ES2617678T3 - Compuestos que actúan como inhibidores de cinasas - Google Patents

Compuestos que actúan como inhibidores de cinasas Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula II **Fórmula** en el que **Fórmula** se selecciona independientemente de: **Fórmula** a se selecciona de 1, 2 o 3, d se selecciona de 1, 2 o 3; Y es O; **Fórmula** El anillo Q se selecciona independientemente de: **Fórmula** R1 es H o F o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Fórmula I
o
Compuestos que actúan como inhibidores de cinasas
o
Esquema III
Esquema II
Esquema I
Esquema IV
imagen1
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imagen3
imagen4
CAMPO DE LA INVENCIÓN 5
Esquema V
Fórmula II
[0001] La presente invención se refiere a compuestos, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo, a estos compuestos para su uso en procedimientos para el tratamiento de estados patológicos asociados con angiogénesis, tales como cánceres asociados a proteínas tirosina cinasas y como medicamentos para el uso en la producción de inhibidores tirosina cinasa que reducen los efectos en 10 animales de sangre caliente, tales como seres humanos.
R1 es H o F
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o
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ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Las tirosina-cinasas receptoras son enzimas de gran tamaño que atraviesan la membrana celular y poseen 15 un dominio extracelular de unión para factores de crecimiento, un dominio transmembrana y una porción intracelular que funciona como cinasa para fosforilar un residuo específico de tirosina en proteínas y, de esta forma, influir en la proliferación celular. Las tirosina-cinasas pueden clasificarse como receptores de factores de crecimiento (por ejemplo, EGFR, PDGFR, FGFR y erbB2) o cinasas citoplásmicas (por ejemplo, c-src y bcr-abl). Tales cinasas pueden expresarse de forma aberrante en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cánceres 20 gastrointestinales como el cáncer de colon, cáncer rectal o de estómago, leucemia y cáncer ovárico, bronquial o pancreático. La actividad aberrante de erbB2 se ha relacionado con cánceres de mama, ovario, de pulmón no microcítico, pancreático, gástrico y de colon.
[0003] La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos incluyendo el 25 desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductiva femenina. Una angiogénesis inapropiada o patológica se ha asociado con estados de enfermedad incluyendo retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma. La angiogénesis tumoral, la formación de nuevos vasos sanguíneos y su permeabilidad está regulada principalmente por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que actúa a través de al menos dos receptores diferentes: VEGF-R1 (Flt-1); y VEGF-R2 (KDR, Flk-1). El receptor de VEGF KDR 30 es altamente específico para las células endoteliales vasculares (Endocr. Rev. 1992, 13, 18; FASEB J. 1999, 13, 9).
[0004] Un amplio número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha llevado a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales estimula el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral de forma paracrina y, a través del 35 suministro de sangre mejorado, acelera el crecimiento del tumor. En estudios en los que se inhibió la expresión o la actividad de VEGF se mostraron pruebas directas del papel del VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de VEGFR-2 dominantes negativos que inhibían la transducción de señales, y con técnicas de ARN antisentido para silenciar VEGF. Todos los enfoques llevaron a una reducción en el crecimiento de las líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como 40 resultado de la angiogénesis tumoral inhibida.
[0005] Tres mecanismos principales desempeñan un papel importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra los tumores: 1) inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en tumores vasculares en reposo, con el resultado de que no hay crecimiento neto del tumor debido al equilibrio que se logra 45 entre la muerte celular y la proliferación; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo desde y hacia los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando, por tanto, el efecto estimulante del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente recubren los vasos.
50
[0006] La presente invención se basa en el descubrimiento de compuestos que inhiben de forma sorprendente el efecto de VEGF, una propiedad de utilidad en el tratamiento de estados patológicos asociados con angiogénesis y/o aumento de la permeabilidad vascular tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateromas, reestenosis arterial, enfermedad autoinmune, inflamación aguda, cicatrización y adherencias excesivas, linfoedema, endometriosis, hemorragia uterina 55 disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
[0007] Se ha constatado ahora que los compuestos de la fórmula I, que se describen más adelante, son una nueva clase de compuestos que tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben la actividad de las proteínas tirosina cinasas, tales como VEGFr, EGFr, c-kit, PDGF, FGF, SRC, etc. También pueden ser inhibidores irreversibles 60 de las proteínas tirosina cinasas.
[0008] Ejemplos de compuestos que son similares en estructura a los de la presente invención se describen en las siguientes publicaciones: WO9717329, WO9722596, WO0047212, WO2002032872, WO2004018430, WO2005073224, WO2005080377, WO2005097134, WO2005097137, WO2005114219, WO2005070891, 65 WO05021553, WO2007084875, WO2007017740, US2005137395, US7253286.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0009] La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II como se define en las reivindicaciones adjuntas.
5
[0010] También se divulgan aquí los compuestos de la fórmula I
En la que
El anillo Q es un resto arilo bicíclico o heterociclilo bicíclico, seleccionado entre 10
R se selecciona independientemente de H, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, amino, alquilamino, alcoxiamino, cicloalquilo, 15 cicloalquenilo, arilo o heterociclilo;
R se selecciona de H, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior;
A se selecciona de un enlace directo o -N(R’)-;
B se selecciona de un enlace directo, O, -N(R’)-, -C(=Z)-, -C(=Z)N(R’)-, alquilenil inferior-C(=Z)- o alquilenil 20 inferior- C(=Z)N(R’)-;
Z se selecciona de O o S;
a se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5;
b, c y d se seleccionan cada uno independientemente de entre 1, 2, o 3; 25
G se selecciona de C-R, C-(CN) o N;
R 'y R "no se presentan cuando X e Y se seleccionan de (i) X se combina con Y para dar lugar a oxígeno o metileno, (ii) X es hidrógeno, Y es hidrógeno, (iii) X es hidrógeno, Y es hidroxi o su isómero óptico;
R’ y R" se seleccionan cada uno independientemente de entre halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquilhidroxi inferior, cuando X e Y se seleccionan de (i) X es hidrógeno, Y es O, S o su isómero 30 óptico, (ii) X e Y son ambos O o S, o (iii) X es O e Y es S; opcionalmente R’ y R"se combinan para formar un anillo de 5 a 7 miembros con X, Y y dicho anillo pueden ser sustituidos o no independientemente por hasta tres sustituyentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 35
[0011] La presente invención está dirigida hacia nuevos compuestos que pueden inhibir la proteína tirosina cinasa y a estos compuestos para el uso en la inhibición de proteínas tirosina cinasas y angiogénesis en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o proliferativas o crónicas inflamatorias o trastornos angiogénicos que son causados por exceso de angiogénesis o angiogénesis inapropiada en un mamífero que lo necesite. 40
[0012] En los componentes de la fórmula (I),
el anillo Q es un resto arilo bicíclico o heterociclilo bicíclico, seleccionado entre:

R se selecciona independientemente de H, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, amino, alquilamino, alcoxiamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo; preferentemente seleccionado entre H, halógeno, halógeno-alquilo inferior, 5 alquilo inferior;
R se selecciona de H, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; preferentemente seleccionado entre H, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior;
A se selecciona de un enlace directo o -N(R’)-; se selecciona preferentemente de un enlace directo o -NH-; 10
B se selecciona de un enlace directo, O, -N(R’)-, -C(=Z)-, -C(=Z)N(R’)-, alquilenilo inferior-C(=Z)- o alquilenilo inferior-
C(=Z)N(R’)-; preferentemente seleccionado de -NH-, -C(=O)-, o -
C(=O)NH-;
Z se selecciona de O o S; preferentemente O; 15
a se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5; preferentemente 1, 2 o 3;
b, c y d se seleccionan cada uno independientemente de entre 1, 2, o 3; preferentemente 1 o 2;
G se selecciona de C-R, C-(CN) o N; preferentemente C-R o N, más preferentemente CH;
R 'y R "no se presentan cuando X e Y se seleccionan de (i) X se combina con Y para dar lugar a oxígeno o metileno, 20 (ii) X es hidrógeno, Y es hidrógeno, (iii) X es hidrógeno, Y es hidroxi o su isómero óptico; los restos preferidos se seleccionan cada uno independientemente entre cetona, metileno o hidroxi u isómero óptico de dicho hidroxi;
R’ y R" se seleccionan cada uno independientemente de entre halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquilhidroxi inferior, cuando X e Y se seleccionan de (i) X es hidrógeno, Y es O, S o su isómero óptico, (ii) X e Y son ambos O o S, o (iii) X es O e Y es S; opcionalmente R’ y R" se combinan para formar un anillo 25 de 5 a 7 miembros con X, Y y dicho anillo puede ser sustituido o no independientemente por hasta tres sustituyentes, los restos preferidos se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxilo o isómeros ópticos de dicho alcoxilo, cetal cíclico, tiocetal cíclico o tioxolano cíclico que puede ser sustituido o no con alquilo inferior, arilo o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
30
[0013] El término «halógeno», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye flúor, cloro, bromo o yodo, tales como fluoro y cloro.
[0014] El término «halógeno-alquilo inferior», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye de 1 a 6 alquilos sustituidos con halógeno, tal como trifluorometilo. 35
[0015] El término «alquilo inferior», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye de 1 a 6 radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados, incluyendo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo y similares. 40
[0016] El término «alquenilo inferior», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquilo inferiores, como se definen anteriormente, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como-CH2-CH=CH2.
45
[0017] El término «alquinilo inferior», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquilo inferiores, como se definen anteriormente, que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, tal como -H2-C = CH.
[0018] El término «alcoxi inferior», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, 50 incluye grupos -O-alquilo inferiores en los que alquilo inferior es como se define anteriormente, tal como metoxi y etoxi.
[0019] El término «alcoxilalcoxi inferior», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos -O-alquilo inferiores en los que el alquilo inferior es como se define anteriormente, tal como 55 - OCH2CH2OCH3.
[0020] El término «alquilenilo inferior», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye de 1 a 6 radicales saturados -CH2-.
[0021] El término «amino», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos -NH2, grupos -NH-alquilo inferiores o grupos -N (alquilo inferiores) en los que el alquilo inferior es como se 5 define anteriormente, tal como metilamino y dimetilamino.
[0022] El término «alquiamino», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquilo-NH2, grupos -NH-alquilo inferiores o grupos alquilo-N (alquilo inferiores) 2 en los que el alquilo inferior es como se define anteriormente, tal como CH2CH2NHCH3. 10
[0023] El término «alcoxiamino», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos -O-alquilo inferiores-NH2, grupos -O-alquilo inferiores-NH-alquilo inferiores o grupos O-alquilo inferiores-N (alquilo inferiores) 2 en los que el alquilo inferior es como se define anteriormente, tal como -OCH2CH2NHCH3. 15
[0024] El término «arilo», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromáticopor eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo, preferentemente fenilo, y es sustituido o no por uno o dos sustituyentes que se seleccionan de halógenos, halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ciano, alquilciano inferior, hidroxi, alcoxi inferior, 20 carboxi, carboxialquilo, amino, carbamoilo, cabamato, ureido, mercapto, sulfo, alquilsulfinilo inferior, alcanosulfonilo inferior, sulfonamida; el arilo incluye un anillo aromático fusionado con un anillo alifático, tal como un anillo saturado o parcialmente saturado, tal como tetrahidronaftilo.
[0025] El término «heterociclilo», tal como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, 25 incluye anillos no aromáticos, simples y fusionados que contienen convenientemente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno independientemente seleccionado entre O, N y S y esos anillos pueden ser independientemente sustituidos o no, por ejemplo, por hasta tres sustituyentes. Cada anillo heterocíclico tiene convenientemente de 4 a 7, preferentemente 5 ó 6 átomos en el anillo. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir solo un anillo heterocíclico que puede estar parcialmente 30 saturado o saturado. El heterociclilo incluye sistemas anulares mono, bicíclicos y tricíclicos heteroaromáticos que comprenden hasta cuatro, preferentemente 1 o 2, heteroátomos seleccionados cada uno de O, N y S. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferentemente 5 ó 6 átomos en el anillo. Un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos puede incluir un anillo carbocíclico. Un anillo carbocíclico incluye cicloalquilo, cicloalquenilo o un anillo arilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: acetidina, pirrolidina, pirrolidiona, piperidina, piperidinona, 35 piperazina, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, imidazolidina, pirazolidina e hidantoína, pirrol, indol, pirazol, indazol, trizol, benzotrizol, imidazol, benzoimdazol, tiofeno, benzotiofeno, tiozol, benzotiozol, furano, benzofurano, oxazol, bezoxazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirimidina, trizina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, indolina, indolinona, benzotetrahidrofurano, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, metilenodioxifenilo. Los heterocíclicos y anillos heterocíclicos pueden ser sustituidos de manera opcional y los sustituyentes son 40 seleccionados del grupo definido anteriormente como sustituyentes para el arilo.
[0026] El término «cicloalquilo», tal como se usa en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales cíclicos que tienen de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, incluyendo, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los grupos cicloalquilo pueden ser sustituidos de manera 45 opcional una o más veces, los sustituyentes son seleccionados del grupo definido anteriormente como sustituyentes para el arilo, preferentemente halógeno, alquilo inferior.
[0027] El término «cicloalquenilo», tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos cicloalquilo , como se definen anteriormente, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. 50
[0028] Varias actividades de inhibición in vitro de la tirosina cinasa pueden medirse de acuerdo con la descripción en Rewcastle, GW, J. Med. Chem. 1996, 39, 918-928 y Edwards M, International Biotechnology Lab 5 (3), 19-25, 1987. Oncogene, 1990, 5 : 519-524. The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King 1992. Sambrook y cols., 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, segunda edición, Cold Spring Harbour Laboratory 55 Press. O’Reilly y cols., 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York.
[0029] Las tirosina-cinasas receptoras pueden obtenerse en forma parcialmente purificada a partir de células A-431 similares a las descritas por Carpenter y cols., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen y cols., J. Biol. Chem., 60 1982, 257, 1523 y por Braun y cols., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051. Algunas de estas pruebas pueden también ser contratadas con Millipore Upstate Ltd para su examen.
[0030] Los compuestos enumerados en los ejemplos tienen intervalos de IC50 de actividades de inhibición desde subnanomoles hasta micromoles hacia diversas tirosina cinasas receptoras. 65
[0031] Los siguientes resultados in vitro son actividades de compuestos a modo de ejemplo en la presente invención contra la línea celular tumoral humana NSCLC A549 y la línea celular LOVO de colon en el ensayo MTT.
A549 (IC50, mM) LOVO (IC50, µM)
Ejemplo 1 0,09 0,2 5
Ejemplo 2 0,1 0,3
Ejemplo 3 0,1 0,4
Ejemplo de referencia 4 0,08 0,4
Ejemplo 5 0,1 0,4
Ejemplo 6 0,08 0,4 10
Ejemplo 7 0,09 0,2
Ejemplo 8 0,1 0,3
Ejemplo de referencia 9 0,1 0,4
Ejemplo 10 0,1 0,4
Ejemplo 11 0,2 0,7 15
Ejemplo 12 0,3 0,9
Ejemplo 13 0,2 0,9
Ejemplo de referencia 14 0,2 0,7
Ejemplo 15 0,3 0,9
Ejemplo 16 0,2 0,7 20
Ejemplo 17 0,3 0,9
Ejemplo 18 0,5 0,8
Ejemplo de referencia 19 0,2 0,7
Ejemplo 20 0,3 0,9
Ejemplo 21 0,8 1,1 25
Ejemplo 22 0,7 1,1
Ejemplo 23 0,8 1,2
Ejemplo de referencia 24 1,0 1,5
Ejemplo 25 0,3 0,9
Ejemplo 26 0,8 1,1 30
Ejemplo 27 0,4 0,9
Ejemplo 28 1,0 1,5
Ejemplo de referencia 29 0,3 0,9
Ejemplo 30 0,9 1,0
35
[0032] La prueba de actividad antitumoral en animales puede llevarse a cabo como sigue:
Los compuestos se mezclaron con Tween 80 y CMC al 0,5 % como suspensiones. Se usaron ratones hembra desnudos (17-19 g). Se diluyó el líquido ascítico de cáncer de colon LOVO humano (o cáncer de hígado HAC de ratones) con solución de NaCl al 0,9 % (1: 4), y se inyectaron 0,2 ml a cada ratón por vía subcutánea. Todos los 40 animales (n= 12) fueron separados uniformemente como grupo de prueba y control de forma aleatoria. El grupo de ensayo recibió fármacos por vía oral a una dosis de 0,5-500 mg/kg una vez al día a partir del segundo día después de la inyección del tumor, durante dieciocho días. Los animales se sacrificaron a los 21 días y se extrajo y se pesó cada uno de los tumores para ambos grupos, y se calculó la diferencia en el porcentaje de la actividad antitumoral.
45
[0033] Un compuesto de la fórmula I se puede administrar por sí sólo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, en una posible terapia combinada mediante combinaciones fijas o mediante la administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos alternados o suministrados de manera independiente, o mediante la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más agentes terapéuticos.
50
[0034] Aparte o adicionalmente, un compuesto de la fórmula I se puede administrar especialmente para terapias tumorales en combinación con quimioterapia, radioterapia, intervención quirúrgica o una combinación de éstas. Una terapia a largo plazo es igualmente posible ya que se trata de una terapia complementaria en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente. Otros posibles tratamientos son, terapia para mantener el estado del paciente después de una regresión del tumor, o incluso una terapia de quimioprevención, por ejemplo 55 para pacientes en riesgo.
[0035] Un compuesto, de acuerdo con la invención, no solamente es para su uso en el tratamiento de humanos, sino también en el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo, de animales de uso comercial. Tal compuesto también se puede usar como referencia estándar en los sistemas de ensayo descritos anteriormente 60 para su comparación con otros compuestos.
[0036] Las sales son particularmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos, p.ej., ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, p.ej., ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Se pueden utilizar 5 otras sales, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos de la invención y se incluyen dentro del alcance de la misma.
[0037] Los compuestos de la presente invención pueden ser en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, se pueden hidratar o disolver, de manera opcional. La presente invención incluye dentro de su alcance 10 hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
[0038] La invención se extiende a todas las formas isoméricas, incluyendo estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de la invención incluidos enantiómeros y mezclas de los mismos, p.ej., racematos. Las diferentes formas isométricas pueden estar separadas o resueltas la una de la otra mediante métodos 15 convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o a través de síntesis estereoespecíficas o asimétricas.
[0039] Los expertos en la materia reconocerán varias metodologías sintéticas que se pueden emplear para preparar profármacos no tóxicos farmacéuticamente aceptables a partir de los compuestos comprendidos en la 20 formula I. Los expertos en la materia reconocerán una amplia variedad de disolventes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para preparar solventes de los compuestos de la invención, tales como agua, etanol, aceites minerales, aceites vegetales y dimetilsulfóxido.
[0040] Los compuestos de la fórmula I general se pueden administrar de forma oral, tópica, parenteral, por 25 inhalación o espray o de forma rectal mediante formulaciones de dosificación unitaria que impliquen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. La administración oral en forma de píldora, cápsula, elixir, jarabe, tableta, gragea o similares son particularmente preferidos. El término parenteral como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intravasculares (p.ej., intravenosas), intramusculares, espinales, intratecales o técnicas de inyección o infusión similares. Además, se 30 proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes uno o más compuestos de la fórmula I general asociados a uno o más vehículos y/o disolventes y/o adyuvantes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables, y otros ingredientes activos si se desea. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la formula I general pueden suministrarse de forma apta para el uso oral, por ejemplo, como comprimidos, grageas, tabletas, suspensiones 35 acuosas u oleosas, gránulos o polvos solubles, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
[0041] Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en el ámbito de la elaboración de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes pertenecientes al grupo de los agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y 40 agentes conservantes con el objetivo de proporcionar preparados elegantes y de sabor agradable. Los comprimidos contienen el principio activo en combinación con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables y adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina 45 o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos, o estarlo mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionar una actuación continuada durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, se pueden emplear materiales para retrasar el tiempo de actuación tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. 50
[0042] Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse en forma de cápsulas duras de gelatina en las que el principio activo está mezclado con diluyentes sólidos inertes, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas suaves de gelatina en las que el principio activo está mezclado con agua o con un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los 55 principios activos en combinación con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivilnilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humidificantes, que pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, productos de 60 condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadenas largas, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservantes, por ejemplo, etilo, o 65 n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes
edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
[0043] Las suspensiones oleosas pueden estar formuladas mediante la suspensión de los principios activos en aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener agentes espesantes como cera de 5 abeja, parafina dura o alcohol cetil. Se pueden añadir agentes edulcorantes como los mencionados anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar preparados de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar añadiéndoles un antioxidante como el ácido ascórbico.
[0044] Los polvos solubles y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de 10 agua proporcionan el principio activo en combinación con un agente disolvente o humidificante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes disolventes o humidificantes y los agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, edulcorantes, saborizantes y agentes colorantes.
15
[0045] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, grano de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, 20 monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
[0046] Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, glicol de 25 propileno, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
[0047] Los compuestos también se pueden administrar en forma de supositorios, para administrar el fármaco vía rectal o vaginal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no 30 irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura del recto o de la vagina y que, por consiguiente, se fundirá en el recto o la vagina para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y glicoles de polietileno.
[0048] Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión estéril acuosa u oleosa inyectable. 35 Esta suspensión se puede formular de acuerdo con los conocimientos en la técnica usando los agentes de dispersión o humidificación adecuados y los agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión estéril inyectable por vía parenteral en un diluyente o solvente no tóxico y aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro 40 de sodio. Adicionalmente, los aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como medios solventes o de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico, son de aplicación en la preparación de inyectables.
[0049] Los compuestos de la invención también se pueden administrar de forma transdérmica utilizando 45 procedimientos conocidos por los expertos en la materia(ver, por ejemplo: Chien; "transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp y cols. WO 94/04157 3Mar94).
[0050] Los compuestos de la fórmula I general se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo. De 50 forma ventajosa, los adyuvantes tales como los anestésicos locales, los conservantes y los agentes amortiguadores se pueden disolver en el vehículo.
[0051] Para la administración en animales no humanos, la composición también se puede añadir al alimento o agua del animal. Es conveniente formular estas composiciones de alimento y agua para que el animal ingiera las 55 cantidades apropiadas del compuesto junto con su dieta. También es conveniente presentar la composición como premezcla para añadir al alimento o al agua.
[0052] Para todos los regímenes de uso aquí descritos para compuestos de la fórmula I, el régimen de dosis oral diaria será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg del peso corporal total. La dosis diaria para administración por 60 inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, subcutáneas, intramusculares y parentales, y el uso de técnicas de infusión será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg del peso corporal total. El régimen diario de dosis vía rectal será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg del peso corporal total. El régimen diario de dosis vía vaginal será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg del peso corporal total. El régimen diario de dosis vía tópica será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg administrándola entre una y cuatro veces al día. La concentración transdermal 65 será preferentemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen diario de
dosis por inhalación será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg del peso corporal total.
[0053] Sin embargo, se entenderá que el nivel especifico de dosis para cualquier paciente en particular depende de una variedad de factores entre los que se incluye la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración y la 5 tasa de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad especifica bajo tratamiento.
[0054] Los compuestos preferentes de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Tales propiedades incluyen, pero no se limitan a biodisponibilidad oral, baja toxicidad, bajo aglutinamiento de proteína de suero y vidas medias deseables in vitro e in vivo. 10
[0055] Los ensayos se pueden usar para predecir estas propiedades farmacológicas deseadas. Los ensayos que se usan para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de las monocapas de células intestinales humanas, incluyendo monocapas de células Caco-2. La toxicidad para hepatocitos incubados se puede usar para predecir la toxicidad del compuesto. La penetración de la barrera hematoencefálica de un compuesto en humanos se 15 puede pronosticar a partir de los niveles cerebrales del compuesto en animales de laboratorio habiendo administrado el compuesto vía intravenosa.
[0056] El aglutinamiento de proteínas de suero se puede pronosticar en los análisis de aglutinamiento de albúmina. Tales análisis se describen en la revisión de Oracavá, y cols., (Journal of Chromatography B (1996) volumen 677, 20 páginas 1-27).
[0057] La vida media del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosis de un compuesto. Las vidas medias in vitro de compuestos se pueden pronosticar a partir de los ensayos de vida media microsomal como indican Kuhnz y Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127). 25
[0058] En el esquema IV se muestran ilustraciones representativas de la preparación de la presente invención. Aquellos con experiencia en la materia reconocerán que pueden variar los materiales iniciales y se pueden emplear pasos adicionales para producir los compuestos abarcados por la presente invención. En los esquemas I a III y en el esquema V se muestran ilustraciones representativas de la preparación de los compuestos divulgados en la 30 presente invención.

[0059] Los siguientes ejemplos de la fórmula II, pero sin limitarse a ellos, se pueden preparar de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en los esquemas I-V.
5
[0060] Donde

se selecciona independientemente de
5


a se selecciona de 1, 2 o 3,
d se selecciona de 1, 2 o 3;
Y es O;
10
El anillo Q se selecciona independientemente de
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15
[0061] Los siguientes ejemplos, pero sin limitarse a ellos, también se pueden preparar de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en los esquemas I-V.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0062] En algunos casos puede ser necesaria la protección de ciertas funcionalidades reactivas para conseguir algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de tales grupos protectores será evidente para 5 los expertos en la técnica de síntesis orgánica, así como las condiciones necesarias para unir y eliminar tales grupos. Los expertos en la materia reconocerán que en ciertos casos será necesario utilizar diferentes disolventes o reactivos para conseguir algunas de las transformaciones anteriores.
[0063] La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como 10 limitativos de la invención en el alcance de los procedimientos específicos descritos en ellos.
[0064] Los materiales de partida son obtenidos y diversos materiales intermedios pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, preparados a partir de compuestos orgánicos disponibles comercialmente, o preparados usando métodos sintéticos bien conocidos. 15
[0065] Los procedimientos representativos para preparar materiales intermedios de la invención se exponen a continuación en los ejemplos.
[0066] Se han utilizado las siguientes abreviaturas y otras son representaciones de fórmulas químicas estándar. 20 EtOH: etanol, MeOH: metanol, TA: temperatura ambiente, DIPEA: diisopropiletilamina, DCM: Diclorometano, DMF: N,N-dimetilformamida, DMAP: dimetilaminopiridina, EtOAc: acetato de etilo, Et2O: éter dimetílico, MsCl: cloruro de metanosulfonilo, eq: equivalente, g: gramo, mg: miligramo, ml: mililitro, μl: microlitro, min: minutos
Ejemplo 1 25
4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[2-(5,8-dioxa-10-azadiespiro[2.0.4.3]undecano)etoxi]quinolina
Preparación de 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-benciloxiquinolina
Procedimiento A: 30
[0067] Se mezcló 4-cloro-7-benciloxi-6-metoxi-quinolina (WO2008112407, 1,5 g) con DMAP (1,5 eq), 2-metil-4-fluoro-5-hidroxiindol (WO0047212) (1 eq) en dioxano (20 ml). La reacción se calentó a reflujo durante tres días y se diluyó con EtOAc, agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución salina y se secó. La solución se evaporó y se purificó con columna de gel de sílice para obtener 4-(4-fluoro-2-metil-35 1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-benciloxiquinolina (600 mg).
Procedimiento B:
[0068] Se mezcló 4-cloro-7-benciloxi-6-metoxi-quinolina (WO2008112407, 1,5 g) con 3-(2,2-dimetoxipropil)-2-fluoro-4-nitrofenol (WO0047212) (1,5 eq) en dioxano (30 ml). La reacción se calentó a reflujo durante tres días y se 5 diluyó con EtOAc, agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución salina y se secó. La solución se evaporó y se purificó con columna de gel de sílice para obtener 7-(benciloxi)-4-(3-(2,2-dimetoxipropil)-2-fluoro-4-nitrofenoxi)-6-metoxiquinolina (650 mg). Este producto se mezcló con 2NHCl (3 ml) y acetona (30 ml) y se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se neutralizó con NaHCO3 saturado, se extrajo adicionalmente tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución 10 salina y se secó. La solución se evaporó y se purificó con columna de gel de sílice para obtener 1-(3-(7-(benciloxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-2-fluoro-6-nitrofenil)propanona (500 mg) que se mezcló con hierro (500 mg) y NH4Cl (50 mg) en EtOH/H2O (20 ml, 4/1). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se filtró con Celita y se evaporó. El residuo se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución salina y se secó. La solución se evaporó y se purificó con columna de gel de sílice para obtener 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-15 metoxi-7-benciloxiquinolina (250 mg).
[0069] Se mezcló 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-benciloxiquinolina (600 mg) con HCONH4 (600 mg) y Pd/C (10 %, 100 mg) seguido por calentamiento a reflujo durante 30 min. La reacción se filtró mientras estaba caliente y el filtrado se evaporó y se lavó con agua seguido de filtración para obtener 4-(4-fluoro-2-metil-1H-20 indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-hidroxiquinolina (400 mg).
Preparación del compuesto del título
Procedimiento C:
25
[0070] Se mezcló 4-(4-fluoro-2- metil-1H-indol- 5-iloxi)-6-metoxi-7-hidroxiquinolina (400 mg) con 1,2-dibromoetano (2 eq) y K2CO3 (2 eq) en DMF (5 ml). La reacción se calentó a reflujo durante tres días y se diluyó con EtOAc, agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución salina y se secó. La solución se evaporó y se purificó con columna de gel de sílice. El producto se mezcló con NaI (250 mg) en acetonitrilo (15 ml) y se calentó a reflujo durante 30 min. La reacción se enfrió, se añadieron DIPEA (500 ml) y 5,8-30 dioxa-10-azadiespiro[2,0,4,3]-undecano (300 mg) a la reacción que se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución salina y se secó. La solución se evaporó y se purificó con columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (150 mg). Masa: (M + 1), 520
35
Procedimiento D:
[0071] Se mezcló 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol- 5-iloxi)-6-metoxi-7-hidroxiquinolina (400 mg) con 2-bromo-1,1-dimetoxietano (2 eq) y K2CO3 (2 eq) en DMF (5 ml). La reacción se calentó a 100 °C durante 8 horas y se diluyó con EtOAc, agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución salina y se 40 secó. La solución se evaporó y se purificó con columna de gel de sílice. El producto se mezcló con 1NHCl (2 ml) y EtOH (10 ml) y se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se evaporó y se neutralizó con NaHCO3 saturado, y se extrajo además tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución salina y se secó. La solución se evaporó y se purificó con columna de gel de sílice para obtener el aducto de aldehído (400 mg) que se mezcló con 5,8-dioxa-10-azadiespiro [2.0.4.3]-undecano (200 mg) con NaBH(OAc)3 (2 eq) en DCM (10 ml). La 45 reacción se agitó a TA durante 2 horas y a continuación se diluyó con EtOAc, agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, solución salina y se secó. La solución se evaporó y se purificó con columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (250 mg). Masa: (M + 1), 520
Ejemplo 2 50
5-(2-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolina-7-iloxi)-etil)-5-azaespiro[2,4]-heptan-7-ona
[0072] El producto anterior del ejemplo 1 (100 mg) se mezcló con HCl 1 N (4 ml) y acetona (20 ml). La reacción se calentó a reflujo durante una noche y se evaporó. La solución se basificó con NaOH 2 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con H2O seguido por solución salina, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El 55 residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (75 mg). Masa: (M + 1), 476
Ejemplo 3
5-(2-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol -5-iloxi)-6-metoxiquinolina-7-iloxi)-etil)-5-azaespiro[2,4]-heptan-7-ol
60
[0073] El producto anterior del ejemplo 2 (75 mg) se disolvió en MeOH (8 ml) y se agitó a TA. Se le añadió NaBH4 (75 mg) a la reacción y se agitó a TA durante 30 min. La reacción se evaporó y se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (60 mg). Masa: (M + 1), 478
Ejemplo de referencia 4 65
4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(7-metoxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina
[0074] El producto anterior del ejemplo 2 (60 mg) se disolvió en DMF (4 ml) y se enfrió a 0 ºC. A la reacción se le añadió NaH (1,1 eq.) y se agitó durante 10 minutos. A la reacción se añadió TsOMe (1,2 equivalentes), la solución se calentó a 80 ºC durante dos horas. La reacción se neutralizó con agua y se extrajo con EtOAc seguido de lavado con agua, a continuación con solución salina y se secó sobre Na2SO4. La solución se evaporó y se purificó con 5 columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título. Masa: (M + 1), 492
Ejemplo 5
4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina
10
[0075] El producto anterior del ejemplo 2 (50 mg) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y se le añadió reactivo Nysted (1,5 eq, solución al 20 %) a la reacción. La reacción se agitó a TA durante dos días y se neutralizó con solución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc seguido de lavado con agua, a continuación con solución salina y se secó sobre Na2SO4 y se purificó con columna de gel de sílice para dar el compuesto del título. Masa: (M + 1), 474
15
Ejemplo 6
[0076] 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[3-(5,8-dioxa-10-azaespiro[2.0.4.3]-undecano)propoxi)quinolina
20
[0077] Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 1 usando 1,3-dibromopropano en lugar de 1,2-dibromoetano en el procedimiento C; o usando 3-bromo-1,1-dimetoxipropano en lugar de 2-bromo-1,1-dimetoxietano en el procedimiento D. Masa: (M + 1), 534
Ejemplo 7 25
5-(3-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolina-7-iloxi)propil)-5-azaespiro[2,4]-heptan-7-ona
[0078] Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 2, partiendo del compuesto del ejemplo 6. Masa: (M + 1), 490
30
Ejemplo 8
5-(3-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolina-7-iloxi)-propil)-5-azaespiro[2,4]-heptan-7-ol
[0079] Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 3, partiendo del compuesto del ejemplo 7. Masa: (M + 1), 492 35
Ejemplo de referencia 9
4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(7-metoxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina
[0080] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo de referencia 4, partiendo del compuesto 40 del ejemplo 8. Masa: (M + 1), 506
Ejemplo 10
4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina
45
[0081] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo de referencia 4, partiendo del compuesto del ejemplo 7. Masa: (M + 1), 488
Ejemplo 11
6-(6-Metoxi-7-[2(5,8-dioxa-10-azadiespiro[2.0.4.3]undecano)etoxi]quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-50 carboxamida
[0082] Se preparó el compuesto del título de manera similar al ejemplo 1, usando 6-hidroxi-N,2-dimetilbenzofurano-carboxamida en lugar de 2-metil-4-fluoro-5-hidroxiindol en el procedimiento A. Masa: (M + 1), 560 55
Ejemplo 12
6-(6-Metoxi-7-(2-(7-oxo-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
[0083] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 2, partiendo del compuesto del ejemplo 11. 60 Masa: (M + 1), 516
Ejemplo 13
6-(7-(2-(7-Hidroxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 65
[0084] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 3, partiendo del compuesto del ejemplo 12. Masa: (M + 1), 518
Ejemplo de referencia 14
6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metoxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-5 carboxamida
[0085] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo de referencia 4, partiendo del compuesto del ejemplo 13. Masa: (M + 1), 532
10
Ejemplo 15
6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
[0086] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 5, partiendo del compuesto del ejemplo 12. 15 Masa: (M + 1), 514
Ejemplo 16
6-(6-Metoxi-7-[3-(5,8-dioxa-10-azaespiro[2.0.4.3]undecano)propoxi]quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 20
[0087] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 6, usando 6-hidroxi-N,2-dimetilbenzofurano-carboxamida en lugar de 2-metil-4-fluoro-5-hidroxiindol. Masa: (M + 1), 574
Ejemplo 17 25
6-(6-Metoxi-7-(3-(7-oxo-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
[0088] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 7, partiendo del compuesto del ejemplo 16. Masa: (M + 1), 530
30
Ejemplo 18
6-(7-(3-(7-Hidroxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
[0089] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 8, partiendo del compuesto del ejemplo 17. 35 Masa: (M + 1), 532
Ejemplo de referencia 19
6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metoxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 40
[0090] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo de referencia 9, partiendo del compuesto del ejemplo 18. Masa: (M + 1), 546
Ejemplo 20 45
6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
[0091] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 10, partiendo del compuesto del ejemplo 17. Masa: (M + 1), 528 50
Ejemplo 21
6-(6-Metoxi-7-[2-(5,8-dioxa-10-azadiespiro[2.0.4.3]undecano)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0092] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 1, usando 6-hidroxi-N-metil-1-naftamida en 55 lugar de 2-metil-4-fluoro-5-hidroxiindol en el procedimiento A. Masa: (M + 1), 556
Ejemplo 22
6-(6-Metoxi-7-(2-(7-oxo-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
60
[0093] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 2, partiendo del compuesto del ejemplo 21. Masa: (M + 1), 512
Ejemplo 23
6-(7-(2-(7-Hidroxi-5-azaespiro [2,4] heptan-5-ilo)etoxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 65
[0094] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 3, partiendo del compuesto del ejemplo 22. Masa: (M + 1), 514
Ejemplo de referencia 24
6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metoxi-5-azaespiro [2,4] heptan-5-ilo) etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 5
[0095] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo de referencia 4, partiendo del compuesto del ejemplo 23. Masa: (M + 1), 528
Ejemplo 25 10
6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0096] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 5, partiendo del compuesto del ejemplo 22. Masa: (M + 1), 510
15
Ejemplo 26
6-(6-Metoxi-7-[3-(5,8-dioxa-10-azadiespiro[2.0.4.3]undecano)propoxi]quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0097] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 6, usando 6-hidroxi-N-metil-1-naftamida en lugar de 2-metil-4-fluoro-5-hidroxiindol. Masa: (M + 1), 570 20
Ejemplo 27
6-(6-Metoxi-7-(3-(7-oxo-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0098] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 7, partiendo del compuesto del ejemplo 26. 25 Masa: (M + 1), 526
Ejemplo 28
6-(7-(3-(7-Hidroxi-5-azaespiro[2,4] heptan-5-ilo)propoxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
30
[0099] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 8, partiendo del compuesto del ejemplo 27. Masa: (M + 1), 528
Ejemplo de referencia 29
6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metoxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 35
[0100] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo de referencia 9, partiendo del compuesto del ejemplo 28. Masa: (M + 1), 542
Ejemplo 30 40
6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0101] El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 10, partiendo del compuesto del ejemplo 27. Masa: (M + 1), 524
45
Ejemplos de formación de sales:
[0102] El compuesto del ejemplo 1 (o el ejemplo 2 hasta el ejemplo 30) (100 mg) se disolvió en EtOAc (5 ml), y a la solución se le añadió solución de HCl 2 N/éter (0,5 ml). La solución se evaporó para obtener un sólido como lo es su sal de HCl. 50
[0103] Las otras sales farmacéuticamente aceptables, tales como ácido bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico; o succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico pueden prepararse de manera similar. Puede hacerse a temperaturas más altas con EtOH, MeOH o isopropanol así como con otros disolventes farmacéuticamente aceptables. 55
Ejemplos de formulación:
[0104] Los siguientes son ejemplos de las formulaciones y éstas son puramente ilustrativas y no deben interpretarse como restrictivas 60
Ejemplo de formulación 1:
[0105] Cada cápsula contiene: 5
Compuesto del ejemplo 1 100.0 mg
(o del ejemplo 2 al ejemplo 30)
Almidón de maíz 23.0 mg
Carboximetilcelulosa de calcio 22.5 mg
Hidroximetilcelulosa 3.0 mg 10
Estearato de magnesio 1.5 mg
150.0 mg
Ejemplo de formulación 2:
15 [0106]
Una solución contiene:
Compuesto del ejemplo 20 1 a 10 g
(o ejemplos 2 a 30) 20
Ácido acético o hidróxido de sodio 0.5 a 1 g
Etil p-hidroxibenzoato 0.1 g
Agua purificada 88.9 a 98.4 g
100.0 g
Ejemplo de formulación 3: 25
[0107]
Un polvo para mezclar con productos alimenticios contiene:
Compuesto del ejemplo 20 1 a 10 g 30
(o del ejemplo 2 al ejemplo 30)
Almidón de maíz 98.5 a 89.5 g
Ácido silícico anhidro ligero 0.5 g
100.0 g
35

Claims (9)

  1. Fórmula II
    1. Un compuesto representado por la fórmula II
    o
    y
    imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    REIVINDICACIONES
    en el que
    se selecciona independientemente de: 5
    a se selecciona de 1, 2 o 3,
    d se selecciona de 1, 2 o 3;
    Y es O;
    El anillo Q se selecciona independientemente de: 10
    R1 es H o F
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:
    15




    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:
    5
    4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[2-(5,8-dioxa-10-azadiespiro[2.0.4.3]-undecano)etoxi]quinolina
    5-(2-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol -5-iloxi)- 6-metoxiquinolina-7-iloxi)-etil)-5-azaespiro[2,4]-heptan-7-ona
    5-(2-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol -5-iloxi)-6-metoxiquinolina-7-iloxi)-etil)-5-azaespiro[2,4]-heptan-7-ol
    4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina
    4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[3-(5,8-dioxa-10-azadiespiro[2.0.4.3]-10 undecano)propoxi)quinolina
    5-(3-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolina-7-iloxi)propil)-5-azaespiro[2,4]-heptan-7-ona
    5-(3-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol -5-iloxi)-6-metoxiquinolina-7-iloxi)-propil)-5-azaespiro[2,4]-heptan-7-ol
    4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina
    6-(6-Metoxi-7-[2-(5,8-dioxa-10-azadiespiro[2.0.4.3]undecano)etoxi]quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-15 carboxamida
    6-(6-Metoxi-7-(2-(7-oxo-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
    6-(7-(2-(7-Hidroxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 20
    6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
    6-(6-Metoxi-7-[3-(5,8-dioxa-10-azadiespiro[2.0.4.3]undecano)propoxi]quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
    6-(6-Metoxi-7-(3-(7-oxo-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-25 carboxamida
    6-(7-(3-(7-Hidroxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
    6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 30
    6-(6-Metoxi-7-[2(5,8-dioxa-10-azadiespiro[2.0.4.3]undecano)etoxi]quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
    6-(6-Metoxi-7-(2-(7-oxo-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
    6-(7-(2-(7-Hidroxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
    6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
    6-(6-Metoxi-7-[3-(5,8-dioxa-10-azadiespiro[2.0.4.3]undecano)propoxi]quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 35
    6-(6-Metoxi-7-(3-(7-oxo-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
    6-(7-(3-(7-Hidroxi-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
    6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metilen-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
    o una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada entre ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico; o succínica, maleica, acética, fumárica, cítica, tartárica, benzoica, p-toluenosulfónica, metanosulfónica o naftalenosulfónica. 5
  4. 4. Un procedimiento para producir un compuesto que tiene la fórmula II de la reivindicación 1, por uno de los siguientes procedimientos químicos:

    10
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una composición farmacéutica de 15 acuerdo con la reivindicación 5, para uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para el uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con angiogénesis en un sujeto. 20
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 ó 7, en las que el uso es para tratar una enfermedad inflamatoria neoplásica o proliferativa o crónica o enfermedad angiogénica causada por
    angiogénesis inapropiada en un sujeto que lo necesite.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el uso es para inhibir la angiogénesis en un sujeto que lo necesite. 5
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