50 (d. 214. 7 6.2). 5.5 I (sext. 114.7 6.2), 6.01 (s, 2H). 7.18-7.30 (m. 2H), 7.35-7.50 (m. 4H). 7.62 (t. 1 H. 7 7.8). S.13(d. 1H.7 7.8). 10.30 (s. I H).

14. ) l-(2-Cianoetil)-4-(fenilmetil)-l//-l,2,4-triazoliuin bromid

1.22 g 1//-1,2,4-triazol-1-propánsavnitrilböl és 1.71 g benzilbromidból a 12.) pont szerint eljárva, kitermelés 2.38 g (81 %). o.p. 166.5-168 (' 'H NMR(DMSO-d(,): 3,23 (t. 2H), 4,71 (t. 2H). 5,57 (s. 2H). 7.40-7.54 (m. 5H). 0.43 (s. 1 Η). 10.28 (s. IH).

15. ) l-(2-(Etoxikarboiul)etil)-4-(f'eiiilmetil)-l//- 1,2.4-triazoliuin broinid

4.23 g 5.) pont termekéből es 4.28 g benzilbromidból a 12.) pont szerint, kitermelés 7,28 g (85 %). o.p. 116-117 °C >H NMR(DMSO-d₍,): 1.17 (t. 3H), 3,05 (t. 2H). 4,10 (q, 2H), 4,67 (t. 2H), 5.63 (s. 2H), 7.42-7.61 (m. 5H). 9,46 (s. IH). 10.42 (s. IH).

16. ) l-(2-Ciano-l-metil-etil)-3-(2-propenil)-4-metil-l//*beiiziinidazoliuin broinid

1.99 g 3.) pont termékéből es 1.3 g allilbromidból a 12.) pont szerint, kitermelés 2,88g (90 %), o.p. 180-182 °C (acetonitril). ^JH NAlR(DMSO-d<,): 1.78 (d. 3H. .b 7.1), 2.74 (s, 3H), 3,42 (d. 2H, ./= 7,1). 5,01 (m. IH), 5.30-5,54 (ni. 2H-1H). 6.16-6.40 (m. IH), 7,47 (d, IH, J 7,5). 7.61 (t. IH. .b 7,5), 8,07 (d. IH../- 7.5). 10.06 (s. IH).

17. ) l-(2-Cianoetil)-3-(((((4-nietoxikarbonil)fenil)amino)karboiul)nietil)-4-fenil-l//-imidazoliiiin broinid

1,97 g 1.) pont termekét es 2.72 g 2-bróm-/Y-((4-meto\ikarbonil)fenil)acetamidot 10 ml acetonitrilben visszacsepegő hűtő alatt forralunk, lehűtjük, acetonnal hígítjuk, szúrjuk, mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 4.41 g (94 °«). o.p. 205-207 (' (MeOH) *H NMR([)MSOd<>): 3.32 (t. 2H../ 6.9). 3.82 (s. 3H). 4.68 (t. 311. ./ o.O). 5.28 (s. 211), 7.55-7.00 (m. 511). 7,63 (in, 2H). 7.94 (m. 2H). 8.1 1 (d. IH.,/ 1.2). 9.58 (d. 1 H../ 1.2). 10.84 (s. NH).

18. ) l-(2-Ciano-l-nietil-etil)-3-(((((4-inetoxikarbonil)fciiiI)ainino)karboiiil)inetil)-4-inetiI -1 //-benziinidazoliuin broinid

1.99 g 3.) pont termekéből es 2.72 g 2-bróm-A-((4-metoxikarbonil)fenil )acetamidból a 17.) pont szerint, 4.48 g (95 %). o.p. 141-143 ”C (.MeOH) ^!H NMR(DMSO-d<,): 1.30 (d. 3H,./ 7,2). 2.67 (s. 3H). 3.43 (d. 2H../ 7.2). 3.82 (s. 3H). 5.49 (sext. 1 H. ./ 7.2). 5,72 (s. 2H). 7.48 (d. 1 H../ 7.1). 7.64 (t. IH../ 7.1). 7.76 (m. 2H). 7,98 (m. 2H). S.lo <d. 1 H../ 7.1). 10.05 (s. IH). 1 1,17 (s. NH)

19. ) l-(2-Ciaiioetil)-4-(((((4-nietoxikarboiiil)feiul)ainiiio)kurboiiil)iuetil)-1//-1.2.4triazolium broinid

1.22 g 1 Η-1,2.4-tnazol- 1-propánsavnitrilből es 2.72 g 2-bróm-A-((4-metoxikarbonil)fenil)acetainidből a 17.) pont szerint (1 óra). 3.66 g (93 Ό). o.p. 227-228 C (MeOH). 'H NMR(DMSO-dn): 3.28 (t. 2H). 3.84 (s. 3H). 4.83 (t. 2H). 5.42 (s. 2H). 7.74 (d. 2H). 7.98 (d. 2H), 9.30 (s, IH). 10.22 (s. IH). 1 1.01 (s, NH)

20. ) 4-(2-Cianoetil)-l-(((((4-inetoxikarbonil)fenil)ainino)karbonil)niet il)-1//- 1.2,4-triazolimn broinid

0,30 g 4//-1.2.4-triazol-4-propánsa\nitrilből es 0.67 g 2-bróm-A'-((4-metoxikarboml)fenil)acetamidbol a 17.) pont szerint, kitermelés 0.41 g (42 %). o.p. 206-208 C (MeOH).

^!H NMR(DMSO-d₆): 3.32 (t, 2H). 3,84 (s. 3H). 4.73 (t. 2H). 5.59 (s. 2H). 7.74 (d. 2H).

7.97 (d. 2H). 9.41 (s, 1 H). 10.34 (s. 1H). 1 1.10 (s. NH).

21. ) 5-Fenil-N-((4-iiietoxikarbonil)fenil)-lZ7-iinidazol- l-avetainid

2.35 g 17.) pont termékét 5 ml 2M-os metanolos NaOMe oldattal szobahőfokon kevertetjük 5 percig, liűtjük, vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük, 2 órát kevertetjük, szűrjük, vízzel, majd hideg acetonnal mossuk es szárítjuk. Kitermelés: 1.61 g (96 %). o.p. 220-222 ^CC (metanol'víz) Ή NMR (DMSO-d₆): 3.89 (s. 3H). 4.82 (s. 2H). 7.18 (d. 1H../ 1,1), 7,30-7.45 (m, 5H), 7.51 (ni. 2H). 7.67 (d, 111../ 1,1). 7,99 (m. 2H - NH).

22. ) 7-Metil-N-((4-metoxikai*bunil)feiiil)-l//-benziniidazol-l-acetaiiiid

2.36 g 18.) pont termékét a 21.) pont szerint kezelve; kitermelés 1.57 g (97 o). o.p. 242-244°C (MeOH víz). >H NMR (DMSO-d„): 2.65 (s. 3H). 3.88 (s. 3H). 5.15 (s. 2H). 7,08 (d. 1H. .A- 7.4). 7.19 (t.lH. ./= 7.4). 7.49-7.68 (ni. 2H-IH -1H). 7.96 (m. 2H). 8.61 (s. NH).

23. ) N-((4-iYIetoxikarbonil)feiiil)-4//-l,2,4-tiiazol-4-acetaniid

1,97 g 19.) pont termekét a 21.) pont szerint kezelve; kitermelés 1.19 g (91 %). o.p. 280-282 T (MeOH). >H NMR(DMSO-d„) 3.82 (s. 3H). 5.07 (s. 2H). 7,72 (d. 2H). 7.95 (d. 2H), 8.49 (s, 2H). 10.74 (s. NH)

24. ) N-((4-Metoxikarboiiil)fenil)-1//-1.2,4-ti iazol-l-acetamid

0,4 g 20.) pont termekéből a 21.) pont alapján; kitermelés 0.22 g (85%). o.p. 218-220 °C (MeOH). Ή NMR(DMSO-dn): 3.83 (s. 3H). 5.19 (s. 2H). 7.72 (d, 2H). 7.95 (d. 2H). 8,01 (s, 1H), 8.56 (s. 1H). 10.76 (s. NH).

25. ) 5-Fenil-1-metil-1 //-imidazol g 8.) pont terméket 8 ml 20 %-os nátrium-hidroxid oldattal szobahőfokon 1 orat kevertetjük. hűtjük. szüljük, mossuk, szarítiuk. Kitermelés: 3.61 g (97 %). o.p. 90.5-91 C.

26. ) 5-Fenil-l-(fenilmetil)-1 //-imidazol

1.84 g 12.) pont terméket a 25.) pont szerint kezeljük; kitermelés 1.05 g (90 %). o.p. 115-117 °C ^lH NMR(CDCh): 5,15 (s. 2H). 6.90-7.07 (m. 2H). 7.14 (d. 1H. ./ 0,9), 7,247,42 (m. 8H). 7.57 (d. 1 IL ./ 0.9).

27. ) 1 -(Fenilinetil)-7-inetil- l/Z-benziinidazol

1.85 g 13.) pont terméket a 25.) pont szerint kezeljük; 0.98 g (88 %). o.p. 159-160 C >H NMR(Cf)Ch) 2.47 (s. 3H). 5.67 (s. 2H). 6.92-7.05 (ni. 3H). 7.18 (t. 1H, ./- 8.2). 7,25-7,39 (m. 3H). 7.70 (d, 1 H,./ 8.2). 7.87 (s. 1H).

28. ) 5-Fenil-1/Y-im idazol-1-buta nsavnitril

A 9.) pont szerint eljárva kapott reakcióelegyet heparoljuk. a kvaterner sót lOml 20%os nátron lúggal szobahőfokon kevertetjük 1 orat. etilacetáttal extraháljuk. a szerves fázist 3 <

♦ · · · ml IN HCl oldattal extraháljuk. a vizes fázist derítjük, ammónia oldattal pH 8-9 köze állítjuk, 3*20 ml diklórmetánnal extraháljuk. a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. Kitermelés: l,96g (93%), o.p. 5S-59°C. Ή NMR(CDCh): 1.88 (quint. 2Η..Λ- 7.0), 2.17 (t, 2H, ./=7,0), 4,19 (t, 2H..A 6.9), 7,10 (d. IH../ 1.0). 7.30-7.52 (m, 5H). 7.60 (d. 1Η..Λ 1,0).

29. ) 7-Metil-l//-benziinidazol-l-biitánsavnitnl

A 10.) pont szerint kapott kvaterner sót tartalmazó reakcióelegyet a 28.) pont szerint reagáltatva, feldolgozva a kitermelés 1.89 g (95 °₍₎ a 3.) szerinti termekre számolva). *H NMR(CDCh): 2.17 (quint. 2H. ./ 6.7). 2.35 (t. 2H. ./ 6.7). 2.68 (s. 3H). 4.49 (t. 2H.

./6.7). 7.03 (d, 1H. .A 8.4). 7.17 (t. I Η. .Λ 8.4). 7.65 (d. IH, .1 8.4). 7.85 (s. lH). Pikrat o.p. 199-201 °C (EtOH)

30. ) 7-Metil-l-(2-propenil)-l//-benziinidazol

2.56 g 16.) pont szerint izolált kvaterner sót a 28.) pont szerint reagáltatva. feldolgozva, kitermelés 1.24 g (90 %). *H NMR(CDCh): 2,63 (s. 3H). 4.78-4,99 (m. 3H). 5,17-5,28 (m, IH). 5,96-6,17 (m. IH). 7.00 (d, 1 H. ./ 7.3). 7,15 (t. 1 H. ./ 7,3). 7,65 (d.

IH,./ 7,3), 7.81 (s. IH).

31. ) 4-(2-Propenil)-4//-L2,4-triazol oxalát

1.22 g 1 Η-1,2.4-triazol- l-propánsavnitrilt es 1.3 g allilbromidot 5 ml acetonitrilben visszacsepegő hűtő alatt forralunk 10 órát. a reakcióelegyet bepároljuk es 28.) pont szerint kezeljük. A kapott nyers termeket 10 ml acetonban oldjuk. 1.26 g (0.01 mól) oxálsav dilndrat 3 ml F.tOH-val készült oldatával kezeljük, hűtjük. szűrjük, acetonnal mossuk, szántjuk. Kitermelés: 1,39 g (73? o). o.p. 97-99C. Bázis: f.p.j: 167-1 70^JC.

32. ) 4-(Fenilinetil)-4//-L2,4-tiiazol

3.40 g 15.) pont termeket 1 g NaOH 30 ml metanollal készült oldatában visszacsepegő hütő alatt forraljuk 0.5 órát. Visszahüles után a reakcióelegyet 8 g szilikagéllel kevertetjük 0,5 órát szobahőfokon. szűrjük es bepároljuk. Az nyersterméket felvesszük 30 ml kloroformban. 5 g szilikagéllel es 2 g derítöszénnel kevertetjük 0,5 órát. szűrjük, a szürletet bepároljuk. Kitermelés: 1.46 g (92.%). éter-hexán elegyből atkristálvositva: 1 13-1 14 ^CC.

33. ) 4//-1,2,4-Tiiazol-4-butánsa\ nitril

1.69 g 5.) pont termeket es 1.48 g 4-bronibutironitnlt 5 ml nitrometanban visszacsepegő hűtő alatt forralunk 22 órát. Bepároljuk. a kvaterner sót a 32.) pont szerint kezeljük, a nyersterméket 10 ml acetonban oldjuk es 1.26 g (0.01 mól) oxalsav dilndrat 3 ml etanolos oldatával kezel|ük, szüljük, acetonnal mossuk. Kitermelés: 1.45 g (64%). o.p. 93-95 4’ (aceton). Bázis: *H NMR(CDCh): 2.20 (quint. 2H). 2.43 (t. 2H). 4.26 (t. 2H). 8,23 (s. 2H)

34. ) Ι-Metil-1 //-imidazol

68,08 g imidazolt. 105 g etilaknlatot. 1.39 g TBD-t 100 ml acetonitrilben 1 orat kevertetjük, 130 g dimetilszulfatot csepegtetünk be 0.5 óra alatt, 1 órán at visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. 200 ml vízben oldjuk. 100 g natrium-bidroxid es

ΓΟΟ ml víz elegyével kezeltük. Egv órát kevertetjük szobahöfokon. ma)d 5 <100 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároijuk, a maradékot desztilláljuk Kitermelés: 72.2 g (88 %). f.p. 195-107 “C

35. ) l-(Fenilinetil)-l//-benzimidazol

11,8 g benzimidazolt, 11 g etilakrilatot es 0,14 g TBD-t 30 ml acetonitrilben visszacsepegő hűtő alatt forralunk 1 órát, majd 13 g benzilkloridot adunk hozzá es további 20 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk. a párlási maradékot 50 ml vízben felvesszük es 10 g NaOH és 15 ml víz elegyével kezeljük. I órán át szobahöfokon. majd 2 órát 0-4^::C között kevertetjük. a kivált termeket szűrtük, vízzel mossuk es szárítjuk. Kitermelés: 14,9 g (71 %). o.p. 1 16-1 18 °C

36. ) l-Etil-5-feniI-l//-iinidazol g 4-fenilimidazolt, 3.7 g etilakrilátot es 0.14 g TBD-t 20 ml acetonitrilben kevertetünk 1 órát, majd 5.6 g dietilszulfátot adunk hozza es visszacsepegö hűtő alatt 20 órán keresztül forraljuk, majd bepároijuk. A párlási maradékot 5() ml vízbe felvesszük es 3.2 g nátrium-bidroxiddal kezeljük szobahöfokon. 1 óra kevertetes után a reakcióelegyet 2 <30 ml etilacetáttal extrabaljuk, az egyesített szerves fázist szárítjuk, bepároijuk. Kitermelés: 5.4 g (89%) termek, f.p. 109-110 C (0,4 Hgmm)

37. ) 5-Fenil-l-(2-propenil)- l//-imldazol

A 36.) példával analóg módón, 2.88 g 4-fenilimidazoibol. 2.2 g etilakrilatbol. 0.07 g TBD-böl és 3,6 g allilbromidból kiindulva 3.17 g (86%) termeket merünk. *H NMR (CDCH): 4.52-4.61 (m. 2H). 4.97-5.30 (m. 2H). 5.83-6.05 (m. 1H). 7.11 id. 1H. ./ 1.1).

7,34-7,46 (m, 5H). 7.57 (d, 1H,./ I. I). Pikrat o.p. 127-128 (‘ (etanol)

38. ) 4-(2-Propenil)-47/-1.2,4-triazol oxalát

3.45 g 1.2.4-tilazolt. 4 ml aknlmtrilt es 0.14 g TBD-t 10 ml acetonitrilben kevertetünk 3 órát, majd hozzáadunk 10 g allilbromidot. 4 órán keresztül visszacsepegö hűtő alatt forraljuk. majd bepároijuk. A párlási maradékot a 3ö.) példánál leírtak szerint kezeltük, a nyersterméket 50 ml acetonban oldjuk es 6.3 g oxálsav dibidrát 15 ml etanollal készült forro oldatával kezeljük. Hütjük kevertetjük 4 órát. szűrjük es acetonnal mossuk. Kitermelés: 6,33 g (64 %) izomertiszta fehér kristályos termek, o p. 97-99 ( '

39. ) 4-Butil-4//- 1,2,4-triazol oxalát

6,76 g nyers 1/7-1.2.4-triazol-l-piOpánsav etilesztert 20 ml butilbromidot, 0.30 g natriumjodidot 20 ml nitrometanban visszacsepegö hűtő alatt forralunk 22 órát. Bepároijuk. a kvaterner sót 38.) pont szerint átalakítva. Kitermelés: 4.98 g (58 %) o.p 109-1 1 1 C. Bázis 'H NMR(CDCb): 0,95 (t. 3H), 1.36 (sext. 2H), 1,80 (quint. 2H). 4.02 (t. 211). 8.16 (s. 211).

40. ) 4-(2-Bu til )-47/-1,2,4-triazol • ·

1,22 g nyers \H- 1,2.4-triazol- 1-propánsavnitrilt 5,4 ml 2-bróm-butánt es 0.15 g nátrium-jodidot 5 ml nitrometánban visszacsepegő hűtő alatt forralunk 60 órát. majd bepároljuk. A maradékot a 36.) pont szerint kezeljük, a nyersterméket oszlopkromatografíásan tisztítjuk, aceton:metanol 9:1 (v v) eleggyel eluálva. Kitermelés: 0.58 g (47 %).

•H NMR(CDC'b): 0.83 (t. 3H). 1.48 (d. 3H). 1.77 (qumt. 2H). 4.15 (sext. 1H). 8.13 (s. 2H).

41. ) l-(Fenibnetil)-l//-iinidazol-5-karbonsav etilészter

1,26 g imidazol-4-karbonsav metilésztert, lg krotonsaxnitrilt es 0.03 g TBD-t visszacsepegő hűtő alatt forralunk 1 órát. majd 1.71 g benzilbromidot adunk hozza es további 60 órát forraljuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 10 ml 2M-os etanolos Naetilátban, ΙΟ'-et szobahöfokon. majd 20'-et 60 °C-on kevertetjük, lehűtjük. 20 mi 10 %-os ammóniumklorid oldattal kezeljük. 20 órát ezen a hőfokon kevertetjük, szüljük, hideg vízzel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 1.82 g (79 %). o.p. 64-65^::C

42. ) l-Metil-l//-imidazol-5-karbonsav etilészter

126 g imidazol-4-karbonsav metilésztert. lg krotonsavnitrilt es 0.03 g TB£)-t visszacsepegő hűtő alatt forralunk I órát. majd 1.05 ml (1.38 g) dimetil-szulfatot adunk hozzá, további 3 órát forraljuk, bepótoljuk. A maradékot felvesszük 10 ml 2M-os etanolos nátriumetilát oldatban, 6O'-et szobahöfokon kevertetjük. lehűtjük. 20ml 10%-os ammónium-klorid oldattal kezeljük. 20 órát kevertetjük. szűrjük, mossuk. Kitermelés: 1.05g (75%). o.p. 54-56' C.

43. ) 4-Nitro-l-(3-oxobutil)-l//-imidazol

226 g 4-nitroimidazolt. 2 ml (1.71 g) metil-vinil ketont es 0.14 g TBD-t 25 ml acetomtrilben visszacsepegö hűtő alatt forralunk 1 órát. majd bepótoljuk. A páriasí maradékot 10 ml 10 %-os ammóniumklorid oldattal kezeljük, luitjük, szűrjük, vízzel mossuk. Kitermelés: 3,41 g (93 %). o.p. 73-74.5 C (EtOAc) >H NMR(CDCh): 2.10 (s, 3H). 3.11 (t. 2H). 422 (t. 2H), 7,83 (d, IH). 8.36 (d. IH).

44. ) 7//-Teofíllin-7-propáiisavnitril

3,6 g teofillint és 0.14 g TBD-t 15 ml akrilmtrilben kevertetünk 120 orat. bepároljuk, a nyersterméket a 43.) pont szerint kezeljük. Kitermelés: 4.43 g (95 %). o.p. 159-161 C. EtOAc-ból kristályosítva: o.p. 160-161 C

45. ) 3-Fenil-1/7-1,2.4-triazol-l-propánsavn itril

2,90 g 3-feml-1 Η-1 2.4-triazolból a 44.) pont szerint: kitermelés 3.65 g (92%). o.p. 86,5-88°C. Ή %MK(( IX 1;) 3.04 (t. 2H). 4.45 (t. 2H). 7.37-7,52 (in, 3H). 8.02-8.15 (m. 2H), 8,20 (s, IH).

46. ) 3-Fenil-1//-pirázol-1 -propánsavnitril

2,88 g 3-femlpirazolbol a 44.) pont szerint; kitermelés 3,43 g (87°»). o.p. 5 l-53^! (’ (éter-hexán). ‘H-NMR (CDCb): 3.00 (t, 2H). 4.42 (t. 2H). 6.58 (d. IH). 7.30-7.48 (m. 3H). 7,52 (d, IH). 7.78 (m, 2H).

47) l//-Benztriazol-l-propánsavnitril és 27/-benztriazol-2-propánsavnitril

2,38 g benztriazolból a 44.) pont szerint eljárva. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítva (eluens kloroform : aceton 95:5). kitermelés 2.26 g (66 %). o p. 78-80 °C.

48. ) l-Metil-5-nitro-l//-imidazol

a) 2,26 g 4-nitroimidazolt. 1.6 ml akrilnitrilt es 0.07 g TBD-t 10 ml acetonitrilben visszacsepegő hűtő alatt forralunk 8 órát, 2.1 ml (2.78 g) dimetilszulfátot adunk hozzá, további 3 órát forraljuk. Az elegyet lehűtjük, becsepegtetiink 3,16 ml (3,37 g) 7-metil-1,5,7triazabiciklo[4.4.0]dec-5-ent (7-Me-TBD-t). 0.5 órát szobaliőfokon kevertetjük. bepároljuk szilikagéllel töltött oszlopon etilacetát : aceton (2.1) eleggyel eluáljuk. Kitermelés: 1,45 g (57 %). o.p. 52-54 ^CC

b) 1,45 g 4-mtro-I-(3-oxobutil)-l/Y-imidazolt es 0.76 ml (1.01 g) dimetilszulfátot 5 ml acetonitrilben forralunk visszacsepegő hütő alatt 4 órát. Lehűtjük, kevertetés mellett 2.76 g porított káliumkarbonátot adunk be. Szobaliőfokon kevertettük 10 órát, szüljük, bepároljuk, az a) pontnál leírtak szerint kromatografáljuk. Kitermelés: 0.87 g (87 %). o.p. 53-55 ^GC.

49. ) 7-(3-Oxobutil)-7//-teofilliii

5,4 g teofillint. 2.7 ml (2.3 1 g) metil-vmil-ketont es 0.14 g TBD-t 20 ml acetonitrilben visszacsepegő hűtő alatt forralunk 3 órát. Bepároljuk. a maradékot 40 ml 10%-os HCl oldatban felvesszük. 60-70'C-on derítjük A szűrletet hiitjuk kémhatását 25 %-os ammomaoldattal pH 8-ra állítjuk. Kristályosítjuk 0-4 C-on. szüljük, mossuk Kitermelés: 6.31 g (84 %). o.p 138,5-140 °C (etilacetát).

50. ) 5-Metil-5//-iinidazo[4.5-c]piridin oxalát

1.19 g 5-azabenzimidazolt. 1 ml (0.8 g) akrilnitrilt es o.o 14 g TBD-t 5 ml acetonitrilben kevertetünk szobaliőfokon 0.5 órát, majd 0.75 ml ( 1.7 g) metiljodidot beadva további 4 órát kevertetjük. Bepároljuk. a maradékhoz 5 ml 2o %-os nátrium-hidroxid oldatot adva 4 órát kevertetjük. telített só oldatot beadva 5-30 ml diklórmetannal extraháljuk A szerves fázist szárítjuk, derítjük, bepároljuk. a maradékot 10 ml acetonban oldjuk. 1.26 g oxálsav 5 ml forró etanollal készült oldatával kezeljük, hűtjük. szűrjük, acetonnal mossuk. Kitermelés: 0.98 g (44 %). o.p. 188-190 C (Et(.)H).

51. ) 5-(Fenilinetil)-5/7-iniidazo[4,5-c] oxalát

Az 50.) pont szerint, alkilezöszerkent 1.71 g henzilbromidot alkalmazunk, a kvaternerezési idő szobaliőfokon 20 óra. Kitermelés: 1.08 g (33 %). o.p. 142-143,5 C (EtOH).

52. ) β-Μetil-1//-imidazol-l-propánsavniti ii

13,6 g imidazolt. 18.5 ml (15 g) metakrilnitrilt es 0.3 g TBD-t 30 ml acetonitrilben forralunk visszacsepegő hűtő alatt 100 órát. 24 óránkéul 5-5 ml metakrilnitrilt adunk az

57. ) 4-Acetamino-l-(2-cianoetil)-3-(feniImetil)-imidazolium bromid

1,78 g (0,01 mól) 4-acetamino-l//-imidazol-l-propánsavnitrilt és 2,56 g (0,015 mól) benzilbromidot 20 ml MeCN-ben visszacsepegő hűtő alatt forralunk 16 órát, majd lehűtjük, a kivált kristályos terméket szüljük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 3,05 g (87 %), o.p.: 194-196 °C.

58. ) 3-[/V-acetil-/V-(l-(fenilmetiI)-l//-imidazol-5-il)]amino-propánsavnitril és 5-acetamino-l(fenilmetiI)-lZZ-imidazol

2,4 g (6,9 mmól) 4-Acetamino-l-(2-cianoetil)-3-(fenilmetil)-imidazolium bromidot és 2,1 ml (2,13 g, 14 mmól) diaza-biciklo-undecént (DBU-t) 10 ml MeCN-ben kevertetünk 50°C-on 0,5 órát. Bepároljuk, a párlási maradékot 15ml 10%-os ammónium-klorid oldattal kezeljük, 3-szór 20ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon aceton:metanol 9:1 eleggyel eluáljuk. A kapott első frakció a 3-[JV-acetil-7V-(l-(fenilmetil)-l/7-imidazol-5-il)]amino-propánsavnitril: 0,72 g, o.p.: 112-114 °C (EtOAc). 'H NMR (DMSO-d₆): 1,36 (s, 3H), 2,56-2,72 (m, 2H), 2,73-2,91 (m, 1H), 4,02-4,22 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,19-7,43 (m, 5H), 7,92 (s, 1H). MS (EI⁺, 70 eV) (m/z, %): 268 (M\ 3), 226 (8), 186 (27), 91 (100). IR (KBr): 1574, 1671, 2255 cm'¹. A második frakció az 5-acetamino-l-(fenilmetil)-l//-imidazol: 0,40 g, o.p.: 149-151 °C (toluol.n-butanol 10:1). ‘HNMR (DMSO-d₆): 1,98 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,08-7,20 (m, 2H), 7,26-7,41 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 9,59 (NH). MS (EI⁺, 70 eV) (m/z, %): 215 (M+, 9), 173 (18), 91 (100).

59. ) 5-Acetamino-l-(fenilmetil)-lZ/-imidazol ml 2M-os metanolos MeONa oldathoz (0,1 mól MeONa) keverés mellett 2,96 g (8,5 mmól) 4-acetamino-l-(2-cianoetil)-3-(fenilmetil)-imidazolium bromidot adagolunk. Az elegyhez 5 perc múlva 4,9 g ammónium-kloridot, majd 10 g szilikagélt adunk, 0,5 órát kevertetjük. Szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot toluol—n-butanol elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 1,20 g (66 %), o.p.: 150-152 °C.

60. ) £-l-(2-cianoetiI)- lH-imidazol-4-propénsav etilészter

3,32 g (0,02 mól) £-l//-imidazol-4-propénsav etilésztert (urokánsav etilésztert), 1,45 ml (1,17 g, 0,022 mól) akrilnitrilt és 0,14 g (1 mmól) TBD-t 8 ml MeCN-ben kevertetünk szobahőfokon 10 órát, majd -18 °C-on kristályosítjuk 24 órát, szüljük. Kitermelés: 4,03 g (92 %), o.p.: 120-121,5 °C (EtOH). 'H NMR (CDC1₃): 1,31 (t, 3H), 2,84 (t, 2H), 4,16-4,33 (m, 4H), 6,57 (d, 1H, ./= 15 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J= 15 Hz), 7,59 (m, 1H). MS (EI⁺, 70 eV) (m/z, %): 219 (M\ 27), 174 (100), 147 (46), 105 (25).

61. ) 4-Nitro- IH-benzim idazol-1 -propánsavnitril

3,1 g (19 mmól) 4-nitro-benzimidazolt, 20 ml akrilnitrilt, 2,45 g (20 mmól) 4-(dimetilamino)piridint és 0,14 g (1 mmól) TBD-t 10 ml MeCN-ben 70°C-on 6 órát kevertetünk, majd lehűtjük, -18°Con kristályosítjuk, szűrjük. Kitermelés: 3,8 g (88 %), o.p.: 195-196°C (aceton). ’H-NMR (DMSO-de): 3,19 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 7,52 (t, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,63 (s, 1H). MS (EI⁺, 70 eV) (m/z, %): 216 (M+, 100), 186 (68), 146 (33), 118 (94).

— zr_ ····«▼«*« ·· ·· · ··*

Λ

62. ) a,4-Dimetil-l//-imidazoI-l-propánsavnitril oxalát

1,64 g (0,02 mól) 4-metil-imidazolt és 1,45 ml (l,17g, 0,022 mól) akrilnitrilt 8 ml MeCN-ben kever-tetünk 80 °C hőmérsékleten 5 órát, majd bepároljuk, a párlási maradékot 5 ml acetonban oldjuk és 2,52 g (0,02 mól) oxálsav dihidrát 5 ml EtOH-val készült forró oldatával kezeljük. Lehűtjük, a kivált kristályokat szüljük, acetonnal mossuk. Kitermelés: 3,11 g (65 %), o.p.: 104-105,5 °C (EtOH). ’H NMR (DMSO-de): 1,51 (d, 3H, J= 6,8 Hz), 2,20 (d, 3H, 7= 0,9 Hz), 3,17 (d, 2H, J= 6,6 Hz), 4,77 (sext, 1H, J= 6,Ί Hz), 7,38 (m, 1H), 8,51 (d, 1H, J= 1,5 Hz). MS (EI⁺, 70 eV) (m/z, %): 149 (bázis M\ 48), 109(100), 81 (43).

63. ) £^,-l-(2-propeníl)-lH-imidazol-5-propénsav etilészter

3,29 g (0,015 mól) E-l-(2-cianoetil)-l//-imidazol-4-propénsav etilésztert, 1,7 ml (2,43 g, 0,02 mól) allil-bromidot és 0,5 g NaI-ot 20 ml MeCN-ben kevertetünk 50 °C hőmérsékleten 120 órát. Lehűtés után 10 °C hőmérsékleten beadunk 3 ml (3,04 g, 0,02 mól) diaza-biciklo-undecént (DBU-t), majd 25 °C hőmérsékleten kevertetjük 0,5 órát és bepároljuk. A párlási maradékot 30 ml 10 %-os ammónium-klorid oldattal kezeljük, majd 3-szor 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a párlási maradékot egy rövid szilikagél oszlopon acetonnal eluáljuk. Kitermelés: 2,75 g (89 %), o.p.: 120 °C.

64. ) l-(Pivaloiloxi)metil-5-metil-17/-imidazol

2,39 g (0,01 mól) a, 4-Dimetil-l//-imidazol-1-propánsavnitril oxalátot 10°C hőmérsékleten beadunk 35ml 10%-os ammóniaoldatba keverés mellett, majd a kapott elegyet 3-szor 20ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a párlási maradékhoz 5 ml MeCN-t, 1,6 ml (1,66 g, 0,011 mól) pivalinsav klórmetilésztert és 0,2 g NaI-ot adunk, 25°C hőmérsékleten kevertetjük 10 napon át, majd 15 ml EtOAc-al hígítjuk, hűtjük és szüljük. A kapott 2,4g imidazolium sót 20ml MeCN-ben oldjuk és 10°C hőmérsékleten l,65ml (l,67g, 0,01 lmól) diaza-biciklo-undecénnel (DBU-val) kezeljük, majd 25°C hőmérsékleten kevertetjük 0,5 órát. Bepároljuk, a maradékot 30ml 10%-os ammónium-klorid oldattal kezeljük, majd 3-szor 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon EtOAc:MeOH eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 1,02 g (52 %), színtelen olaj. ’H NMR (CDC1₃): 1,18 (s, 9H), 2,27 (d, 3H, J= 1,0 Hz), 5,80 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,61 (m, 1H). MS (EI⁺, 70 eV) (m/z, %): 196 (Μζ 7), 95 (20), 94 (28), 57 (100).

65. ) 5-Bróm-l-metil-lH-imidazol

2,94 g (0,02 mól) 4-bróm-imidazolt 1,79 ml (1,48 g, 0,022 mól) krotonsavnitrilt és 0,14 g (1 mmol) TBD-t 15 ml acetonitrilben 80 °C-on kevertetjük 3 órát, beadunk 2,1 ml (2,77g, 0,022 mól) dimetil-szulfátot, majd további 3 órát kevertetjük ezen a hőfokon. Lehűtjük 10 °C-ra, beadunk 3,3 ml (3,34 g, 0,022 mól) DBU-t, 25 °C-on fél órát kevertetjük, bepároljuk az elegyet. A maradékot 30 ml 10 %-os vizes ammónium-klorid oldattal kezeljük, 3><20 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen acetonnal eluáljuk. Kitermelés 2,74 g, 85%. Olvadáspont 44-46°C.

• · • · · • · elegyhez. Bepároljuk, kitermelés 27.96 g. *H NMR(CDCh): 1.29 (d. 3H). 3.08 (sext, IH), 4,13 (d, 2H). 7.05 (s. IH). 7.56 (s. 1H)

53. ) l-(2-Ftalinüdoetil)-l//-imiduzol

1.36 g imidazolt. 1.7 ml (1,32 g) akrilnitrilt és 0.03 g TBD-t 5 ml acetonitrilben visszacsepegő hűtő alatt forralunk 0,5 órát. Beadunk 5.1 g 2-brómetil-ftálimidet. további 8 órát forralva, lehűtjük. 35 ml étert adunk be. 0-5 C-on kristályosítjuk, szűrjük. A nyers kvaterner sót 200 ml metanolban oldjuk, 2.88 ml (3.06 g) 7-Me-TBD-t adunk hozza. 5 óra kevertetjük, bepároljuk. 20 ml 100 g 1-es ammóniumklorid oldattal kezeljük. 0-5 C-on kevertetjük, szüljük, mossuk es szárítjuk, kitermelés: 4.39 g (91 %). o.p. 165-167 ^CC (2propanol).

54. ) 5-FeniI-l-metil-l//-pirazol

1.97 g 3-fenil-1 /7-pirazol- 1-propánsavnitrilt. 1.05 ml (1.38 g) dimetilszulfatot 5 ml acetonitrilben visszacsepegő hütő alatt forralunk 15 orat. 10-15 ^: C-on beadunk 1,58 ml (1.69 g) 7-Me-TBD-t, kevertetjük 5 orat. bepároljuk a maradékot 10 ml 100 g/l-es ammóniumklorid oldattal kezeljük. 3-20 ml kloroformmal extrabaljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, derítjük, bepároljuk. a maradékot (1.37 g) desztillációval tisztítjuk, kitermelés: 0,94 g (59 %). f.p 12 1 18 °C.

55. ) 3-Fenil-4-metil-4//-1.2.4-triaz<>]

1.98 g 3-fenil- \H-1.2.4-triazol- l-propánsavnitnlt az 54.) példa szerint kezelünk, a nyersterméket petroléter-etilacetátból kristalvositjuk.

kitermelés: 1,00 g (63°o). o.p. 1 1 l-l 13C.

56. ) 1.3,9-Trimetil-xantin (izokotTein)

1.4 g 7//-teofillin-7-propansa\nitrilt es (.).7 ml (0.88 g) dimetilszulfatot 5 ml acetonitrilben visszacsepegő hütő alatt forralunk 15 orat. 10-15 C -on beadunk I ml (1.07 g) 7Me-TBD-t, szobahőmérsékleten kevertetjük. bepároljuk. beadunk 5 ml etanolt. 0'-5 C-on kevertetjük. szűrjük, hideg etanol-víz eleggvel mossuk, kitermelés: 0.91 g (78 %). o.p. 294295^CC (EtOH-víz).

Claims (10)

1. Igénypontok

   I. Eljárás legalább két nitrogén atomot tartalmazó \-alkilezett azolok előállítására [ I. általános képiét

   I I ¹ ahol A jelentese —. , , B jelentese ,

   R R R _r . . I v

   D lelentese illetve R'. R . R'jelentése

   H. alkalmanként szubsztituált Ci.₄alkil. TA (szubsztituáltJfenil. XHC'ÜCi.₄alkil. C()()C|_₄alkil

   U, V. W, Υ, Ζ jelentése

   CH. X, CO, CS. X-C.,alkil. C-OCtualkil, C-SC|.₄alkil. C-\(C i_₄alkil)2 n jelentese 0, 1

   X jelentése klór-vágy bróm-vagv iod atom. Ci.₄alkilSO;. OSO;R⁷.

   Ci.₄tluórozottalkil-SO.-,. (szubsztitualt)feml-SO;,, illetve R⁷ jelentese H. alkalmanként szubsztituált C'i-salkil. N-tartalmú heteroaril

   R? jelentése

   R⁴, R\ R⁽’jelentése

   H.

   II

   H. alkil. cikloalkil. O illetve 0 jelentése CN. COOCi_₄alkil. C'OCi.₄alkil, CO( szubsztituált jfenil.

   SOjCi.₄alkii. SO₂( szubsztituált jfenil legalább két szubsztituálatlan nitrogén atomot tartalmazó azolok [2. általános képiét, ahol A, B, D jelentése a fenti] es elektronszívo csoporttal szubsztituált olefinek [3. általános képiét; R⁴, R', R^h jelentése a fenti] reakciójában azzal jellemezve, hagy

   a. ) a reakciót a bázisként es. vagy transzfer reagensként funkcionáló szubsztituált amidin [4. általános képiét, ahol E. .1. L jelentése —. H. áldás gyűrű maradék. N’-tartalmú áldás gyűrű maradék] katalizátor jelenlétében játszatjuk le.

   b. ) a kapott N-monoalkilazol [5. általános képiét, ahol A. B, D. R⁴. R'. R jelentése a fenti] alkalmanként alkáli-halíd katalizátor jelenlétében valamely alkilezőszer [6. általános képlet, ahol X és R⁷ jelentese a fenti] reakciójában képződött kvaterner azólium so [7. általános képiét, ahol A. B. D. Q. X. R⁴. R'. R. R jelentőse a fenti] a (Velektronszív o csoportot tartalmazó (szubsztitualt)etil szubsztituenst alkalmasan megválasztott bázissal szelektíven lehasítjuk.
2. 2. -jfijarás ^fz l a. igénypont szerint azzal jellemezve, hagy bázikus katalizátorként célszerűen 1.5.7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-ént vagv 7-metil-1.5.7-tnazabiciklo[4.4.0]dec-5-ent alkalmazunk önmagukban vagy polimer hordozóra fel vív e.

   'ι· \ f
3. 3. Eljárás/áz f a, 2 igénypont szerint 'ázzál jellemezre, hagy az etilen származékot célszerűen mól feleslenben, esetenként oldószerként alkalmazzuk.
4. 4. Eljárás az f a. 2, 3 igénypont szerint azzal jellemezve, hagy a termeket az elegy bepárlásával vagy vízzel, vizes szerv etlen so. célszerűen ammonium-klorid vagy ainmoniumkarbonat oldattal kezelv e szűréssé! izoláljuk
5. 5. Eljárás az 1 b igénypont szerint azzal jellemezve, hagy a Micliael adduktot [5 altalános képiét] 0.Ö-I0. célszerűen 1-5 ekvivalens alkilezöszerrel. esetenként izolálás nélkül, in situ reagáltatjuk.

   - 1« Í. -• » · « · · • ·· · · ···· *
6. 6. Eljárás az Eb, 5 igénypontok szerint azzal jellemezve, hogy a képződött azólium sót , [7. általános képlet] a reakcióelegy beparlásával vagv aprotikus oldószerrel hígítva szűréssé!

   izoláljuk.
7. 7. Eljárás az Eb, 5. 6 igénypontok szerint azzal jellemezve, hogy az azólium sót izolálás nélkül vagy izolálva alkoholos es'vagy vizes oldatban 0- l()0' C-on. 0,95-5 ekvivalens bázissal kezeljük
8. 8. Eljárás az Eb. 5-7 igénypontok szerint azzal jellemezve, hogy a termeket az elegy beparlásával, vagy vízzel, vizes szervetlen so. célszerűen ammónium-klorid vagy ammóniumkarbonát oldattal kezelv e szűréssel izoláljuk
9. 9. Eljárás az Eb. 5-8 igénypontok szerint azzal jellemezve, hogy az elegvet beparolva. a maradékot vízzel elkeverve, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extrahalva izoláljuk a terméket.
10. 10. Eljárás az 1-9 igénypont szerint azzal jellemezve, hogy a Micbael-addíciót és-vagv alkilezést poláros-aprotikus oldószerben, célszerűen acetonitnlt vagv nitrometánt alkalmazva 0-150°C'-on. célszerűen 20-120'C-on vezetjük.

    a·

    Γ CO36d

    9· · · * • · · · · 4 ··· · · · »·· • 9 999· 9 · ·· ···· · «· \(n+l/ D—N nX

    Ábrák

    EÖZZÉTÉTEil pÓ Á G’V ,1% w /

    D—NH

    1.

    2.

    Q

    3. 4. 6.

    R

    5.