WO2020199945A1 - 一类邻位羰基氨基取代苯衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

一类邻位羰基氨基取代苯衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

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陈晓光
崔华清
文辉
来芳芳
王雨辰
高永鑫
尹大力
王婷
韩建义
王淑芳
季鸣
李燕
盛莉
马辰
张婷婷
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中国医学科学院药物研究所
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medical development, and specifically relates to a class of ortho-carbonylamino-substituted benzene derivatives with IDO/TDO inhibitory activity, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing them, and an IDO/TDO small molecule inhibitor, The use of such compounds in the preparation of anti-tumor drugs.
  • Tryptophan is one of the eight essential amino acids for human growth and metabolism. It is an essential nutrient for the body to synthesize protein and neurotransmitters (such as serotonin). Tryptophan in the body is broken down through two metabolic pathways: a small amount of tryptophan (about 5%) is metabolized by tryptophan hydroxylase to produce serotonin. The main tryptophan (about 95%) is found in indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) or tryptophan 2,3-dioxygenase (Tryptophan 2,3- Dioxygenase (TDO) is metabolized to produce kynurenine.
  • IDO indoleamine 2,3-dioxygenase
  • TDO tryptophan 2,3- Dioxygenase
  • Kynurenine further decomposes 3-hydroxyanthranilic acid, quinolinic acid or kynurenic acid through different ways. Kynurenine and 3-hydroxyanthranilic acid participate in the regulation of lymphocyte activity and cause the immune system to be suppressed.
  • Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1, EC1.13.11.42) is a protease related to tryptophan metabolism.
  • the human IDO1 gene is encoded on human chromosome 8 and consists of 10 exons and 9 introns, and is about 15kb in length.
  • Human IDO1 protein is composed of 403 amino acid residues, with a molecular weight of about 42kDa.
  • IDO1 is a heme monomeric protein that uses superoxide anion as a cofactor to catalyze L-tryptophan indole epoxidation and cleavage.
  • IDO1 is the rate-limiting enzyme of the tryptophan/kynurenine pathway.
  • IDO2 indoleamine 2,3-dioxygenase 2
  • IDO2 gene is located downstream of IDO1 gene, and the gene sequence of IDO2 and IDO1 is highly similar. IDO2 can also catalyze the degradation of tryptophan, but compared with IDO1, IDO2 has lower activity and does not play a leading role.
  • IDO2 and IDO1 are closely related, and the two may participate in the regulation of some physiological functions.
  • Mammalian IDO is distributed in tissue cells other than the liver, including macrophages, dendritic cells, DC, monocytes, astrocytes, microglia, tumor cells, and tumor-related cells. TDO is expressed in the liver and has high substrate selectivity. In healthy people, the expression level of IDO1 is low.
  • mice Studies on pregnant mouse models have found that syncytial trophoblast cells and antigen-presenting cells at the mother-fetal interface can synthesize IDO, and the dynamic changes of IDO expression are consistent with embryo formation. If IDO synthesis is specifically blocked, it can lead to small The miscarriage of mice indicates that the high expression of indoleamine 2,3-dioxygenase in placenta tissue can prevent immune rejection to the fetus. Experimental results have proved that the high expression of indoleamine 2,3-dioxygenase in tissue cells can cause the immune system of the tissue microenvironment to be suppressed, or it is called immune suppression or immune checkpoint.
  • indoleamine 2,3-dioxygenase causes local L-tryptophan depletion, which is sensed by surrounding lymphocytes through GCN2 and other mechanisms, causing CD8+ cytotoxic T cells Cell cycle arrest or apoptosis occurs.
  • Another mechanism that leads to immune suppression is that high expression of indoleamine 2,3-dioxygenase causes an increase in kynurenine. After kynurenine is formed, it can leave the cell and enter the extracellular matrix, and then enter the nearby lymph. Cells regulate CD8+ T cells and regulatory Treg cells by combining with AHR transcription factors. The activity of CD8+ cytotoxic T cells is inhibited, while the number of regulatory Treg cells increases and is activated, resulting in immune suppression.
  • IDO activation is closely related to the pathogenesis of many diseases.
  • Indoleamine 2,3-dioxygenase is abnormally highly expressed in many different types of tumors, including hematological tumors and colorectal cancer, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, and throat Cancer and other solid tumors.
  • Tumor cells can recruit IDO1 expressing dendritic cells into the tumor microenvironment, so IDO1 is also highly expressed in a variety of human tumor tissues and draining lymph nodes, such as ovarian cancer, lung cancer, chronic lymphocytes, leukemia, etc. It plays an important regulatory role in suppressing T cell immunity and inducing tumor immune tolerance.
  • abnormally high expression of indoleamine 2,3-dioxygenase is positively correlated with poor tumor prognosis.
  • the abnormally high expression of indoleamine 2,3-dioxygenase in tumors may be a major mechanism for tumor cells to escape immune surveillance.
  • indoleamine 2,3-dioxygenase may activate the suppressed immune system and achieve the effect of inhibiting tumor growth, so indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors are used as an immune checkpoint Immune check point inhibitors have aroused great interest in the medical community. Tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) also has abnormally high expression in many types of tumors, and some tumors are also positive for IDO and TDO, so some people believe that it can also be achieved by inhibiting TDO immune checkpoints. The purpose of tumor treatment.
  • IDO and TDO cause immune suppression in basically the same mechanism, so IDO/TDO bispecific inhibitors have also attracted the interest of the medical community.
  • IDO/TDO bispecific inhibitors will be suitable for IDO positive, TDO positive, IDO/TDO double positive Patient.
  • the expression of IDO1 is significantly increased. The high expression of indoleamine 2,3-dioxygenase in the inflamed area can prevent excessive immune response and prevent excessive damage to cell tissues.
  • kynurenine metabolic pathway of tryptophan Many metabolites of the kynurenine metabolic pathway of tryptophan are related to schizophrenia, depression, and neuronal degeneration. Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors may also be used in the treatment of these diseases.
  • Kynurenine can be converted to kynurenic acid under the catalysis of kynurenine aminotransferase.
  • Kynurenic acid is an NMDA antagonist, which is common in the central nervous system of patients with schizophrenia. The level of kynurenic acid.
  • Quinolinic acid is neurotoxic and can cause nerve cell apoptosis and neurodegeneration.
  • Indoleamine 2,3-dioxygenase not only participates in the metabolism of tryptophan, but also participates in the metabolism of tryptophan.
  • Serotonin can be converted into 5-hydroxytryptamine under the catalysis of indoleamine 2,3-dioxygenase. Oxindole
  • IDO/TDO inhibitors can liberate the body’s defense system and help T cells better attack tumors. Therefore, they have the potential to treat a wide range of tumors. IDO/TDO inhibitors have broad application prospects, but there is no IDO so far. /TDO inhibitors are on the market. Therefore, finding and developing new and efficient IDO inhibitors has important theoretical significance and application value.
  • indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors include NewLink's Indoximod, NLG-919 (IDO/TDO bispecific), Incyte's Epacadostat (INCB024360), and BMS, Pfizer, Flexus, and Iomet , Iteos, Curadev and other companies’ IDO or TDO inhibitors.
  • IDO/TDO small molecule inhibitors with more druggability and higher inhibitory activity
  • the inventors found a class of ortho-carbonylamino substituted benzene derivatives after a series of studies, which is 2,3-dioxyindoleamine Enzyme (IDO) and/or tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) have high inhibitory activity, and have very good exposure (AUC) in pharmacokinetic animal models, and small in vitro Cytotoxicity, and very good growth inhibitory effect on mouse B16F10 melanin subcutaneous transplantation tumor model.
  • IDO 2,3-dioxyindoleamine Enzyme
  • TDO tryptophan 2,3-dioxygenase
  • AUC very good exposure
  • Such compounds can effectively inhibit the activity of IDO and can be widely used to treat or prevent diseases such as cancer or tumors.
  • the above five compounds are from the following three articles.
  • the article mainly embodies synthetic compounds as human leukocyte elastase inhibitors or intermediates in chemical methodology, and they are not related to tumor treatment.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a compound with a novel structure and strong activity with human IDO and/or TDO inhibitory activity, its preparation method, pharmaceutical composition and use.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • the first aspect of the technical scheme of the present invention is to provide a class of compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and the compounds are represented by the general formula (I):
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkynyl , Substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted 5-10 membered aromatic heterocyclic ring base;
  • R 1 is independently selected from phenyl, naphthyl, 5-14 membered aromatic heterocyclic group
  • phenyl, naphthyl or 5-14 membered aromatic heterocyclic group is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, and the substituents are selected from deuterium, halogen, cyano, nitro Group, azido, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3-8 ring Alkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted 5-10 membered aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted R 8- OC 0-8 alkylene-, substituted or unsubstituted R 8 -C(O)-C 0-8 alky
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2- 8 -alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted R 8 -OC 0-8 alkylene-, substituted or unsubstituted R 8 -C(O)-C 0-8 alkylene-, substituted or unsubstituted R 8 -OC(O)-C 0-8 Alkylene-, substituted or unsubstituted R 8 -C(O)-OC 0-8 alkylene-, substituted or unsub
  • R 8 , R 9 , and R 10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkynyl , Substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted 5-10 membered aromatic heterocyclic ring base;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, trifluoromethyl, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-8 Alkynyl
  • substituted substituents are each independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methanesulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, aminosulfonyl, methyl Sulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, formylamino, C 1-8 alkyl, C 2-8 chain Alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 5-10 aryl, 5-10 membered aromatic heterocyclic group, C 1-8 alkyloxy, C 1-8 alkylcarbonyl, C 1-8 alkyl Oxycarbonyl, C 1-8 alkylcarbonyloxy, C 1-8 alkylamido, C 1-8 alkylaminocarbonyl, C 1-8 alkylureido, C 1
  • 5-10 membered aromatic heterocyclic group, 5-14 membered aromatic heterocyclic group, and 3-8 membered heterocyclic group may independently contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected From N, O, S;
  • the compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof the preferred compound is represented by formula IA;
  • R 1 is independently selected from phenyl, naphthyl, 5-14 membered aromatic heterocyclic group
  • phenyl, naphthyl or 5-14 membered aromatic heterocyclic group is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, and the substituents are selected from deuterium, halogen, cyano, nitro Group, azido, hydroxyl, mercapto, amino, carboxylic acid, carbamoyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1-6 alkyl, halogen Substituted C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen-substituted C 2-6 alkenyl, halogen-substituted C 2-6 alkynyl, substituted or Unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, R 8 -C 1-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 alkylene-OC 1-6
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, hydroxyl, mercapto, amino, carboxylic acid, carbamoyl, aminosulfonyl, C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen-substituted C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Substituted or unsubstituted phenyl, R 8 -C 1-6 alkylene-, substituted or unsubstituted phenyl, R 8 -C 0-6 alkylene-OC 1-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 alkylene-C(O)-C 0-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 alkylene-OC(O)-C 0-6 alkylene-, R 8
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl , Substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine;
  • R 9 and R 10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, and C 2-6 alkynyl;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, halogen Substituted C 2-6 alkenyl, halogen substituted C 2-6 alkynyl;
  • the aforementioned optionally substituted substituents are each independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, and aminosulfonyl , Mesylate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl, methylamino, dimethyl Amino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, phenyl, naphthyl, 5- 6-membered aromatic heterocyclic group, the substituents include mono- or poly-substituted;
  • halogens are each independently selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the halogen substitutions include single substitution or multiple substitution;
  • the above 5-6 membered aromatic heterocyclic group may contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from N, O, S;
  • the compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the general formula IA1;
  • R 1 is independently selected from the following aromatic ring groups or aromatic heterocyclic groups: phenyl, naphthyl, pyridyl, quinolinyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, acridinyl, pyrrole Group, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl;
  • aromatic ring groups or aromatic heterocyclic groups are unsubstituted or substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, and the substituents are selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, Hydroxy, mercapto, amino, carboxylic acid, carbamoyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 Alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen-substituted C 2-6 alkenyl, halogen-substituted C 2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3-6 Cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, R 8 -C 1-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 alkylene-OC 1-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 Alkylene-C
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, hydroxyl, mercapto, amino, carboxylic acid, carbamoyl, aminosulfonyl, C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen-substituted C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Substituted or unsubstituted phenyl, R 8 -C 1-6 alkylene-, substituted or unsubstituted phenyl, R 8 -C 0-6 alkylene-OC 1-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 alkylene-C(O)-C 0-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 alkylene-OC(O)-C 0-6 alkylene-, R 8
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl , Substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine;
  • R 9 and R 10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, and C 2-6 alkynyl;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, halogen Substituted C 2-6 alkenyl, halogen substituted C 2-6 alkynyl;
  • the aforementioned optionally substituted substituents are each independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, and aminosulfonyl , Mesylate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl, methylamino, dimethyl Amino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, phenyl, naphthyl, 5- 6-membered aromatic heterocyclic group, the substituents include mono- or poly-substituted;
  • halogens are each independently selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the halogen substituents include mono- or poly-substituted;
  • the above-mentioned 5-6 membered aromatic heterocyclic group may contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from N, O, S;
  • the compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the general formula IA1a;
  • R 11a , R 11b , R 11c , R 11d , R 11e are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, ethyl Sulfonyl, propanesulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, aminosulfonyl, mesylate, ethanesulfonate, propanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate , Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, acetamido, carbamoyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino , Diethylamino, carboxyl, methyl, eth
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl , Substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine;
  • R 9 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkynyl;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methanesulfonyl, ethylsulfonyl, Propanesulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, aminosulfonyl, mesylate, ethanesulfonate, propanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, methoxy Group, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid, methyl, ethyl, propyl, isopropyl Group, butyl, pentyl,
  • R 3 and R 4 are independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkynyl substituted with hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, and halogen;
  • the aforementioned substituted substituents are each independently selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, and benzenesulfonyl , Aminosulfonyl, mesylate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl, methylamino, dimethyl Amino, ethylamino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, phenyl, naphthalene Group, 5-6 membered aromatic heterocyclic group, the substituents include mono-substituted or multi-substi
  • halogens are each independently selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the halogen substituents include mono- or poly-substituted;
  • the above 5-6 membered aromatic heterocyclic group may contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from N, O, S;
  • the compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by general formula IA2;
  • R 11a , R 11b , R 11c , R 11d , R 11e are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, ethyl Sulfonyl, propanesulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, aminosulfonyl, mesylate, ethanesulfonate, propanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate , Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, acetamido, carbamoyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino , Diethylamino, carboxyl, methyl, eth
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl , Substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine;
  • R 9 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkynyl;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methanesulfonyl, ethylsulfonyl, Propanesulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, aminosulfonyl, mesylate, ethanesulfonate, propanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, methoxy Group, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid, methyl, ethyl, propyl, isopropyl Group, butyl, pentyl,
  • R 3 and R 4 are independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkynyl substituted with hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, and halogen;
  • the aforementioned substituted substituents are each independently selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, and benzenesulfonyl , Aminosulfonyl, mesylate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl, methylamino, dimethyl Amino, ethylamino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, phenyl, naphthalene Group, 5-6 membered aromatic heterocyclic group, the substituents include mono-substituted or multi-substi
  • halogens are each independently selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the halogen substituents include mono- or poly-substituted;
  • the above 5-6 membered aromatic heterocyclic group may contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from N, O, S;
  • the compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof, the preferred compound is represented by the general formula IB;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 is independently selected from the following aromatic ring groups or aromatic heterocyclic groups: phenyl, naphthyl, pyridyl, quinolinyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, acridinyl, pyrrole Group, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl;
  • aromatic ring groups or aromatic heterocyclic groups are unsubstituted or substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, and the substituents are selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, Hydroxy, mercapto, amino, carboxylic acid, carbamoyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 Alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen-substituted C 2-6 alkenyl, halogen-substituted C 2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3-6 Cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, R 8 -C 1-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 alkylene-OC 1-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 Alkylene-C
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, hydroxyl, mercapto, amino, carboxylic acid, carbamoyl, aminosulfonyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl, R 8 -C 1-6 Alkyl-, substituted or unsubstituted phenyl, R 8 -C 0-6 alkylene-OC 1-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 alkylene-C(O)-C 0- 6 alkylene-, R 8 -C 0-6 alkylene-OC(O)-C 0-6 alkylene-, R 8 -C 0-6 alkylene-C(O)-OC 0- 6 alkylene
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl , Substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine;
  • R 9 and R 10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, and C 2-6 alkynyl;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halogen-substituted C 1-6 alkyl, halogen Substituted C 2-6 alkenyl, halogen substituted C 2-6 alkynyl;
  • the aforementioned optionally substituted substituents are each independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, and aminosulfonyl , Mesylate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl, methylamino, dimethyl Amino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, phenyl, naphthyl, 5- 6-membered aromatic heterocyclic group, the substituents include mono- or poly-substituted;
  • halogens are each independently selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the halogen substituents include mono- or poly-substituted;
  • the above 5-6 membered aromatic heterocyclic group may contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from N, O, S;
  • the compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the general formula IB1;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 12a , R 12b , R 12c , R 12d , R 12e are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, ethyl Sulfonyl, propanesulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, aminosulfonyl, mesylate, ethanesulfonate, propanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate , Trifluoromethyloxy, acetylamino, carbamoyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid group, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen-substitute
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl , Substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine;
  • R 9 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkynyl;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methanesulfonyl, isopropylsulfonyl , Benzenesulfonyl, aminosulfonyl, mesylate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl , Methylamino, dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid group, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen-substituted C 1-4 alkyloxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, substituted or unsubstit
  • R 3 and R 4 are independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkynyl substituted with hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, and halogen;
  • the aforementioned substituted substituents are each independently selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, and benzenesulfonyl , Aminosulfonyl, methanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl, methylamino , Dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, phenyl, naphthalene Group, 5-6 membered aromatic heterocyclic group, the substituents include mono-substituted or multi-sub
  • halogens are each independently selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the halogen substituents include mono- or poly-substituted;
  • the aforementioned 5-6 membered aromatic heterocyclic group may contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from N, O, and S.
  • the compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the general formula IB1a;
  • R 5 , R 6 , and R 7 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkenyl , Halogen-substituted C 2-4 alkynyl, C 2-4 alkynyl, substituted or unsubstituted cyclopropanyl, substituted or unsubstituted cyclobutanyl, substituted or unsubstituted cyclopentyl, substituted or unsubstituted Cyclohexyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted phenyl C 1-4 alkylene Group
  • R 12a , R 12b , R 12c , R 12d , R 12e are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, ethyl Sulfonyl, propanesulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, aminosulfonyl, mesylate, ethanesulfonate, propanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate , Acetylamino, carbamoyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy , Halogen-substituted C 1-4 alkoxy, C
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl , Substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine;
  • R 9 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkynyl;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methanesulfonyl, ethylsulfonyl, Propanesulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, aminosulfonyl, mesylate, ethanesulfonate, propanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, acetamido , Carbamoyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkyloxy, C 2-4 alkeny
  • R 3 and R 4 are independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkynyl substituted with hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, and halogen;
  • the aforementioned substituted substituents are each independently selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, and benzenesulfonyl , Aminosulfonyl, methanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl, methylamino , Dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, the substitution
  • the group includes single substitution or multiple substitution;
  • halogens are each independently selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the halogen substituents include mono- or poly-substituted.
  • R 5 , R 6 , and R 7 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkenyl , Halogen-substituted C 2-4 alkynyl, C 2-4 alkynyl, substituted or unsubstituted cyclopropanyl, substituted or unsubstituted cyclobutanyl, substituted or unsubstituted cyclopentyl, substituted or unsubstituted Cyclohexyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine, substituted or unsubstituted phenyl C 1-4 alkylene Group
  • R 12a , R 12b , R 12c , R 12d , R 12e are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, ethyl Sulfonyl, propanesulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, aminosulfonyl, mesylate, ethanesulfonate, propanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate , Acetylamino, carbamoyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy , Halogen-substituted C 1-4 alkoxy, C
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, substituted or unsubstituted phenyl , Substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrazine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyridazine;
  • R 9 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkynyl;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d are independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methanesulfonyl, ethylsulfonyl, Propanesulfonyl, isopropylsulfonyl, benzenesulfonyl, aminosulfonyl, mesylate, ethanesulfonate, propanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, acetamido , Carbamoyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkyloxy, C 2-4 alkeny
  • R 3 and R 4 are independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, and C 2-4 alkynyl substituted with hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, and halogen;
  • the aforementioned substituted substituents are each independently selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, and benzenesulfonyl , Aminosulfonyl, methanesulfonate, isopropylsulfonate, benzenesulfonate, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, acetamido, carbamoyl, methylamino , Dimethylamino, diethylamino, carboxylic acid, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, the substitution
  • the group includes single substitution or multiple substitution;
  • halogens are each independently selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and the halogen substituents include mono- or poly-substituted;
  • the pharmaceutically acceptable salt described in the present invention is a salt formed by a compound of the present invention and an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, maleic acid, lactic acid, methyl Sulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, or trifluoroacetic acid.
  • an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, maleic acid, lactic acid, methyl Sulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, or trifluoroacetic acid.
  • it is hydrochloric acid, hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • the compound according to any one of the first aspect of the present invention is preferably a compound selected from the following:
  • the second aspect of the technical solution of the present invention provides a method for preparing the compound of any one of the first aspect of the present invention, which comprises the following steps:
  • the third aspect of the technical solution of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically and/or preventively effective amount of the compound according to any one of the first aspect of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one One or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the fourth aspect of the present invention provides the compound described in any one of the first aspect of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition described in any one of the third aspect of the present invention is prepared for treatment and or prevention with IDO /TDO activity is too high or IDO/TDO overexpression related diseases or conditions in medicine.
  • the diseases or conditions associated with excessive IDO/TDO activity or IDO/TDO overexpression include the following diseases or conditions: tumors.
  • the fourth aspect of the present invention also provides the compound according to any one of the first aspect of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to any one of the third aspect of the present invention when prepared for treatment and/or prevention Use in tumor medicine.
  • the fourth aspect of the present invention also provides the compound according to any one of the first aspect of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to any one of the third aspect of the present invention in the preparation of IDO/TDO inhibitors use.
  • any aspect of the present invention or any one of the aspects are equally applicable to any other aspect or any one of the other aspects, as long as they are not inconsistent with each other, of course, when applicable to each other If necessary, the corresponding features can be modified appropriately.
  • the “any item” refers to any sub-aspect of the first aspect of the present invention.
  • it is also Has a similar meaning.
  • alkyl refers to an alkyl group having a specified number of carbon atoms, which can be a linear or branched alkyl group, and an alkyl group refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, such as the
  • C 1-8 alkyl group refers to an alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8 carbon atoms, which may include C 1-7 alkyl, C 2-7 alkyl, C 3-7 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkyl, C 3-6 alkyl, C 3-8 alkyl, C 3-7 alkyl, C 1-4 alkyl, etc.
  • the sub-range of groups, and preferred specific groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, heptyl Base, octyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-
  • C 1-6 alkyl group refers to an alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5, and 6 carbon atoms, which may include C 1-5 alkyl, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkyl group, C 2-5 alkyl group, C 2-4 alkyl group, C 3-6 alkyl group, C 3-5 alkyl group, C 3-4 alkyl group and the like represent a sub-range group, and Preferred specific groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, 1,1-dimethylpropyl , 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-ethyl-2-methyl Propyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbuty
  • C 1-4 alkyl group refers to an alkyl group having 1, 2, 3, and 4 carbon atoms, which may include C 1-3 alkyl, C 1-2 alkyl, and C 2-4 alkyl.
  • Alkyl groups can be substituted or unsubstituted, for example, the "C 1-8 alkoxy”, “C 1-6 alkoxy”, “C 1-4 alkoxy”, “C 1-8 alkoxy”, “C 1-8 alkoxy”, “C 1-8 alkyloxycarbonyl”, “C 1-8 alkyloxycarbonyl”, “C 1-8 alkylcarbonyloxy”, “C 1-8 alkylamido”, “C 1-8 alkylaminocarbonyl”, “ C 1-8 alkyl ureido ",” C 1-8 alkyl-carbonyl group ",” C 1-8 alkylamino "in the” C 1-8 alkyl "means 1 carbon atoms,
  • the alkyl groups of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 may include C 1-7 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkyl, C 2-5 alkyl, C 2- 4 alkyl groups, C 3-6 alkyl groups, C 3-5 alkyl groups, C 1-4 alkyl groups and other sub-range
  • alkylene refers to an alkyl group having a specified number of carbon atoms, which can be a straight or branched chain alkyl group, where "alkyl” refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group Group, as defined above.
  • the alkylene group is based on the alkyl group, one of the hydrogen atoms has been replaced by another group, and the substitution can occur at any point of attachment that can be used.
  • the "C 0-8 alkylene group” refers to an alkyl group with 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8 carbon atoms, but one hydrogen atom in the alkyl chain is Other groups are substituted.
  • the alkylene group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent may be substituted with one or more substituent groups at any available attachment point.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond.
  • C 2-8 alkenyl group refers to a straight chain or branched chain alkenyl group containing 2-8 carbons.
  • the "C 2-6 alkenyl group” refers to a straight or branched chain alkenyl group containing 2-6 carbons.
  • C 2-4 alkenyl group refers to a straight chain or branched chain alkenyl group containing 2 to 4 carbons.
  • Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, for example, the "C 2-8 alkenyloxy”, “C 2-8 alkenyl amido”, “C 2-8 chain “C 2-8 alkenyl” in “ alkenylureido ".
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond.
  • C 2-8 alkynyl group refers to a straight or branched chain alkynyl group containing 2-8 carbons.
  • C 2-6 alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group containing 2-6 carbons.
  • C 2-4 alkynyl group refers to a straight or branched chain alkynyl group containing 2-4 carbons.
  • the alkynyl group can be substituted or unsubstituted.
  • substituted for example, the "C 2-8 alkynyloxy group”, “C 2-8 alkynyloxycarbonyl group”, “C 2-8 chain “ Alkynylureido " and "C 2-8 alkynyl” in "C 2-8 alkynylamino".
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent having a specified number of ring carbon atoms.
  • C 3-8 cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3, 4, 5, 6, 7, and 8 carbon atoms, which may include C 3-7 cycloalkyl, C 3- 4 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl and the like represent sub-range groups.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptatrienyl , More preferably cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Polycyclic cycloalkyls include spirocyclic, condensed, and bridged cycloalkyls.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a group of multiple rings that share one carbon atom (called a spiro atom) between single rings. These can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of shared spiro atoms between rings, spirocycloalkyls are classified into single spirocycloalkyls, bispirocycloalkyls or polyspirocycloalkyls.
  • Non-limiting examples of spirocycloalkyls include:
  • fused cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, where one or more rings may contain one or more double bonds, But no ring has a fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyls. Non-limiting examples of fused cycloalkyls include:
  • Bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have fully conjugated ⁇ electrons system. According to the composition of the ring, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls. Non-limiting examples of bridged cycloalkyls include:
  • the cycloalkyl ring can be fused to an aryl group, an aromatic heterocyclic group and a heterocyclic group, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group.
  • Non-limiting examples include:
  • Cycloalkyl groups can be optionally substituted or unsubstituted, such as the "C 3-8 cycloalkyloxycarbonyl group", “C 3-8 cycloalkylamido group", “C 3-8 cycloalkyl group”
  • the "C 3-8 cycloalkyl group” in the “aminocarbonyl group” refers to a cycloalkyl group having 3, 4, 5, 6, 7, and 8 carbon atoms, which may include C 3-6 cycloalkyl, C 3- 5 -cycloalkyl, C 4-5 cycloalkyl, etc.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl , More preferably cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • heterocyclic group refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, and sulfur heteroatoms, But not including the ring parts of -OO-, -OS-, -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, propylene oxide, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl and the like.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • “Spiroheterocyclic group” refers to a polycyclic heterocyclic group sharing one atom (called a spiro atom) between single rings, in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon . These can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more of the rings may contain one or more double bonds, but No ring has a fully conjugated ⁇ -electron system, in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, and sulfur heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon.
  • it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups.
  • fused heterocyclic groups include:
  • Bridged heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms that are not directly connected. These can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system , One or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, and sulfur heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. According to the ring composition, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic groups.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused on an aryl, aromatic heterocyclic and cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group.
  • Non-limiting examples include:
  • 3-8 membered heterocyclic group refers to a ring group containing 3 to 8 ring atoms, including monocyclic or condensed ring groups, in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen Or sulfur heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. These rings can also have one or more double bonds, but these rings do not have a fully conjugated ⁇ -electron system. Including alkyl groups containing 3 carbon atoms and 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • Preferred specific groups are 1,3-epoxypropane, 1,3-cycloaziryl, 1 ,3-Sulfuryl, 4,5-tetrahydrooxazolyl; an alkyl group containing 4 carbon atoms and 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, preferably specific groups such as tetrahydrofuranyl , Pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl; alkyl groups containing 5 carbon atoms and 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • Preferred specific groups are piperidinyl, high Piperazinyl.
  • 3-6 membered heterocyclic group refers to a ring group containing 3 to 6 ring atoms, including monocyclic or condensed ring groups, in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen Or sulfur heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. These rings can also have one or more double bonds, but these rings do not have a fully conjugated ⁇ -electron system. Including alkyl groups containing 3 carbon atoms and 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, such as "3-8 membered heterocyclyloxy", “3-8 membered heterocyclylaminocarbonyl", "3-8 membered
  • the "3-8 membered heterocyclic group” in “heterocyclylureido” refers to a heterocycloalkyl group containing 3-8 carbon atoms and one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur", Refers to a cyclic heteroalkyl group with a specified number of ring atoms, including monocyclic or condensed ring groups, in the ring, with 3 to 8 ring atoms, of which 1 to more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or sulfur Heteroatoms, the remaining ring atoms are carbon; these rings can also have one or more double bonds, but these rings do not have a fully conjugated ⁇ -electron system; including 3 carbon atoms and 1 to 2 selected from nitrogen, Oxygen and sulfur hetero
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, a ring that shares adjacent pairs of carbon atoms) group, a polycyclic ring with a conjugated ⁇ -electron system (that is It has a ring) group with adjacent pairs of carbon atoms.
  • C 5-10 aryl refers to an aryl group containing 5-10 all-carbon atoms. Examples of aryl groups include but are not limited to phenyl, Naphthyl etc.
  • the aryl ring may be fused on an aromatic heterocyclic group, a heterocyclic group or a cycloalkyl ring, wherein the aryl ring is connected to the parent structure.
  • Non-limiting examples include:
  • the aryl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • C 5-10 aryloxy “C 5-10 aryl amido”, “C 5-10 aryl” oxycarbonyl group ",” C 5-10 aryl group “in the” C 5-10 aryl "refers to an all-carbon 5-10 aryl, examples of aryl groups include but are not limited to, phenyl, naphthyl and the like contained.
  • aromatic heterocyclic group refers to a heterocyclic aromatic system containing 1 to 4 heteroatoms, and the heteroatoms include nitrogen, oxygen and sulfur heteroatoms.
  • heteroatoms include nitrogen, oxygen and sulfur heteroatoms.
  • 5-6 membered aromatic heterocyclic group refers to a heterocyclic aromatic system containing 5-6 ring atoms
  • 5-10 membered aromatic heterocyclic group refers to a heterocyclic aromatic system containing 5-10 A heterocyclic aromatic system with three ring atoms
  • 5-14 membered aromatic heterocyclic group refers to a heterocyclic aromatic system containing 5-14 ring atoms.
  • aryl groups containing 1 carbon atom and 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur preferably specific groups such as tetrazolyl; containing 2 carbon atoms and 3 heteroatoms selected from nitrogen and oxygen , Sulfur heteroatom aryl, preferred specific groups such as 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl; containing 3 A carbon atom and 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur are aryl groups, preferably specific groups such as imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl; containing 4 An aryl group with two carbon atoms and 1-2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • Preferred specific groups are pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl; containing 5 An aryl group containing six carbon atoms and one heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • Preferred specific groups are pyridyl, preferably pyridyl; containing 6 carbon atoms and three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur
  • the preferred specific group is benzotriazole group; the aryl group containing 7 carbon atoms and 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, the preferred specific group is benzimidazolyl, Benzopyrazolyl; an aryl group containing 8 carbon atoms and 1-2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • Preferred specific groups are indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, Benzopyrazinyl, benzopyrimidinyl, and benzopyridazinyl; aryl groups containing 9 carbon atoms and 1 heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, and preferred specific groups such as quinolinyl, iso Quinolinyl; an aryl group containing 13 carbon atoms and one heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, a preferred specific group such as acridine.
  • the aromatic heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, as mentioned in the present invention, "5-10 membered aromatic heterocyclyloxy”, “5-10 membered aromatic heterocyclyl amido”, " The "5-10 membered aromatic heterocyclic group” in the “5-10 membered aromatic heterocyclic amino group” refers to a heterocyclic aromatic system containing 5-10 ring atoms.
  • halogen substituted C 1-8 alkyl As mentioned in the present invention, the terms "halogen substituted C 1-8 alkyl”, “halogen substituted C 1-6 alkyl”, “halogen substituted C 1-4 alkyl”, “halogen substituted C 1-8 alkoxy”, “halogen substituted C 1-6 alkoxy”, “halogen substituted C 1-4 alkoxy”, “halogen substituted C 2-6 alkenyl”, “halogen substituted “C 2-4 alkenyl”, “halogen-substituted C 2-6 alkynyl”, “halogen-substituted C 2-4 alkynyl”, halogen is independently selected from: fluorine, chlorine, bromine or iodine .
  • C 1-8 alkyl C 1-6 alkyl
  • C 1-4 alkyl C 1-8 alkoxy
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy
  • C Specific explanations of " 1-4 alkoxy”, “C 2-6 alkenyl”, “C 2-4 alkenyl”, “C 2-6 alkynyl” and “C 2-4 alkynyl” can be any one or more halogens that conform to the molecular formula.
  • Independently selected means that there is no consistency or dependence between different individuals in the act of selecting a substituent group, and each individual independently selects a substituent group within the specified definition.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1-3 hydrogen atoms independently of each other replaced by a corresponding number of substituents.
  • the term "effective amount” refers to a dose that can achieve treatment and/or prevention of the disease or condition described in the present invention in a subject.
  • composition can also refer to a “composition”, which can be used to achieve the treatment and/or prevention of the disease or condition of the present invention in a subject, especially a mammal .
  • the term "subject” may refer to a patient or other animal, especially a mammal, that receives a compound of formula I of the present invention or a pharmaceutical composition thereof to treat and/or prevent the disease or condition of the present invention , Such as people, dogs, monkeys, cows, horses, etc.
  • the term "disease and/or disorder” refers to a physical state of the subject, which is related to the disease and/or disorder described in the present invention.
  • the disease and/or disorder described in the present invention can refer to a physical state, such as a physical state with high blood sugar, or a disease state, such as a disease state such as hyperglycemia, diabetes, etc.
  • a physical state such as a physical state with high blood sugar
  • a disease state such as a disease state such as hyperglycemia, diabetes, etc.
  • % refers to a weight/weight percentage, especially when describing solid matter.
  • the "%” can refer to a weight/volume percentage (for the case where a solid is dissolved in a liquid) or a volume/volume percentage (for a case where a liquid is dissolved in a liquid).
  • the term "pharmaceutically acceptable”, for example, when describing “pharmaceutically acceptable salt”, means that the salt is not only physiologically acceptable to the subject, but also refers to the use in pharmacy. Valuable synthetic substances, such as intermediate salts formed during chiral resolution. Although such intermediate salts cannot be directly administered to subjects, the salts can be used to obtain the final product of the present invention. kick in.
  • Another aspect of the present invention also relates to a pharmaceutical composition using the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition can be prepared according to methods known in the art.
  • the compound of the present invention can be combined with one or more pharmaceutically acceptable solid or liquid excipients and/or adjuvants to prepare any dosage form suitable for human or animal use.
  • the content of the compound of the present invention in its pharmaceutical composition is usually 0.1-95% by weight.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing it can be administered in a unit dosage form, and the route of administration can be enteral or parenteral, such as oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, nasal, oral mucosa, eyes, lungs and Respiratory tract, skin, vagina, rectum, etc.
  • the dosage form for administration may be a liquid dosage form, a solid dosage form or a semi-solid dosage form.
  • Liquid dosage forms can be solutions (including true solutions and colloidal solutions), emulsions (including o/w type, w/o type and double emulsion), suspensions, injections (including water injections, powder injections and infusions), eye drops Tablets, nasal drops, lotions and liniments;
  • solid dosage forms can be tablets (including ordinary tablets, enteric-coated tablets, buccal tablets, dispersible tablets, chewable tablets, effervescent tablets, orally disintegrating tablets), capsules ( Including hard capsules, soft capsules, enteric-coated capsules), granules, powders, pellets, dripping pills, suppositories, films, patches, air (powder) sprays, sprays, etc.; semi-solid dosage forms can be ointments, Gels, pastes, etc.
  • the compounds of the present invention can be made into ordinary preparations, and can also be made into slow-release preparations, controlled-release preparations, targeted preparations and various microparticle delivery systems.
  • the diluent can be starch, dextrin, sucrose, glucose, lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, microcrystalline cellulose, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, etc.
  • the humectant can be water, ethanol, iso Propanol, etc.
  • the binder can be starch syrup, dextrin, syrup, honey, glucose solution, microcrystalline cellulose, acacia syrup, gelatin syrup, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose Base cellulose, ethyl cellulose, acrylic resin, carbomer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, etc.
  • the disintegrant can be dry starch,
  • the tablets can also be further made into coated tablets, such as sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, or double-layer tablets and multilayer tablets.
  • the active ingredient of the compound of the present invention can be mixed with a diluent and a co-solvent, and the mixture can be directly placed in a hard capsule or a soft capsule. It is also possible to prepare the compound of the present invention as an active ingredient with diluents, binders, and disintegrants into granules or pellets, and then place them in hard or soft capsules.
  • the various diluents, binders, wetting agents, disintegrants, and cosolvents used to prepare the compound tablets of the present invention can also be used to prepare the compound capsules of the present invention.
  • solubilizer, cosolvent, pH regulator, and osmotic pressure regulator commonly used in the art can be poloxamer, lecithin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, etc.
  • the pH regulator can be phosphate, acetate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • the osmotic pressure regulator can be It is sodium chloride, mannitol, glucose, phosphate, acetate, etc.
  • mannitol, glucose, etc. can also be added as proppants.
  • coloring agents if necessary, coloring agents, preservatives, perfumes, flavoring agents or other additives can also be added to the pharmaceutical preparations.
  • the drug or pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any known administration method.
  • the dosage of the compound pharmaceutical composition of the present invention can vary widely in accordance with the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the individual conditions of the patient or animal, the route of administration, and the dosage form.
  • the appropriate daily dose range of the compound of the present invention is 0.001-150 mg/Kg body weight, preferably 0.1-100 mg/Kg body weight, more preferably 1-60 mg/Kg body weight, and most preferably 1-30 mg/Kg body weight.
  • the above dosage can be administered in one dosage unit or divided into several dosage units, depending on the doctor's clinical experience and the dosage regimen including the use of other treatment methods.
  • the compound or composition of the present invention can be taken alone or in combination with other therapeutic drugs or symptomatic drugs.
  • the compound of the present invention has a synergistic effect with other therapeutic drugs, its dosage should be adjusted according to the actual situation.
  • Such ortho-carbonylamino substituted benzene derivatives have strong IDO inhibitory activity (the IC 50 of the strongest inhibitory activity is 10 -12 mol/L) and moderate TDO inhibitory activity.
  • the compound has a choice for the inhibitory activity of IDO and TDO Sex. Comparing the activity data of the compound of the present invention with the activity data of the comparative compound, we concluded that the structure-activity relationship is as follows:
  • the IDO inhibitory activity of the ring-opening compound with the same substituent group is higher than that of the corresponding closed-ring compound (about 100 times stronger).
  • the element S is very important for maintaining the inhibitory activity of IDO, and the presence of element S is the most ideal state of this framework. In contrast, when the position of element S is selected from O, N, or C, the IDO inhibitory activity of the ring-opening and ring-closing compounds is almost lost.
  • the R 1 group on the left side of the skeleton must be an aromatic group to have IDO inhibitory activity.
  • the R 1 group is other non-aromatic group, there is no or weak IDO inhibitory activity.
  • R 1 is an aromatic group, the best choice for its substituent is para-substituted and tends to be lipophilic, and the electron withdrawing group is slightly better than the electron donating group.
  • the hydrophilic group is connected to the chain end and still has strong IDO inhibitory activity.
  • the R 2a , R 2b , R 2c , and R 2d substituent groups on the aromatic group on the right side of the skeleton tend to be small groups and fat-soluble groups.
  • n can be selected from 0, 1, 2.
  • the direct connection between the carbonyl group and the benzene ring is best, but 1-2 CH 2 is also allowed between the carbonyl group and the benzene ring.
  • Compounds whose terminal groups are carboxylic acids, amides, and esters all have IDO inhibitory activity.
  • Such compounds have good pharmaceutical properties and growth inhibitory effects of subcutaneous transplanted tumors in mice, and can be used to prepare tumor prevention and treatment drugs related to IDO/TDO-mediated immune evasion.
  • All compounds in the present invention have novel chemical structures. Most of them have strong in vitro IDO inhibitory activity (IC 50 ⁇ 10 ⁇ M), and more than 70 compounds have in vitro IDO inhibitory activity IC 50 of 1 ⁇ 10 -6 mol/L or less.
  • the IDO inhibitory activity IC 50 of 12 compounds reached or less than 1 ⁇ 10 -8 mol/L in vitro; the IC 50 IDO inhibitory activity of 7 compounds reached or less than 1 ⁇ 10 -9 mol/L; 4 The IC 50 value of one compound reached or was less than 1 ⁇ 10 -10 mol/L, and the IC 50 value of one compound reached or was less than 1 ⁇ 10 -11 mol/L, which was stronger than all IDOs reported in the literature Small molecule inhibitors.
  • the two selected compounds (IPK-003 and IPK-074) in the mouse B16F10 melanin subcutaneous xenograft tumor model have tumor inhibition rates greater than 70%, and the treated mice did not show obvious hematological toxicity, and they were used in pharmacy animal models. Has a very good exposure (AUC).
  • This research content provides a class of IDO/TDO inhibitors with novel structure and strong activity, which can be used to prepare drugs for the prevention and treatment of cancer or tumors and related diseases.
  • the five compounds excluded in the present invention are used as human leukocyte elastase inhibitors or intermediates in chemical methodology in the prior art, and they are not related to tumor treatment.
  • FIG. 1 Plasma IPK-003 plasma concentration-time curve in mice after oral administration of IPK-074 (30 mg/kg) and intravenous injection of IPK-003 (3.16 mg/kg).
  • FIG. 1 Tumor tissue size after subcutaneous transplantation of melanoma B16F10 in mice treated with IPK-003 and IPK-074.
  • FIG. 3 Tumor weight after IPK-003 and IPK-074 treatment mice subcutaneously transplanted melanoma B16F10.
  • Blank control group cyclophosphamide group
  • IPK-074 IP/30mg intraperitoneal injection dose 30mg/kg
  • IPK-074 IP/60mg intraperitoneal injection dose 60mg/kg
  • IPK-074 PO/30mg oral dose 30mg/ kg
  • IPK-074 PO/60mg oral dose 60mg/kg
  • IPK-003 IP/30mg pertoneal injection dose 30mg/kg
  • IPK-003 IP/60mg peripheral injection dose 60mg/kg
  • IPK-003 PO/30mg oral dose 30mg/kg
  • IPK-003 PO/60mg oral dose 60mg/kg
  • IPK-003 PO/60mg oral dose 60mg/kg
  • Compared with the blank control group **p ⁇ 0.05, **p ⁇ 0.01, ***p
  • FIG. 4 Body weight changes of mice treated with IPK-003 and IPK-074 after subcutaneous transplantation of melanoma B16F10.
  • Blank control group cyclophosphamide group
  • IPK-074 IP/30mg intraperitoneal injection dose 30mg/kg
  • IPK-074 IP/60mg intraperitoneal injection dose 60mg/kg
  • IPK-074 PO/30mg oral dose 30mg/ kg
  • IPK-074 PO/60mg oral dose 60mg/kg
  • IPK-003 IP/30mg peripheral injection dose 30mg/kg
  • IPK-003 IP/60mg peripheral injection dose 60mg/kg
  • IPK-003 PO/30mg oral dose 30mg/kg
  • IPK-003 PO/60mg oral dose 60mg/kg
  • IPK-003 PO/60mg oral dose 60mg/kg
  • IPK-003, IPK-074 treatment of mice subcutaneously transplanted melanoma B16F10 mouse blood leukocyte content Blank control group, cyclophosphamide group, IPK-074 IP/30mg (intraperitoneal injection dose 30mg/kg), IPK-074 IP/60mg (intraperitoneal injection dose 60mg/kg), IPK-074 PO/30mg (oral dose 30mg/ kg), IPK-074 PO/60mg (oral dose 60mg/kg), IPK-003 IP/30mg (peritoneal injection dose 30mg/kg), IPK-003 IP/60mg (peritoneal injection dose 60mg/kg), IPK-003 PO/30mg (oral dose 30mg/kg), IPK-003 PO/60mg (oral dose 60mg/kg). Compared with the blank control group, *p ⁇ 0.05).
  • FIG. 6 The content of lymphocytes in the blood of mice treated with IPK-003 and IPK-074 after subcutaneous transplantation of melanoma B16F10.
  • Blank control group cyclophosphamide group, IPK-074 IP/30mg (intraperitoneal injection dose 30mg/kg), IPK-074 IP/60mg (intraperitoneal injection dose 60mg/kg), IPK-074 PO/30mg (oral dose 30mg/ kg), IPK-074 PO/60mg (oral dose 60mg/kg), IPK-003 IP/30mg (peritoneal injection dose 30mg/kg), IPK-003 IP/60mg (peritoneal injection dose 60mg/kg), IPK-003 PO/30mg (oral dose 30mg/kg), IPK-003 PO/60mg (oral dose 60mg/kg).
  • *p ⁇ 0.05 *p ⁇ 0.05.
  • FIG. 7 IPK-003, IPK-074 treatment of mice subcutaneously transplanted melanoma B16F10 mouse blood monocytes content. Blank control group, cyclophosphamide group, IPK-074 IP/30mg (intraperitoneal injection dose 30mg/kg), IPK-074 IP/60mg (intraperitoneal injection dose 60mg/kg), IPK-074 PO/30mg (oral dose 30mg/ kg), IPK-074 PO/60mg (oral dose 60mg/kg), IPK-003 IP/30mg (peritoneal injection dose 30mg/kg), IPK-003 IP/60mg (peritoneal injection dose 60mg/kg), IPK-003 PO/30mg (oral dose 30mg/kg), IPK-003 PO/60mg (oral dose 60mg/kg).
  • Figure 8 The content of neutrophils in the blood of mice treated with IPK-003 and IPK-074 after subcutaneous transplantation of melanoma B16F10. Blank control group, cyclophosphamide group, IPK-074 IP/30mg (intraperitoneal injection dose 30mg/kg), IPK-074 IP/60mg (intraperitoneal injection dose 60mg/kg), IPK-074 PO/30mg (oral dose 30mg/ kg), IPK-074 PO/60mg (oral dose 60mg/kg), IPK-003 IP/30mg (peritoneal injection dose 30mg/kg), IPK-003 IP/60mg (peritoneal injection dose 60mg/kg), IPK-003 PO/30mg (oral dose 30mg/kg), IPK-003 PO/60mg (oral dose 60mg/kg).
  • Example 48 4,5-Dichloro-2-((((((4'-(trifluoromethyl)benzyl)thio)carbonyl)amino)benzoic acid
  • Example 104 8-Methoxy-2-((4’-(trifluoromethyl)benzyl)thio)-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one
  • Example 132 6-Methoxy-2-((1'-methyl-1'-(3"-trifluoromethylphenyl)-methylene)thio)-4H-benzo[d] [1,3]oxazin-4-one

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了具有式(I)所示的化合物及其制备方法、药物组合物和用途。具体的说，本发明进一步公开了含有如式(I)所示化合物、药学上可接受的盐及其药物组合物，他们能抑制人吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)和/或人色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)的酶活性的作用，在制备用于治疗和/或预防与IDO/TDO活性过高或者过度表达有关的疾病或病症药物中的用途，如治疗肿瘤药物。本发明化合物具有较强的IDO抑制活性。(I)

Description

一类邻位羰基氨基取代苯衍生物、其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药开发技术领域，具体涉及一类具有IDO/TDO抑制活性的邻位羰基氨基取代苯衍生物及其制备方法、含有它们的药物组合物、及其作为IDO/TDO小分子抑制剂，这类化合物在制备抗肿瘤药物的用途。
背景技术
色氨酸(Tryptophan)是一种人体生长代谢的八种必需氨基酸之一，是人体合成蛋白质和神经递质(如5-羟色胺)等所必需的营养物质。体内的色氨酸通过两种代谢途径进行分解：少量的色氨酸(约5％)通过色氨酸羟化酶代谢生成5-羟色胺。主要的色氨酸(约95％)在吲哚胺2，3-双加氧酶(Indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)或色氨酸2，3-双加氧酶(Tryptophan 2，3-dioxygenase，TDO)的作用下代谢生成犬尿氨酸。犬尿氨酸则通过不同的途径进一步分解3-羟邻氨苯甲酸、喹啉酸或者犬尿喹啉酸等。犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸等参与淋巴细胞活性调节从而引起免疫系統被抑制。
吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1，EC1.13.11.42)是一种与色氨酸代谢有关的蛋白酶。人类的IDO1基因编码位于人类第8号染色体，由10个外显子和9个内含子组成，长度约15kb。人IDO1蛋白是由403个氨基酸残基组成，分子量大小约为42kDa。IDO1是一种含铁血红素单体蛋白，以超氧阴离子作为辅助因子，催化L-色氨酸吲哚环氧化裂解。虽然色氨酸代谢为犬尿氨酸，由IDO1与TDO共同完成，但是研究表明IDO1是色氨酸/犬尿氨酸途径的限速酶。2007年研究者也发现了吲哚胺2,3-双加氧酶2(Indoleamine 2,3-dioxygenase 2，IDO2)。IDO2基因位于IDO1基因的下游，IDO2与IDO1的基因序列高度相似。IDO2也能催化色氨酸的降解，但与IDO1相比，IDO2的活性较低，且不起主导作用。IDO2与IDO1密切相关，二者可能共同参与调控一些生理功能。
哺乳动物的IDO分布于肝脏以外的组织细胞内，包括巨噬细胞、树突状细胞DC、单核细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、肿瘤细胞及肿瘤相关细胞等。TDO则在肝脏中表达，对底物有较高的选择性。健康人体内，IDO1表达水平较低。
对怀孕小鼠模型研究发现，母胎体界面的合胞体滋养层细胞和抗原提呈细胞可以合成IDO，并且IDO表达的动态变化与胚胎形成一致，如果特异性阻断IDO的合成，则可导致小鼠流产，表明胎盘组织吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止对胎儿的免疫排斥反应。实验结果证明，吲哚胺2,3-双加氧酶在组织细胞中的高表达可导致该组织微环境的免疫系統被抑制，或称免疫被抑制或免疫检查点(immune check point)。导致免疫被抑制的机制之一是吲哚胺2,3-双加氧酶高表达造 成局部L-色氨酸耗竭，从而被周围的淋巴细胞通过GCN2等机制感受到，引起CD8+细胞毒性T细胞发生细胞周期停滞或凋亡。导致免疫被抑制的另一种机制是吲哚胺2,3-双加氧酶高表达造成犬尿氨酸升高，犬尿氨酸形成后可离开细胞进入细胞外基质，然后进入附近的淋巴细胞通过结合AHR转录因子对CD8+T细胞和调节性Treg细胞进行调节，CD8+细胞毒性T细胞的活性被抑制，而调节性Treg细胞的数量增多并且被激活，从而导致免疫被抑制。
IDO活化与多种疾病发病机制密切相关，在很多不同类型的肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶发生异常高表达，包括血液肿瘤和直结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、咽喉癌等实体瘤。肿瘤细胞可以募集表达IDO1的树突状细胞进入肿瘤微环境，所以在人类的多种肿瘤组织及引流淋巴结中也存在IDO1的高表达现象，如卵巢癌、肺癌、慢性淋巴细胞、白血病等其表达在抑制T细胞免疫、诱导肿瘤免疫耐受中发挥重要调节作用。吲哚胺2,3-双加氧酶异常高表达与肿瘤不良预后呈正相关。肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶的异常高表达可能是肿瘤细胞逃脱免疫监控的一种主要机制。
抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性有可能激活被抑制的免疫系统，达到抑制肿瘤生长的效果，所以吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂作为一种免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitor)引起了医药界很大的兴趣。色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)也在很多类型的肿瘤中发生异常高表达，有的肿瘤还呈现IDO和TDO双阳性，所以有人认为也可通过抑制TDO免疫检查点起到肿瘤治疗的目的。因为正常肝脏细胞表达TDO，尚不清楚TDO抑制剂是否会影响肝脏功能和正常的色氨酸代谢，但TDO敲除得小鼠模型未见异常，表明TDO抑制剂可能不会影响肝脏功能和正常的色氨酸代谢。IDO和TDO导致免疫被抑制的机理基本相同，所以IDO/TDO双特异抑制剂也同样引起了医药界的兴趣，IDO/TDO双特异抑制剂将适用于IDO阳性、TDO阳性、IDO/TDO双阳性的病人。但当机体处于感染、炎症时，IDO1的表达明显增加，炎症区域吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止过度的免疫反应，防止细胞组织受到过度的损伤。
色氨酸的犬尿氨酸代谢途径的很多代谢产物与精神分裂症，抑郁症，神经元退化有关，吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂可能也可用于这些疾病的治疗。犬尿氨酸在犬尿氨酸氨基转移酶的催化作用下可转化为犬尿喹啉酸，犬尿喹啉酸是一种NMDA拮抗剂，在精神分裂症病人的中枢神经中常见到较高的犬尿喹啉酸水平。喹啉酸具有神经毒性，可导致神经细胞凋亡和神经退化。吲哚胺2,3-双加氧酶不仅参与色氨酸代谢，还参与色氨等的代谢，5-羟色胺在吲哚胺2,3-双加氧酶的催化作用下可转化为5-羟吲哚乙酸，5-羟色胺下降可能是导致抑郁症的因素之一。
针对IDO/TDO的抑制剂，能够解放机体的防御系统，并帮助T细胞更好地攻击肿瘤，因此具有治疗广泛类型肿瘤的潜力，IDO/TDO抑制剂具有广阔的应用前景，但迄今为止没有IDO/TDO抑制剂上市，因此，寻找和开发新型高效的IDO抑制剂具有重要的理论意义和应用价值。目前吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的研发包括NewLink公司的Indoximod，NLG-919(IDO/TDO双特异性)，Incyte公司的 Epacadostat(INCB024360)，以及BMS，Pfizer，Flexus，Iomet,Iteos,Curadev等公司的IDO或TDO抑制剂。
为了发现更具成药性、抑制活性更高的IDO/TDO小分子抑制剂，发明人在一系列研究后发现一类邻位羰基氨基取代苯衍生物，对吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和/或色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)具有很高的抑制活性，并且在药代动物模型中具有非常好的暴露量(AUC)，及较小的体外细胞毒性，及对小鼠B16F10黑色素皮下移植瘤模型非常好的生长抑制效果。该类化合物能够有效抑制IDO的活性，可广泛应用于治疗或预防癌症或肿瘤等疾病。
另，本发明排除的五个化合物的结构式如下：
Figure PCTCN2020080517-appb-000001
上述五个化合物出自下面的三篇文章，文章中主要体现为合成化合物作为人白细胞弹性蛋白酶抑制剂或者化学方法学的中间体，均与肿瘤治疗无关。
1,Design and synthesis of 4H-3,1-benzoxazin-4-ones as potent alternate substrate inhibitors of human leukocyte elastase.
Krantz A,Spencer RW,Tam TF,Liak TJ,Copp LJ,Thomas EM,Rafferty SP.
J Med Chem.1990,33(2):464-79.
2,2-Amino-and 2-alkylthio-4H-3,1-benzothiazin-4-ones:Synthesis,interconversion and enzyme inhibitory activities
Haecker,Hans-Georg；Grundmann,Florian；Lohr,Friederike；Ottersbach,Philipp A.；Zhou,Jing；Schnakenburg,Gregor；Guetschow,Michael
Molecules(2009),14(1),378-402.
3,Carbon-13 nuclear magnetic resonance and reactivity of 4H-3,1-benzoxazin-4-ones
Robinson,Valerie J.；Spencer,Robin W.
Canadian Journal of Chemistry(1988),66(3),416-19.
参考文献：
1.Austin,C.J.；Mizdrak,J.；Matin,A.；Sirijovski,N.；Kosim-Satyaputra,P.；Willows,R.D.；Roberts,T.H.；Truscott,R.J.；Polekhina,G.；Parker,M.W.；Jamie,J.F.,Optimised expression and purification of recombinant human indoleamine 2,3-dioxygenase.Protein Expr Purif 2004,37(2),392-8.
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6.Yue,E.W.；Douty,B.；Wayland,B.；Bower,M.；Liu,X.；Leffet,L.；Wang,Q.；Bowman,K.J.；Hansbury,M.J.；Liu,C.；Wei,M.；Li,Y.；Wynn,R.；Burn,T.C.；Koblish,H.K.；Fridman,J.S.；Metcalf,B.；Scherle,P.A.；Combs,A.P.,Discovery of potent competitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity and efficacy in a mouse melanoma model.J Med Chem 2009,52(23),7364-7.
7.Krantz,A.；Spencer,R.W.；Tam,T.F.；Liak,T.J.；Copp,L.J.；Thomas,E.M.；Rafferty,S.P.；Design and synthesis of 4H-3,1-benzoxazin-4-ones as potent alternate substrate inhibitors of human leukocyte elastase.J Med Chem.1990,33(2):464-79.
8.Haecker,Hans-Georg.；Grundmann,Florian；Lohr,Friederike；Ottersbach,Philipp A.；Zhou,Jing；Schnakenburg,Gregor；Guetschow,Michael.2-Amino-and 2-alkylthio-4H-3,1-benzothiazin-4-ones:Synthesis,interconversion and enzyme inhibitory activities.Molecules 2009,14(1),378-402.
9.Robinson,Valerie J.；Spencer,Robin W.Carbon-13 nuclear magnetic resonance and reactivity of 4H-3,1-benzoxazin-4-ones.Canadian Journal of Chemistry 1988,66(3),416-19.
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且活性强的具有人源IDO和/或TDO抑制活性的化合物、其制备方法、药物组合物和用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供一类化合物及其药学上可接受的盐，所述的化合物为通式(I)所示：
Figure PCTCN2020080517-appb-000002
其中：
当
Figure PCTCN2020080517-appb-000003
与
Figure PCTCN2020080517-appb-000004
之间的单虚线为化学单键时：
Figure PCTCN2020080517-appb-000005
选自
Figure PCTCN2020080517-appb-000006
选自元素O或者元素S；
Figure PCTCN2020080517-appb-000007
选自元素C；n＝0；
当
Figure PCTCN2020080517-appb-000008
与
Figure PCTCN2020080517-appb-000009
之间的单虚线为不存在时：
Figure PCTCN2020080517-appb-000010
选自
Figure PCTCN2020080517-appb-000011
选自OR 5或者NR 6R 7；
Figure PCTCN2020080517-appb-000012
选自
Figure PCTCN2020080517-appb-000013
或者
Figure PCTCN2020080517-appb-000014
n＝0、1或者2；
R 5、R 6、R 7各自独立选自氢、氘、取代或非取代C 1-8烷基、取代或非取代C 2-8链烯基、取代或非取代C 2-8链炔基、取代或非取代C 3-8环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代3-8元杂环基、取代或非取代5-10元芳杂环基；
R 1独立选自苯基、萘基、5-14元芳杂环基；
其中苯基、萘基或5-14元芳杂环基为非取代或被1个、2个、3个、4个或者5个取代基取代，取代基选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、取代或非取代C 1-8烷基、取代或非取代C 2-8链烯基、取代或非取代C 2-8链炔基、取代或非取代C 3-8环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代3-8元杂环基、取代或非取代5-10元芳杂环基、取代或非取代的R 8-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-O-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-C(O)-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C(O)-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-O-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O) 2-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8-S(O) 2-N-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代R 9-C(O)-N(R 8)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代R 10R 9N-C(O)-N(R 8)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8-O-C(O)-N-C 0-8亚烷基-、
Figure PCTCN2020080517-appb-000015
R 2a、R 2b、R 2c、R 2d各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、取代或非取代C 1-8烷基、取代或非取代C 2-8链烯基、取代或非取代C 2-8链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代5-10元芳杂环基、取代或非取代的R 8-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-O-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-C(O)-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C(O)-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-O-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O) 2-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8-S(O) 2-N-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代R 9-C(O)-N(R 8)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代R 10R 9N-C(O)-N(R 8)-C 0-8亚烷基-、 取代或非取代的R 9R 8-O-C(O)-N-C 0-8亚烷基-；
R 8、R 9、R 10各自独立选自氢、氘、取代或非取代C 1-8烷基、取代或非取代C 2-8链烯基、取代或非取代C 2-8链炔基、取代或非取代C 3-8环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代3-8元杂环基、取代或非取代5-10元芳杂环基；
R 3、R 4独立选自氢、氘、卤素、三氟甲基、取代或非取代C 1-8烷基、取代或非取代C 2-8链烯基、取代或非取代C 2-8链炔基；
上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、甲酰氨基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 5-10芳基、5-10元芳杂环基、C 1-8烷基氧基、C 1-8烷基羰基、C 1-8烷基氧羰基、C 1-8烷基羰基氧基、C 1-8烷基酰氨基、C 1-8烷基氨基羰基、C 1-8烷基脲基、C 1-8烷基氧羰基氨基、C 2-8链烯基氧基、C 2-8链烯基酰氨基、C 2-8链烯基脲基、C 2-8链炔基氧基、C 2-8链炔基氧羰基、C 2-8链炔基脲基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基酰氨基、C 5-10芳基氧羰基氨基、5-10元芳杂环基氧基、5-10元芳杂环基酰氨基、单C 1-8烷基氨基或者二C 1-8烷基氨基、二C 2-8链炔基氨基、单C 5-10芳基氨基、单5-10元芳杂环基氨基，所述的取代基包括单取代或多取代；
上述所述5-10元芳杂环基、5-14元芳杂环基、3-8元杂环基各自独立的可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
但不包含以下化合物：
Figure PCTCN2020080517-appb-000016
根据本发明第一方面的化合物，所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中优选化合物如通式IA所示；
Figure PCTCN2020080517-appb-000017
其中
Figure PCTCN2020080517-appb-000018
选自元素O或者元素S；
R 1独立选自苯基、萘基、5-14元芳杂环基；
其中苯基、萘基或5-14元芳杂环基为非取代或被1个、2个、3个、4个或者5个取代基取代，取代基选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基、取代或非取代C 3-6环烷基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、
Figure PCTCN2020080517-appb-000019
R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、取代或非取代苯基、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-；
R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
R 9、R 10各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基；
R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基；
上述所述任选取代的取代基各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 1-6烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基，所述的取代基包括单取代或多取代；
上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代包括单取代或多取代；
上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
但不包含以下化合物：
Figure PCTCN2020080517-appb-000020
根据本发明第一方面的化合物，所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中优选化合物如通式IA1所示；
Figure PCTCN2020080517-appb-000021
R 1独立选自以下芳香环基或芳杂环基：苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、苯并恶唑基、吖啶基、吡咯基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并呋喃基，苯并咪唑基；
这些芳香环基或芳杂环基为非取代或被1个、2个、3个、4个或者5个取代基取代，取代基选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基、取代或非取代C 3-6环烷基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基 -O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、
Figure PCTCN2020080517-appb-000022
R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、取代或非取代苯基、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-；
R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
R 9、R 10各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基；
R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基；
上述所述任选取代的取代基各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 1-6烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基，所述的取代基包括单取代或多取代；
上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代基包括单取代或多取代；
上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选 自N、O、S；
但不包含以下化合物：
Figure PCTCN2020080517-appb-000023
根据本发明第一方面的化合物，所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中优选化合物如通式IA1a所示；
Figure PCTCN2020080517-appb-000024
R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊烷氧基、己氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤素取代的C 2-4链炔基、HOC 1-4烷基、NH 2C 1-4烷基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-O-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、
Figure PCTCN2020080517-appb-000025
R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
R 9各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基；
R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 1-4烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基，所述的取代基包括单取代或多取代；
上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代基包括单取代或多取代；
上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
但不包含以下化合物：
Figure PCTCN2020080517-appb-000026
根据本发明第一方面的化合物，所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中优选化合物如通式IA2所示；
Figure PCTCN2020080517-appb-000027
R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊烷氧基、己氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤素取代的C 2-4链炔基、HOC 1-4烷基、NH 2C 1-4烷基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-O-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、
Figure PCTCN2020080517-appb-000028
R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
R 9各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基；
R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 1-4烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基，所述的取代基包括单取代或多取代；
上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代基包括单取代或多取代；
上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
但不包含以下化合物：
Figure PCTCN2020080517-appb-000029
根据本发明第一方面的化合物，所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中优选化合物如通式IB所示；
Figure PCTCN2020080517-appb-000030
Figure PCTCN2020080517-appb-000031
选自OR 5或者NR 6R 7；
Figure PCTCN2020080517-appb-000032
选自
Figure PCTCN2020080517-appb-000033
或者
Figure PCTCN2020080517-appb-000034
n＝0、1或者2；
R 5、R 6、R 7独立选自氢、氘、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基、卤素取代的C 2-6链烯基、C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基、C 2-6链炔基、取代或非取代C 3-6环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪、取代或非取代苯基C 1-4亚烷基、C 1-4烷基-O-C 1-4亚烷基、C 0-4烷基-CH 2＝CH 2-C 1-4亚烷基；
R 1独立选自以下芳香环基或芳杂环基：苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、苯并恶唑基、吖啶基、吡咯基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并呋喃基，苯并咪唑基；
这些芳香环基或芳杂环基为非取代或被1个、2个、3个、4个或者5个取代基取代，取代基选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基、取代或非取代C 3-6环烷基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、 R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、
Figure PCTCN2020080517-appb-000035
R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、取代或非取代苯基、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-；
R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
R 9、R 10各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基；
R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基；
上述所述任选取代的取代基各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 1-6烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基，所述的取代基包括单取代或多取代；
上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代基包括单取代或多取代；
上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
但不包含以下化合物：
Figure PCTCN2020080517-appb-000036
根据本发明第一方面的化合物，所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中优选化合物如通式IB1所示；
Figure PCTCN2020080517-appb-000037
Figure PCTCN2020080517-appb-000038
选自OR 5或者NR 6R 7；
n＝0、1或者2；
R 5、R 6、R 7独立选自氢、氘、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链炔基、C 2-4链炔基、取代或非取代C 3-6环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪、取代或非取代苯基C 1-4亚烷基、C 1-4烷基-O-C 1-4亚烷基、C 0-4烷基-CH 2＝CH 2-C 1-4亚烷基；
R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤素取代的C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-O-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、
Figure PCTCN2020080517-appb-000039
R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非 取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
R 9各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基；
R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 1-4烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基，所述的取代基包括单取代或多取代；
上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代基包括单取代或多取代；
上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S。
根据本发明第一方面的化合物，所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中优选化合物如通式IB1a所示；
Figure PCTCN2020080517-appb-000040
Figure PCTCN2020080517-appb-000041
选自OR 5或者NR 6R 7；
R 5、R 6、R 7独立选自氢、氘、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链炔基、C 2-4链炔基、取代或非取代环 丙烷基、取代或非取代环丁烷基、取代或非取代环戊烷基、取代或非取代环己烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪、取代或非取代苯基C 1-4亚烷基、C 1-4烷基-O-C 1-4亚烷基、C 0-4烷基-CH 2＝CH 2-C 1-4亚烷基；
R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤素取代的C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶基、取代或非取代吡嗪基、取代或非取代嘧啶基、取代或非取代哒嗪基、R 8-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-O-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、
Figure PCTCN2020080517-appb-000042
R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
R 9各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基；
R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 1-4烷氧基，所述的取代基包括单取代或多取代；
上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代基包括单取代或多取代。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中优选化合物如通式IB2所示；
Figure PCTCN2020080517-appb-000043
Figure PCTCN2020080517-appb-000044
选自OR 5或者NR 6R 7；
R 5、R 6、R 7独立选自氢、氘、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链炔基、C 2-4链炔基、取代或非取代环丙烷基、取代或非取代环丁烷基、取代或非取代环戊烷基、取代或非取代环己烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪、取代或非取代苯基C 1-4亚烷基、C 1-4烷基-O-C 1-4亚烷基、C 0-4烷基-CH 2＝CH 2-C 1-4亚烷基；
R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤素取代的C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶基、取代或非取代吡嗪基、取代或非取代嘧啶基、取代或非取代哒嗪基、R 8-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-O-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、
Figure PCTCN2020080517-appb-000045
R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
R 9各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4 链炔基；
R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基；
R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 1-4烷氧基，所述的取代基包括单取代或多取代；
上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代基包括单取代或多取代；
但不包含以下化合物：
Figure PCTCN2020080517-appb-000046
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐，所述酸包括盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
根据本发明第一方面任一项的化合物，优选其为选自下列的化合物：
Figure PCTCN2020080517-appb-000047
Figure PCTCN2020080517-appb-000048
Figure PCTCN2020080517-appb-000049
Figure PCTCN2020080517-appb-000050
Figure PCTCN2020080517-appb-000051
Figure PCTCN2020080517-appb-000052
同时，本发明第一方面为了更好地研究本专利化合物骨架与IDO/TDO抑制活性之间的关系，我们制备了如下的25个对比化合物(C-001至C-025)：
Figure PCTCN2020080517-appb-000053
Figure PCTCN2020080517-appb-000054
本发明技术方案的第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
开环化合物的合成步骤：
Figure PCTCN2020080517-appb-000055
a.将三光气(1当量)溶于5毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；苄硫醇(3当量)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(3当量)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测反应结束。反应中间体很活泼，直接投入下一步。
b.将邻氨基苯甲酸(2当量)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(4当量)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热 回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离得到产物。
关环化合物的合成步骤：
Figure PCTCN2020080517-appb-000056
将各种相应的开环化合物，也即取代的2-(((苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(1当量)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(1当量)和4-二甲氨基吡啶(微量)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离得到闭环的最终产物。
本发明技术方案的第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和或预防与IDO/TDO活性过高或者与IDO/TDO过度表达有关的疾病或病症的药物中的用途。所述与IDO/TDO活性过高或者与IDO/TDO过度表达有关的疾病或病症包括下列的疾病或病症：肿瘤。
本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述化合物，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述化合物，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备IDO/TDO抑制剂中的用途。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。以下提供本发明化合物各种基团的定义，除另行定义外，它们在说明书和权利要求书中统一使用。
如本发明所提及的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其可以为直链或支链的烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，例如所述的“C 1-8烷基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8的烷基，可以包括C 1-7烷基、C 2-7烷基、C 3-7烷基、C 1-6烷基、C 2-6烷基、C 3-6烷基、C 3-8烷基、C 3-7烷基、C 1-4烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或者其各种支链异构体。
例如所述的“C 1-6烷基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷基，可以包括C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 2-6烷基、C 2-5烷基、C 2-4烷基、C 3-6烷基、C 3-5烷基、C 3-4烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或者其各种支链异构体。
例如所述的“C 1-4烷基”是指碳原子数为1、2、3、4的烷基，可以包括C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 2-4烷基、C 2-3烷基、C 3-4烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。
烷基可以是取代或非取代的，例如所述的“C 1-8烷氧基”、“C 1-6烷氧基”、“C 1-4烷氧基”、“C 1-8烷基羰基”、“C 1-8烷基氧羰基”、“C 1-8烷基羰基氧基”、“C 1-8烷基酰氨基”、“C 1-8烷基氨基羰基”、“C 1-8烷基脲基”、“C 1-8烷基氧羰基氨基”、“C 1-8烷基氨基”中的“C 1-8烷基”，是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8的烷基，可以包 括C 1-7烷基、C 1-6烷基、C 2-6烷基、C 2-5烷基、C 2-4烷基、C 3-6烷基、C 3-5烷基、C 1-4烷基等表示的子范围的基团。当被取代时，取代基可以在任何可使用的连结点上被一个或者多个取代基团取代。
如本发明所提及的，术语“亚烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其可以为直链或支链的烷基，在这里“烷基”指饱和的脂族烃基团，如上述定义。亚烷基在烷基的基础上，其中一个氢原子已经被其他基团取代，取代可以发生在任何可以使用的连接点上。例如所述的“C 0-8亚烷基”是指碳原子数为0、1、2、3、4、5、6、7、8的烷基，但烷基链中的一个氢原子被其他基团取代。例如亚甲基-、亚乙基-、亚正丙基-、亚异丙基-、亚正丁基-、亚异丁基-、亚叔丁基-、亚仲丁基-、亚戊基-、亚己基-、亚庚基-、亚辛基-、1，1-二甲基亚丙基-、1，2-二甲基亚丙基-、2，2-二甲基亚丙基-、1-乙基亚丙基-、2-甲基亚丁基-、3-甲基亚丁基-、1-乙基-2-甲基亚丙基-、1，1，2-三甲基亚丙基-、1，1-二甲基亚丁基-、1，2-二甲基亚丁基-、2，2-二甲基亚丁基-、1，3-二甲基亚丁基-、2-乙基亚丁基-、2-甲基亚戊基-、3-甲基亚戊基-、4-甲基亚戊基-、2，3-二甲基亚丁基-、2-甲基亚己基-、3-甲基亚己基-、4-甲基亚己基-、5-甲基亚己基-、2，3-二甲基亚戊基-、2，4-二甲基亚戊基-、2，2-二甲基亚戊基-、3，3-二甲基亚戊基-、2-乙基亚戊基-、3-乙基亚戊基-、2，3-二甲基亚己基-、2，4-二甲基亚己基-、2，5-二甲基亚己基-、2，2-二甲基亚己基-、3，3-二甲基亚己基-、4，4-二甲基亚己基-、2-乙基亚己基-、3-乙基亚己基-、4-乙基亚己基-、2-甲基-2-乙基亚戊基-、2-甲基-3-乙基亚戊基-或者其各种支链异构体。
亚烷基可以是取代或非取代的，当被取代时，如同烷基一样，取代基可以在任何可使用的连结点上被一个或者多个取代基团取代。
如本发明所提及的，术语“烯基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如所述的“C 2-8链烯基”是指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基等。例如所述的“C 2-6链烯基”是指含有2-6个碳的直链或含支链烯基。例如所述的“C 2-4链烯基”是指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。烯基可以被取代的或未取代的，当被取代时，例如所述的“C 2-8链烯基氧基”、“C 2-8链烯基酰氨基”、“C 2-8链烯基脲基”中的“C 2-8链烯基”。
如本发明所提及的，术语“炔基”是指至少有两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如所述的“C 2-8链炔基”是指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-戊炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基等。例如所述的“C 2-6链炔基”是指含有2-6个碳的直链或含支链炔基。例如所述的“C 2-4链炔基”是指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。炔基可以被取代的或未取代的，当被取代时，例如所述的“C 2-8链炔基氧基”、“C 2-8链炔基氧羰基”、“C 2-8链炔基脲基”、“C 2-8链炔基氨基”中的“C 2-8链炔基”。
如本发明所提及的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的饱和或部分饱和的单环或多环环状烃取代基。例如提及的“C 3-8环烷基”时，其指碳原子数为3、4、5、6、7、8的环烷基，可以包括C 3-7环烷基、C 3-4环烷基、C 4-6环烷基等表示的子范围的基团。
单环环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚三烯基，进一步优选环丙基，环戊基、环己基。
多环环烷基包括螺环、稠环、桥环的环烷基。“螺环烷基”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环集团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包括：
Figure PCTCN2020080517-appb-000057
“稠环烷基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2020080517-appb-000058
“桥环烷基”是指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成的环可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2020080517-appb-000059
所述的环烷基环可以稠合于芳基、芳杂环基和杂环基上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括：
Figure PCTCN2020080517-appb-000060
环烷基可以是任选取代的或未取代的，例如所述的“C 3-8环烷基氧羰基”、“C 3-8环烷基酰氨基”、“C 3-8环烷基氨基羰基”中的“C 3-8环烷基”，是指碳原子数为3、4、5、6、7、8的环烷基，可以包括C 3-6环烷基、C 3-5环烷基、C 4-5环烷基等表示的子 范围的基团，以及优选的具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，进一步优选环丙基，环戊基、环己基。
如本发明所提及的，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫的杂原子，但不包括-O-O-，-O-S-，-S-S-的环部分，其余环原子为碳。单环杂环基的非限制性实施例包括吡咯烷基、环氧丙烷、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2020080517-appb-000061
“稠杂环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2020080517-appb-000062
“桥杂环基”是指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫的杂原子，其余环原子为碳。根据组成的环可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2020080517-appb-000063
所述杂环基环可以稠合于芳基、芳杂环基和环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2020080517-appb-000064
如本发明所提及的“3-8元杂环基”是指包含3至8个环原子的环基，包括单环或稠环基团，其中1或多个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。包括含有3个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如1,3-环氧丙烷基、1,3-环氮丙烷基、1,3-环硫丙烷基、4,5-四氢噁唑基；含有4个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基；含有5个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如哌啶基、高哌嗪基。
如本发明所提及的“3-6元杂环基”是指包含3至6个环原子的环基，包括单环或稠环基团，其中1或多个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。包括含有3个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基。
杂环基可以是任选取代的或未取代的，如本发明所提及的“3-8元杂环基氧基”、“3-8元杂环基氨基羰基”、“3-8元杂环基脲基”中的“3-8元杂环基”，是指含有3-8个碳原子和1个或多个选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基”，是指具有指定数目环原子数的环状杂烷基，包括单环或稠环基团，在环中，具有3至8个环原子，其中1至多个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳；这些环还可以具有一个或多个双键，不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统；包括含有3个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如1,3-环氧丙烷基、1,3-环氮丙烷基、1,3-环硫丙烷基、4,5-四氢噁唑基；含有4个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基；含有5个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如哌啶基、高哌嗪基。
如本发明所提及的，术语“芳基”是指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子系统的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，如本发明所提及的“C 5-10芳基”指含有5-10全碳芳基，芳基的实例包括但不限于苯基、萘基等。所述芳基环可以稠合于芳杂环基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构相连接的为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2020080517-appb-000065
芳基可以是任选取代的或未取代的，如本发明所提及的，“C 5-10芳基氧基”、“C 5-10芳基酰氨基”、“C 5-10芳基氧羰基氨基”、“C 5-10芳基氨基”中的“C 5-10芳基”，指含有5-10全碳芳基，芳基的实例包括但不限于苯基、萘基等。
如本发明所提及的，术语“芳杂环基”是指包含1至4个杂原子的杂环芳香族体系，所述的杂原子包括氮、氧和硫的杂原子。如本发明所提及的，“5-6元芳杂环基”是指含有5-6个环原子的杂环芳香族体系、“5-10元芳杂环基”是指含有5-10个环原子的杂环芳香族体系、“5-14元芳杂环基”是指含有5-14个环原子的杂环芳香族体系。具体实施例包括含有1个碳原子和4个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如四氮唑基；含有2个碳原子和3个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、噁二唑基、噻二唑基；含有3个碳原子和2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基；含有4个碳原子和1-2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基；含有5个碳原子和1个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如吡啶基，优选吡啶基；含有6个碳原子和3个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如苯并三唑基；含有7个碳原子和2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如苯并咪唑基、苯并吡唑基；含有8个碳原子和1-2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基；含有9个碳原子和1个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如喹啉基、异喹啉基；含有13个碳原子和1个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如吖啶。
芳杂环基可以是任选取代的或未取代的，如本发明所提及的，“5-10元芳杂环基氧基”、“5-10元芳杂环基酰氨基”、“5-10元芳杂环基氨基”中的“5-10元芳杂环基”是指含有5-10个环原子的杂环芳香族体系。
如本发明所提及的，术语“卤素取代的C 1-8烷基”、“卤素取代的C 1-6烷基”、“卤素取代的C 1-4烷基”、“卤素取代的C 1-8烷氧基”、“卤素取代的C 1-6烷氧基”、“卤素取代的C 1-4烷氧基”、“卤素取代的C 2-6链烯基”、“卤素取代的C 2-4链烯基”、“卤素取代的C 2-6链炔基”、“卤素取代的C 2-4链炔基”中，卤素独立的选自：氟、氯、溴或碘。其中“C 1-8烷基”、“C 1-6烷基”、“C 1-4烷基”、“C 1-8烷氧基”、“C 1-6烷氧基”、“C 1-4烷氧基”、“C 2-6链烯基”、“C 2-4链烯基”、“C 2-6链炔基”、“C 2-4链炔基”的具体解释，参照上面的术语说明，其中取代的卤素可以是符合分子式规律的任意一个或者多个卤素。
“独立选自”是指在选取的取代基团这一行为上，不同的个体之间没有一致性或者依赖性，每个个体独立从指定定义的范围内进行取代基团的选取。如氘、 氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基、5-10元芳杂环基、C 1-8烷基氧基、C 1-8烷基羰基、C 1-8烷基氧羰基、C 1-8烷基羰基氧基、C 1-8烷基酰氨基、C 1-8烷基氨基羰基、C 1-8烷基脲基、C 1-8烷基氧羰基氨基、C 2-8链烯基氧基、C 2-8链烯基酰氨基、C 2-8链烯基脲基、C 2-8链炔基氧基、C 2-8链炔基氧羰基、C 2-8链炔基脲基、C 3-8环烷基氧羰基、C 3-8环烷基酰氨基、C 3-8环烷基氨基羰基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基氨基羰基、3-8元杂环基脲基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基酰氨基、C 5-10芳基氧羰基氨基、5-10元芳杂环基氧基、5-10元芳杂环基酰氨基、单C 1-8烷基氨基或者二C 1-8烷基氨基、二C 2-8链炔基氨基、单C 5-10芳基氨基、单5-10元芳杂环基氨基；优选为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、甲磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰胺基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-8环烷基、苯环、萘环、C 1-8烷基氧基、C 1-8烷基氧羰基、C 1-8烷基羰基、C 1-8烷基羰基氧基、C 1-8烷基酰氨基、C 1-8烷基氨基羰基、C 1-8烷基脲基、单C 1-8烷基氨基或者二C 1-8烷基氨基、苯基C 0-8烷基氨基、苯氧基、苯氧羰基、苯羰基、苯羰基氧基、苯酰氨基、苯氨基羰基、苯脲基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括事件或环境发生或不发生的场所。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。
如本发明所提及的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本发明所提及的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本发明所提及的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
如本发明所提及的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症既可以指一种身体状态，例如呈较高血糖的身体状态，也可以指一种疾病状态，例如表现为高血糖症、糖尿病等疾病状态。在本文中对于身体状态和疾病状态不作区分，或者二者可以相互指代，例如“高血糖”与“高血糖症”可以互换使用。
如本发明所提及的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体 的情形)。
如本发明所提及的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的 混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为1-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明人发现本申请拟保护的这类邻位羰基氨基取代苯衍生物分为开环及闭环两类，其中很多的闭环内酯化合物在体内迅速被酯酶代谢打开为相关的开环化合物。
这类邻位羰基氨基取代苯衍生物具有很强的IDO抑制活性(最强抑制活性的IC 50为10 -12mol/L)和中等的TDO抑制活性，化合物对于IDO与TDO的抑制活性具有选择性。本发明化合物的活性数据与对比化合物的活性数据相比较，我们总结发现其结构活性关系如下：
a,总的来说，相同取代基团的开环化合物的IDO抑制活性要高于相应的闭环化合物(约强100倍)。
b,通式I中，S元素对于维持IDO的抑制活性非常重要，元素S的存在是此骨架最理想的状态。相比之下，元素S的位置选自O、N或者C时，开环与闭环化合物的IDO抑制活性几乎缺失。
c,元素S与左侧的芳香环之间只能且必须存在一个CH 2，不存在或者两个或更多个CH 2时，IDO的抑制活性均很弱。但是，这个CH 2上可以有小的或者柔性的取代基团。
d,骨架左侧的R 1基团必须为芳香基团才具有IDO的抑制活性，R 1基团为其他的非芳香基团时没有或有较弱的IDO抑制活性。R 1为芳香基团时，其取代基的 最佳选择是，对位取代且倾向于亲脂性基团，且吸电子基团要稍好于给电子基团。但是，芳香基团上取代长链的烃基后可以容忍链末端连接亲水性基团仍然具有较强的IDO抑制活性。
e,骨架右侧的芳香基团上的R 2a、R 2b、R 2c、R 2d取代基团倾向于小基团、脂溶性的基团。
f,对于开环化合物通式IB中，n可以选自0，1，2。羰基与苯环的直接连接最佳，但是羰基与苯环之间也允许存在1-2个CH 2。此链的末端基团为羧酸、酰胺、酯类的化合物均具有IDO抑制活性。
该类化合物具有很好的成药性及小鼠皮下移植肿瘤的生长抑制效果，可用于制备与IDO/TDO介导的免疫逃避相关的肿瘤预防和治疗药物的用途。
本发明中所有化合物均具有新颖的化学结构。大部分均具有较强的体外IDO抑制活性(IC 50<10μM)，且其中70多个化合物体外IDO抑制活性IC 50达到或小于1×10 -6mol/L。尤其值得一提的是：12个化合物体外IDO抑制活性IC 50达到或小于1×10 -8mol/L；7个化合物体外IDO抑制活性IC 50达到或小于1×10 -9mol/L；4个化合物的IC 50值达到或小于1×10 -10mol/L水平，1个化合物的IC 50值达到或小于1×10 -11mol/L水平，这一水平强于文献报道的所有的IDO小分子抑制剂。
并且，这类化合物虽然对于TDO也具有一定体外活性的抑制作用，但是相对弱很多。9个化合物体外TDO抑制活性IC 50达到或小于1×10 -6mol/L，且只有1个化合物体外TDO抑制活性IC 50达到或小于1×10 -7mol/L。说明本发明化合物具有IDO/TDO的抑制选择性。
选取的两个化合物(IPK-003和IPK-074)在小鼠B16F10黑色素皮下移植瘤模型的抑瘤率均大于70％，且治疗小鼠没有表现出明显的血液毒性，并且在药代动物模型中具有非常好的暴露量(AUC)。本研究内容提供了一类结构新颖、活性强的IDO/TDO抑制剂，可用于制备预防和治疗癌症或肿瘤及其相关病症的药物。
另外本发明排除的五个化合物在现有技术中是作为人白细胞弹性蛋白酶抑制剂或者化学方法学的中间体，均与肿瘤治疗无关。
附图说明
图1、小鼠口服IPK-074(30mg/kg)和静脉注射IPK-003(3.16mg/kg)后小鼠血浆中血浆IPK-003血药浓度-时间曲线。
图2、IPK-003、IPK-074治疗小鼠皮下移植黑色素瘤B16F10后的肿瘤组织大小。空白对照组、环磷酰胺组、IPK-074 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-074 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-074 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-074 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)、IPK-003 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-003 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-003 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-003 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)。
图3、IPK-003、IPK-074治疗小鼠皮下移植黑色素瘤B16F10后的肿瘤瘤重。空白对照组、环磷酰胺组、IPK-074 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-074 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-074 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-074 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)、IPK-003 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-003  IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-003 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-003 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)。与空白对照组比较，**p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
图4、IPK-003、IPK-074治疗小鼠皮下移植黑色素瘤B16F10后的小鼠体重变化。空白对照组、环磷酰胺组、IPK-074 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-074 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-074 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-074 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)、IPK-003 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-003 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-003 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-003 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)。与空白对照组比较，*p<0.05。
图5、IPK-003、IPK-074治疗小鼠皮下移植黑色素瘤B16F10后小鼠血液中白细胞的含量。空白对照组、环磷酰胺组、IPK-074 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-074 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-074 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-074 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)、IPK-003 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-003 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-003 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-003 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)。与空白对照组比较，*p<0.05)。
图6、IPK-003、IPK-074治疗小鼠皮下移植黑色素瘤B16F10后小鼠血液中淋巴细胞的含量。空白对照组、环磷酰胺组、IPK-074 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-074 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-074 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-074 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)、IPK-003 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-003 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-003 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-003 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)。与空白对照组比较，*p<0.05。
图7、IPK-003、IPK-074治疗小鼠皮下移植黑色素瘤B16F10后小鼠中血液中单核细胞的含量。空白对照组、环磷酰胺组、IPK-074 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-074 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-074 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-074 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)、IPK-003 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-003 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-003 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-003 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)。
图8、IPK-003、IPK-074治疗小鼠皮下移植黑色素瘤B16F10后小鼠血液中中性粒细胞的含量。空白对照组、环磷酰胺组、IPK-074 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-074 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-074 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-074 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)、IPK-003 IP/30mg(腹腔注射剂量30mg/kg)、IPK-003 IP/60mg(腹腔注射剂量60mg/kg)、IPK-003 PO/30mg(口服剂量30mg/kg)、IPK-003 PO/60mg(口服剂量60mg/kg)。
具体实施方式
一、化合物的合成
专利开环化合物(实施例1-实施例73)的合成步骤，具体实施时根据最终产物略有改动：
Figure PCTCN2020080517-appb-000066
a.将三光气(1当量)溶于5毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；苄硫醇(3当量)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(3当量)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测反应结束。反应中间体很活泼，直接投入下一步。
b.将邻氨基苯甲酸(2当量)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(4当量)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离得到产物。
实施例1：2-(((苄硫基)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000067
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；苄硫醇(269毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚＝10％)反应结束。
b.将邻氨基苯甲酸(199毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(262毫克,产率63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.77(s,1H),11.38(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),4.22(s,2H). 13C  NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝170.11,165.20,140.66,138.65,134.85,131.69,129.25(2C),129.00(2C),127.66,123.57,120.38,116.89,33.80.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 15H 14O 3NS,288.06889；found,288.06815
实施例2：2-((((3’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000068
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度；3-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(349微升，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体217毫克，产率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.78(s,1H),11.40(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(dt,J＝15.2,7.4Hz,3H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),4.31(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝170.04,164.92,140.55,137.41,134.81,133.45,131.67,130.10,129.41,125.78,124.39,123.69,120.47,117.13,115.80,33.16.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 16H 13F 3NO 3S,356.05628；found,356.05582.
实施例3：2-(((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000069
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体220毫克，产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.75(s,1H),11.40(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,3H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),4.30(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝170.06,164.85,143.92,140.50,134.80,131.68,130.04(2C),126.07,125.83(2C),123.70,123.37,120.50,117.14,33.19.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 13F 3NO 3S[M+H] +:354.04063；found,354.03885.
实施例4：2-((((4’-甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000070
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-甲基苄硫醇(207毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得198毫克产物，产率66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.80(s,1H),11.38(s,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),4.17(s,2H),2.26(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):170.15,165.28,140.74,136.84,135.49,134.86,131.70,129.55(2C),129.17(2C),123.51,120.31,116.76,33.61,21.16.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 16NO 3S[M+H] +302.08454；found,302.08426.
实施例5：2-((((3’-氰基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000071
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；3-氰基苄硫醇(223毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得184毫克产物，产率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.77(s,1H),11.38(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz, 1H),7.97(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.76–7.70(m,2H),7.63–7.59(m,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),4.26(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):170.09,164.85,140.79,140.52,134.79,134.26,132.76,131.68,131.44,130.26,123.69,120.51,119.11,117.09,111.88,32.97.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 13N 2O 3S[M+H] +313.06414；found,313.06168.
实施例6：2-((((4’-氯苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000072
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-氯苄硫醇(238毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体207毫克，产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.79(s,1H),11.38(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(d,J＝9.3Hz,1H),7.61(t,J＝8.6Hz,1H),7.43–7.35(m,4H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),4.20(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.06,165.01,140.55,137.97,134.81,132.22,131.67,131.11(2C),128.92(2C),123.64,120.43,117.03,33.01.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 13ClNO 3S[M+H] +:322.02972；found,322.02992.
实施例7：2-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000073
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；4-甲氧基苄硫醇(334毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将邻氨基苯甲酸(199毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油 醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(326毫克,产率71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.75(s,1H),11.36(s,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),4.16(s,2H),3.72(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝170.13,165.36,158.89,140.75,134.85,131.68,130.44(2C),130.34,123.46,120.28,116.69,114.38(2C),55.53,33.37.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 16H 16O 4NS:318.07946；found:318.07880
实施例8：2-((((4’-(三氟甲氧基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000074
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲氧基苄硫醇(312毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体212毫克，产率57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.81(s,1H),11.40(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.00–7.94(m,1H),7.61(t,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),4.24(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.07,164.99,147.80,140.54,138.49,134.81,131.67,131.13(2C),129.27,123.65,121.57(2C),120.45,117.06,32.89.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 13F 3NO 4S[M+H] +:372.05119；found,372.05072.
实施例9：2-((((4’-氟苄基)硫代)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000075
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。4-氟苄硫醇(308.14毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(200毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢 滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末275毫克,产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.80(s,1H),11.39(s,1H),8.24(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.97(dd,J＝1.7,8.0Hz,1H),7.61(ddd,J＝1.7,7.4,8.7Hz,1H),7.47–7.32(m,2H),7.30–7.03(m,3H),4.21(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.17,165.17,140.69,135.08,135.05,134.88,131.73,131.24(2C),123.61,120.41,116.91,115.89(2C),33.03.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 13FNO 3S[M+H] +306.05908；found,306.05947.
实施例10：2-((((4’-溴苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000076
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-溴苄硫醇(304毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得219毫克产物，产率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.78(s,1H),11.38(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.65–7.57(m,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.20–7.16(m,1H),4.19(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):170.11,165.00,140.61,138.40,134.82,131.86(2C),131.69,131.46(2C),123.61,120.76,120.41,116.95,33.10.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 13BrNO 3S[M+H] +365.97940,found 365.97894.
实施例11:2-((((4’-苯基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000077
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；[1,1'-联苯基]-4-甲硫醇(300毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰 浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体198毫克，产率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.81(s,1H),11.41(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.63(dd,J＝9.8,7.9Hz,5H),7.46(t,J＝8.3Hz,4H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),4.26(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.09,165.18,140.64,140.24,139.54,137.96,134.83,131.68,129.84(2C),129.40(2C),127.91,127.30(2C),127.08(2C),123.58,120.38,116.93,33.49.HRMS(ESI):m/z calculated for C 21H 18NO 3S[M+H] +:364.10019；found,364.09991.
实施例12:2-((((2’,5’-二氟苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000078
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；2,5-二氟苄硫醇(240毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得174毫克产物，产率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.78(s,1H),11.38(s,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.65–7.57(m,1H),7.35–7.22(m,2H),7.22–7.13(m,2H),4.22(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):170.08,164.50,158.11,140.48,134.81,131.68,127.66,123.73,120.54,117.96,117.42,117.15,116.38,115.83,27.29.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 12F 2NO 3S[M+H] +324.05005,found324.04962.
实施例13:2-((((2’,5’-二氯苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000079
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；2,5-二氯苄硫醇(290毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟 后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体231毫克，产率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.83(s,1H),11.39(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.02–7.93(m,1H),7.65–7.57(m,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),4.27(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.01,164.48,140.38,138.17,134.81,132.36,132.11,131.66,131.58,131.26,129.59,123.78,120.59,115.80,31.76.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H l2NO 3S[M+H] +:355.99095；found,355.99033.
实施例14:2-((((2’-氯-4’-氟苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000080
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；2-氯-4-氟苄硫醇(265毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得177毫克产物，产率52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.81(s,1H),11.38(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.65–7.56(m,2H),7.49(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.24–7.17(m,2H),4.28(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):170.06,164.65,160.56,140.48,134.81,134.43,133.15,131.68,123.71,120.49,117.36,117.11,115.17,114.96,31.40.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 12ClFNO 3S[M+H] +340.02050,found 340.02005.
实施例15:2-((((2’,3’,4’,5’,6’-五氟苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000081
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；2,3,4,5,6-五氟苄硫醇(321毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加 无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体228毫克，产率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.77(s,1H),11.36(s,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.61(t,J＝8.7Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),4.34(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ169.95,163.65,160.35,147.56,141.87,140.17,137.41,134.77,131.64,129.41,123.98,120.75,115.80,110.75,28.87.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 9F 5NO 3S[M+H] +:378.02178；found,378.02094.
实施例16:氧双代(2-(4’-亚甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸)
Figure PCTCN2020080517-appb-000082
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；((氧代双(亚甲基))双(4,1-苯基))二甲基硫醇(629毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将邻氨基苯甲酸(397毫克,2.9毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(1011微升，5.8毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(276毫克,产率31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.78(s,2H),11.38(s,2H),8.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.98(d,J＝7.9Hz,2H),7.61(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(br,8H),7.18(t,J＝7.6Hz,2H),4.73(s,4H),4.22(s,4H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝170.11(2C),165.10(2C),140.63(2C),138.96(2C),137.05(2C),134.84(2C),131.68(2C),129.54(8C),123.60(2C),120.41(2C),116.92(2C),46.37(2C),33.45(2C).HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 32H 29O 7N 2S 2:617.14107；found:617.14052
实施例17:2-((((4’-(甲基磺酰基)亚甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000083
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零 度；N-(4-(巯基甲基)苄基)甲磺酰胺(231毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体177毫克，产率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.70(s,1H),11.39(s,1H),8.33–8.19(m,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.51(q,J＝8.9,7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.21(s,2H),4.13(d,J＝6.3Hz,2H),2.85(s,3H).HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 18N 2O 5S 2[M+H] +:395.07299；found,395.07108.
实施例18:2-((((4’-(((4’’-三氟甲基-苯基)乙酰氧基)亚甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000084
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；4-(巯基甲基)苄基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸酯(737毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将邻氨基苯甲酸(199毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(262毫克,产率36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝11.64(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝7.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),5.10(s,2H),4.21(s,2H),3.87(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝171.01,170.08,165.02,140.68,139.66,138.74,137.43,135.35,134.51,131.69,130.88(2C),129.34(2C),128.70(2C),125.64(2C),124.01,123.46,120.22,115.82,66.20,33.47,27.87.HRMS(ESI):m/z[M+Na] +calculated for C 25H 20O 5NF 3NaS:526.09065；found:526.09119
实施例19:2-(((苄基硫代)羰基)氨基)-4-甲氧基苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000085
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；苄硫醇(269毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(242毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(257毫克,产率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.49(s,1H),11.72(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.41-7.22(m,5H),6.74(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.23(s,2H),3.82(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝170.16,165.32,164.23,142.84,138.52,133.65,129.23(2C),129.02(2C),127.68,109.31,104.74,103.16,56.04,33.79.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 16H 16O 4NS:318.07946；found:318.07872
实施例20:2-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)-4-甲氧基-苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000086
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；(4-甲氧基苯基)甲基硫醇(334毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚＝10％)反应结束。
b.将2-氨基4-甲氧基苯甲酸(242毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(352毫克,产率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.50(s,1H),11.64(s,1H),7.94(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),4.17(s,2H),3.82(s,3H),3.73(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝170.16,165.52,164.26,158.93,142.88,133.66,130.46(2C),130.22,114.42(2C),109.28,108.40,104.73,56.05,55.56,33.38.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 17H 18O 5NS:348.09002；found:348.08899
实施例21:2-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000087
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；(4-甲氧基苯基)甲基硫醇(334毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(297毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(139毫克,产率25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝11.45(s,1H),8.58(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.18(s,2H),3.72(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝169.07,166.29,158.96,140.90,134.01,132.93,130.51(2C),130.14,125.19,120.67,119.77,116.70,114.43(2C),55.55,33.46.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 17H 15O 3NF 3S:386.06684；found:386.06799
实施例22:2-((((苄基)硫代)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000088
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；苄硫醇(269毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％ 反应结束。
b.将2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(297毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(185毫克,产率36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝14.33(s,1H),11.51(s,1H),8.57(s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.42-7.16(m,5H),4.24(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝168.99,165.99,140.87,138.50,133.71,132.88,129.26(2C),129.02(2C),127.69,125.30,121.56,119.67,116.61,33.80.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 16H 13O 3NF 3S:356.05628；found:356.05529
实施例23:2-氟-6-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000089
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；对甲氧基苄硫醇(231毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将6-氟邻氨基苯甲酸(155毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得223毫克白色固体，产率66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.62(s,1H),10.58(s,1H),7.51(q,J＝3.8Hz,2H),7.30–7.24(m,2H),7.08(ddd,J＝10.0,6.0,3.3Hz,1H),6.90–6.81(m,2H),4.11(s,2H),3.73(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ166.06,165.90,161.96,158.83,138.60,133.21,130.48(2C),130.42,119.37,114.36,114.07(2C),112.36,55.53,33.12.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 15O 4NFS[M+H] +336.07003；found,336.07068
实施例24:2-氟-6-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000090
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；对三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无 水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将6-氟邻氨基苯甲酸(155毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得202毫克白色固体，产率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.55(s,1H),10.63(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.54–7.43(m,2H),7.14–7.06(m,1H),4.24(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ165.84,165.68,161.96,144.20,138.36,133.19,130.06(2C),128.03,125.89,123.44,119.71,114.80(2C),112.88,33.01.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 12O 3NF 4S[M+H] +374.04685；found,374.04559.
实施例25:5-氟-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000091
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；对三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将5-氟邻氨基苯甲酸(155毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得224毫克白色固体，产率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.96(s,1H),11.15(s,1H),8.16(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),7.72–7.62(m,3H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(td,J＝8.6,3.2Hz,1H),4.28(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ168.64,165.04,156.41,143.95,136.59,130.78(2C),130.03,125.86,123.37,123.28,121.57,120.17,117.56(2C),33.12.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 12O 3NF 4S[M+H] +374.04685；found,374.04596.
实施例26:4-氟-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000092
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；对三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无 水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将4-氟邻氨基苯甲酸(155毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得235毫克白色固体，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.94(s,1H),11.64(s,1H),8.10–8.03(m,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.32(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ169.47,165.47,164.19,143.67,142.60,134.57,130.06(2C),128.09,126.05,125.84,113.09(2C),110.75,107.03,33.22.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 12O 3NF 4S[M+H] +374.04685；found,374.04648.
实施例27:2-氯-6-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000093
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-6-氯苯甲酸(172毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体253毫克，产率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.60(s,1H),10.27(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.46–7.35(m,3H),4.20(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ166.24,156.96,147.13,144.42,144.32,137.03,136.17,135.42,129.97(2C),129.47,125.77(2C),115.04,108.63,32.84.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 12ClF 3NO 3S[M+H] +:390.01730；found,390.01767.
实施例28:5-氯-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000094
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后， 恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-5-氯苯甲酸(171毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得230毫克产物，产率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.31(s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.70–7.66(m,3H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),4.30(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):168.81,165.18,150.05,139.15,134.00,130.40(2C),130.08,125.89(2C),122.56,122.61,119.39,119.17,111.61,33.24.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 12ClF 3NO 3S[M+H] +390.01730；found 390.01773.
实施例29:5-溴-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000095
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-5-溴苯甲酸(216毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得252毫克产物，产率58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.33(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),4.29(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):168.69,165.13,143.81,139.54,137.16,133.66,130.06(2C),128.38,125.87(2C),123.36,122.77,119.59,115.11,33.22.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 12BrF 3NO 3S[M+H] +433.96679；found,433.96915.
实施例30:2-溴-6-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000096
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-6-溴苯甲酸(216毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体271毫克，产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.60(s,1H),10.25(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,3H),7.42–7.33(m,2H),4.20(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO):δ166.95,166.26,157.34,147.12,146.99,144.51,144.33,137.19,131.29,129.96(2C),129.47,125.76(2C),115.63,32.83.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 12BrF 3NO 3S[M+H] +:433.96679；found,433.96622.
实施例31:2-甲氧基-6-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000097
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。4-三氟甲基苄硫醇(416.64毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-6-甲氧基苯甲酸(242.15毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末340毫克,产物为61％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.15(s,1H),11.58(s,1H),8.42–8.25(m,1H),7.68–7.43(m,5H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(s,2H),4.10(d,J＝1.3Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calculated for 386.06570 C 17H 15F 3NO 4S；found,386.06684
实施例32:5-甲氧基-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000098
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(167毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶 液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体222毫克，产率58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.78(s,1H),10.98(s,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝3.1Hz,1H),7.21(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),4.27(s,2H),3.77(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ169.38,164.50,155.21,144.12,133.44,130.00(2C),127.96,126.08,125.84(2C),123.02,120.52,119.74,115.28,55.93,33.10.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 15F 3NO 4S[M+H] +:386.06684；found,386.06573.
实施例33:4-甲氧基-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000099
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(167毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体242毫克，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.55(s,1H),11.65(s,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),6.76(dt,J＝8.9,2.0Hz,1H),4.31(s,2H),3.82(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO):δ170.13,164.97,164.24,143.79,142.71,133.66,130.03(2C),128.97,125.89(2C),123.36,109.40,108.54,104.86,56.06,33.20.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 15F 3NO 4S[M+H] +:386.06684；found,386.06543.
实施例34:3-甲氧基-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000100
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后， 恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(167毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得219毫克产物，产率57％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),4.22(s,2H),3.85(s,3H). 13C NMR(101MHz,CD 3OD):169.95,168.42,155.66,145.07,130.45(2C),129.99,127.95,126.84,126.33(2C),124.39,123.02,118.15,116.18,56.63,34.02.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 15F 3NO 4S[M+H] +386.06684；Found,386.06723.
实施例35:2-甲基-6-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000101
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-6-甲基苯甲酸(151毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得232毫克产物，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.20(s,1H),10.14(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.35–7.27(m,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),4.20(s,2H),2.35(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):169.04,159.48,147.63,142.98,136.31,130.33,129.97,129.48(2C),128.18,126.45,125.75(2C),113.779,109.17,27.66,22.18.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 15F 3NO 3S[M+H] +370.07193；Found,370.07199.
实施例36:5-甲基-(2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000102
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无 水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-5-甲基苯甲酸(151毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得203毫克产物，产率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.68(s,1H),11.28(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(s,2H),2.30(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):170.05,164.57,144.01,138.12,135.25,132.91,131.68,130.03(2C),128.02,126.08,125.86(2C),120.63,117.22,33.16,20.64.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 15F 3NO 3S[M+H] +370.07193；Found,370.07288.
实施例37：4-甲基-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000103
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-4-甲基苯甲酸(151毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得221毫克产物，产率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.65(s,1H),11.45(s,1H),8.11(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),4.29(s,2H),2.35(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):170.19,164.73,145.50,143.99,140.73,131.69,130.03(2C),128.38,125.87(2C),124.40,123.37,120.50,113.98,33.21,22.02.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 15F 3NO 3S[M+H] +370.07193；Found,370.07318.
实施例38：4-(三氟甲基)-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000104
Figure PCTCN2020080517-appb-000105
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。4-三氟甲基苄硫醇(416.64毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(297.25毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末361毫克,产率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.33(s,1H),11.62(s,1H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.57–7.46(m,1H),4.32(s,2H). 13C HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 12F 6NO 3S[M+H] +424.17981；found,424.04366
实施例39：4-硝基-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000106
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。4-三氟甲基苄硫醇(416.64毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-4-硝基苯甲酸(263.9毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末330毫克,产率57％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ11.49(s,1H),9.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.77–7.57(m,4H),4.34(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ168.58,165.90,150.57,143.69,140.70,133.15,130.29(2C),129.88,128.13,126.00,125.69,125.29(2C),117.92,33.24.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 12F 3N 2O 5S[M+H] +401.03912；found,401.04135
实施例40：5-(2’’-甲基)苯基-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000107
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将4-氨基-2'-甲基[1,1'-联苯基]-3-羧酸(227毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得253毫克产物，产率57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.41(s,1H),8.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.65–7.60(m,3H),7.31–7.20(m,4H),4.32(s,2H),2.23(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):169.92,164.94,143.97,140.13,139.29,136.42,135.24,131.73,130.96,130.60,130.06(2C),129.92,128.37,128.15,126.62,126.09,125.88(2C),120.51,117.16,33.22,20.55.HRMS(ESI)：m/z calculated for C 23H 19F 3NO 3S[M+H] +446.10323；Found，446.10199.
实施例41：5-(2’’-三氟甲基)苯基-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000108
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将4-氨基-3'-(三氟甲基)-1,1'-联苯-3-羧酸(281毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得319毫克产物，产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ14.03(s,1H),11.45(s,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),8.26(d,J＝1.9Hz,1H),8.06–7.95(m,3H),7.76–7.68(m,4H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),4.33(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):169.86,165.05,143.87,140.31,140.12,133.62,133.15,131.05,130.67,130.51,130.07(2C),129.74,128.40,126.08, 126.01,125.89(2C),124.70,123.31,121.20,117.82,33.25.HRMS(ESI)：m/z calculated for C 23H 16F 6NO 3S[M+H] +500.07496；Found，500.07770.
实施例42：2-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000109
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；4-甲氧基苄硫醇(334毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将2-氨基-4-三氟甲氧基苯甲酸(320毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(220毫克,产率38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝11.32(s,1H),8.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,2H),4.18(s,2H),3.79(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝169.36,166.21,158.83,140.24,129.98(2C),129.70,127.35,127.21,123.93,121.29,116.00,114.00(2C),113.95,55.24,33.87.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 17H 15O 5NF 3S:402.06175；found:402.06213
实施例43：3,5-二甲基-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000110
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-3，5-二甲基苯甲酸(165毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体233 毫克，产率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.80(s,1H),9.82(s,1H),7.66(s,2H),7.55(d,J＝6.1Hz,2H),7.44(s,1H),7.27(s,1H),4.18(s,2H),2.29(s,3H),2.13(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ160.50,147.81,147.10,144.70,139.52,138.04,134.79,132.99,129.83(2C),129.47(2C),126.60,125.68,124.80,32.73,20.79,18.28.HRMS(ESI):m/z calculated for C 18H 17F 3NO 3S[M+H] +:384.08758；found,384.08688.
实施例44：3,4-二甲基-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000111
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸(165毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得207毫克产物，产率54％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.23(s,2H),2.35(s,3H),2.15(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):191.04,148.13,143.90,143.50,130.08(2C),127.92,126.61,126.08,125.77(2C),123.38,122.00,118.22,114.71,32.02,21.21,13.19.HRMS(ESI):m/z calculated for C 18H 17F 3NO 3S[M+H] +384.08758；Found,384.08997.
实施例45：4,5-二甲氧基-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000112
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。4-三氟甲基苄硫醇(416.64毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-4，5-二-甲氧基苯甲酸(285.65毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后 将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末391毫克,产率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.56(s,1H),11.52(s,1H),7.95(s,1H),7.83–7.51(m,4H),7.41(s,1H),4.30(s,2H),3.79(d,J＝24.8Hz,6H).HRMS(ESI):m/z calculated for C 18H 17F 3NO 5S[M+H] +416.07687；found,416.07740
实施例46：4,5-二氟-2–((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000113
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；对三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将4，5-二氟邻氨基苯甲酸(173毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得240毫克白色固体，产率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ14.17(s,1H),11.44(s,1H),8.22(dd,J＝13.1,7.5Hz,1H),7.94(dd,J＝11.2,9.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),4.31(s,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ168.39,165.52,153.56,151.55,143.67,138.01,130.06(2C),128.40,125.87,123.62,120.27,114.37(2C),109.53,33.21.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 11O 3NF 5S[M+H] +392.03743；found,392.03699.
实施例47：4,5-二氟-2-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000114
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；对甲氧基苄硫醇(231毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将4，5-二氟邻氨基苯甲酸(173毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷 中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得245毫克白色固体，产率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ14.21(s,1H),11.40(s,1H),8.26(dd,J＝13.2,7.4Hz,1H),7.94(dd,J＝11.2,9.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.92–6.80(m,2H),4.18(s,2H),3.72(d,J＝1.2Hz,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ168.42,166.00,158.93,155.57,143.49,138.08,130.47(2C),130.09,120.09,114.40(2C),114.15,109.30,55.54,33.39.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 14O 4NF 2S[M+H] +354.06061；found,354.06018.
实施例48：4,5-二氯-2-(((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000115
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-4,5-二氯苯甲酸(206毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得250毫克产物，产率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.41(s,1H),8.45(s,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),4.31(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):168.27,165.62,143.65,139.75,136.82,132.71,130.09(2C),128.11,125.88(2C),125.35,123.36,121.81,117.77,33.28.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 11Cl 2F 3NO 3S[M+H] +423.97833；found,423.97479.
实施例49：2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000116
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4-三氟甲基苄硫醇(288毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸酯(151毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体211毫克，产率57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.81(s,1H),7.96(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.88(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.64–7.59(m,3H),7.23(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),4.28(s,2H),3.81(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO):δ167.92,165.23,144.08,139.03,134.43,130.99,130.02(2C),128.30,125.78(2C),124.38,123.37,122.06,119.30,52.90,33.10.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 15F 3NO 3S[M+H] +:370.07193；found,370.07101.
实施例50:5-氯-2-(((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000117
将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(185毫克,1毫摩尔)溶于10毫升无水二氯甲烷中，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)和三光气(148毫克,0.5毫摩尔)，室温反应2小时，旋干有机相。再加入10毫升无水二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，冰浴下缓慢加入对甲氧基苄硫醇(231毫克,1.5毫摩尔)，室温反应3小时。旋干有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得到白色粉末164毫克，产率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.70(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.35–7.17(m,2H),6.94–6.78(m,2H),4.15(s,2H),3.82(s,3H),3.73(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):166.77,166.01,158.89,137.95,134.04,130.46(2C),130.37,130.20,127.87,123.83,120.91,114.36(2C),55.54,53.22,33.31.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 17ClNO 4S[M+H] +366.05613；found,366.05475.
实施例51:2-氟-6-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000118
将2-氟-6-((((4-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-024，373毫克,1毫摩尔)和无水甲醇(35毫克，1.1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体209毫克，产率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.54(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.61– 7.49(m,3H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(t,J＝9.3Hz,1H),4.22(s,2H),3.71(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.68,167.95,153.51,139.82,134.32,130.93(2C),129.91,129.66,125.63,121.77,118.50(2C),107.10,106.81,52.82,30.76.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 14O 3NF 4S[M+H] +388.06250；found,388.06204.
实施例52:2-(((苄巯基)羰基)氨基)苯甲酸烯丙基酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000119
将烯丙基-2-氨基苯甲酸酯盐酸盐(213毫克,1毫摩尔)溶于10毫升无水二氯甲烷中，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(387毫克,3毫摩尔)和三光气(148毫克,0.5毫摩尔)，室温反应2小时，旋干有机相。再加入10毫升无水二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，冰浴下缓慢加入苄硫醇(186毫克,1.5毫摩尔)，室温反应3小时。旋干有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得到白色粉末183毫克，产率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ11.13(s,1H),8.52(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),7.42–7.36(m,2H),7.35–7.27(m,2H),7.28–7.21(m,1H),7.12–7.02(m,1H),6.07–5.97(m,1H),5.42(dq,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.32(dq,J＝17.2,1.4Hz,1H),4.82(dt,J＝5.7,1.4Hz,2H),4.24(s,2H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ167.67,165.80,141.34,134.75,131.56,130.84,129.38,128.84(2C),128.56(2C),127.23,122.39,120.12,118.86,114.48,65.90,34.32.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 18H 18NO 3S:328.10019,found:328.09982.
实施例53:2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸苯酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000120
将2-(((4-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(I-1-3，355毫克,1毫摩尔)和苯酚(104毫克，1.1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体257毫克，产率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.69(s,1H),8.04(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),7.36–7.28(m,2H),7.26(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),4.27(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ165.92,165.72,150.83,144.06,138.55,134.58,131.32,130.00(2C),129.94(2C),127.99,126.50,125.77(2C),124.97,124.34,123.17,122.35(2C),120.96,33.03.HRMS(ESI):m/z calculated for C 22H 17O 3NF 3S[M+H] +432.08758；found,432.08664.
实施例54:2-(((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸苄酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000121
将2-(((4-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-003，355毫克,1毫摩尔)和苯甲醇(119毫克，1.1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体276毫克，产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.77(s,1H),7.95–7.88(m,2H),7.69–7.57(m,5H),7.46–7.33(m,5H),7.23(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.26(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ167.22,165.29,144.09,138.92,136.07,134.45,131.07,130.03(2C),128.95(2C),128.66,128.62(2C),125.82(2C),124.54,122.28,119.70,49.06,33.08.HRMS(ESI):m/z calculated for C 23H 19O 3NF 3S[M+H] +446.10323；found,446.10410.
实施例55:2-(((苄巯基)羰基)氨基)苯甲酸苯乙酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000122
将2–(((苄硫基)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-001,287毫克,1毫摩尔)溶于10毫升无水二氯甲烷中，再加入N,N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(456毫克,1.2毫摩尔)和苯乙醇(146毫克,1.2毫摩尔)，室温搅拌过夜。用水(5毫升×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得到白色粉末293毫克，产率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.77(s,1H),8.02–7.97(m,1H),7.82(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.65–7.56(m,1H),7.38–7.31(m,3H),7.31–7.21(m,8H),4.44(t,J＝6.8Hz,2H),4.20(s,2H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ167.42,165.54,139.37,138.76,138.39,134.54,129.85,129.34(2C),129.23(2C),128.95(2C),128.87(2C),127.60,126.90,124.18,121.83,118.79,66.19,34.64,33.72.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 23H 22NO 3S:392.13149；found,392.13095.
实施例56:2-((((4’-三氟甲基)苄巯基)羰基)氨基)苯甲酰(甲氧乙基)胺
Figure PCTCN2020080517-appb-000123
将2-((((4-三氟甲基)苄硫基)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-003,355毫克,1毫摩尔)溶 于10毫升无水二氯甲烷中，再加入N,N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(456毫克,1.2毫摩尔)和2-甲氧基乙胺(90毫克,1.2毫摩尔)，室温搅拌过夜。用水(5毫升×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得到白色粉末280mg，产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.85(s,1H),8.85(t,J＝5.0Hz,1H),8.18(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.78(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.53–7.48(m,1H),7.17(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.28(s,2H),3.48–3.38(m,4H),3.26(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ168.69,164.52,144.09,143.03,139.02,132.81,130.01(2C),128.71,128.32,126.08,125.84(2C),123.52,120.78,70.54,58.39,39.47,33.13.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 19H 20F 3N 2O 3S:413.11412；found,413.11374.
实施例57:2-((((4’-三氟甲基)苄巯基)羰基)氨基)苯甲酰(环丙基)胺
Figure PCTCN2020080517-appb-000124
2-((((4-三氟甲基)苄硫基)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-003,355毫克,1毫摩尔)溶于10毫升无水二氯甲烷中，再加入N,N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(456毫克,1.2毫摩尔)和环丙胺(68毫克,1.2毫摩尔)，室温搅拌过夜。用水(5毫升×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得到白色粉末279毫克，产率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝11.83(s,1H),8.74(s,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.73–7.55(m,5H),7.49(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),4.28(s,2H),2.89–2.79(m,1H),0.73–0.66(m,2H),0.59(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝169.98,164.54,144.17,138.85,132.78,130.06(2C),129.51,128.87,128.02,125.85,123.52(2C),120.83,120.72,33.14,23.58,6.18(2C).HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 19H 18F 3N 2O 2S:395.10356；found,395.10301.
实施例58:2-(((苄巯基)羰基)氨基)苯甲酰苯乙基胺
Figure PCTCN2020080517-appb-000125
将2-(((苄硫基)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-001,287毫克,1毫摩尔)溶于10毫升无水二氯甲烷中，再加入N,N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(456毫克,1.2毫摩尔)和苯乙胺(145毫克,1.2毫摩尔)，室温搅拌过夜。用水(5毫升×3)萃取，旋干有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得到白色粉末280毫克，产率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.75(s,1H),8.89(t,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,2H), 7.34–7.13(m,9H),4.20(s,2H),3.49(d,J＝6.6Hz,2H),2.85(t,J＝7.3Hz,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ168.58,164.88,139.76,139.15,138.89,132.79,129.25(2C),129.18(2C),129.00(2C),128.84(2C),128.59,127.63,126.67,123.41,120.69,120.55,41.27,35.24,33.74.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 23H 23N 2O 2S:391.14748；found,391.14697.
实施例59:2-((((4’-(三氟甲基)苯基)硫代)羰基)氨基)苯乙酸甲酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000126
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；4-三氟甲基苄硫醇(417毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将邻氨基苯乙酸甲酯(239毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升/3次)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(422毫克,产率76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝9.90(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.33-7.24(m,3H),7.24-7.13(m,1H),4.20(s,2H),3.67(s,2H),3.51(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝171.51,165.68,144.62,136.57,131.66,130.44,129.95(2),128.04,127.83,126.85,126.72,125.67(2),123.41,52.02,37.08,32.83.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 18H 17O 3NF 3S:384.08758；found:384.08694
实施例60:2-((((4’-(三氟甲基)苯基)硫代)羰基)氨基)苯乙酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000127
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；三氟甲基苄硫醇(417毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将邻氨基苯乙酸(219毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液 缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升/3次)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(299毫克,产率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.19-7.33(m,4H),4.17(s,2H),3.68(s,2H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝175.54,162.37,142.03,135.20,131.22,129.37,129.24(2C),128.72,128.11,125.55(2C),125.41,122.71,120.04,37.89,33.86.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 17H 15O 3NF 3S:370.07193；found:370.07089
实施例61:5-甲氧基-2-(((((1’-(3’’-(三氟甲基)苯基)-1’-甲基)亚甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000128
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；1-(3-(三氟甲基)苯基)乙硫醇(447毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(242毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(329毫克,产率57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.81(s,1H),10.93(s,1H),8.03(d,J＝9.1Hz,1H),7.76(m,2H),7.60(m,2H),7.41(s,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),4.80(q,J＝6.9Hz,1H),3.76(s,3H),1.69(d,J＝7.0Hz,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝169.46,164.10,155.12,145.11,133.54,131.93,130.14,129.49,125.97,124.52,124.27,122.82,120.61,119.36,115.29,55.92,43.42,22.55.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 18H 17O 4NF 3S:400.08249；found:400.08130
实施例62:2-(((((1’-(4’’-溴苯基)-1’-丙基)亚甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000129
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；苄硫醇1-(4-溴苯)丁基硫醇(529毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液 中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将邻氨基苯甲酸(199毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(425毫克,产率72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.76(s,1H),11.34(s,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),1.98–1.85(m,2H),1.38–1.13(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ＝170.12,164.53,142.00,140.63,134.82,131.84(2C),131.68,130.31(2C),123.50,120.68,120.22,116.70,48.22,37.91,20.67,13.82.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 18H 19O 3NBrS:408.02635；found:408.02753
实施例63:2-(((((5’-氯噻吩-2’-基)亚甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000130
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；(5-氯噻吩-2-基)甲硫醇(246毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得217毫克白色固体，产率66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.75(s,1H),11.37(s,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.62(s,1H),7.19(s,1H),6.93(s,2H),4.37(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.08,164.82,141.31,140.47,134.87,131.74,127.93,127.18,126.92,123.85,120.68,117.33,28.92.HRMS(ESI):m/z calculated for C 13H 11ClNO 3S 2[M+H] +327.98634；found,327.98520.
实施例64:2-((((吡啶-4’-亚甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000131
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；4-巯基甲基吡啶(271毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将邻氨基苯甲酸甲酯(219毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:50)得到白色固体粉末(359毫克,产率82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝10.81(s,1H),8.51(d,J＝6.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),4.19(s,2H),3.80(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝167.97,165.12,150.18(2C),148.07,138.88,134.41,131.08,124.52,124.28(2C),122.25,119.73,32.47.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 15H 15O 3N 2S:303.07979；found:303.08029
实施例65:2-((((萘-2’-基亚甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000132
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；2-萘甲硫醇(261毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得182毫克产物，产率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.77(s,1H),11.41(s,1H),8.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.89–7.87(m,4H),7.64–7.58(m,1H),7.54–7.46(m,3H),7.19–7.15(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),4.39(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):170.12,165.16,140.66,136.19,134.84,133.30,132.58,131.69,128.71,128.07,128.03,127.63,127.52,126.83,126.47,123.59,120.42,116.93,34.11.HRMS(ESI):m/z calculated for C 19H 16NO 3S[M+H] +338.08454；found,338.08420.
实施例66:2-((((吖啶-9’-基亚甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000133
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。吖啶-9-甲基硫醇(488.25毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基苯甲酸(198.65毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末338毫克,产率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(s,2H),8.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.79–7.69(m,3H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,3H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),5.75(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ177.22,167.42,160.39,147.30,141.86,141.34,137.39,133.91(2C),131.98,129.12,126.46(2C),123.97,121.45(2C),120.93,117.79(2C),115.79,65.49,30.46.HRMS m/z calculated for 389.09544C 22H 17N 2O 3S[M+H] +,389.10913
实施例67:2-((((5’-(三氟甲基)呋喃-2’-基)亚甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000134
a.将三光气(215毫克,0.7毫摩尔)溶于10毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲硫醇(440毫克,2.4毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(255毫克，3.2毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(221毫克,1.6毫摩尔)加入到10毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(255克，3.2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得350毫克产物，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.76(s,1H),11.39(s,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.67–7.57(m,1H),7.22–7.17(m,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),6.56(d,J＝3.2Hz,1H),4.34(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ169.99,164.00,155.72,140.31,139.65,134.78,131.66,123.88,122.40,120.67, 117.43,114.75,109.81,26.06.HRMS(ESI):m/z calculated for C 14H 11O 4NF 3S[M+H] +,346.03485；found,346.03554
实施例68:2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)硫酰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000135
将2-氨基苯甲酸(200毫克,1.45毫摩尔)与二硫化碳(220毫克,2.90毫摩尔)溶于二氧六环(20毫升)，冰浴下缓慢滴加三乙胺(526微升,3.62毫摩尔)，继续搅拌5小时后加入4-三氟甲基溴苄(414毫克,1.74毫摩尔)室温下搅拌过夜，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)，得到白色固体345毫克,产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.38(s,1H),12.05(s,1H),7.95(dd,J＝1.7,7.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.67–7.57(m,3H),7.41(td,J＝1.2,7.6Hz,1H),4.67(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ196.57,182.30,168.05,142.64,140.00,133.29,131.43,130.18(2C),128.37,127.16,126.71,125.76(2C),123.62,38.45.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 13F 3NO 2S 2[M+H] +372.03363；found,372.0261
实施例69:2-((((4’-氟苄基)硫代)硫酰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000136
将2-氨基苯甲酸(200毫克,1.45毫摩尔)与二硫化碳(220毫克,2.90毫摩尔)溶于二氧六环(20毫升)，冰浴下缓慢滴加三乙胺(526微升,3.62毫摩尔)，继续搅拌5小时后加入4-氟溴苄(329毫克,1.74毫摩尔)室温下搅拌过夜，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体301毫克,产率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.37(s,1H),11.99(s,1H),8.08–7.88(m,2H),7.62(td,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.50–7.33(m,3H),7.20–7.07(m,2H),4.54(s,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ196.86,168.16,168.13,162.82,160.88,140.06,133.44,131.48,131.41(2C),127.02,126.47,115.81(2C),38.45.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 13FNO 2S 2[M+H] +322.03665；found,322.03662
实施例70:2-(((((4’-甲氧基苄基)硫代)硫酰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000137
将2-氨基苯甲酸(200毫克,1.45毫摩尔)与二硫化碳(220毫克,2.90毫摩尔)溶于二氧六环(20毫升)，冰浴下缓慢滴加三乙胺(526微升,3.62毫摩尔)，继续搅拌5小时后加入4-甲氧基溴苄(348毫克,1.74毫摩尔)室温下搅拌过夜，柱层析分离(石 油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体338毫克,产率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.39(s,1H),11.99(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.62(td,J＝1.7,7.8Hz,1H),7.38(td,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.34–7.26(m,2H),6.92–6.85(m,2H),4.48(s,2H),3.73(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ197.11,168.17,159.00,140.08,133.26,131.39,130.73(2C),128.44,126.91,126.37,124.97,114.41(2C),55.54,39.03.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 16NO 3S 2[M+H] +334.05664；found,334.05661
实施例71:2-(((((4’-三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2020080517-appb-000138
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。4-三氟甲基苄硫醇(416.64毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基苯甲酰胺(197.2毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末318毫克,产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.28(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.90–7.75(m,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.57–7.47(m,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),4.28(s,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ171.15,164.42,144.04,139.74,133.15,130.04(2C),129.18,128.29,127.97,125.80,123.27,119.23(2C),56.48,49.0.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 14F 3N 2O 2S[M+H] +355.07187,found 355.07226
实施例72：2-(((((4’-三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酰甲基胺
Figure PCTCN2020080517-appb-000139
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。4-三氟甲基苄硫醇(416.64毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(217.5毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末326毫克,产率61％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.98(s,1H),8.79(d,J＝5.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.89–7.39(m,6H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),4.28(s,2H),3.32(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ169.00,164.46,144.09,139.07,132.73,130.00(2C),128.50,125.84,123.47(2C),120.65,120.34,110.12,107.33,33.11,26.74.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 16F 3N 2O 2S[M+H] +,369.06033；found,369.08063
实施例73：2-甲氧基-6-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸乙酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000140
将2-甲氧基-6-((((4-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(DX-YG-044,385毫克,1毫摩尔)和无水乙醇(44毫克,1.1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12.2毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体330毫克,产率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.08(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(t,J＝8.2Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,15.6Hz,2H),4.17(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ165.67,165.16,157.55,144.52,136.17,131.49,130.60(2C),129.13,127.88,125.68(2C),123.66,118.92,118.15,109.65,61.03,56.56,32.82.HRMS(ESI):m/z calculated for C 19H 19F 3NO 4S[M+H] +414.09665,found 414.0908
关环化合物(实施例74-实施例135)的合成步骤，具体实施根据最终产物略有改动：
Figure PCTCN2020080517-appb-000141
将各种相应的开环化合物，也即取代的2-(((苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(1当量)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(1当量)和4-二甲氨基吡啶(微量)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离得到闭环的最终产物。
实施例74：2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000142
将2-(((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-003,355毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体253毫克，产率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.93–7.87(m,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.59–7.51(m,2H),4.55(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.35,158.57,146.43,142.43,137.60,130.56(2C),128.75,128.62,128.25,125.89(2C),125.78,123.32,116.20,34.57.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 11F 3NO 2S[M+H] +:338.04571；found,338.04553.
实施例75：2-((3’-氰基苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000143
将2-((((3’-氰基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-005,156毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体98毫克，产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.06-7.99(m,2H),7.93-7.86(m,2H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),4.50(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):162.32,158.54,146.41,139.33,137.56,134.69,133.29,131.70,130.12,128.72,128.19,125.79,119.08,116.19,111.80,34.26.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 11N 2O 2S[M+H] +295.05357；found,295.05432.
实施例76：2-((3’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000144
Figure PCTCN2020080517-appb-000145
将2-((((3’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-002,355毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体253毫克，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.92–7.87(m,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.68–7.49(m,4H),4.54(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ162.40,158.54,146.42,139.09,137.59,133.93,129.98,129.30,128.76,128.23,126.52,125.71,124.62,123.96,116.21,34.55.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 11F 3NO 2S[M+H] +:338.04571；found,338.04578.
实施例77：2-((4’-苯基苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000146
将2-((((4’-苯基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-011,363毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体283毫克，产率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(m,J＝31.0,15.2,8.1Hz,8H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),4.52(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO):δ162.66,158.63,146.52,140.13,139.89,137.62,136.23,130.32(2C),129.40(2C),128.75,128.18,127.96,127.28(2C),127.09(2C),125.89,116.15,35.00.HRMS(ESI):m/z calculated for C 21H 16NO 2S[M+H] +:346.08963；found,346.08963.
实施例78:2-((4’-(三氟甲氧基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000147
将2-((((4’-(三氟甲氧基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-008,371毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得 白色固体287毫克，产率81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.04(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.94–7.87(m,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.61–7.50(m,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.50(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO):δ165.76,162.49,158.60,146.47,137.60,136.94,131.67(2C),131.26,128.75,128.22,125.89,121.50(2C),116.21,34.30.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 11F 3NO 3S[M+H] +:354.04063；found,354.04031.
实施例79:2-((4’-氯苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000148
将2-(((((4’-氯苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-006,322毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体255毫克，产率84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.07–8.02(m,1H),7.92–7.87(m,1H),7.55(dt,J＝7.8,3.7Hz,4H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),4.45(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO):δ162.47,158.59,146.46,137.61,136.38,132.60,131.60(2C),128.89(2C),128.74,128.21,125.88,116.16,34.46.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 11ClNO 2S[M+H] +:304.01913；found,304.01935.
实施例80:2-(4’-氟苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000149
将2-((((4’-氟苯基)硫代)氨基)苯甲酸(IPK-009,305毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12.2毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体235毫克,产率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.74–7.41(m,4H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),4.46(d,J＝2.9Hz,2H).HRMS(ESI):m/z calcd C 15H 11FNO 2S[M+H] +288.04892；found,288.04890
实施例81:2-((4’-溴苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000150
将2-(((((4’-溴苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-010,183毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体114毫克，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.04(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.92–7.86(m,1H),7.58–7.46(m,6H),4.44(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):162.45,158.57,146.44,137.58,136.79,131.93(2C),131.18(2C),128.73,128.19,125.86,121.15,116.12,34.52.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 11BrNO 2S[M+H] +347.96884；found,347.96921.
实施例82:2-((4’-甲基苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000151
将2-(((((4’-甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-004,150毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体99毫克，产率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.03(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.92–7.86(m,1H),7.57–7.48(m,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),4.42(s,2H),2.26(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ162.68,158.59,146.51,137.58,137.30,133.68,129.61(2C),129.55(2C),128.71,128.11,125.83,116.05,35.15,21.16.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 14NO 2S[M+H] +284.07398,found 284.07361.
实施例83:2-((4’-甲氧基苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000152
将2-((((4’-甲氧基苯)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-007,317毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体254毫克，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.37(s,2H),3.79(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝163.08,159.18,158.75,146.81,136.74,130.39(2C),128.75,127.70,127.27,125.57,115.70,114.08(2C),55.26,35.45.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 16H 14O 3NS:300.06889；found:300.06793
实施例84:2-((2’,5’-二氟苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000153
将2-((((2’,5’-二氟苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-012,162毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体93毫克，产率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.04(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.90(td,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.58–7.49(m,3H),7.29(td,J＝9.2,4.6Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),4.47(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ189.78,172.03,161.18,155.86,148.39,136.20,134.45,131.75,130.37,129.66,125.31,117.55,117.34,115.44,29.78.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 10F 2NO 2S[M+H] +306.03948；found,306.03979.
实施例85:2-((2’,5’-二氯苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000154
将2-((((2’,5’-二氯苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-013,356毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固 体249毫克，产率74％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.04(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.95–7.89(m,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.60–7.50(m,3H),7.41(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.53(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO):δ162.03,158.48,146.38,137.62,136.65,132.66,132.10,132.02,131.51,129.87,128.79,128.28,125.75,116.30,33.12.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 10Cl 2NO 2S[M+H] +:337.98038；found,337.97961.
实施例86:2-((2’-氯-4’-氟苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000155
将2-(((((2’-氯-4’-氟苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-014,169毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体111毫克，产率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.04(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.93–7.87(m,1H),7.81–7.78(m,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.48(m,2H),7.22(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.53(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ163.16,162.15,160.70,158.49,146.38,137.57,133.80,130.81,128.73,128.24,125.89,117.13,116.15,114.87,32.86.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 10ClFNO 2S[M+H] +322.00993；found,322.01028.
实施例87:2-((2’,3’,4’,5’,6’-五氟苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000156
将2-((((2’,3’,4’,5’,6’-五氟苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-015,377毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体221毫克，产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ190.90,189.10,171.36,161.31,158.37,146.27,137.68,136.19,134.41,128.79,125.54,123.98,115.80,110.74,23.73.HRMS(ESI):m/z calculated for  C 15H 7F 5NO 2S[M+H] +:360.01122；found,360.01041.
实施例88:2-((4’-(羟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000157
将2-硫代-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮(200毫克,1.12毫摩尔)，碘化钾(186毫克,1.12毫摩尔)4-羟甲基溴苄(246毫克,1.23毫摩尔)和碳酸钾(308毫克,2.23毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)和无水N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)的混合溶液中，室温搅拌2小时。用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体(251毫克,75％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.53–7.39(m,4H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),4.67(s,2H),4.40(s,2H),1.85(s,1H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝162.84,158.70,146.75,140.48,136.79,135.33,129.41(2C),128.77,127.35,127.27(2C),125.58,115.68,64.92,35.53.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 16H 14O 3NS:300.06889；found:300.06827
实施例89:氧双取代(2-((4’-亚甲基苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮)
Figure PCTCN2020080517-appb-000158
将氧双代(2-(4’-亚甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸)(IPK-016,616毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(416毫克,2.02毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体325毫克，产率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.13(d,J＝7.9Hz,2H),7.76-7.80(m,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.47(m,6H),7.36(d,J＝8.2Hz,4H),4.57(s,4H),4.40(s,4H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝162.74(2C),158.65(2C),146.74(2C),137.04(2C),136.81(2C),136.38(2C),129.59(4C),128.92(4C),128.82(2C),127.41(2C),125.60(2C),115.72(2C),45.77(2C),35.38(2C).HRMS(ESI):m/z[M+Na] +calculated for C 32H 24O 5N 2NaS 2:603.10188；found:603.10235
实施例90:2-((4’-((叔丁基氧代羰基氨基)亚甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000159
向邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)的无水二氯甲烷(20毫升)溶液中分批加入三甲基氯硅烷(217毫克,2毫摩尔)，然后加入硫光气(在20分钟内逐滴加入126毫克,1.1毫摩尔)。继续室温搅拌4小时后，加入甲醇，将混合物蒸发至干。将残余物在冰/水(40mL)中搅拌，过滤收集所得黄色粉末,将所得黄色粉末与碘化钾(166毫克,1毫摩尔)对三氟甲基溴苄(263毫克,1.2毫摩尔)和碳酸钾(276毫克,2毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)和DMF(2毫升)的混合溶液中，室温搅拌2小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体207毫克，产率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.13(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.1,7.3,1.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝1.3Hz,2H),7.26–7.22(m,1H),4.39(s,2H),4.29(s,2H),1.45(s,9H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ162.87,158.70,155.83,146.77,138.61,136.79,135.04,129.47(2C),128.80(2C),127.78,127.35,125.60,115.72,79.57,44.31,35.51,28.39(3C).HRMS(ESI):m/z calculated for C 21H 22N 2O 4S[M+H] +:399.13730；found,399.13593.
实施例91:2-((4’-(氨基亚甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮盐酸盐
Figure PCTCN2020080517-appb-000160
将2-((4’-((叔丁基氧代羰基氨基)亚甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮(IPK-090,200毫克,0.50毫摩尔)溶于无水DCM(10毫升)，缓慢滴加的盐酸的二氧六环溶剂(4摩尔每升，10毫升)室温搅拌30分钟，然后抽滤得白色固体155mg，产率为93％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.36(s,1H),8.23(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),8.05(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.91(ddd,J＝8.1,7.3,1.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝3.6Hz,2H),7.25–7.09(m,1H),4.95(s,2H),4.48(s,2H),4.22(s,2H).HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 15N 2O 2S[M+H] +:299.08487；found,299.08536.
实施例92:2-((4’-(甲磺酰胺亚甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000161
将2-((((4’-(甲基磺酰基)亚甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-017,167毫克,0.5毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(194毫克，1.5毫摩尔)和溶于溶于无水二氯甲烷中，然后滴加甲磺酰氯(86毫克,0.75毫摩尔)，室温搅拌4小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体109毫克，产率58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07–8.03(m,1H),7.93–7.87(m,1H),7.58–7.53(m,2H),7.53–7.50(m,2H),7.49(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),4.46(s,2H),4.13(d,J＝6.3Hz,2H),2.85(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO):δ162.60,158.64,146.52,138.16,137.63,135.87,129.76(2C),128.75,128.26(2C),128.19,125.88,116.15,46.17,40.34,35.04.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 17N 2O 4S 2[M+H] +:377.06242；found,377.06268.
实施例93：2-((4’-((4”-三氟甲基苯基)亚甲基酰胺亚甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000162
将2-((4’-(氨甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(80.00毫克,0.24毫摩尔)，2-(4’-(三氟甲基)苯基)乙酸(53.66毫克,0.26毫摩尔)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(109.00毫克,0.29毫摩尔)，三乙胺(99.60微升,0.72毫摩尔)溶于干的10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌。薄层色谱法检测原料消失。冰浴下加入10毫升水，分别用10毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得白色固体90毫克,产率为78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.81(t,J＝5.7Hz,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.93–7.88(m,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(dd,J＝7.9,7.1Hz,2H),7.51(dd,J＝6.8,4.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),4.45(s,2H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),3.61(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝169.91,162.65,158.66,146.53,141.80,139.27,137.64,135.41,130.40(2C),129.71(2C),128.76,128.20,127.89(2C),127.43,125.88,125.49(2C),123.55,116.15,42.41,42.36,35.06.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculate for C 25H 20F 3N 2O 3S:485.11412；found:485.11359
实施例94：2-((4’-((4”-三氟甲基苯基)亚甲基羰基氧代亚甲基)苄基)硫代)-4H- 苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000163
将2-((((4’-(((4’’-三氟甲基-苯基)乙酰氧基)亚甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-018,503毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体325毫克，产率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(m,3H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),5.12(s,2H),4.40(s,2H),3.72(s,2H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝170.57,165.67,158.70,146.80,141.78,136.83,131.82,129.70(2C),129.45(2C),129.11(2C),128.82,128.59,128.55(2C),127.42,125.52,122.68,120.20,115.70,66.48,40.99,35.41.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 25H 19O 4NF 3S:486.09814；found:486.09845
实施例95：2-(苄硫基)-7-甲氧基-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000164
将2-(((苄基硫代)羰基)氨基)-4-甲氧基苯甲酸(IPK-019,317毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体248毫克，产率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,2H),7.38–7.31(m,2H),7.31-7.27(m,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),4.41(s,2H),3.93(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝166.48,163.90,158.39,149.17,135.86,130.49,129.15(2C),128.71(2C),127.78,116.16,108.41,107.67,55.86,35.78.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 16H 14O 3NS:300.06889；found:300.06824
实施例96：2-(苄硫基)-7-(三氟甲基)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000165
将2-((((苄基)硫代)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(IPK-022,355毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体232毫克，产率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.31(t,J＝8.1Hz,3H),5.50(s,2H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝183.38,163.47,141.72,137.35,134.21,129.29(2C),128.96,128.68,128.22,126.42(2C),122.32,120.25,115.13,48.91.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 16H 11O 2NF 3S:338.04571；found:338.04529
实施例97：2-((4-甲氧基苄基)硫代)-6-氟-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000166
将2-氟-6-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-023,335毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体212毫克，产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.89(td,J＝8.2,5.7Hz,1H),7.46–7.28(m,4H),6.93–6.86(m,2H),4.41(s,2H),3.73(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ164.12,162.81,160.17,159.29,148.24,138.67,131.05(2C),128.49,122.00,114.93,114.49(2C),105.84,55.62,35.01.HRMS(ESI)m/z calculated for C 16H 13O 3NFS[M+H] +318.05947；found,318.05704
实施例98：2-((4’-甲氧基苄基)硫代)-7-甲氧基-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000167
将4-甲氧基-2-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-020,347毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01 毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体236毫克，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.37(s,2H),3.93(s,3H),3.80(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝166.47,164.03,159.19,158.44,149.21,130.47(2C),130.36,127.65,116.12,114.11(2C),108.42,107.64,55.85,55.27,35.40.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 17H 16O 4NS:330.07946；found:330.07880
实施例99：2-((4’-甲氧基苄基)硫代)-7-(三氟甲基)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000168
将2-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(IPK-021,385毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体195毫克，产率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),4.39(s,2H),3.80(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝165.11,159.32,157.59,147.00,137.92,130.39(2C),129.78,127.23,124.31,123.39,122.99,118.23,114.17(2C),55.27,35.65.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 17H 13O 3NF 3S:368.05628；found:368.05545
实施例100：2-((4’-甲氧基苄基)硫代)-6-(三氟甲氧基)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000169
将2-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(IPK-042,401毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体126毫克，产率33％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.37(s,2H),3.79(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝163.90,159.27,157.73,145.31,130.38(2C),130.00, 129.41,127.61,127.37,120.13,116.67,114.13(2C),113.76,55.26,35.56.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 17H 13O 4NF 3S:384.05119；found:384.05151
实施例101：5-甲氧基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000170
将2-甲氧基-6-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-031,385毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(194毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12.2毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体297毫克,产率81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.93–7.53(m,5H),7.21–6.91(m,2H),4.51(s,2H),3.90(d,J＝0.9Hz,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ162.89,161.10,154.39,148.41,142.46,138.31,130.70(2C),130.31,127.36,125.75(2C),117.54,110.49,104.55,56.86,34.45.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 13F 3NO 3S[M+H] +368.05719,found 368.05628
实施例102：6-甲氧基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000171
将5-甲氧基-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-032,385毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体203毫克，产率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.78–7.66(m,4H),7.55–7.45(m,2H),7.42(d,J＝2.7Hz,1H),4.52(s,2H),3.86(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ159.68,158.61,142.47,140.72,130.53,128.61,128.29,127.59,125.94,125.76(2C),123.32,116.87(2C),109.51,56.36,34.52.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 13F 3NO 3S[M+H] +:368.05628；found,368.05521.
实施例103:7-甲氧基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000172
将4-甲氧基-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-033,385毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体218毫克，产率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.79–7.68(m,4H),7.09(d,J＝11.3Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.93(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ166.67,163.26,158.10,148.83,142.36,130.66,130.57(2C),128.68,128.36,125.79(2C),123.34,116.63,108.48,56.65,34.53.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 13F 3NO 3S[M+H] +:368.05628；found,368.05603.
实施例104:8-甲氧基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000173
将3-甲氧基-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-034,192毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体101毫克，产率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),4.51(s,2H),3.97(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):160.98,158.65,153.36,142.54,136.41,130.87(2C),128.51,128.26,126.06,125.61(2C),119.43,118.89,116.91,56.88,34.72.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 13F 3NO 3S[M+H] +368.05628,Found 368.05496.
实施例105:5-氟-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000174
将2-氟-6-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-024，373毫克,1 毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体220毫克，产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.89(td,J＝8.3,5.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.42–7.29(m,2H),4.54(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ163.63,162.71,160.07,148.03,142.36,138.59,132.63,130.58(2C),128.32,125.78,121.96,114.98(2C),105.81,34.53.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 10O 2NF 4S[M+H] +356.03629,found 356.03638.
实施例106:6-氟-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000175
将5-氟-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-025，373毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体214毫克，产率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.81–7.72(m,4H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(dd,J＝9.9,4.6Hz,1H),4.53(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ161.72,159.27,157.98,143.34,142.38,130.57(2C),128.60,126.02,125.71,125.48,125.24,117.77,114.02(2C),34.55.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 10O 2NF 4S[M+H] +356.03629；found,356.03510.
实施例107:7-氟-2-(4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000176
将4-氟-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-026，373毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体225毫克，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.10(ddd,J＝8.6,6.1,2.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),7.45–7.34(m,2H),4.53(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ168.91,164.28,157.66,148.78,142.23,131.92,130.64(2C),128.77,125.72,116.17,113.13,113.11(2C),112.09,34.68.HRMS(ESI)m/z  calculated for C 16H 10O 2NF 4S[M+H] +356.03629,found 356.03583.
实施例108:5-氯-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000177
将2-氯-6-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-027,390毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体214毫克，产率58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.81(t,J＝8.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.54(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ163.33,155.22,148.77,142.37,137.27,134.60,130.57(2C),130.18,128.31,125.76(2C),125.27,123.32,114.08,34.51.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 10ClF 3NO 2S[M+H] +:372.00674；found,372.00650.
实施例109:6-氯-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000178
将5-氯-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-028,194毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体117毫克，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.3Hz,0H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.54(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):162.98,157.55,145.15,142.23,137.28,131.87,130.55(2C),128.69,127.92,127.53,125.72(2C),123.28,117.75,34.63.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 10ClF 3NO 2S[M+H] +372.00674,found 372.00711.
实施例110:5-溴-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000179
将2-溴-6-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-030,424毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体233毫克，产率56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.79–7.65(m,6H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),4.53(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ163.05,155.59,148.74,142.36,137.43,133.85,130.56(2C),128.63,125.89,125.72(2C),123.31,122.79,115.30,34.48.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 10BrF 3NO 2S[M+H] +:415.95622；found,415.95517.
实施例111:6-溴-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000180
将5-溴-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-029,217毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体139毫克，产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),4.55(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):163.07,157.43,145.47,142.27,140.08,130.57(2C),130.54,128.35,128.08,126.01,125.73(2C),119.85,118.14,34.63.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 10BrF 3NO 2S[M+H] +415.95622,found 415.95541.
实施例112:5-甲基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000181
将2-甲基-6-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-035,184毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体112毫克，产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.76–7.72(m,3H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),4.52(s,2H),2.65(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):161.95,157.68,147.76,142.59,142.52,136.64,130.52(2C),130.43,128.30,125.75(2C),123.96,123.32,114.48,34.50,22.42.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 13F 3NO 2S[M+H] +352.06136,Found 352.06088.
实施例113:6-甲基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000182
将5-(2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-036,184毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体109毫克，产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.85-7.83(m,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.69-7.73(m,3H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(s,2H),2.42(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ161.33,158.61,144.38,142.43,138.57,138.15,130.54(2C),128.63,128.15,126.02,125.75(2C),125.73,115.79,34.54,21.03.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 13F 3NO 2S[M+H] +352.06136,Found 352.06226.
实施例114:7-甲基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000183
将4-甲基-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-037,184毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体109毫克，产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.96(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.8 Hz,2H),7.75(d,J＝7.3Hz,2H),7.43(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(s,2H),2.54(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):162.44,158.45,148.86,146.47,142.45,130.50(2C),129.38,128.60,128.31,125.78(2C),125.75,123.32,113.41,34.53,21.96.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 13F 3NO 2S[M+H] +352.06136,Found 352.06204.
实施例115:8-甲基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000184
向2-氨基-3-甲基苯甲酸(151毫克,1毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)的无水二氯甲烷(20毫升)溶液中分批加入三甲基氯硅烷(217毫克,2毫摩尔)，然后加入硫光气(在20分钟内逐滴加入126毫克,1.1毫摩尔)。继续室温搅拌4小时后，加入甲醇，将混合物蒸发至干。将残余物在冰/水(40mL)中搅拌，过滤收集所得黄色粉末,将所得黄色粉末与碘化钾(166毫克,1毫摩尔)对三氟甲基溴苄(263毫克,1.2毫摩尔)和碳酸钾(276毫克,2毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)和DMF(2毫升)的混合溶液中，室温搅拌2小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体241毫克，产率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(q,J＝8.4Hz,5H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),4.57(s,2H)，2.47(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ161.43,158.88,144.75,142.65,138.12,134.32,130.25(2C),128.57,127.62,126.30,125.75(2C),123.33,116.00,34.69,17.28.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 13F 3NO 2S[M+H] +:352.06136；found,352.06122.
实施例116:7-(三氟甲基)-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000185
将4-(三氟甲基)-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-038,423毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(194毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12.2毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体345毫克,产率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.01–7.53(m,6H),4.52(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ164.37,157.82,156.00,146.80,142.44,136.57,130.81(2C),130.68(2C),128.72,125.85,125.81,124.01,122.91,105.17,34.65. HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 10F 6NO 2S[M+H] +406.03531,found 406.03309.
实施例117:2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-6-(3’-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000186
将5-(2’’-三氟甲基)苯基-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-041,249毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体142毫克，产率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.34–8.28(m,2H),8.09(s,2H),7.80–7.76(m,3H),7.72–7.68(m,3H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.57(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):162.87,158.44,146.16,142.38,139.56,138.07,136.07,131.42,130.74,130.58(2C),130.29,128.67,126.68,126.60,125.78(2C),125.27,123.82,123.33,123.25,116.77,34.63.HRMS(ESI):m/z calculated for C 23H 14F 6NO 2S[M+H] +482.06440,Found 482.06650.
实施例118:6-(邻甲苯基)-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000187
将5-(2’’-甲基)苯基-2-((((4’-三氟甲基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-040,222毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体105毫克，产率49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.91–7.88(m,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.35–7.24(m,3H),4.57(s,2H),2.24(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):162.47,158.55,145.32,142.50,140.99,139.70,138.33,135.26,131.07,130.57(2C),129.99,128.63,128.55,128.35,126.72,126.04,125.85,125.78(2C),116.14,34.59,20.48.HRMS(ESI):m/z calculated for C 23H 17F 3NO 2S[M+H] +428.09266,Found 428.09515.
实施例119:6-氯-8-甲基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4- 酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000188
将5-氯-3-甲基-2-(((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(403毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体242毫克，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.84–7.80(m,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝7.2Hz,2H),4.57(s,2H),2.46(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ162.08,157.95,143.72,142.51,137.43,113.42,137.15,131.21,130.29(2C),128.28,125.75(2C),124.98,117.61,34.72,17.07.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 12O 2NClF 3S[M+H] +386.02239,found 386.02158.
实施例120:6,7-二氯-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000189
将4,5-二氯-2-(((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-048,212毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体136毫克，产率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.18(s,1H),7.62-7.60(m,3H),7.57(s,2H),4.41(s,2H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):146.88,140.72,131.77,128.75,127.30,120.79,119.65,119.29,118.96(2C),117.21,115.97(2C),113.44,107.44,43.58.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 9Cl 2F 3NO 2S[M+H] +405.96777,found 405.96698.
实施例121:6,7-二氟-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000190
将4,5-二氟-2-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-046，391毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩 尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体234毫克，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.08(t,J＝9.2Hz,1H),7.80–7.67(m,5H),4.52(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ163.63,157.18,154.46,147.88,144.80,142.25,130.66(2C),128.64(2C),125.74,123.58,116.77,114.76,113.62,34.60.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 9O 2NF 5S[M+H] +374.02687,found 374.02664.
实施例122:6,8-二氟-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000191
将3,5-二氟-2-((((4’-甲氧基苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(353毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体202毫克，产率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.94(ddd,J＝10.3,9.0,2.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.73–7.65(m,3H),4.53(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ163.03,158.55,157.03,154.49,142.35,132.76,130.68(2C),128.41(2C),125.73,123.37,119.18,112.91,110.26,34.75.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 9O 2NF 5S[M+H] +374.02687,found 374.02576.
实施例123:6,7-二甲氧基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000192
将4,5-二甲氧基-2-(((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-045,415毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(194毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12.2毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体341毫克,产率86％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(t,J＝3.1Hz,4H),7.44(d,J＝0.8Hz,1H),6.90(d,J＝0.8Hz,1H),4.43(s,2H),3.98(dd,J＝0.8,20.0Hz,6H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ161.00,158.28,157.01,149.20,142.96,142.36,130.71,130.50(2C),125.82(2C),124.86,119.69,107.89,107.58,56.70,56.45,34.40.HRMS (ESI):m/z calculated for C 18H 15F 3NO 4S[M+H] +398.06607,found 398.06684
实施例124:6,8-二甲基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000193
将3,5-二甲基-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-043,383毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体245毫克，产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.73(q,J＝8.3Hz,4H),7.66(s,1H),7.58(s,1H),4.55(s,2H),2.44(s,3H),2.36(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO):δ160.40,158.95,142.77,142.68,139.24,137.42,134.13,133.11,130.26(2C),128.56,126.03,125.78(2C),115.70,34.66,21.03,17.17.HRMS(ESI):m/z calculated for C 18H 15F 3NO 2S[M+H] +:366.07701；found,366.07657.
实施例125:7,8-二甲基-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000194
将3,4-二甲基-2-((((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-044,191毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体113毫克，产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.79–7.73(m,3H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(s,2H),2.40(s,3H),2.38(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):161.05,158.98,147.17,144.34,142.62,132.69,130.18(2C),129.46,128.27,125.79(2C),125.68,123.33,113.64,34.67,21.13,13.28.HRMS(ESI):m/z calculated for C 18H 15F 3NO 2S[M+H] +366.07701,Found 366.07651.
实施例126:2-((吡啶-4’-甲基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000195
将2-硫代-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮(200毫克,1.12毫摩尔)，碘化钾(186毫克,1.12毫摩尔)4-溴甲基吡啶(210毫克,1.23毫摩尔)和碳酸钾(308毫克,2.23毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)和无水N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)的混合溶液中，室温搅拌2小时。用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体(190毫克,63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝8.52(d,J＝5.4Hz,2H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.51-7.54(m,4H),4.46(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝162.23,158.61,150.13(2C),146.59,146.40,137.59,128.75,128.26,125.88,124.67(2C),116.20,33.89.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 14H 11O 2N 2S:271.05357；found:271.05359
实施例127:2-((萘-2’-基甲基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000196
将2-((((萘-2’-基甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-065,168毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体102毫克，产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.06-8.03(m,2H),7.92-7.89(m,4H),7.64-7.60(m,2H),7.54-7.49(m,3H),4.64(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):162.58,158.64,146.53,137.61,134.45,133.22,132.72,128.73,128.63,128.50,128.16,128.12,128.01,127.73,126.84,126.61,125.88,116.16,35.59.HRMS(ESI):m/z calculated for C 19H 14NO 2S[M+H] +320.07398,found 320.07422.
实施例128:2-((喹啉-8’-甲基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000197
将2-硫代-1,2-二氢-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(134.38毫克,0.75毫摩尔)，碘化钾(124.60毫克,0.75毫摩尔)和碳酸钾(207.00毫克,1.50毫摩尔)溶于10毫升N,N- 二甲基甲酰胺中，将8-溴甲基喹啉(200.00毫克,0.90毫摩尔)溶于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中后，缓慢滴入上述混合溶液中，室温搅拌。薄层色谱法检测原料消失。冰浴下加入15毫升水，分别用15毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得黄色固体150毫克,产率为62.44％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝9.00(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.42(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.04(ddd,J＝6.9,4.6,1.3Hz,2H),7.97(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.94–7.89(m,1H),7.65–7.52(m,4H),5.03(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝163.38,158.72,150.59,146.63,146.06,137.61,137.14,134.67,130.78,128.81,128.75,128.56,128.09,126.78,125.92,122.30,116.12,31.72.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculate for C 18H 13N 2O 2S:321.06922；found:321.05688
实施例129:2-((吖啶-9’-基甲基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000198
将2-((((吖啶-9’-基甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-066，388毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(194毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12.2毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体277毫克,产率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.65–8.54(m,2H),8.19(dd,J＝1.2,8.7Hz,2H),8.06(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.98–7.87(m,3H),7.74(ddd,J＝1.3,6.5,8.9Hz,2H),7.64(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),7.56(td,J＝1.2,7.6Hz,1H),5.61(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ162.08,158.48,148.62,146.42,139.39,137.67,137.29,130.86(2C),130.36(2C),128.86,128.34,127.10(2C),125.85,125.36(2C),124.64,116.24,103.97,27.57.HRMS(ESI):m/z calculated for C 22H 15F 3N2O 2S[M+H] +371.08487,found 371.08542
实施例130:2-(((5’-(三氟甲基)呋喃-2’-基)甲基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000199
将2-((((5’-(三氟甲基)呋喃-2’-基)甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-067,345毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30 毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体182毫克，产率56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.05(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.90(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝17.0,8.1Hz,2H),7.17(d,J＝3.4Hz,1H),6.74(d,J＝3.5Hz,1H),4.60(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ161.63,158.49,154.38,146.35,139.78,137.60,128.76,128.35,125.91,119.46,116.23,114.74,110.87,27.58.HRMS(ESI):m/z calculated for C 14H 9O 3NF 3S[M+H] +,328.01166；found,328.02497.
实施例131:2-(((5’-氯噻吩-2’-基)甲基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000200
将2-((((((5’-氯噻吩-2’-基)甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-063,327毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体208毫克，产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(t,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.49(m,2H),7.06(d,J＝3.8Hz,1H),6.95(d,J＝3.8Hz,1H),4.62(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ162.55,158.56,146.32,139.29,137.77,128.89,128.40,128.38,128.28,126.75,125.86,116.17,30.51.HRMS(ESI):m/z calculated for C 13H 9ClNO 2S 2[M+H] +309.97577；found,309.97540.
实施例132:6-甲氧基-2-((1’-甲基-1’-(3”-三氟甲基苯基)-亚甲基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000201
将5-甲氧基-2-(((((1’-(3’’-(三氟甲基)苯基)-1’-甲基)亚甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-061，399毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体236毫克，产率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ＝7.77(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(m,2H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),5.01(q,J＝7.2Hz,1H),3.87(s,3H),1.80(d,J＝7.2Hz,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝159.34,158.95,158.55,143.17,141.07,130.73,130.55,129.09,127.04,126.06,124.69, 124.47,122.62,116.36,108.75,55.88,44.75,21.64.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 18H 15O 3NF 3S:382.07193；found:382.07175
实施例133:6-甲氧基-2-((1’-甲基-1’-(3”-溴苯基)-亚甲基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000202
将2-(((((1’-(4’’-溴苯基)-1’-丙基)亚甲基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(IPK-062,407毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体322毫克，产率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.77–7.72(m,1H),7.46–7.42(m,3H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),4.79(m,1H),2.13–1.86(m,2H),1.49–1.28(m,2H),0.97–0.93(m,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝162.28,158.69,146.75,140.26,136.72,131.60(2C),129.65(2C),128.75,127.34,125.54,121.38,115.67,49.59,37.64,20.62,13.57.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 18H 17O 2NBrS:390.01579；found:390.01456
实施例134:2-((4’-氟苄基)硫代)-4-H-苯并[d][1,3]噻嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000203
将2–(((((4’-氟苄基)硫代)硫代碳酰基)氨基)苯甲酸(IPK-069,305毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(194毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12.2毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体297毫克,产率81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.95(ddd,J＝1.7,7.2,8.6Hz,1H),7.82(dd,J＝1.2,8.1Hz,1H),7.64–7.48(m,3H),7.23–7.10(m,2H),4.63(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ182.62,162.33,147.71,137.30,133.63,131.92,131.84(2C),130.29,128.93,125.14,119.11,115.94(2C),34.44.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 11FNOS 2[M+H] +304.02664,found 304.02606
实施例135:2-((4’-甲氧基苄基)硫代)-4-H-苯并[d][1,3]噻嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000204
将2–(((((4’-甲氧基苄基)硫代)硫代碳酰基)氨基)苯甲酸(IPK-070,334毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(194毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12.2毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体258毫克,产率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.08(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.97(ddd,J＝1.7,7.2,8.7Hz,1H),7.84(dd,J＝1.2,8.1Hz,1H),7.61(ddd,J＝1.3,7.2,8.2Hz,1H),7.52–7.36(m,2H),6.96–6.80(m,2H),4.60(s,2H),3.72(s,3H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ182.63,162.52,159.14,147.71,137.19,131.03(2C),130.21,128.75,128.67,125.04,119.04,114.41(2C),55.53,34.93.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 14NO 2S 2[M+H] +316.04517,found 316.04605
对比化合物的合成
开环化合物(对比例1-对比16)的合成步骤，具体实施时根据最终产物略有改动：
Figure PCTCN2020080517-appb-000205
a.将三光气(1当量)溶于5毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；苄硫醇(3当量)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(3当量)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测反应结束。反应中间体很活泼，直接投入下一步。
b.将邻氨基苯甲酸(2当量)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(4当量)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离得到产物。
对比例1:2-(((丙基硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000206
C-001
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；丙硫醇(165毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将邻氨基苯甲酸(199毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升/3次)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(246毫克,产率71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.73(s,1H),11.36(s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),2.91(t,J＝7.3Hz,2H),1.56-1.65(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝170.19,165.71,140.89,134.87,131.70,123.36,120.16,116.54,31.81,23.64,13.51.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 11H 14O 3NS:240.06889；found:240.06839
对比例2:2-((((4’,4’,4’-三氟丁基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000207
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；4,4,4-三氟丁烷-1-硫醇(171毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱检测反应完毕。旋干反应液，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得172毫克产物，产率56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.78(s,1H),11.40(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),3.02(t,J＝7.1Hz,2H),2.44–2.31(m,2H),1.89–1.77(m,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):170.21,165.25,140.79,140.72,134.88,131.71,123.57,120.36,116.83,41.72,28.69,23.24.HRMS(ESI):m/z calculated for C 12H 13F 3NO 3S[M+H] +308.05628,found 308.05484.
对比例3:2-(((苯乙基硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000208
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；2-苯乙硫醇(207毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克,1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：醋酸＝100:10:1)得白色固体199毫克，产率66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.79(s,1H),11.36(s,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.34–7.25(m,4H),7.17(td,J＝7.7,1.2Hz,2H),3.23–3.16(m,2H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.13,165.48,140.75,140.37,134.85,131.67,129.03(2C),128.88(2C),126.86,123.45,120.29,116.70,33.23,31.26.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 16NO 3S[M+H] +:302.08454；found,302.08441.
对比例4:2-(((苄氧基)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000209
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。苄醇(234.36毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基苯甲酸(198.65毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末255毫克,产率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.68(s,1H),10.80(s,1H),8.28(dd,J＝1.1,8.5Hz,1H),7.97(dd,J＝1.7,8.0Hz,1H),7.60(ddd,J＝1.7,7.3,8.7Hz,1H),7.49–7.25(m,5H),7.11(ddd,J＝1.2,7.4,8.3Hz,1H),5.18(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.22,153.20,141.53,136.78,134.88,131.81,129.14(2C),128.94,128.81(2C),122.49,118.72,116.09,39.84.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 14NO 4[M+H] +272.09485,found 272.09173
对比例5:2-((((3’-(三氟甲基)苄基)氧基)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000210
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。3-三氟甲基苄醇(381.92毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基苯甲酸(198.65毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末305毫克,产率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.72(s,1H),10.86(s,1H),8.26(dd,J＝1.1,8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝1.7,8.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝7.3,11.8Hz,1H),7.68–7.56(m,3H),7.28–6.99(m,1H),5.28(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.12,153.00,144.53,141.28,138.24,134.79,131.73,131.42,130.14,129.51,125.33,125.02,122.56,118.76,116.24,62.54.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 13F 3NO 4[M+H] +340.07855,found 340.07912
对比例6:2-((((3'-(三氟甲基)苄氧基)羰基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000211
将2–((((3-(三氟甲基)苄基)氧基)羰基)氨基)苯甲酸(C-005,340毫克,1毫摩尔)和无水甲醇(35.2毫克,1.1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12.2毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体275毫克,产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.34(s,1H),8.11(dd,J＝1.1,8.5Hz,1H),7.92(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.78–7.69(m,2H),7.69–7.58(m,2H),7.17(td,J＝1.2,7.7Hz,1H),5.28(s,2H),3.83(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ168.23,153.28,140.38,138.31,134.78,131.29,131.09,130.30,130.09,129.57,125.05,125.00,123.20,120.09,115.36,53.05,52.85.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 15F 3NO 4[M+H] +354.09433,found 354.09477
对比例7:2-((((4’-(三氟甲基)苄基)氧基)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000212
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；对三氟甲基苄醇(264毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得205毫克白色固体，产率51％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.71(s,1H),10.88(s,1H),8.34–8.19(m,1H),7.99(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.63–7.57(m,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),5.29(s,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ170.17,152.99,141.64,141.32,134.80,131.76(2C),129.18,128.85(2C),125.88,125.73,122.56,118.73,116.22,65.81.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 13O 4NF 3[M+H] +340.07912,found 340.07718
对比例8:2-((((4’-氟代苄基)氧基)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000213
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；对氟苄醇(189毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得234毫克白色固体，产率81％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.67(s,1H),10.81(s,1H),8.28(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.98(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.7,7.3,1.7Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.26–7.19(m,2H),7.14–7.09(m,1H),5.17(s,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.24,163.73,153.15,141.53,134.84,133.05,131.80,131.15(2C),122.46,118.70,116.07,115.74(2C),66.10.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 13O 4NF[M+H] +290.08231,found 290.09781.
对比例9:2-((((3’,5’-二氟苄基)氧基)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000214
a.将三光气(148毫克,0.5毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；3，5-二氟苄醇(216毫克,1.5毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(119毫克，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得228毫克白色固体，产率74％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.69(s,1H),10.81(s,1H),8.26(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.63–7.42(m,3H),7.30(ddt,J＝8.4,4.0,1.7Hz,1H),7.12(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.16(s,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ170.14,152.98,148.84,141.35,134.79,134.47,131.74(2C),125.66,122.51,118.74,117.99,116.18,65.48.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 12O 4NF 2[M+H] +308.07289,found 308.07437.
对比例10:5-氟-2-((((4’-(三氟甲基)苯基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000215
a.将三光气(214.83毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零摄氏度。4-三氟甲基苯硫酚(386.26毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯/石油醚＝10％)反应。
b.将2-氨基-5-氟苯甲酸(224.75毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(475微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升×3)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末281毫克,产率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.36(s,1H),8.03–7.45(m,6H),7.18(dd,J＝4.4,8.9Hz,1H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ159.67,159.64,158.96,157.04,147.25,138.60(2C),125.33,125.14,118.08,118.01(2C),114.55,111.99,111.91.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 10F 4NO 3S[M+H] +360.03281,found 360.03120
对比例11:2-((((4-氟苯基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000216
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；4-氟苯硫醇(278毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将邻氨基苯甲酸(199毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升/3次)和(水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(181毫克,产率43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.76(s,1H),11.35(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H). 13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝160.29,147.58,141.88,137.41,131.29(2C),130.91,129.42,123.99,117.22(2C),116.44,115.81,110.75.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 14H 11O 3NFS:292.04382；found:292.04309
对比例12：2-((((4-甲氧基苯基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000217
a.将三光气(216毫克,0.73毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持0摄氏度；4-甲氧基苯硫醇(304毫克,2.17毫摩尔)缓慢滴加到反应液中，之后缓慢滴加无水吡啶(175微升，2.17mmol)的无水二氯甲烷(1毫升)溶液，反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯:石油醚)＝10％反应结束。
b.将邻氨基苯甲酸(199毫克,1.45毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N,N-二异丙基乙胺(478微升，2.90毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时左右，薄层色谱法检测反应完毕。用二氯甲烷(30毫升/3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯:乙酸＝100:10:1)得到白色固体粉末(158毫克,产率36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ＝13.70(s,1H),11.31(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),3.81(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ＝169.92,165.32,161.25,140.64,137.83(2C),134.80,131.69,123.64,120.12, 117.96,116.80,115.68(2C),55.87.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 15H 14O 4NS:304.06381；found:304.06354
对比例13：2-(3’-苄基脲基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000218
将邻氨基苯甲酸甲酯(151毫克,1毫摩尔)、苄基异氰酸酯(133毫克,1毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(258毫克，2毫摩尔)加入10毫升无水四氢呋喃中，60℃反应10小时，旋干反应液，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得白色粉末149毫克，产率52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.84(s,1H),8.37(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),8.03(t,J＝5.6Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.37–7.29(m,4H),7.28–7.22(m,1H),7.03–6.96(m,1H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.86(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ168.20,155.17,143.09,140.53,134.47,130.93,128.76(2C),127.74(2C),127.22,120.89,120.10,114.63,52.70,43.34.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 17N 2O 3[M+H] +285.12337,found 285.12271.
对比例14：2-(3’-苄基脲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000219
将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(181毫克,1毫摩)、苄基异氰酸酯(133毫克,1毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(258毫克,2毫摩尔)加入10毫升无水四氢呋喃中，60℃反应10小时，旋干反应液，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得白色粉末176毫克，产率56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.11(s,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.36–7.30(m,4H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),6.57(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.78(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ168.03,164.16,155.15,145.46,140.51,132.84,128.76(2C),127.72(2C),127.22,107.59,106.73,103.76,55.78,52.37,43.30.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 19N 2O 4[M+H] +315.13393,found 315.13354.
对比例15：2-(3’-(4”-(三氟甲基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2020080517-appb-000220
将2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸(C-016，337毫克,1毫摩尔)和无水甲醇(35毫克，1.1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体226毫克，产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.55(s,1H),8.20(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.62–7.56(m,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.03(t,J＝7.5Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.72,168.04,146.35,140.02,134.40,131.89,131.00,129.71(2C),127.55,125.67(2C),123.70,121.72,118.31,52.85,38.43,30.83.HRMS(ESI):m/z calculated for C 18H 17O 3NF 3[M+H] +352.11550,found 352.11530.
对比例16：2-(3’-(4”-(三氟甲基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸
Figure PCTCN2020080517-appb-000221
a.将3-(4-三氟甲基苯基)丙酸(240毫克，1.1毫摩尔)溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下保持零度；草酰氯(140毫克，1.1毫摩尔)缓慢滴加到反应中，滴加两滴DMF然后继续搅拌1小时,反应液冰浴搅拌10分钟后，恢复室温搅拌2小时左右，薄层色谱法检测(乙酸乙酯：石油醚＝10％)反应。
b.将邻氨基苯甲酸(137毫克,1毫摩尔)加入到5毫升无水二氯甲烷中，保持冰浴，加入N，N-二异丙基乙基胺(258毫克，2毫摩尔)，之后将上述a溶液缓慢滴加到该溶液中，撤去冰浴，加热回流2小时，薄层色谱法检测反应完毕。直接拌样柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯：乙酸＝100:10:1)得219毫克白色固体，产率65％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.57(s,1H),11.11(s,1H),8.46(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.60–7.54(m,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.18–7.08(m,1H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.68,169.99,146.36,141.20,134.54,131.93,131.61(2C),129.71(2C),125.69,123.96,123.17,120.56,117.10,38.73,30.73.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 15O 3NF 3[M+H] +338.09985,found 338.09872.
关环化合物(对比例17-对比例25)的合成步骤，具体实施根据最终产物略有改动：
Figure PCTCN2020080517-appb-000222
将各种相应的开环化合物，也即取代的2-(((苄基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(1当量)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(1当量)和4-二甲氨基吡啶(微量)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离得到闭环的最终产物。
对比例17：2-((4’-氟苯基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000223
将2-((((4-氟苯基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(C-011,291毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体169毫克，产率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.19–7.10(m,2H),6.72(t,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝191.16,164.80,162.31,148.45,137.67(2C),134.79,130.12,123.12,117.24,117.17,116.50(2C),116.29.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 14H 9O 2NFS:274.03325；found:274.03333
对比例18：2-((4’-甲氧基苯基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000224
将2-((((4-甲氧基苯基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(C-012,303毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体157毫克，产率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.41-7.33(m,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),3.86(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝163.12,161.28,158.81,146.93,137.24(2C),136.67,132.34,128.67,127.37,125.92,116.53,115.05(2C),55.41.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 15H 12O 3NS:286.05324；found:286.05316
对比例19：2-(苯乙基硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000225
Figure PCTCN2020080517-appb-000226
将2-(((苯乙硫代)羰基)氨基)苯甲酸(C-003,301毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时，用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体188毫克，产率66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.93–7.86(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.35-7.31(m,4H),7.27-7.20(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.08-3.04(m,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-D 6):δ162.96,158.75,146.67,140.15,137.58,129.19(2C),128.95(2C),128.71,128.08,126.99,125.90,116.18,35.02,32.81.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 14NO 2S[M+H] +:284.07398；found,284.07364.
对比例20:2-(丙硫基)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000227
将2-(((丙基硫代)羰基)氨基)苯甲酸(C-001,239毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体123毫克，产率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ＝8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),1.77-1.87(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ＝163.59,158.89,146.91,136.68,128.68,127.11,125.55,115.65,33.39,22.33,13.30.HRMS(ESI):m/z[M+H] +calculated for C 11H 12O 2NS:222.05833；found:222.05815
对比例21:2-((4’,4’,4’-三氟丁基)硫代)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000228
将2–((((4,4,4-三氟丁基)硫代)羰基)氨基)苯甲酸(C-002,153毫克,0.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(104毫克,0.5毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(6毫克,0.05毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(15毫升×3次)和水(15毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体97毫克，产率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.14(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.80–7.74(m,1H),7.48–7.41(m,2H),3.24(t,J＝7.1Hz,2H),2.36–2.23(m,2H),2.11(dt,J＝9.9,7.3Hz,2H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3):δ162.66,158.58,146.64,136.82,128.79, 127.45,125.63,115.69,99.90,32.75,30.15,21.88.HRMS(ESI):m/z calculated for C 12H 11F 3NO 2S[M+H] +290.04571,found 290.04520.
对比例22:2-(4’-(三氟甲基)苯乙基)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000229
将2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺基)苯甲酸(C-016，337毫克,1毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，加入二环己基碳二亚胺(208毫克,1.01毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(12毫克,0.1毫摩尔)，室温搅拌1小时,用二氯甲烷(30毫升×3次)和水(30毫升)萃取，浓缩有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体217毫克，产率68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.10(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.91(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(ddd,J＝8.1,6.4,1.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),3.17(t,J＝7.7Hz,2H),3.08–3.01(m,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ162.20,159.65,146.36,145.80,137.41,130.06(2C),129.84,129.04,128.46(2C),126.87,125.75,125.67,117.19,35.21,31.16.HRMS(ESI):m/z calculated for C 17H 13O 2NF 3[M+H] +320.08929,found 320.08948.
对比例23:2-(苄基氨基)-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000230
将2-(3-苄基脲基)苯甲酸甲酯(C-013,142毫克,0.5毫摩尔)加入到0.5毫升浓硫酸中，室温反应半小时。用碳酸氢钠饱和溶液调至酸性，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相，旋干有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得白色粉末62毫克，产率49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.53(t,J＝5.9Hz,1H),7.91–7.87(m,1H),7.70–7.63(m,1H),7.36(dt,J＝13.1,7.5Hz,4H),7.26(t,J＝7.0Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ170.01,159.99,154.86,139.08,137.21,128.83(2C),128.75,128.61,127.77(2C),127.50,124.42,123.56,44.48.HRMS(ESI):m/z calculated for C 15H 13N 2O 2[M+H] +253.09715,found 253.09671.
对比例24:2-(苄基氨基)-7-甲氧基-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000231
将2-(3-苄基脲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(C-014,157毫克,0.5毫摩尔)加入到0.5毫升浓硫酸中，室温反应半小时。用碳酸氢钠饱和溶液调至酸性，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相，旋干有机相，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得白色粉末64毫克，产率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.52(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.38–7.33(m,4H),7.27(d,J＝6.6Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝1.8Hz,1H),4.50(s,2H),3.84(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ166.60,159.44,155.45,153.49,139.09,130.36,128.86(2C),127.67(2C),127.50,113.04,106.14,106.06,56.21,44.40.HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 15N 2O 3[M+H] +283.10772,found 283.10724.
对比例25:6-氯-2-((4’-(三氟甲基)苄基)硫代)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure PCTCN2020080517-appb-000232
将6-氯-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(100毫克,0.47毫摩尔)，碘化钾(86毫克,0.52毫摩尔)，4-三氟甲基溴苄(135毫克,0.56毫摩尔)和三乙胺(130微升,0.94毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，室温搅拌2小时。反应结束后加入水(30毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，有机相Na 2SO 4干燥，过滤浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得白色固体(55毫克,31.54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.80(s,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),4.56(s,2H).HRMS(ESI):m/z calculated for C 16H 11ON 2ClF 3S[M+H] +371.02272,found 371.02301.
二、化合物的生物活性及稳定性方面的测定
实验例1：化合物对于人IDO及TDO的抑制活性测试
人的吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)重组蛋白来源于陈晓光课题组，具体操作方法参见本发明中的参考文献(Protein Expr Purif 2004,37(2),392-8；Protein Expr Purif 2000,19(1),22-9；J Med Chem 2013,56(21),8321-31.J Med Chem 2009,52(23),7364-7)。配置IDO或者TDO反应体系，即终反应100μl中含有100mM磷酸钾溶液(PH6.5)，40mM抗坏血酸(用氢氧化钠中和)，200μg/ml过氧化氢酶，20μM亚甲基蓝、一定浓度的L-色氨酸和待测化合物，最后加入待测化合物。在IDO检测体系中，L-色氨酸的 终浓度为800μM，hIDO蛋白的浓度为0.05μM。在TDO反应体系中，L-色氨酸的浓度为1mM，hTDO蛋白浓度为0.1mΜ。待反应在37℃反应45分钟后加入20μl浓度为30％的三氯乙酸终止反应。然后将反应完的96孔板放入65℃水中反应1分钟，最后待溶液冷却后在反应溶液中加入100μl浓度为2％(w/v)的对二甲氨基苯甲醛乙酸溶液。用酶标仪检测492nM处吸光值。抑制率计算为(空白对照组吸光度-待测化合物吸光值)/空白对照组吸光度*100％，计算完抑制率后用GraphPad计算IC 50。采用的对照化合物为文献可查阅的NLG919、INCB024360。
实验结果：
表1：化合物对IDO及TDO的抑制活性结果
化合物编号 IDO IC 50/μM TDO IC 50/μM
IPK-001 0.5316 4.34
IPK-002 2.789 1.992
IPK-003 0.00002 >100
IPK-004 0.7645 23.32
IPK-005 1.567 2.255
IPK-006 0.00000414 10.3
IPK-007 1.778 >100
IPK-008 6.583 >100
IPK-009 0.0000889 18.3
IPK-010 0.2689 17.3
IPK-011 2.637 10.95
IPK-012 4.113 1.05
IPK-013 0.228 0.03691
IPK-014 0.5979 0.6584
IPK-015 1.049  
IPK-016 0.854 >100
IPK-019 8.746 >100
IPK-020 2.064 >100
IPK-021 2.306 0.198
IPK-022 7.626 0.211
IPK-023 0.2606 4.54
IPK-024 0.00942 >100
IPK-025 0.0000403 98.3
IPK-026 0.00256 9.14
IPK-027 0.0008235 >100
IPK-028 0.00016 47.9
IPK-029 0.01298 >100
IPK-030 0.09189 4.437
IPK-031 0.0006804 >100
IPK-032 0.00142 >100
IPK-033 0.0343 >100
IPK-034 1.803 >100
IPK-035 0.3343 16.4
IPK-036 0.0157 7.648
IPK-037 0.00755 >100
IPK-038 0.157 25.0
IPK-039 6.422 >100
IPK-040 0.2706 98.2
IPK-041 1.047 >100
IPK-042 4.37 96.2
IPK-043 0.112 40.7
IPK-044 0.5892 >100
IPK-045 0.04776 >100
IPK-046 0.00201 75.2
IPK-047 5.091 29.2
IPK-048 0.5294 >100
IPK-049 0.392 >100
IPK-050 12.87 >100
IPK-051 0.431 >100
IPK-052 2.29 10.7
IPK-053 1.341 >100
IPK-054 9.841 >100
IPK-056 0.603 23.6
IPK-057 0.270 >100
IPK-058 1.47 8.99
IPK-059 0.1958  
IPK-060 0.01465  
IPK-061 1.88 >100
IPK-063 0.578 3.76
IPK-065 1.183 8.198
IPK-068 0.03798 >100
IPK-069 0.1073 1.212
IPK-070 0.3535 1.842
IPK-071 0.5915 >100
IPK-072 1.39 >100
IPK-073 0.418 15.3
IPK-074 0.1081 >100
IPK-075 4.999 2.681
IPK-076 1.847 1.449
IPK-078 1.269 5.65
IPK-079 0.175 1.26
IPK-080 0.3255 7.42
IPK-081 0.2569 2.005
IPK-082 0.5976 3.093
IPK-083 1.276 >100
IPK-084 2.254 0.7557
IPK-085 0.4117 0.3067
IPK-086 0.127 0.5334
IPK-087 0.1549 0.226
IPK-089 19.6 >100
IPK-095 0.3666 8.14
IPK-097 1.191 68.0
IPK-098 1.235 >100
IPK-099 2.38 0.748
IPK-100 4.61 21.3
IPK-101 0.04698 >100
IPK-102 0.2682 >100
IPK-103 0.1529 56.7
IPK-104 1.796 >100
IPK-105 0.3109 29.0
IPK-106 0.2304 45.6
IPK-107 0.2164 29.0
IPK-108 0.08122 >100
IPK-109 0.01605 8.35
IPK-110 0.2029 >100
IPK-111 0.256 >100
IPK-112 0.3496  
IPK-113 0.2924 >100
IPK-114 0.1267 >100
IPK-115 0.05192 >100
IPK-116 0.5528 49.7
IPK-118 14.27 >100
IPK-119 0.4124 >100
IPK-120 0.4657 >100
IPK-121 0.3497 >100
IPK-122 0.3759 35.9
IPK-123 0.169 >100
IPK-124 0.3345 >100
IPK-125 0.395 >100
IPK-126   7.91
IPK-127 3.464 19.2
IPK-129 5.58 24.6
IPK-130 1.93 6.63
IPK-131 0.566 1.41
IPK-132 1.5  
IPK-133 11.4  
IPK-134 0.7239 2.353
IPK-135 1.531 11.72
NLG919 0.064 0.085
INCB024360 0.023  
表2：对比化合物的IDO/TDO抑制活性测定
编号 IDO/μM TDO/μM
C-001 >100 >100
C-002 78  
C-003 69 >100
C-004 >100 >100
C-005 >100 >100
C-006 >100 >100
C-007 >100 >100
C-008 >100 >100
C-009 >100 >100
C-010 38.6 >100
C-011 >100  
C-012 94.8  
C-013 >100 >100
C-014 >100 >100
C-015 >100 >100
C-016 >100 >100
C-017 >100  
C-018 91.3  
C-019 86.2 >100
C-020 >100 >100
C-021 >100  
C-022 >100 >100
C-023 >100 >100
C-024 >100 >100
C-025 >100  
NLG919 0.064 0.085
INCB024360 0.023  
实验结论：具体结果见表1。我们选取了本发明中118个化合物测定了他们对于IDO/TDO的抑制活性。并且大部分化合物均具有较强的体外IDO抑制活性(IC 50<10μM)，其中74个化合物体外IDO抑制活性IC 50达到或小于1μM。尤其值得一提的是：12个化合物体外IDO抑制活性IC 50达到或小于1×10 -8mol/L；7个化合物体外IDO抑制活性IC 50达到或小于1×10 -9mol/L；4个化合物的IC 50值达到或 小于1×10 -10mol/L水平，1个化合物的IC 50值达到或小于1×10 -11mol/L水平，这一水平强于文献报道的所有的IDO小分子抑制剂。其次，这类专利化合物对于TDO也具有一定体外活性的抑制作用，但是相对IDO的抑制活性弱很多。本发明中9个化合物的体外TDO抑制活性IC 50达到或小于1×10 -6mol/L，且只有1个化合物体外TDO抑制活性IC 50达到或小于1×10 -7mol/L。可见本发明化合物具有对IDO/TDO的体外抑制活性的选择性。
同时我们也测定了25个用于结构对比的化合物对于IDO/TDO的抑制活性。这些对比化合物在体外表现出非常弱的IDO/TDO抑制活性。所选的25个化合物对于IDO的抑制活性的IC 50均大于3×10 -5mol/L，且只有6个化合物对于IDO的抑制活性的IC 50在3-10×10 -5mol/L。25个化合物对于TDO的抑制活性均大于1×10 -4mol/L，对比化合物具有对IDO/TDO非常弱的抑制活性。
实验例2：化合物对几种肿瘤细胞的体外毒性的筛查
在96孔板中接种100μl的细胞(人结直肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺癌细胞A549、人胶质瘤细胞U251)，细胞浓度为2000/孔，第二天在每孔中加入100μl的终浓度为50μM的待测化合物的培养基溶液，在37℃细胞培养箱继续培养96小时后，每孔加入20μl的MTT溶液(5mg/ml),继续在培养箱放置4小时后，小心弃去上清。然后再每孔中加入200μl的二甲基亚砜溶液，并置于摇床上充分溶解结晶物。最后用酶标仪检测560nM的吸光度。抑制率计算为(溶剂对照组吸光度-待测化合物组吸光度)/溶剂对照组吸光度×100％。采用的对照化合物为文献可查阅的Taxol，Taxol活性很强采用IC 50表示。
表3：化合物对五种肿瘤细胞系的细胞毒性测定。
Figure PCTCN2020080517-appb-000233
Figure PCTCN2020080517-appb-000234
Figure PCTCN2020080517-appb-000235
-，表示抑制活性小于50％。
结论：具体结果见表3。我们选取本发明中的100个化合物测定他们对五种常见的肿瘤细胞系的细胞毒性。所有化合物10μM浓度时均不能完全抑制住五种肿瘤细胞的生长。其中88个化合物对于五种肿瘤的细胞毒性的IC 50均大于10μM，只有12个化合物在化合物浓度为10μM时，在部分细胞系能检测到50％以上的细胞生长抑制活性，这有可能是某些特定的化学基团本身带来的细胞毒性。总的来说，这类化合物体外细胞毒性较弱。这也正符合且提示这类小分子作为IDO/TDO免疫调节蛋白的小分子抑制剂来对抗肿瘤，而非细胞毒性来治疗肿瘤的机制。
实验例3：两个化合物(IPK-003和IPK-074)的理化性质研究
选取化合物IPK-074(闭环)和IPK-003(开环)进行理化性质研究。
3.1、IPK-074质量研究结果
IPK-074的理化性质
(1)、外观：白色结晶性疏松粉末。
(2)、溶解度：结果见表4。
表4：IPK-074的溶解度测定
溶剂 溶解度 HPLC测定水中的溶解度
水 不溶或几乎不溶 0.85μg/mL
0.1M盐酸溶液 不溶或几乎不溶 未检出
pH 7.4水溶液 不溶或几乎不溶 未检出
甲醇 微溶  
乙醇 微溶  
乙腈 溶解  
石油醚 微溶  
二氯甲烷 易溶  
氯仿 易溶  
DMSO 易溶  
(3)、熔点:DSC-TG法：90.2℃。
(4)、油水分配系数LogP:液相色谱法测定LogP为4.62。
(5)、IPK-074的HPLC测定
0.5mg/mL的IPK-074用乙腈溶液，用高效液相色谱法测定(C18柱，梯度洗脱)，保留时间24.6分钟。归一化法计算，样品中未检出杂质。
(6)、IPK-074的影响因素试验
IPK-074在60℃、5000lx光照、相对湿度RH92.5％的条件下，露置12天。结果见下表5。
表5：IPK-074的影响因素研究结果
Figure PCTCN2020080517-appb-000236
理化性质结论：IPK-074在光照、高温、高湿条件下放置12天，基本稳定。
3.2、IPK-003质量研究结果
(1)、熔点DSC-TG试验：166.0℃。
(2)、HPLC测定
色谱参数同IPK-074，检测波长260nm(IPK-003最大吸收波长)。
(3)、样品测定
IPK-003用乙腈溶液，高效液相色谱法测定，IPK-003保留时间11.6分钟。归 一化法计算，IPK-003的纯度为99.90％。
(4)、影响因素试验
在60℃、5000lx光照、相对湿度RH92.5％的条件下，露置12天。结果见下表6。
表6：IPK-003影响因素研究结果
Figure PCTCN2020080517-appb-000237
理化性质研究结论：IPK-003在光照、高温、高湿条件下放置12天，样品基本稳定。高温下产生2个小于0.1％的杂质，基本稳定。
实验例4：化合物IPK-074的小鼠口服药代特性及生物利用度研究
我们选取两个化合物IPK-074和IPK-003，研究小鼠口服IPK-074和静脉注射IPK-003后血浆药代动力学特征，并计算生物利用度。实验动物为ICR小鼠，体重20～22g，由北京维通利华实验动物有限公司提供。前期实验表明：IPK-074与小鼠血浆混合之后，IPK-074与在血浆中迅速完全转化为IPK-003。
实验方法
(1)、血浆样品标准曲线建立
IPK-003以DMSO溶解，配制成31.6mg/mL溶液，再用含内标(YHP836，0.2μg/mL)乙腈稀释成浓度为0.05、0.1、0.25、0.5、1、2、4、8、16、20ng/mL工作液。空白血浆40μL分别加入不同浓度工作液40μL和含内标(YHP836，0.2μg/mL)乙腈80μL，混旋后离心(14000rpm×5min)两次，取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。
(2)、小鼠口服IPK-074和静脉注射IPK-003后的血浆药代动力学研究
IPK-074粉末以0.5％CMC配制成3mg/mL悬液用于口服给药，IPK-003的DMSO溶液(31.6mg/mL)以20％环糊精配制成0.316mg/mL溶液(含5％DMSO)用于尾静脉注射给药。小鼠16只，分为2组，口服组10只，静脉组6只。给药前均禁食12h，自由饮水。实验采用分段取血法。小鼠口服给药后5、15、30min、1、2、4、6、8、10、12、24h自眼眶静脉丛取血，静脉给药后2、5、15、30min、1、2、4、6、8、10、12、24h自眼眶静脉丛取血，分离血浆20μL，加入含内标(YHP836， 0.2μg/mL)乙腈60μL，混旋后离心(14000rpm×5min)两次，取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。
(3)、LC/MS/MS条件
色谱柱：Zobax C18(50mm×2.1mm，3.5μm)；柱温：37℃，
流动相：IPK-003:乙腈/水梯度；流速：0.3mL/min；MRM负离子方式检测m/z356→58.5(IPK-003)，m/z 463→463(内标YHP836)。
(4)、数据分析
应用WinNonlin软件计算血浆药代动力学参数。
生物利用度计算：F(％)＝(D静脉×AUC口服)/(D口服×AUC静脉)×100％
实验结果
(1)、血浆样品标准曲线
根据各样品LC/MS/MS图谱，IPK-003与内标的峰面积比为纵坐标，IPK-003浓度为横坐标，进行相关分析，在0.05-20μg/mL浓度范围内，血浆样品中IPK-003浓度与色谱峰面积比相关关系良好，相关系数>0.99。
(2)、小鼠口服IPK-074和静脉注射IPK-003的血浆药代动力学研究
小鼠口服IPK-074和静脉注射IPK-003后的血浆IPK-003血药浓度-时间数据见表7、表8、图1，应用WinNonlin软件计算药代动力学参数见表8。
小鼠口服IPK-074(30mg/kg)后，代谢产物IPK-003的血药达峰时间为0.5小时，C max为22.7μg/mL，t 1/2为1.12h，AUC(0-t)为68.5h*μg/mL。小鼠静脉注射IPK-003(3.16mg/kg，相当于1/10口服剂量)后，t 1/2为0.86h，AUC(0-t)为6.36h*μg/mL。小鼠口服IPK-074(30mg/kg)，以IPK-003计算生物利用度为107.7％。
表7：小鼠口服IPK-074(30mg/kg)后IPK-003血药浓度
Figure PCTCN2020080517-appb-000238
Figure PCTCN2020080517-appb-000239
BLQ:低于最低检测值
表8：小鼠静脉注射IPK-003(3.16mg/kg)后血药浓度
Figure PCTCN2020080517-appb-000240
BLQ:低于最低检测值
表9：小鼠口服IPK-074(30mg/kg)和静脉注射IPK-003(3.16mg/kg)后血浆药代动力学参数
Figure PCTCN2020080517-appb-000241
实验结果：化合物IPK-074表现出良好的小鼠口服药代特性，小鼠口服IPK-074(30mg/kg)，以IPK-003计算生物利用度为107.7％。
实验例5：化合物IPK-074的急毒实验
本试验目的是评价IPK-074单次口服给予昆明小鼠后可能出现的毒性反应情况，为后续毒性研究及临床研究提供动物试验资料。试验动物为雌性/雄性昆明小 鼠，体重16～18g，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。
试验方法
(1)、IPK-074(1000mg/kg)组：精确称取250mg IPK-074，研磨后加入5mL 0.5％CMC溶液中，配成50mg/mL(相当于1000mg/kg)。每只动物按体重口服给予0.4mL/20g,现用现配。
(2)、小鼠按照性别分为两笼，试验每组雌性/雄性小鼠各6只，单次口服给予IPK-074，动物给药后连续观察6小时，从给药后次日开始，每天上午和下午各观察1次。观察期结束后(第7天)，所有动物实施安乐死，进行大体解剖观察。
观察时间：给药当天药后笼旁观察，1小时内至少每15分钟观察记录1次，1～6小时内至少每1小时观察1次；对未出现明显异常反应的动物，6小时后结束观察。观察内容包括但不限于：精神状态、行为活动、皮肤、被毛、眼睛、耳朵、鼻、腹部、外生殖器、肛门、四肢、足、呼吸等。一般临床观察频率及时间：试验期间每天观察两次(上下午各一次)。观察内容：包括但不限于动物的死亡或濒死情况、精神状态、行为活动、进食情况、毛发、腺体分泌、粪便性状等。
(3)、药后动物体重记录:给药前(第一天)，给药后6天每天监测体重。
结果分析
试验期间，各组动物未见死亡或濒死现象，均按计划时间实施安乐死。临床观察结果见表10和表11。如表9所示，实验期间，各动物均未见异常反应。动物体重个体数据见表11。试验期间，各时间点的各给药组动物体重均呈增长趋势。
表10：临床观察个体数据
Figure PCTCN2020080517-appb-000242
Figure PCTCN2020080517-appb-000243
-：表示无任何异常。
表11：体重个体数据(克)
Figure PCTCN2020080517-appb-000244
实验结果：试验期间，动物未见死亡或濒死现象。试验动物一般临床观察良好，未见异常反应。大体解剖观察，各动物各脏器组织均未见明显异常。在本试验条件下，IPK-074单次口服给予昆明小鼠后，剂量为1000mg/kg，未见小鼠死亡，未见明显全身毒性反应，最大耐受剂量均大于1000mg/kg。
实验例6：IDO抑制剂体内药效学研究
在小鼠皮下移植瘤模型上评价IDO抑制剂IPK-074、IPK-003对小鼠B16F10黑色素皮下移植瘤的体内抗肿瘤药效，同时初步观察化合物的毒性。阳性药：环磷酰胺(CTX)。实验动物：C57BL/6小鼠，体重18-20g，SPF级，雌性，由北京斯贝福实验动物有限公司提供。
实验方法
(1)、无菌条件下将小鼠B16F10瘤液接种到C57BL/6小鼠右侧腋下。12天后，无菌条件下取生长良好的肿瘤组织，剪碎，研磨，过滤，用生理盐水稀释，细胞浓度为2.5×10 7个/ml，于C57BL/6小鼠右侧腋下接种0.2mL/只。接种后次日动物随机分组，每组7只，称重后给药，待测化合物每天1次，连续给药19次。第20天称量体重后取眼内眦血后处死动物，剥取肿瘤组织并称重，进行拍照。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。眼内眦血用于检测五分类检测血液中各种类细胞的数量。
(2)、分组：空白对照组，阳性药对照组-环磷酰胺(CTX)100mg/kg，IPK-074组30mg/kg(腹腔注射，IP)，IPK-074组60mg/kg(腹腔注射)，IPK-074组30mg/kg(口服，PO)，IPK-074组60mg/kg(口服)，IPK-003组30mg/kg(腹腔注射)，IPK-003组60mg/kg(腹腔注射)，IPK-003组30mg/kg(口服)，IPK-003组60mg/kg(口服)。
(3)、阳性药-环磷酰胺的配制：精确称取25mg环磷酰胺，加入5ml生理盐水溶解成5mg/ml，每只动物按体重腹腔给予0.4mL/20g。
待测化合物的配制:精确称取化合物，加入Tween 80为2滴(约50μL)后研磨均匀，加入生理盐水至3mg/kg浓度。每只动物按体重腹腔或口服给予0.4mL/20g，即为60mg/kg。稀释一倍即为30mg/kg。
(4)、计算方法
肿瘤增殖抑制率TGI(％)：TGI＝(1-T/C)×100。(T：治疗组肿瘤重量；C：阴性对照组肿瘤重量)。
表12：IDO抑制剂对小鼠B16F10黑色素瘤的体内抗肿瘤药效
Figure PCTCN2020080517-appb-000245
Figure PCTCN2020080517-appb-000246
IP-腹腔注射OP-口服
T test,*P<0.01,**P<0.01,***P<0.001
NA:不适用
实验结论：IPK-003、IPK-074药效通过肿瘤重量来体现，处理动物时称取肿瘤重量，待测化合物对小鼠黑色素瘤B16F10的作用见图2、图3和表12。在小鼠B16F10黑色素瘤模型中，IDO小分子抑制剂IPK-074、IPK-003口服给药和腹腔给药均能产生一定的抗肿瘤作用，其中IPK-074 30mg/kg剂量时口服给药具有71.8％的抑瘤率，IPK-003 30mg/kg剂量时腹腔注射给药具有60％的抑瘤率。具体见表12。IPK-003、IPK-074的安全性很高，具体指标中体重:处理当天，称取小鼠体重。IPK-003、IPK-074各组小鼠与对照组比，没有明显体重减轻。具体结果见图4和表12。这也提示IPK-003、IPK-074两个小分子抑制剂是通过调节免疫系统来抑制肿瘤的生长，而非通过细胞毒性的方式来杀死肿瘤细胞。
血液指标：化合物IPK-074和IPK-003对血液中的白细胞(图5)、淋巴细胞(图6)、单核细胞(图7)和中性粒细胞(图8)的含量均没有明显的改变。具体结果见图5-8和表13。
表13：IDO抑制剂对小鼠B16F10黑色素瘤的各种血细胞含量影响
Figure PCTCN2020080517-appb-000247
IP-腹腔注射OP-口服；
T test,*P<0.01；
实验例7：化合物IPK-006对于L-型钙通道Cav1.2、hEGR钾离子通道、hNaV1.5钠通道的干扰活性
化合物IPK-006检测其对L-型钙通道Cav1.2、hEGR钾离子通道、hNaV1.5钠通道的干扰性。对于L-型钙通道Cav1.2的检测采用荧光成像板式检测方法，即FLIPR方法，对于hEGR通道的检测采用膜片钳方法进行，对于钠离子通道的检测采用膜片钳的方法进行。
L-型钙通道Cav1.2的检测，大致操作如下：采用DEME培养基培养稳定表达Cav1.2的细胞。在检测的前一天，采用胰酶将细胞消化下来，细胞活性要大于85％才能用于试验。将细胞种于培养板，每孔12000个细胞，10μL培养液培养过夜。准备检测所需要的缓冲液(1×HBSS缓冲液添加20mM HEPES and 2mM CaCl 2,pH 7.4)及2×Fluo-4荧光染料。向每孔加入10μL 2×Fluo-4荧光染料，37℃孵育60分钟，采用缓冲液来3倍梯度稀释化合物。向细胞培养孔中加入10μL 3倍梯度稀释的KCl来做出荧光强度的EC 80的剂量-反应曲线，与此同时每孔细胞中加入10μL 3倍梯度稀释的拮抗剂或者待测化合物，37℃孵育30分钟检测信号。向拮抗剂或者待测化合物孔中继续加入10μL 4倍EC 80的KCl，测定获得IC 50。对照化合物选用Nifedipine。
hEGR钾离子通道的检测，大致操作如下：采用稳定表达hEGR的HEK 293细胞。在进行检测前，细胞种于盖玻片上密度约5×10 5细胞/每6cm，采用1μg/mL盐酸强力霉素诱导48小时。将待测化合物用DMSO稀释制备为30，10,3.33,1.11,0.37mM几个浓度。根据五个浓度下采用膜片钳方法测定细胞hEGR电流来计算IC 50。对照化合物选用Dofetilide。
对于钠离子通道的检测，大致操作如下：采用稳定表达hNaV1.5的CHO细胞。在进行检测前，细胞种于盖玻片上密度约5×10 5细胞/每6cm。将待测化合物用DMSO稀释制备为30，10,3.33,1.11,0.37mM几个浓度。根据五个浓度下采用膜片钳方法测定细胞hNaV1.5电流来计算IC 50。对照化合物选用Verapamil。
实验结果：对于L-型钙通道Cav1.2的抑制活性：IPK-006的IC 50大于30μM，对照化合物Nifedipine的IC 50为0.12μM；对于hEGR钾离子通道的抑制活性：IPK-006的IC 50大于30μM，对照化合物Dofetilide的IC 50为0.015μM；对于hNaV1.5钠离子通道的抑制活性：IPK-006的IC 50为20.95μM，对照化合物Verapamil的IC 50为25.77μM。总的来说，化合物IPK-006具有比较安全的心脏毒性。

Claims (14)

  1. 具有通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100001
    其中：
    当
    Figure PCTCN2020080517-appb-100002
    与
    Figure PCTCN2020080517-appb-100003
    之间的单虚线为化学单键时：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100004
    选自
    Figure PCTCN2020080517-appb-100005
    选自元素O或者元素S；
    Figure PCTCN2020080517-appb-100006
    选自元素C；n＝0；
    当
    Figure PCTCN2020080517-appb-100007
    与
    Figure PCTCN2020080517-appb-100008
    之间的单虚线为不存在时：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100009
    选自
    Figure PCTCN2020080517-appb-100010
    选自OR 5或者NR 6R 7；
    Figure PCTCN2020080517-appb-100011
    选自
    Figure PCTCN2020080517-appb-100012
    或者
    Figure PCTCN2020080517-appb-100013
    n＝0、1或者2；
    R 5、R 6、R 7各自独立选自氢、氘、取代或非取代C 1-8烷基、取代或非取代C 2-8链烯基、取代或非取代C 2-8链炔基、取代或非取代C 3-8环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代3-8元杂环基、取代或非取代5-10元芳杂环基；
    R 1独立选自苯基、萘基、5-14元芳杂环基；
    其中苯基、萘基或5-14元芳杂环基为非取代或被1个、2个、3个、4个或者5个取代基取代，取代基选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、取代或非取代C 1-8烷基、取代或非取代C 2-8链烯基、取代或非取代C 2-8链炔基、取代或非取代C 3-8环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代3-8元杂环基、取代或非取代5-10元芳杂环基、取代或非取代的R 8-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-O-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-C(O)-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C(O)-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-O-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O) 2-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8-S(O) 2-N-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代R 9-C(O)-N(R 8)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代R 10R 9N-C(O)-N(R 8)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8-O-C(O)-N-C 0-8亚烷基-、
    Figure PCTCN2020080517-appb-100014
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、取代或非取代C 1-8烷基、取代或非取代C 2-8链烯基、取代或非取代C 2-8链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代5-10元芳杂环基、取代或非取代的R 8-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-O-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-C(O)-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C(O)-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-O-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 8-S(O) 2-O-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-S(O) 2-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8-S(O) 2-N-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8N-C(O)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代R 9-C(O)-N(R 8)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代R 10R 9N-C(O)-N(R 8)-C 0-8亚烷基-、取代或非取代的R 9R 8-O-C(O)-N-C 0-8亚烷基-；
    R 8、R 9、R 10各自独立选自氢、氘、取代或非取代C 1-8烷基、取代或非取代C 2-8链烯基、取代或非取代C 2-8链炔基、取代或非取代C 3-8环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代3-8元杂环基、取代或非取代5-10元芳杂环基；
    R 3、R 4独立选自氢、氘、卤素、三氟甲基、取代或非取代C 1-8烷基、取代或非取代C 2-8链烯基、取代或非取代C 2-8链炔基；
    上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、甲酰氨基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 5-10芳基、5-10元芳杂环基、C 1-8烷基氧基、C 1-8烷基羰基、C 1-8烷基氧羰基、C 1-8烷基羰基氧基、C 1-8烷基酰氨基、C 1-8烷基氨基羰基、C 1-8烷基脲基、C 1-8烷基氧羰基氨基、C 2-8链烯基氧基、C 2-8链烯基酰氨基、C 2-8链烯基脲基、C 2-8链炔基氧基、C 2-8链炔基氧羰基、C 2-8链炔基脲基、C 5-10芳基氧基、C 5-10芳基酰氨基、C 5-10芳基氧羰基氨基、5-10元芳杂环基氧基、5-10元芳杂环基酰氨基、单C 1-8烷基氨基或者二C 1-8烷基氨基、二C 2-8链炔基氨基、单C 5-10芳基氨基、单5-10元芳杂环基氨基；
    上述所述5-10元芳杂环基、5-14元芳杂环基、3-8元杂环基各自独立的可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
    但不包含以下化合物：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100015
  2. 根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中化合物如通式IA所示；
    Figure PCTCN2020080517-appb-100016
    其中
    Figure PCTCN2020080517-appb-100017
    选自元素O或者元素S；
    R 1独立选自苯基、萘基、5-14元芳杂环基；
    其中苯基、萘基或5-14元芳杂环基为非取代或被1个、2个、3个、4个或者5个取代基取代，取代基选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基、取代或非取代C 3-6环烷基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、
    Figure PCTCN2020080517-appb-100018
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、取代或非取代苯基、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-；
    R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
    R 9、R 10各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基；
    R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基；
    上述所述任选取代的取代基各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 1-6烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基；
    上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘；
    上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
    但不包含以下化合物：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100019
  3. 根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
    所述的化合物如通式IA1所示
    Figure PCTCN2020080517-appb-100020
    R 1独立选自以下芳香环基或芳杂环基：苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、苯并恶唑基、吖啶基、吡咯基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并呋喃基，苯并咪唑基；
    这些芳香环基或芳杂环基为非取代或被1个、2个、3个、4个或者5个取代基取代，取代基选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基、取代或非取代C 3-6环烷基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、
    Figure PCTCN2020080517-appb-100021
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、取代或非取代苯基、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6 亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-；
    R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
    R 9、R 10各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基；
    R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基；
    上述所述任选取代的取代基各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 1-6烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基；
    上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘；
    上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
    但不包含以下化合物：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100022
  4. 根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
    所述的化合物如通式IA1a所示
    Figure PCTCN2020080517-appb-100023
    R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、 氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊烷氧基、己氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤素取代的C 2-4链炔基、HOC 1-4烷基、NH 2C 1-4烷基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-O-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、
    Figure PCTCN2020080517-appb-100024
    R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
    R 9各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基；
    R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
    上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 1-4烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基；
    上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘；
    上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
    但不包含以下化合物：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100025
  5. 根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式IA2所示；
    Figure PCTCN2020080517-appb-100026
    R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊烷氧基、己氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤素取代的C 2-4链炔基、HOC 1-4烷基、NH 2C 1-4烷基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-O-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、
    Figure PCTCN2020080517-appb-100027
    R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
    R 9各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基；
    R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
    上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 1-4烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基；
    上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘；
    上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
    但不包含以下化合物：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100028
  6. 根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式IB所示；
    Figure PCTCN2020080517-appb-100029
    Figure PCTCN2020080517-appb-100030
    选自OR 5或者NR 6R 7；
    Figure PCTCN2020080517-appb-100031
    选自
    Figure PCTCN2020080517-appb-100032
    或者
    Figure PCTCN2020080517-appb-100033
    n＝0、1或者2；
    R 5、R 6、R 7独立选自氢、氘、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基、卤素取代的C 2-6链烯基、C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基、C 2-6链炔基、取代或非取代C 3-6环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪、取代或非取代苯基C 1-4亚烷基、C 1-4烷基-O-C 1-4亚烷基、C 0-4烷基-CH 2＝CH 2-C 1-4亚烷基；
    R 1独立选自以下芳香环基或芳杂环基：苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、苯并恶唑基、吖啶基、吡咯基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基、苯并呋喃基，苯并咪唑基；
    这些芳香环基或芳杂环基为非取代或被1个、2个、3个、4个或者5个取代基取代，取代基选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基、取代或非取代C 3-6环烷基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、
    Figure PCTCN2020080517-appb-100034
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、巯基、氨基、羧酸基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-6亚烷基-、取代或非取代苯基、R 8-C 0-6亚烷基-O-C 1-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-O-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-S(O) 2-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-N(R 9)-C(O)-N(R 10)-C 0-6亚烷基-、R 8-C 0-6亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-6亚烷基-；
    R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6 链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
    R 9、R 10各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基；
    R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 2-6链烯基、卤素取代的C 2-6链炔基；
    上述所述任选取代的取代基各自独立的选自氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 1-6烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基；
    上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘；
    上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S；
    但不包含以下化合物：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100035
  7. 根据权利要求6任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式IB1所示；
    Figure PCTCN2020080517-appb-100036
    Figure PCTCN2020080517-appb-100037
    选自OR 5或者NR 6R 7；
    n＝0、1或者2；
    R 5、R 6、R 7独立选自氢、氘、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链炔基、C 2-4链炔基、取代或非取代C 3-6 环烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪、取代或非取代苯基C 1-4亚烷基、C 1-4烷基-O-C 1-4亚烷基、C 0-4烷基-CH 2＝CH 2-C 1-4亚烷基；
    R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤素取代的C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、R 8-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-O-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、
    Figure PCTCN2020080517-appb-100038
    R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
    R 9各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基；
    R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
    上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 1-4烷氧基、苯基、萘基、5-6元芳杂环基；
    上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘；
    上述所述5-6元芳杂环基可以含有1、2、3或者4个杂原子，所述的杂原子选自N、O、S。
  8. 根据权利要求7所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式IB1a所示；
    Figure PCTCN2020080517-appb-100039
    Figure PCTCN2020080517-appb-100040
    选自OR 5或者NR 6R 7；
    R 5、R 6、R 7独立选自氢、氘、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链炔基、C 2-4链炔基、取代或非取代环丙烷基、取代或非取代环丁烷基、取代或非取代环戊烷基、取代或非取代环己烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪、取代或非取代苯基C 1-4亚烷基、C 1-4烷基-O-C 1-4亚烷基、C 0-4烷基-CH 2＝CH 2-C 1-4亚烷基；
    R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤素取代的C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶基、取代或非取代吡嗪基、取代或非取代嘧啶基、取代或非取代哒嗪基、R 8-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-O-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、
    Figure PCTCN2020080517-appb-100041
    R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
    R 9各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4 链炔基；
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基；
    R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
    上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 1-4烷氧基；
    上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘。
  9. 根据权利要求6所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式IB2所示；
    Figure PCTCN2020080517-appb-100042
    Figure PCTCN2020080517-appb-100043
    选自OR 5或者NR 6R 7；
    R 5、R 6、R 7独立选自氢、氘、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链炔基、C 2-4链炔基、取代或非取代环丙烷基、取代或非取代环丁烷基、取代或非取代环戊烷基、取代或非取代环己烷基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪、取代或非取代苯基C 1-4亚烷基、C 1-4烷基-O-C 1-4亚烷基、C 0-4烷基-CH 2＝CH 2-C 1-4亚烷基；
    R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯 磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、卤素取代的C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤素取代的C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶基、取代或非取代吡嗪基、取代或非取代嘧啶基、取代或非取代哒嗪基、R 8-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C 1-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-O-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-S(O) 2-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-O-C(O)-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、R 8-C 0-4亚烷基-N(R 9)-C 0-4亚烷基-、
    Figure PCTCN2020080517-appb-100044
    R 8各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基、取代或非取代吡啶、取代或非取代吡嗪、取代或非取代嘧啶、取代或非取代哒嗪；
    R 9各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d独立选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、取代或非取代苯基；
    R 3、R 4独立选自氢、氘、氟、氯、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基；
    上述所述取代的取代基各自独立的选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、异丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、乙酰氨基、氨基甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧酸基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 1-4烷氧基；
    上述所述的卤素各自独立的选自氟、氯、溴或碘；但不包含以下化合物：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100045
  10. 根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受盐，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2020080517-appb-100046
    Figure PCTCN2020080517-appb-100047
    Figure PCTCN2020080517-appb-100048
    Figure PCTCN2020080517-appb-100049
    Figure PCTCN2020080517-appb-100050
  11. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至10任一项所述化合物及其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
  12. 权利要求1-10任一项所述化合物及其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与IDO和/或TDO活性过高或者与IDO和/或TDO过度表达有关的疾病或病症的药物中的用途。
  13. 权利要求1-10任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
  14. 根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、淋巴瘤、白血病或者黑色素瘤。
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