BRPI0912475B1 - compostos como inibidores de quinase, método para produção dos ditos compostos e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS COMO INIBIDORES DE QUINASE, por tratar a invenção dos compostos da Formula I, dos processos para a sua preparação, e das composições farmacêuticas que os incorporam como ingredientes ativos, métodos para o tratamento de estados de doenças associados à angiogêneses, tais como cânceres associados com proteínas tirosina quinases, e à sua utilização como medicamentos para a produção de inibidores de efeitos de redução de tirosina quinase em animais de sangue quente tais como humanos.
Description
[001] A presente aplicação reivindica os benefícios da aplicação provisória U.S.: 61/089,908 cadastrada em 19 de Agosto de 2008.
[002] A presente invenção se refere a compostos, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas tendo-os como ingredientes ativos, métodos para o tratamento de estados de doenças associados à angiogêneses, tais como cânceres associados com proteínas tirosina quinase, à sua utilização como medicamentos para a produção de inibidores de efeitos de redução de tirosina quinase em animais de sangue quente tais como humanos.
[003] Receptores de tirosina quinase são enzimas grandes que têm a extensão da membrana da célula e possuem um domínio de ligamento extracelular para fatores de crescimento, um domínio transmembrana, e uma porção intracelular que funciona como uma quinase para fosforilar um resíduo específico de tirosina em proteína e com isto influenciar a proliferação das células. As tirosina quinases podem ser classificadas como receptoras de fator de crescimento (por exemplo, EGFR, PDGFR, FGFR e erbB2) ou como quinases não-receptoras (por exemplo, c-src e bcr-abl). Tais quinases podem ser aberrantemente expressas em cânceres humanos comuns tais como câncer de mama, cânceres gastrointestinais tais como câncer do cólon, do reto ou do estômago, leucemia e câncer ovariano, bronquial ou pancreático. Uma atividade aberrante de erbB2 tem implicado em cânceres de mama, de ovário, de células não pequenas do pulmão, pancreáticos, gástricos e do cólon.
[004] A angiogênese normal tem um papel importante em uma variedade de processos incluindo o desenvolvimento embrionário, cura de ferimentos e de diversos componentes da função reprodutiva feminina. Uma angiogênese indesejável ou patológica tem sido associada com estados de doenças incluindo retinopatia diabética, psoríase, câncer, artrite reumatoide, ateroma. A angiogênese de tumores, a formação de novos vasos sanguíneos e a sua permeabilidade são regulados primariamente pelo (tumor-derivado) fator de crescimento vascular endotelial (VGEF), que atua através de pelo menos dois diferentes receptores: VEGF-R1 (Flt-1); e VEGF-R2 (KDR, Flk-1). O receptor VEGF KDR é altamente específico para células vasculares endoteliais (Endocr. Rev. 1992, 13, 18; FASEP J. 1999, 13, 9).
[005] Um grande número de tumores humanos, especificamente gliomas e carcinomas, expressam altos níveis de VEGF em seus receptores. Este fato levou à hipótese de que o VEGF liberado pelas células tumorais estimula o crescimento das capilaridades do sangue e a proliferação do endotélio do tumor de uma maneira parácrina, através do melhoramento do fornecimento do sangue o do crescimento acelerado do tumor. A evidência direta do papel do VEGF como um fator de angiogêneses de um tumor em vivo é mostrada em estudos nos quais a expressão VEGF ou a atividade VEGF foram inibidas. Isto foi obtido com anticorpos anti-VEGF, com mutantes VEGFR-2 dominantes negativos que inibem a transdução de sinal, e com técnicas antisenso-VEGF RNA. Todas as abordagens levam a uma redução no crescimento de linhas de células do glioma e de linhas de células de outros tumores em vivo como resultado da angiogênese inibida do tumor.
[006] Estes principais mecanismos desempenham um importante papel na atividade dos inibidores de angiogênese contra tumores: 1) Inibição do crescimento de vasos, especialmente capilares, em tumores vasculares, com o resultado de que não existe crescimento líquido do tumor em função da proporção que é obtida entre a morte de células e a sua proliferação; 2) Prevenção da migração de células tumorais em função da ausência do fluxo de sangue de e para os tumores; e 3) Inibição da proliferação de células endoteliais, com isto evitando o efeito parácrino de estimulação de crescimento exercido no tecido circundante pelas células endoteliais que se encontram normalmente ao lado dos vasos.
[007] A presente invenção é baseada na descoberta de compostos que surpreendentemente inibem o efeito do VEGF, uma propriedade de valor no tratamento dos estados de doenças associadas com angiogêneses e/ou permeabilidade vascular aumentada tais como câncer, diabete, psoríase, artrite reumatoide, Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, reestenose arterial, doença autoimune, inflamação aguda, formação excessiva de cicatrizes e adesões, linfoedema, endometriose, sangramento disfuncional uterino e doenças oculares com proliferação de vasos retinais.
[008] Foi agora descoberto que os compostos da Fórmula I, descritos abaixo, consistem de uma nova classe de compostos que apresentam propriedades farmacológicas vantajosas e que inibem a atividade das proteínas tirosina quinases, tais como VEGFr, EGFr, c-kit, PDGF, FGF, SRC, etc. Eles também podem ser inibidores irreversíveis de proteínas tirosina quinases.
[009] Exemplos de compostos que são similares em sua estrutura aos da presente invenção são apresentados nas seguintes literaturas: WO9717329, WO9722596, WO0047212, WO2002032872, WO2004018430, WO2005073224, WO2005080377, WO2005097134, WO2005097137, WO2005114219, WO2005070891, WO05021553, WO2007084875, WO2007017740, US2005137395, US7253286.
[010] A presente invenção se refere aos compostos da Fórmula I.
Fórmula I
[011] Na qual: - o Anel Q é um arilo bicíclico ou uma metade heterociclil bicíclica, selecionada de:
- R é cada um deles selecionado independentemente de H, halogênio, halogeno-alquila inferior, alquila inferior, hidróxido, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, amina, alquilamina, alcoxiamina, cicloalquila, cicloalquenila, arilo ou heterociclil. - R1 é selecionado de H, halogênio, halogeno-alquila inferior, alquila inferior, hidróxido, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior; - A é selecionado da ligação direta ou -N(R')-; - B é selecionado da ligação direta, O, -N(R')-, -C(=Z)-, - C(=Z)N(R')-, alquilenila inferior-C(=Z)- ou alquilenila inferior-C(=Z)N(R')-; - Z é selecionado de O ou S; - a é selecionado de 1, 2, 3, 4 ou 5; - b, c e d são cada um deles independentemente selecionados de 1, 2 ou 3; - G é selecionado de C-R, C-(CN) ou N; - R' e R'' não são apresentados, quando X e Y são selecionados de (i) X combina Y para ser um oxigênio ou metileno, (ii) X é hidrogênio, Y é hidrogênio, (iii) X é hidrogênio, Y é hidróxido ou seu isômero óptico; - R' e R'' são cada um deles independentemente selecionados de halogeno-alquila inferior, alquila inferior, alcoxi inferior, hidróxido, hidroxialquila inferior, quando X e Y são selecionados de (i) X é hidrogênio, Y é O, S ou seu isômero óptico, (ii) X e Y são ambos O ou S, ou (iii) X é O e Y é S; opcionalmente R' e R'' se combinam para formar um anel de 5 a 7 membros com X, Y, sendo que o mencionado anel pode ser não-substituído ou substituído independentemente pelos até três substituintes, - ou por um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[012] A presente invenção é direcionada a novos compostos que podem inibir a proteína tirosina quinase, e a utilização destes compostos para a inibição das proteínas tirosina quinases e as angiogêneses no tratamento de doenças neoplásicas, proliferativas, inflamações crônicas ou angiogênicas que são provocadas por angiogêneses excessivas ou inapropriadas em um mamífero necessitado dos mesmos.
[013] Nos compostos da Fórmula (I), - o Anel Q é um arilo bicíclico ou uma metade heterociclil bicíclica, selecionada de:
- R é cada um deles selecionado independentemente de H, halogênio, halogeno-alquila inferior, alquila inferior, hidróxido, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, amina, alquilamina, alcoxiamina, cicloalquila, cicloalquenila, arilo ou heterociclil; preferencialmente selecionado de H, halogênio, halogeno-alquila inferior, alquila inferior; - R1 é selecionado de H, halogênio, halogeno-alquila inferior, alquila inferior, hidróxido, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior; preferencialmente selecionado de H, halogênio, halogeno-alquila inferior, alquila inferior; - A é selecionado da ligação direta ou -N(R')-; preferencialmente selecionado da ligação direta ou -NH-; - B é selecionado da ligação direta, O, -N(R')-, -C(=Z)-, - C(=Z)N(R')-, alquilenila inferior-C(=Z)- ou alquilenila inferior-C(=Z)N(R')-; preferencialmente selecionado de -NH-, -C(=O)-, ou -C(=O)NH-; - Z é selecionado de O ou S; preferencialmente O; - a é selecionado de 1, 2, 3, 4 ou 5; preferencialmente 1, 2 ou 3; - b, c e d são cada um deles independentemente selecionados de 1, 2 ou 3; preferencialmente 1 ou 2; - G é selecionado de C-R, C-(CN) ou N; preferencialmente C-R ou N, mais preferencialmente CH; - R' e R'' não são apresentados, quando X e Y são selecionados de (i) X combina Y para ser um oxigênio ou metileno, (ii) X é hidrogênio, Y é hidrogênio, (iii) X é hidrogênio, Y é hidróxido ou seu isômero óptico; as metades preferidas são cada uma independentemente selecionadas de acetona, metileno ou hidróxido ou de um isômero óptico do mencionado hidróxido; - R' e R'' são cada um deles independentemente selecionados de halogeno-alquila inferior, alquila inferior, alcoxi inferior, hidróxido, hidroxialquila inferior, quando X e Y são selecionados de (i) X é hidrogênio, Y é O, S ou seu isômero óptico, (ii) X e Y são ambos O ou S, ou (iii) X é O e Y é S; opcionalmente R' e R'' se combinam para formar um anel de 5 a 7 membros com X, Y, sendo que o mencionado anel pode ser não-substituído ou substituído independentemente pelos até três substituintes, as metades preferidas são cada uma independentemente selecionadas de alcoxi ou isômeros ópticos do mencionado alcoxi, acetal cíclico, tioacetal cíclico ou tioxolona cíclica que pode ser não-substituído ou substituído com alquila inferior, arilo ou heterociclil; - ou por um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[014] O termo "halogênio", como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui flúor, cloro, bromo ou iodo, tais como flúor e cloro.
[015] O termo "halogênio-alquila inferior", como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui 1 a 6 alquilas substituídas por halogênio, tais como trifluormetil.
[016] O termo "alquila inferior", como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui de 1 a 6 radicais saturados e monovalentes de hidrocarbono tendo subdivisões retas ou ramificadas, incluindo, mas não limitadas a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- butilo, tert-butilo e semelhantes.
[017] O termo "alquenila inferior", como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui grupos de alquilas inferiores, como definido acima, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tal como -CH2-CH=CH2.
[018] O termo "alquinila inferior", como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui grupos de alquilas inferiores, como definidos acima, tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tal como -CH2-C=CH.
[019] O termo "alcoxi inferior", como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui grupos alquila-O-inferior nos quais a alquila inferior é como definida acima, tais como metoxi e etoxi.
[020] O termo "alcoxialcoxi inferior", como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui grupos O-inferior alquila-O- inferior nos quais a alquila inferior é como definido acima, tal como, - OCH2CH2OCH3.
[021] O termo "alquilenila inferior" como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui 1 a 6 radicais saturados -CH2.
[022] O termo "amina", como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui o grupo -NH2, o grupo -NH- alquila inferior, ou o grupo -N(alquila inferior)2, nos quais a alquila inferior é definida como acima, tal como, metilamino e demitilamino.
[023] O termo "alquiamina", como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui o grupo -inferior alquila-NH2, o grupo alquila -inferior alquila-NH-inferior, ou o grupo -inferior alquila-N(alquila inferior)2, nos quais a alquila inferior é definida como acima, tal como, - CH2CH2NHCH3.
[024] O termo "alcoxiamina" como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui o grupo -O-inferior alquila-NH2, o grupo alquila -O-inferior alquila-NH-inferior, ou o grupo -O-inferior alquila- N(alquila inferior)2, nos quais a alquila inferior é definida como acima, tal como, -OCH2CH2NHCH3.
[025] O termo "arilo" como aqui utilizado, e a não ser que de outro modo informado, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático com a remoção de um hidrogênio, tal como, fenil ou naftil, preferencialmente fenil, e é não substituído ou substituído por um ou dois substitutos, selecionados de halogênio, halogeno-inferior alquila, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, ciano, alquilaciano inferior, hidróxi, alcoxi inferior, carboxi, carboxialquila, amina, carbamoila, cabamate, ureido, mercapto, sulfo, alquisulfinila inferior, alcanosulfonila inferior, sulfonamida; o arilo inclui um anel aromático fundido com um anel alifático, tal como, um anel saturado ou parcialmente saturado, tal como, tetrahidronaftilo.
[026] O termo "heterociclil", como aqui utilizado, a não ser que especificamente indicado, inclui anéis não aromáticos, únicos e fundidos contendo até quatro heteroátomos em cada anel, cada um dos quais independentemente selecionados de O, N e S, e os mencionados anéis podem ser não substituídos ou substituídos independentemente, por exemplo, até três substitutos. Cada anel heterocíclico apresenta adequadamente de 4 a 7, preferencialmente 5 ou 6, anéis de átomos. Um sistema de anel heterocíclico fundido pode incluir adequadamente anéis carbocíclicos e necessita incluir apenas um anel heterocíclico que pode ser saturado parcialmente ou saturado. O mencionado heterociclil inclui sistemas de anéis heteroaromáticos mono, bicíclicos e tricíclicos compreendendo até quatro, preferencialmente 1 ou 2, heteroátomos selecionados de O, N e S. Cada anel pode ter de 4 a 7, preferencialmente 5 ou 6, anéis de átomos. Um sistema de anel bicíclico ou tricíclico pode incluir um anel carbocíclico. O anel carbocíclico inclui um anel cicloalquila, cicloalquenila ou arilo. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem mas não estão limitados a: azetidina, pirrolidina, pirrolidiona, piperidina, piperidinona, piperazina, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, imidazolidina, pirazolidina e hidantoína, pirrole, indole, pirazole, indazole, trizole, benzotrizole, imidazole, benzoimidazole, tiofene, benzotiofene, tiazole, benzotiazole, furan, benzofuran, oxazola, benzoxazola, isoxazola, tetrazola, piridina, pirimidina, trizina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, indolina, indolinona, benzotetrahidrofurano, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, metileno-dioxifenil. Os mencionados anéis heterocíclicos e heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por substitutos selecionados do grupo definido acima como substitutos para o arilo.
[027] O termo "cicloalquila", como aqui utilizado, a não ser que especificamente indicado, inclui radicais cíclicos tendo de 3 a 8 anéis de átomo de carbono, incluindo, mas não limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e semelhantes. Os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, por substitutos selecionados do grupo definido acima dos substitutos do arilo, preferencialmente halogênio, alquila inferior.
[028] O termo "cicloalquenila", como aqui utilizado, a não ser que especificamente indicado, inclui grupos de cicloalquilas como definidos acima, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
[029] Diversas atividades in vitro de inibição de tirosina quinases podem ser avaliadas de acordo com a descrição em Rewcastle, GW, J. Med. Chem. 1996, 39, 9118-928 e Edwards M, International Biotechnology Lab 5 (3), 19-25, 198777. Oncogene, 1990, 5 : 519-524. The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide L. A. King 1992. Sambrook et al, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press. O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York.
[030] O receptor de tirosina quinase pode ser obtido de forma parcialmente purificada de células A-431 semelhantes às descritas por Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 e por Braun et al., J. Biol Chem., 1984, 259, 2051. Alguns destes testes também podem ser contratados com a Millipore Upstate Ltd. para avaliação.
[031] Os compostos listados nos exemplos têm a escala IC50 de sub-nanomol para micromol nas atividades de inibição da tirosina quinase com vários receptores.
[032] Os seguintes resultados in vitro representam atividades de exemplos compostos da presente invenção, contra tumores humanos NSCLC A549 de linha celular e cólon LOVO de linha celular em LOVO(IC50, μM) 0,2 0,3 0,4 0,4 0,4 0,4 0,2 0,3 0,4 0,4 0,7 0,9 0,9 0,7 0,9 0,7 0,9 0,8 0,7 0,9 1,1 1,1 1,2 1,5 0,9 1,1 0,9 1,5 Exemplo 29 0,3 0,9 Exemplo 30 0,9 1,0
[033] Testes de atividade antitumoral em animais podem ser conduzidos da seguinte forma:
[034] Os compostos foram misturados entre 80 e 0,5% CMC como suspensão. Foram utilizados camundongos fêmeos nus (17 - 19 g). Fluído ascítico de câncer humano LOVO do cólon (ou câncer HAC de fígado de camundongo) foi diluído com uma solução de 0,9% de NaCl (1:4), e 0,2 ml foram injetados em cada camundongo de modo subcutâneo. Todos os animais (n = 12) foram separados em grupos de teste e grupos randômicos. Ao grupo de teste foram administradas drogas orais com uma dosagem de 0,5-500 mg/Kg uma vez ao dia, no segundo dia a partir da injeção do tumor, por dezesseis dias. Os animais foram sacrificados no 21° dia e cada um dos tumores de ambos os grupos foi extraído e pesado, e a diferença em porcentagem de atividade antitumoral foi calculada.
[035] Um composto da Fórmula I pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos, a possível composição terapêutica tendo a forma de combinações fixas ou consistindo da administração de um composto da invenção e um ou mais agentes terapêuticos administrados de forma escalonada ou independente um do outro, ou consistindo da administração combinada de combinações fixas e de um ou mais dos outros agentes terapêuticos.
[036] Um composto da Fórmula I também pode, além disso ou adicionalmente, ser administrado especificamente para a terapia de tumores em combinação com quimioterapia, radioterapia, intervenção cirúrgica ou uma combinação dos mesmos. Uma terapia de longo prazo também é possível como terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros possíveis tratamentos consistem de terapias para manter o estado físico do paciente após a regressão do tumor, e mesmo de terapias químico-preventivas, por exemplo, em pacientes que se encontram em situação de risco.
[037] O composto de acordo com a presente invenção não se destina apenas ao tratamento de seres humanos, mas também ao tratamento de outros animais de sangue quente, por exemplo, de animais comercialmente úteis. Um composto deste tipo também pode ser utilizado como um padrão de referência nos sistemas de teste descritos acima, para permitir uma comparação com outros compostos.
[038] Os sais consistem especificamente dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I. Sais adequados e farmaceuticamente aceitáveis serão aparentes aos experimentados na arte e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19, tais como sais com adição de ácidos formados de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidroclórico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico e fosfórico; e sais orgânicos, por exemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfônico, metanosulfônico ou naftalenosulfônico. Outros sais podem ser utilizados, por exemplo, no isolamento ou na purificação dos compostos da Fórmula (I), e encontram-se incluídos no escopo da presente invenção.
[039] Os compostos desta invenção podem existir na forma cristalina ou não-cristalina e, se for na forma cristalina, podem ser opcionalmente hidratados ou solubilizados. Esta invenção inclui em seu escopo hidratados estequiométricos, bem como, compostos contendo quantidades variáveis de água.
[040] A invenção se estende a todas as formas isoméricas incluindo estereoisômeros e isômeros geometicos dos compostos da Fórmula (I), incluindo enantiômetros e misturas dos mesmos, por exemplo, racêmicos. As diferentes formas isoméricas podem ser separadas ou resolvidas uma da outra através de métodos convencionais, ou qualquer dado isômero pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou através de sínteses estereoespecíficas ou assimétricas.
[041] Os experimentados na arte irão reconhecer as várias metodologias sintéticas que podem ser utilizadas para preparar drogas não tóxicas e farmaceuticamente aceitáveis a partir dos compostos englobados na Fórmula (I). Os experimentados na arte irão reconhecer uma ampla variedade de solventes não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados para preparar solventes a partir dos compostos da invenção, tais como água, etanol, óleo mineral, óleo vegetal e dimetilsulfóxido.
[042] Os compostos gerais da Fórmula (I) podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação, spray ou de modo retal em dosagens e formulações contendo excipientes, adjuvantes e veículos não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. O modo de administração oral é particularmente preferido na forma de uma pílula, cápsula, elixir, xarope, losango ou trouxa. O termo parenteral aqui utilizado inclui injeções subcutâneas, intradermais, intravasculares, intravasculares (por exemplo, intravenosas), intramusculares, espinhais, intratecais ou injeções similares, ou técnicas de infusão. Adicionalmente encontra-se providenciada uma técnica de uma formulação farmacêutica compreendendo o composto geral da Fórmula I e um transportador farmaceuticamente aceitável. Um ou mais compostos gerais da Fórmula I podem estar presentes em associação com um ou mais transportadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis e/ou diluentes e/ou adjuvantes e, se desejado, com outros ingredientes ativos. As mencionadas composições farmacêuticas contendo os compostos gerais da Fórmula I podem consistir de uma forma adequada para o uso oral, tal como, por exemplo, tabletes, trouxas, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós e granulados dispersáveis, emulsões, cápsulas duras e macias, ou xaropes e elixires.
[043] As composições preparadas para administração oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte de manufatura de composições farmacêuticas, e estas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes e agentes de preservação, com o propósito de oferecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os tabletes contém o ingrediente ativo misturado com excipientes não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis para a manufatura dos tabletes. Estes excipientes podem consistir de, por exemplo, diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granulados e de desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligamento, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser revestidos ou não revestidos com técnicas conhecidas, para atrasar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e com isto proporcionar uma ação sustentada por um período maior. Por exemplo, um material retardador de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser utilizado.
[044] Formulações para uso oral também podem ser apresentadas na forma de cápsulas duras de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[045] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos misturados com excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Os mencionados excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou de umedecimento podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação do óxido de etileno com longas cadeias de álcoois alifáticos, por exemplo, heptadecatilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como polioxietileno monooleato de sorbitol, ou produtos condensados de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, polietileno monooleato de sorbitan. As mencionadas suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil, ou n-propil p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sucrose ou sacarina.
[046] As suspensões oleosas podem ser formuladas através da suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, tais como os mencionados acima, e os agentes flavorizantes podem ser adicionados para proporcionar preparados oralmente palatáveis. Essas composições podem ser preservadas através da adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
[047] Pós e granulados dispersáveis e adequados para a preparação de uma suspensão aquosa com a adição de água fornecem os ingredientes ativos misturados com um agente dispersante ou umedecedor, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes adequados de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão são exemplificados por estes já mencionados anteriormente. Excipientes adicionais, por exemplo, os mencionados agentes adoçantes, flavorizantes e colorantes, também podem estar presentes.
[048] As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser apresentadas na forma de emulsões óleo-em- água. A fase oleosa pode consistir de um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou de um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas da mesma. Os agentes emulsificantes podem consistir de gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, grãos de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo, monooleato de sorbitan, e produtos condensados dos mencionados ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, polioxietileno monooleato de sorbitan. As mencionadas emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
[049] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sucrose. Estas formulações também podem conter um calmante, um conservante e agentes flavorizantes e colorantes.
[050] Os compostos também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal ou vaginal da droga. Estas composições podem ser preparadas com a mistura da droga com um excipiente não irritante adequado, que é sólido em temperaturas normais, mas líquido na temperatura retal ou vaginal, e que irá, portanto, derreter no reto ou na vagina para liberar a droga. Estes materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis.
[051] As composições farmacêuticas podem ter a forma de suspensões estéreis injetáveis aquosas ou oleaginosas. A mencionada suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida utilizando os agentes dispersantes ou umedecedores adequados e os agentes de suspensão que foram mencionados anteriormente. O preparado estéril e injetável também pode consistir de uma solução ou suspensão estéril e injetável em um diluente ou solvente não tóxico aceitável, por exemplo, de uma solução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes adequados que também podem ser utilizados encontram-se a água, a solução Ringer e a solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, óleos fixos e estéreis são convencionalmente utilizados como solventes ou meios de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicerídeos. Adicionalmente, ácidos graxos tais como o ácido olcico encontram aplicação na preparação dos injetáveis.
[052] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados transdermalmente utilizando métodos conhecidos aos experimentados na arte (veja, por exemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157 3Mar94).
[053] Os compostos da Fórmula I geral da presente invenção podem ser administrados parenteralmente em um meio estéril. A droga, dependendo do veículo e da concentração utilizada, pode ser ou suspensa ou dissolvida no veículo. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes tamponantes podem ser dissolvidos no veículo.
[054] Para a administração em animais não humanos, a composição da presente invenção também pode ser adicionada aos alimentos do animal ou à água de beber. É conveniente preparar estes alimentos animais e a água de beber de tal forma que o animal receba uma quantidade apropriada da droga junto com a dieta. Também é conveniente apresentar a composição como uma pré-mistura para a adição ao alimento ou à água de beber do animal.
[055] Para todos os regimes de utilização aqui revelados para os compostos da Fórmula I da presente invenção, o regime de dosagem oral diário é preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A dosagem diária para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais, e a utilização de técnicas de infusão é preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem diária retal é preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem diária vaginal é preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. O regime tópico diário é preferencialmente de 0,01 a 200 mg administrados de uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdermal preferida é a que requer a manutenção de uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de inalação diário é preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total.
[056] Deve ser entendido, no entanto, que o nível específico da dose para cada paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade específica do composto utilizado, a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a rota de administração, e a razão da excreção, da combinação de drogas e da severidade da doença em particular que está sendo tratada.
[057] Os compostos preferidos da presente invenção apresentam determinadas propriedades farmacológicas. Estas propriedades incluem, mas não estão limitadas. à biodisponibilidade oral, baixa toxicidade, baixo ligamento de proteínas de soro e meias-vidas desejáveis in vitro e in vivo.
[058] Ensaios podem ser utilizados para prever as propriedades farmacológicas desejadas. Os ensaios utilizados para prever a biodisponibilidade incluem o transporte através de monocamadas celulares intestinais, incluindo monocamadas celulares Caco-2. A toxicidade dos hepatócitos cultivados pode ser utilizada para prever a toxicidade do composto. A penetração de um composto na barreira sanguínea de humanos pode ser prevista a partir dos níveis do composto no cérebro de animais de laboratório que receberam o composto de modo intravenoso.
[059] O ligamento das proteínas de soro pode ser previsto a partir de ensaios de ligamento de albumina. Estes ensaios encontram-se descritos em uma revisão de Oravcová, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, páginas 1-27).
[060] A meia-vida de um composto é inversamente proporcional à frequência de dosagem do composto. As meias-vidas de compostos in vitro podem ser previstas a partir de ensaios da meia-vida microsomal como descrito por Kuhnz e Gieschen [Drug Metabolism and Disposition, (1998), 26, 1120-1127].
[061] Ilustrações representativas da preparação do composto da presente invenção encontram-se no Esquema I - Esquema IV. Os experimentados na arte irão reconhecer que os materiais iniciais podem ser variados e etapas adicionais podem ser utilizadas para a produção de compostos incluídos na presente invenção.
Esquema V
[062] Os exemplos a seguir da Fórmula II, mas não limitantes, podem ser preparados similarmente de acordo com os métodos descritos no Esquema I - Esquema V.
Fórmula II
[063] Na qual:
- é independentemente selecionado de: 
- o anel Q é independentemente selecionado de 
- ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[064] Os exemplos a seguir, mas não limitantes, também podem ser preparados similarmente de acordo com os métodos descritos no Esquema I - Esquema V.
- ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[065] Em alguns casos a proteção de determinadas funcionalidades reativas pode ser necessária para obter algumas das transformações acima mencionadas. De modo geral, a necessidade destes grupos de proteção será aparente aos experimentados na arte da síntese orgânica, bem como, as condições necessárias para acoplar e remover estes grupos. Os experimentados na arte irão reconhecer que em determinadas instâncias será necessário utilizar diferentes solventes ou reagentes para obter algumas das transformações acima mencionadas.
[066] As revelações nesta aplicação de todos os artigos e referências, incluindo patentes, são aqui incorporadas como referência em sua totalidade.
[067] A presente invenção é adicionalmente ilustrada através dos seguintes exemplos, que não devem ser entendidos como limitando o escopo e o espírito da invenção com relação aos procedimentos específicos neles descritos.
[068] Os materiais iniciais consistem de, e vários produtos intermediários podem ser obtidos de fontes comerciais, preparados de compostos orgânicos comercialmente disponíveis, ou preparados com a utilização de métodos sintéticos bem conhecidos. Métodos representativos para a preparação dos produtos intermediários da presente invenção são descritos abaixo nos exemplos.
[069] As seguintes abreviações têm sido utilizadas e todas as outras são representações padrão de fórmulas químicas.
[070] EtOH: etanol, MeOH: metanol, RT: temperatura ambiente, DIPEA: diisopropiletilamina, DCM: diclorometano, DMF: N,N- dimetilformamida, DMAP: dimetilaminopiridina, EtOAc: acetato de etil, Et2O: éter dimetil, MsCl: cloreto de metanosulfunila, eq: equivalente, g: grama, mg: miligrama, ml: mililitro, μm: microlitro, min: minutos.
[071] 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[2- (5,8-Dioxa-10-azadispiro[2.0.4.3]-undecano)etoxi]quinolina
[072] Preparação de 4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6- metoxi-7-benziloxiquinolina
[073] 4-Cloro-7-benziloxi-6-metoxi-quinolina (WO2008112407, 1.5 g) foi misturado com DMAP (1.5 eq), 2-metil-4-flúor-5- hidroxiindole (WO0047212) (1 eq) em dioxano (20 ml). A reação foi refluída por três dias e diluída em EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada. A solução foi evaporada e purificada com coluna de gel de sílica para dar 4-(4-flúor-2-metil- 1H-indol-5-iloxi-6-metoxi-7-benziloxiquinolina (600 mg).
[074] 4-Cloro-7-benziloxi-6-metoxi-quinolina (WO2008112407, 1,5 g) foi misturado com 3-(2,2-dimetoxipropil)-2-flúor-4- nitrofenol (WO0047212) (1,5 eq) em dioxano (30 ml). A reação foi refluída por três dias e diluída em EtOAc e água e extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada. A solução foi evaporada e purificada com coluna de gel de sílica para dar 7- (benziloxi)-4-(3-(2,2-dimetoxipropil)-2-flúor-4-nitrofenoxi)-6-metoxiquinolina e (650 mg). Este produto foi misturado com 2NHC1 (3 ml) e acetona (30 ml) e refluída por 6 horas. A reação foi diluída com EtOAc e neutralizada com NaHCO3, e posteriormente extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada. A solução foi evaporada e purificada com coluna de gel de sílica para dar 1-(3-(7-(benziloxi)-6- metoxiquinolina-4-iloxi)-2-flúor-6-nitrofenil)propan-2-ona (500 mg) que foi misturado com ferro (500 mg) e NH4Cl (50 mg) em EtOH/H2O (20 ml, 4/1). A reação foi refluída por 4 horas, filtrada através de Celite e evaporada. O resíduo foi extraído com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada. A solução foi evaporada e purificada com coluna de gel de sílica para dar 4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6- metoxi-7-benziloxiquinolina (250 mg).
[075] 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7- benziloxiquinolina (600 mg) foi misturado com HCONH4 (600 mg) e Pd/C (10%, 100 mg) seguido por um refluxo de 30 min. A reação foi filtrada enquanto estava aquecida e o filtrado foi evaporado e lavado com água seguido de uma filtração para dar 4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-hidroxiquinolina (400 mg).
[076] 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7- hidroxiquinolina (400 mg) foi misturado com 1,2-dibromoetano (2 eq) e K2CO3 (2 eq) em DMF (5 ml). A reação foi aquecida a 100°C por 5 horas e diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada. A solução foi evaporada e purificada com coluna de gel de sílica. O produto foi misturado com NaI (250 mg) em acetonitrila (15 ml) e refluída por 30 min. A reação foi resfriada, DIPEA (500 μL) e 5,8-Dioxa-10-azadispiro[2.0.4.3]-undecano (300 mg) foi adicionado à reação que foi refluída durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada. A solução foi evaporada e purificada com coluna de gel de sílica para dar o composto título (150 mg). Massa: (M + 1), 520.
[077] 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7- hidroxiquinolina (400 mg) foi misturado com 2-bromo-1,1-dimetoxietano (2 eq) e K2CO3 (2 eq) em DMF (5 ml). A reação foi aquecida a 100°C por 8 horas e diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada. A solução foi evaporada e purificada com coluna de gel de sílica. O produto foi misturado com 1NHC1 (2ml) em EtOH (10 ml) e refluída por 5 horas. A reação foi evaporada e neutralizada com NaHCO3 saturado, e posteriormente extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada. A solução foi evaporada e purificada com coluna de gel de sílica para dar o aldeído aduzido (400 mg) que foi misturado com 5,8-Dioxa-10- azadispiro[2.0.4.3]-undecano (200 mg) com NaBH(OAc)3 (2 cg) em DCM (10 ml). A reação foi agitada em RT por 2 horas e então diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada. A solução foi evaporada e purificada com coluna de gel de sílica para dar o composto título (250 mg). Massa: (M + 1), 520.
[078] 5-(2-(4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6- metoxiquinolina-7-iloxi)etil)-5-azaspiro[2.4]- heptano-7-na
[079] O produto acima do Exemplo 1 (100 mg) foi misturado com 1N HC1 (4 ml) e acetona (20 ml). A reação foi refluída durante a noite e evaporada. A solução foi basificada com 2N NaOH e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com H2O seguido de salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para dar o composto título (75 mg). Massa: (M + 1), 476
[080] 5-(2-(4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6- metoxiquinolina-7-iloxi)etil)-5-azaspiro[2.4]- heptano-7-l
[081] O produto acima do Exemplo 2 (75 mg) foi dissolvido em MeOH (8 ml) e agitado em RT.
[082] NaBH4 (75 mg) foi adicionado à reação e agitado em RT por 30 min. A reação foi purificada através de cromatografia de coluna para dar o composto título (60 mg). Massa: (M + 1), 478
[083] 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(7- metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)etoxi)quinolina
[084] O produto acima do Exemplo 2 (60 mg) foi dissolvido em DMF (4 ml) e resfriado a 0°C. NaH (1,1 eq) foi adicionado à reação e agitado por 10 minutos. À reação foi adicionado TsOMe (1,2 eq), a solução foi aquecida a 80°C por duas horas. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc seguido de lavagem com água, e então salmoura e secada sobre Na2SO4 . A solução foi evaporada e purificada com coluna de gel de sílica para dar o composto título. Massa: (M + 1), 492
[085] 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(7- metileno-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)etoxi)quinolina
[086] O produto acima do Exemplo 2 (50 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidroso (5 ml) e reagente Nysted (1.5 eq, 20% de solução) foi adicionado à reação. A reação foi agitada em RT por dois dias e extinta com uma solução de NH4Cl e extraída com EtOAc seguido de lavagem com água, e então salmoura e secada sobre Na2SO4 e purificada com coluna de gel de sílica para dar o composto título. Massa: (M + 1), 474
[087] 4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[3-(5, 8-Dioxa-10-azadispiro[2.0.4.3]- undecano)propoxi]quinolina
[088] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 1, com a utilização de 1,3-dibromopropane ao invés de 1,2- dibromoetano do Método C; ou com a utilização de 3-bromo-1,1- dimetoxipropano ao invés de 2-bromo-1,1-dimetoxietano do Método D. Massa: (M + 1), 534
[089] 5-(3-(4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6- metoxiquinolina-7-iloxi)propil)-5-azaspiro[2.4]- heptano-7-na
[090] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 2, iniciando com o composto do Exemplo 6. Massa: (M + 1), 490
[091] 5-(3-(4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6- metoxiquinolina-7-iloxi)propil)-5-azaspiro[2.4]- heptano-7-na
[092] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 3, iniciando com o composto do Exemplo 7. Massa: (M + 1), 492
[093] 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(7- metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)propoxi)quinolina
[094] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 4, iniciando com o composto do Exemplo 8. Massa: (M + 1), 506
[095] 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(7- metileno-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)propoxi)quinolina
[096] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 5, iniciando com o composto do Exemplo 7. Massa: (M + 1), 488
[097] 6-(6-Metoxi-7-[2-(5,8-Dioxa-10- azadispiro[2.0.4.3]undecano)etoxi]quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3- carboxamida
[098] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 1, com a utilização de 6-hidroxi-N,2- dimetilbenzofurano-3- carboxamida ao invés de 2-metil-4-flúor-5-hidroxiindole do Método A. Massa: (M + 1), 560
[099] 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-oxo-5-azaspiro[2.4]heptano-5- l)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
[0100] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 2, iniciando com o composto do Exemplo 11. Massa: (M + 1), 516
[0101] 6-(7-(2-(7-Hidróxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)etoxi)- 6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
[0102] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 3, iniciando com o composto do Exemplo 12. Massa: (M + 1), 518
[0103] 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano- 5-l)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida
[0104] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 4, iniciando com o composto do Exemplo 13. Massa: (M + 1), 532
[0105] 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metileno-5- azaspiro[2.4]heptano-5-l)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetil-benzofurano-3- carboxamida
[0106] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 5, iniciando com o composto do Exemplo 12. Massa: (M + 1), 514
[0107] 6-(6-Metoxi-7-[3-(5,8-Dioxa-10- azadispiro[2.0.4.3]undecano)propoxi]quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano- 3-carboxamida
[0108] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 6, com a utilização de 6-hidróxi-N,2-dimetilbenzofurano-3- carboxamida ao invés de 2-metil-4-flúor-5-hidroxiindole. Massa: (M + 1), 574
[0109] 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-oxo-5-azaspiro[2.4]heptano-5- l)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetil-benzofurano-3-carboxamida
[0110] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 7, iniciando com o composto do Exemplo 16. Massa: (M + 1), 530
[0111] 6-(7-(3-(7-Hidróxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5- l)propoxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N,2-dimetil-benzofurano-3-carboxamida
[0112] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 8, iniciando com o composto do Exemplo 17. Massa: (M + 1), 532 Exemplo 19
[0113] 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano- 5-l)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetil-benzofurano-3-carboxamida
[0114] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 9, iniciando com o composto do Exemplo 18. Massa: (M + 1), 546 Exemplo 20
[0115] 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metileno-5- azaspiro[2.4]heptano-5-l)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3- carboxamida
[0116] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 10, iniciando com o composto do Exemplo 17. Massa: (M + 1), 528 Exemplo 21
[0117] 6-(6-Metoxi-7-[2-(5,8-Dioxa-10- azadispiro[2.0.4.3]undecano)etoxi]quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0118] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 1, com a utilização de 6-hidróxi-N-metil-1-naftamida ao invés de 2- metil-4-flúor-5-hidroxiindole do Método A. Massa: (M + 1), 556 Exemplo 22
[0119] 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-oxo-5-azaspiro[2.4]heptano-5- l)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0120] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 2, iniciando com o composto do Exemplo 21. Massa: (M + 1), 512 Exemplo 23
[0121] 6-(7-(2-(7-Hidróxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)etoxi)- 6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0122] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 3, iniciando com o composto do Exemplo 22. Massa: (M + 1), 514 Exemplo 24
[0123] 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano- 5-l)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0124] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 4, iniciando com o composto do Exemplo 23. Massa: (M + 1), 528 Exemplo 25
[0125] 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metileno-5- azaspiro[2.4]heptano-5-l)etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0126] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 5, iniciando com o composto do Exemplo 22. Massa: (M + 1), 510 Exemplo 26
[0127] 6-(6-Metoxi-7-[3-(5,8-Dioxa-10- azadispiro[2.0.4.3]undecano)propoxi]quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0128] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 6, com a utilização de 6-hidróxi-N-metil-1-naftamida ao invés de 2- metil-4-flúor-5-hidroxiindole. Massa: (M + 1), 570 Exemplo 27
[0129] 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-oxo-5-azaspiro[2.4]heptano-5- l)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0130] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 7, iniciando com o composto do Exemplo 26. Massa: (M + 1), 526 Exemplo 28
[0131] 6-(7-(3-(7-Hidróxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5- l)propoxi)-6-metoxiquinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0132] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 8, iniciando com o composto do Exemplo 27. Massa: (M + 1), 528 Exemplo 29
[0133] 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano- 5-l)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0134] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 9, iniciando com o composto do Exemplo 28. Massa: (M + 1), 542 Exemplo 30
[0135] 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metileno-5- azaspiro[2.4]heptano-5-l)propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida
[0136] O composto título foi preparado de maneira similar ao Exemplo 10, iniciando com o composto do Exemplo 27. Massa: (M + 1), 524 Exemplos de Formação de Sais:
[0137] O composto do Exemplo 1 (ou Exemplo 2 a Exemplo 30) (100 mg) foi dissolvido em EtOAc (5 ml) e à solução foi adicionada uma solução de 2N HCl/Éter (0.5 ml). A solução foi evaporada para fornecer um sólido que é o seu sal HCI. Os outros sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidrobrômico, sulfúrico, nítrico, ácido fosfórico; ou os sais ácidos succínico, maleico, acético, fumárico, cítico, tartárico, benzoico, p- toluenosulfônico, metanosulfônico, naftalenosulfônico podem ser preparados de maneira similar. Os mesmos podem ser produzidos em temperaturas mais altas com EtOH, MeOH ou isopropanol, bem como, com outros solventes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de Formulações:
[0138] Os exemplos das formulações a seguir são puramente ilustrativos, e de maneira nenhuma devem ser interpretados como restritivos. Exemplo 1 de Formulação: 100 mg Cada cápsula contém: Composto Exemplo 1 (ou Exemplo 2 a Exemplo 30) Amido de milho 23,0 mg Carboximetil celulose de Cálcio 22,5 mg Hidroxipropilmetil celulose 3,0 mg Estearato de Magnésio 1,5 mg 150,0 mg Exemplo 2 de Formulação: Uma solução contém: Composto Exemplo 20 1 a 10 g (ou Exemplo 2 a Exemplo 30) Ácido acético ou hidróxido de sódio 0,5 a 1 g Etil p-hidroxibenzoato 0,1 g Água purificada 88,9 a 98,4 g 100 g Exemplo 3 de Formulação: Um pó para mistura alimentável contém: Composto Exemplo 20 1 a 10 g (ou Exemplo 2 a Exemplo 30) Amido de milho 98,5 a 89,5 g Ácido silícico levemente anidro 0,5^ 100 g
Claims (7)
1. COMPOSTOS COMO INIBIDORES DE QUINASE, caracterizados pelo fato de serem representados pela Fórmula II
Fórmula II na qual 
é independentemente selecionado de: 
o Anel Q é independentemente selecionado de: 
ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. COMPOSTOS de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem selecionados do grupo consistindo de:
ou de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. COMPOSTOS de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem selecionados do grupo consistindo de: 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[2-(5,8- Dioxa-10-azadispiro[2.0.4.3]- undecano)etoxi]quinolina 5-(2-(4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolina -7-iloxi) etil)-5-azaspiro[2.4]-heptano-7-na 5-(2-(4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolina- 7-iloxi)etil)-5-azaspiro[2.4]-heptano-7-l 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(7- metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)etoxi)quinolina 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(7- metileno-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)etoxi)quinolina 4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[3-(5,8- Dioxa-10-azadispiro[2.0.4.3]-undecano)propoxi]quinolina 5-(3-(4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolina -7-iloxi)propil)-5-azaspiro[2.4]-heptano-7-na 5-(3-(4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinolina -7-iloxi)propil)-5-azaspiro[2.4]-heptano-7-l 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(7-metoxi -5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)propoxi)quinolina 4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(7- metileno-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)propoxi)quinolina 6-(6-Metoxi-7-[2-(5,8-Dioxa-10-azadispiro[2.0.4.3] undecano)etoxi]quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-oxo-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 6-(7-(2-(7-Hidróxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)etoxi)-6- metoxiquinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metileno-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) etoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetil-benzofurano-3-carboxamida 6-(6-Metoxi-7-[3-(5,8-Dioxa-10-azadispiro[2.0.4.3] undecano)propoxi]quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-oxo-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetil-benzofurano-3-carboxamida 6-(7-(3-(7-Hidróxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)propoxi)-6- metoxiquinolina-4-iloxi)-N,2-dimetil-benzofurano-3-carboxamida 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetil-benzofurano-3-carboxamida 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metileno-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) propoxi)quinolina-4-iloxi)-N,2-dimetilbenzofurano-3-carboxamida 6-(6-Metoxi-7-[2-(5,8-Dioxa-10-azadispiro[2.0.4.3] undecano)etoxi]quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-oxo-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-l-naftamida 6-(7-(2-(7-Hidróxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)etoxi)-6- metoxiquinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 6-(6-Metoxi-7-(2-(7-metileno-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) etoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 6-(6-Metoxi-7-[3-(5,8-Dioxa-10-azadispiro[2.0.4.3] undecano)propoxi]quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-oxo-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 6-(7-(3-(7-Hidróxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l)propoxi)-6- metoxiquinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida 6-(6-Metoxi-7-(3-(7-metileno-5-azaspiro[2.4]heptano-5-l) propoxi)quinolina-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido hidroclórico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico e fosfórico; ou de sal ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítico, tartárico, benzoico, p- toluenosulfônico, metanosulfônico ou naftalenosulfônico.
4. MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO tendo a Fórmula II da reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser realizado por meio do seguinte processo químico:
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender como agente ativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
6. COMPOSTOS definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de serem adaptados para serem utilizados no método de tratamento de câncer através da administração de uma quantidade efetiva dos mencionados compostos.
7. COMPOSTOS definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de serem adaptados para serem utilizados no método de tratamento de angiogênese através da administração de uma quantidade efetiva dos mencionados compostos.
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