JP5522341B2 - スピロ化合物及びその使用法 - Google Patents

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Description

本願は２００６年１月１７日に出願の米国仮特許出願番号第６０／７５９６０１号及び２００６年１２月３０日出願の米国特許出願番号第１１／６４７８２３号の便益を主張するものである。
本発明はスピロ化合物、その調製方法、これらを有効成分として含有する医薬品組成物、タンパク質チロシンキナーゼ、特には上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に関連したガン等の病状の治療方法、薬剤としてのその使用方法、及び人間等の温血動物におけるチロシンキナーゼ阻害減少効果付与のための、薬剤製造におけるその使用方法に関する。
細胞制御においてはタンパク質チロシンキナーゼが中心的役割を果たすことが判明している。タンパク質チロシンキナーゼは免疫、内分泌、及び神経系生理及び病理に関わっており、多くのガンの発達において重要であると考えられている。タンパク質チロシンキナーゼは膜貫通受容体型チロシンキナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼとしても知られる可溶性細胞質酵素の双方を含む、多様かつ急速に拡大しつつあるタンパク質スーパーファミリーを代表している。
受容体型チロシンキナーゼは細胞膜をまたぎ、かつ上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）等の増殖因子用の細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化することで細胞増殖に影響を与えるキナーゼとして機能する細胞内部位を有する大型の酵素である。また、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭頚部、食道、婦人科及び甲状腺腫瘍等の多くの人間のガンにおいてはチロシンキナーゼ活性を有する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）が突然変異及び／又は過剰発現することが判明している。ＥＧＦＲは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２（ヒトＥＧＦ関連受容体）、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４と称される４つの密接に関連する受容体から構成される受容体型チロシンキナーゼファミリーの典型的な一員である（Ｐｉｎｋａｓ−Ｋｒａｍａｒｓｋｉ Ｒ、Ｅｉｌａｍ Ｒ、Ａｌｒｏｙ Ｉ、Ｌｅｖｋｏｗｉｔｚ Ｇ、Ｌｏｎａｉ Ｐ、Ｙａｒｄｅｎ Ｙ。Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＤＦ／ｎｅｕｒｅｇｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＥｒｂＢ−３ ａｎｄ ＥｒｂＢ−４ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９７；１５：２８０３−２８１５）。これらの膜貫通受容体は全て、下流シグナル伝達分子のみならず受容体それ自体上のチロシン残基を変性する固有のキナーゼ活性を含む。このキナーゼ活性は、ＥＧＦファミリー増殖因子の一員が受容体に結合した場合に刺激される。リガンドによって誘発されたＥＧＦＲ活性により、遺伝子発現を活性化させ、かつ細胞周期の進行又は分化等の細胞応答を誘発するシグナル伝達カスケードが開始される。この高度に制御されたシグナル伝達経路の異常活性化が、細胞増殖の強化、アポトーシスからの保護、腫瘍細胞の湿潤及び転移を含む多くの腫瘍形成過程に関与すると信じられている（Ｈｕａｎｇ ＳＭ、Ｈａｒａｒｉ ＰＭ。Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ：ｂｉｏｌｏｇｙ、ｒａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ。Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、１９９９；１７：２５９−２６９）。
各受容体は、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内チロシンキナーゼドメインの３つのドメインから構成される。活性化した受容体は二量体であり、同一の受容体の対（ホモ二量体化）又は異なる受容体の対（ヘテロ二量体化）の組合せによって形成可能である。ＥＧＦＲは上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）及び形質転換増殖因子（ＴＧＦ）の２つの主要リガンドを有する。リガンドの結合に続き、受容体は二量体化し、これは細胞内チロシンキナーゼの活性化につながる。これにより多数のリン酸化が起こり細胞内信号伝達過程のカスケードが開始される。
従って、受容体型チロシンキナーゼの阻害剤が、哺乳類のガン細胞の成長の選択的阻害薬として有用であることが認められている。
正常な血管形成は、胚発生、創傷治癒及び女性の生殖機能の一部を含む多彩な過程において重要な役割を果たしている。望ましくない、つまり病的な血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、ガン、関節リュウマチ、アテロームを含む病状に関与している。新しい血管の形成及びその湿潤である腫瘍血管新生は、主に（腫瘍由来の）血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）によって制御されており、この増殖因子は少なくとも２つの異なる受容体、つまりＶＥＧＲ−Ｒ１（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ。Ｆｌｔ−１）及びＶＥＧＦ−Ｒ２（キナーゼドメイン領域。ＫＤＲ／胎児肝臓キナーゼ−１、Ｆｌｋ−１）を介して作動する。ＶＥＧＦ ＫＤＲ受容体は血管内皮細胞に対しての特異性が高い（概説については、Ｆａｒｒａｒａその他。Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９９２、１３、１８；Ｎｅｕｆｉｅｌｄその他。ＦＡＳＥＢ Ｊ。１９９９、１３、９を参照のこと）。
ＶＥＧＦは別の種類の受容体型タンパク質チロシンキナーゼである。多数のヒト腫瘍、特にはグリオーマ及び上皮性悪性腫瘍が、高いレベルのＶＥＧＦとその受容体を発現する。このことは、腫瘍細胞から放出されたＶＥＧＦが毛細血管の成長とパラクリン機構及び改善された血液供給を介しての腫瘍内皮の増殖を刺激し、腫瘍成長を加速するという仮説につながった。
現在では、以下に記載の式Ｉのスピロ化合物が有利な薬理学的特性を有し、チロシンキナーゼの活性、例えばＥＧＦＲ及びＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの活性、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＳＲＣ等のその他の受容体型チロシンキナーゼの活性を阻害する新しい化合物群であることが判明している。これらの化合物がチロシンキナーゼの不可逆阻害剤である場合もある。
本発明のものと同様の構造のスピロ化合物の例が以下の文献：ＷＯ９５１０５１９、ＷＯ９６３９４０７、ＷＯ０１５３２７３、ＷＯ０３０１４１０８、ＷＯ２００２６０７３１６７、ＪＰ０５２２１９４７、ＪＰ２００４０９９６０９、ＥＰ０３４１４９３、ＥＰ０３５７０４７、ＥＰ０６２３５８５、ＥＰ６１１１３７、ＪＭＣ３７、３３４４（１９９４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ、４１、８１７３−８１７６、ＪＡＣＳ、１１９、７６１５−７６１６及びＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、５２、５９５−５９８に以下の構造と共に開示されている。
Figure 0005522341
本発明のものと構造的に類似のキナゾリン誘導体の非スピロ化合物の例は、以下の特許出願：ＥＰ０３５７０４７、ＥＰ０５６６２２６、 ＥＰ０６０２８５１、ＥＰ０６３５５０７、ＥＰ０６３５４９８、ＥＰ０５２０７２２、ＷＯ９６３３９８０、ＷＯ９７３８９８３、ＷO９７３８９９４、ＷＯ００４７２１２、ＷＯ０１２１５９６、ＷＯ０１３２６５１及びＷＯ０２０９２５７７に開示されている。
本発明は式Ｉ：
Figure 0005522341
のスピロ化合物に関連し、ここで
ａは１、２、３、４又は５であり、
ｂ及びｃは各自独立して１、２又は３であり、
Ｘ及びＹが（ｉ）ＸがＹに結合して酸素又はメチレンとなる、（ｉｉ）Ｘが水素、Ｙが水素である、（ｉｉｉ）Ｘが水素、Ｙがヒドロキシ又はその光学異性体であることから選択される場合、Ｒ’及びＲ”は表わされず、
Ｘ及びＹが（ｉｖ）Ｘが水素、ＹがＯ、Ｓ又はその光学異性体位置である、（ｖ）Ｘ及びＹが共にＯ又はＳである、又は（ｖｉ）ＸがＯでありＹがＳであることから選択される場合、Ｒ’及びＲ”は各自独立してハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルヒドロキシであり、任意でＲ’及びＲ”は結合して、Ｘ、Ｙ及びスピロ炭素を有する５〜７員環を形成し、この環は非置換であっても最高３個の置換基まで独立して置換されていてもよく、
Ｒは
Figure 0005522341
から選択され、
Ｒａは低級アルキレニル、低級アルケンレニル又は低級アルキンレニルから選択され、
Ｒｂはハロゲン、ヒドロキシ、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、アリール又はヘテロシクリルから選択され、
ＷはＯ、Ｓ、−ＮＲｃ又は−ＣＨＲｃから選択され、
ＧはＮ、−Ｃ−ＣＮ又は−ＣＲｃから選択され、
ＺはＯ、Ｓ、−ＮＲｄ又は−ＣＨＲｄから選択され、
ＲｃはＨ、低級アルキルから選択され、
ＲｄはＨ、低級アルキル、アミノ又はアルキルアミノから選択され、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は各自独立してＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、又は低級アルキニルから選択され、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又は低級アルキルから選択される、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
本発明はタンパク質チロシンキナーゼ、特にはＥＧＦＲ及びＶＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害可能な新規の化合物、及び腫瘍性、増殖性又は炎症性疾患、又は過剰つまり不適切なチロシンキナーゼによって全て引き起こされる移植障害の治療における、それを必要とする哺乳類におけるチロシンキナーゼ阻害を目的としたこれらの化合物の使用方法に関する。
式Ｉの化合物において、
ａは１、２、３、４又は５であり、好ましくはａは１、２又は３であり、
ｂ及びｃは各自独立して１、２又は３であり、好ましくはｂ及びｃは１又は２であり、
Ｘ及びＹが（ｉ）ＸがＹに結合して酸素又はメチレンとなる、（ｉｉ）Ｘが水素、Ｙが水素である、（ｉｉｉ）Ｘが水素、Ｙがヒドロキシ又はその光学異性体であることから選択される場合、Ｒ’及びＲ”は表わされず、これらの部分はヒドロキシ及びその光学異性体のみならずケトン、メチレンから選択され、
Ｘ及びＹが（ｉｖ）Ｘが水素、ＹがＯ、Ｓ又はその光学異性体位置である、（ｖ）Ｘ及びＹが共にＯ又はＳである、又は（ｖｉ）ＸがＯ、ＹがＳであることから選択される場合、Ｒ’及びＲ”は各自独立してハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルヒドロキシであり、任意でＲ’及びＲ”は結合して、Ｘ、Ｙ及びスピロ炭素を有する５〜７員環を形成し、この環は非置換であっても最高３個の置換基まで独立して置換されていてもよく、好ましくはこれらの部分はアルコキシ又はその光学異性体、及びアルキル又は非置換であっても或いは低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルで置換してもよい環状ケタール、チオケタール、チオキソランから選択され、
Ｒは
Figure 0005522341
から選択され、
Ｒａは低級アルキレニル、低級アルケンレニル又は低級アルキンレニルから選択され、好ましくはＲａは低級アルキレニルであり、
Ｒｂはハロゲン、ヒドロキシ、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、アリール又はヘテロシクリルから選択され、好ましくはＲｂはハロゲン又はヒドロキシであり、
ＷはＯ、Ｓ、−ＮＲｃ又は−ＣＨＲｃから選択され、好ましくはＷはＯであり、
ＧはＮ、−Ｃ−ＣＮ又は−ＣＲｃから選択され、好ましくはＧはＮであり、
ＺはＯ、Ｓ、−ＮＲｄ又は−ＣＨＲｄから選択され、好ましくはＺはＯ又は−ＮＲｄであり、
ＲｃはＨ、低級アルキルから選択され、好ましくはＲｃはＨであり、
ＲｄはＨ、低級アルキル、アミノ又はアルキルアミノから選択され、好ましくはＲｄはＨであり、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は各自独立してＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、又は低級アルキニルから選択され、好ましくはＲ１、Ｒ３及びＲ４は各自独立してハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又は低級アルキルから選択され、好ましくはＲ２はＨ又はフッ素であり、
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
本願で使用の「低級アルキレニル」という用語は、特に記載がない限り、１〜６の飽和−ＣＨ２−ラジカルである。
本願で使用の「低級アルケンレニル」という用語は、特に記載がない限り、上で定義されるような、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−等の少なくとも１つの炭素・炭素二重結合を有する低級アルキレニル基を含む。
本願で使用の「低級アルキンレニル」という用語は、特に記載がない限り、上で定義されるような、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−等の少なくとも１つの炭素・炭素三重結合を有する低級アルキレニル基を含む。
本願で使用の「ハロゲン」という用語は、特に記載がない限りフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを含む。好ましいハロゲンはフルオロ、クロロ及びブロモである。
本願で使用の「ハロゲノ低級アルキル」という用語は、特に記載がない限りトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等の１〜６個のハロゲン置換低級アルキルを含む。
本願で使用の「低級アルキル」という用語は、特に記載がない限り、直鎖又は分岐部分を有する１〜６の飽和一価炭化水素ラジカルを含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含むがこれに限定はされない。
本願で使用の「低級アルケニル」という用語は、特に記載がない限り、上で定義されるような、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２等の少なくとも１つの炭素・炭素二重結合を有する低級アルキル基を含む。
本願で使用の「低級アルキニル」という用語は、特に記載がない限り、上で定義されるような、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ等の少なくとも１つの炭素・炭素三重結合を有する低級アルキル基を含む。
本願で使用の「低級アルキルヒドロキシ」という用語は、特に記載がない限り、低級アルキルが上で定義されるようなものである低級アルキル−ＯＨ基を含む。
本願で使用の「低級アルコキシ」という用語は、特に記載がない限り、低級アルキルが上で定義されるようなものであるＯ−低級アルキル基を含む。
本願で使用の「低級アルコキシアルコキシ」という用語は、特に記載がない限り、低級アルキルが上で定義されるようなものである、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等の−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル基を含む。
本願で使用の「アリール」という用語は、特に記載がない限りフェニル又はナフチル、好ましくはフェニル等の水素を１つ除去することで芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカルを含み、かつ非置換である又はハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、低級アルキルシアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノ、カルバモイル、カルバメート、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、スルホンアミドから選択された１又は２個の置換基で置換されており、アリールはテトラヒドロナフチル等の、飽和又は部分飽和環等の、脂肪族環と縮合した１つの芳香族環を含む。
本願で使用の「ヘテロシクリル」という用語は、特に記載がない限り、各環内に最高４個までのヘテロ原子を適切に含有する非芳香族、単環及び縮合環を含み、それぞれは独立してＯ、Ｎ及びＳから選択され、環は非置換であっても例えば最高３個までの置換基によって独立して置換されていてもよい。各複素環は適切には４〜７、好ましくは５又は６個の環原子を有する。縮合複素環系は炭素環を含んでいてもよく、また部分的に飽和又は飽和していてもよい複素環を１つだけ含む必要がある。ヘテロシクリルは最高４個、好ましくは１又は２個のＯ、Ｎ及びＳからそれぞれ選択されたヘテロ原子を備える単環式、二環式及び三環式のヘテロ芳香族環系を含む。各環は４〜７個、好ましくは５又は６個の環原子を有していてもよい。二環又は三環系は炭素環を含んでいてもよい。炭素環にはシクロアルキル、シクロアルケニル又はアリール環が含まれる。ヘテロシクリル基の例にはアゼチジン、ピロリジン、ピロリジオン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン及びヒダントイン、ピロール、インドール、ピラゾール、インダゾール、トリゾール、ベンゾトリゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チオゾール、ベンゾチオゾール、フラン、ベンゾフラン、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、インドリン、インドリノン、ベンゾテトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、メチレン−ジオキシフェニルが含まれるがこれに限定されるものではない。複素環は任意で置換してもよく、置換基はアリールに関しての置換基として上で定義の群から選択される。
試験管内でのチロシンキナーゼ阻害活性の一部は、Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ、ＧＷ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、９１８−９２８及びＥｄｗａｒｄｓ Ｍ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂ５（３）、１９−２５、１９８７、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９０、５：５１９−５２４の記載に従って測定可能である。Ｔｈｅ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｇｕｉｄｅ、Ｌ．Ａ．Ｋｉｎｇ、１９９２。Ｓａｍｂｒｏｏｋその他、１９８９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｕｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ。Ｏ'Ｒｅｉｌｌｙその他、１９９２、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。
受容体型チロシンキナーゼは、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒその他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７９、２５４、４８８４、Ｃｏｈｅｎその他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８２、２５７、１５２３及びＢｒａｕｎその他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８４、２５９、２０５１に記載のものと同様のＡ−４３１細胞から部分的に精製した形態で得ることが可能である。これらの試験の一部を、スクリーニングのためにＵｐｓｔａｔｅ社に依頼することも可能である。
以下の試験管内結果は、ＭＴＴアッセイにおけるヒト腫瘍ＮＳＣＬＣ Ａ５４９細胞株及び結腸ＬＯＶＯ細胞株に対しての本発明の一部の化合物の活性である。
Ａ５４９（ＩＣ５０、ｎＭ）ＬＯＶＯ (ＩＣ５０、ｎＭ)
実施例２０ ０．０６１９ ０．０３７５
実施例２１ ０．０４２１ ０．１３９
実施例２２ ０．０３５９ ０．０３２９
実施例２３ ０．０８９３ ０．２１９
実施例２４ ０．０３７５ ０．１６５
実施例２５ ０．０５７３ ０．０９５４
実施例２６ ０．０９１ ０．０３７６
実施例２７ ０．２１２ ０．０９７８
実施例２８ ０．０９６ ０．０３７６
実施例２９ ０．１０４ ０．０９３４
実施例３０ ０．０７４９ ０．０２７２
実施例３１ ０．０５４６ ０．０９８
実施例３２ ０．０２８ ０．０３２
実施例３３ ０．０５１９ ０．１１８
実施例３４ ０．０３４ ０．１７１
実施例３５ ０．０４０２ ０．０３１８
実施例３６ ０．０２２ ０．０５７
実施例３７ ０．１３２ ０．０５５３
実施例３８ ０．０７３ ０．１４３
実施例３９ ０．０２３ ０．０３
実施例４０ ０．０４２ ０．０２９
実施例４１ ０．０７５ ０．１２９
動物の抗腫瘍活性試験は以下のようにして実行可能である。
化合物をＴｗｅｅｎ８０及び０．５％ＣＭＣに懸濁液として混合した。昆明種のオスのマウス（１９〜２１ｇ）を用いた。マウスＨＡＣ肝臓ガンの腹水を０．９％ＮａＣｌ溶液（１：４）で希釈して、０．２ｍｌを各マウスに皮下注射した。全マウス（ｎ＝２０）を試験グループとコントロールグループへと同数にランダムに分けた。試験グループには腫瘍注射後の２日目から１日１回、投与量５〜５００ｍｇ／Ｋｇで薬剤を７日間に亘って経口投与した。各マウスの体重は毎日監視された。１０日後、マウスを殺し、各腫瘍を抽出し、両方のグループについて重量を計測し、その差をパーセントで計算し抗腫瘍活性を求めた。
化合物をＴｗｅｅｎ８０及び０．５％ＣＭＣと懸濁液として混合した。メスのヌードマウス（１７〜１９ｇ）を用いた。ヒトＬＯＶＯ結腸ガンの腹水を０．９％ＮａＣｌ溶液（１：４）で希釈して、０．２ｍｌを各マウスに皮下注射した。全マウス（ｎ＝１２）を試験グループとコントロールグループへと同数にランダムに分けた。試験グループには腫瘍注射後の２日目から１日１回、投与量５〜５００ｍｇ／Ｋｇで薬剤を１８日間に亘って経口投与した。２１日目にマウスを殺し、各腫瘍を抽出し、両方のグループについて重量を計測し、その差をパーセントで計算し抗腫瘍活性を求めた。
式Ｉの化合物は単体又は１つ以上のその他の治療薬と共に投与することが可能であり、考えられる併用療法には一剤中で成分を併用するやり方、本発明の化合物と１つ以上のその他の治療薬とをずらして投与する、つまり互いに独立して投与するやり方、又は一剤中での成分の併用と１つ以上のその他の治療薬との併用とを組み合わせるやり方がある。
式Ｉの化合物は、更に、特には腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、外科的介入、又はこれらの組み合わせと共に投与可能である。上述したように、その他の治療計画と関係した補助療法のように長期療法も同等に可能である。その他の考えられ得る治療としては、腫瘍退縮後も患者の状態を維持するための治療、又は例えばガンの可能性のある患者に対しての化学予防治療も挙げられる。
本発明の化合物は人間への使用だけでなく、その他の温血動物、例えば商業的に有用な動物の治療にも使用できる。こういった化合物は上記の試験システムにおける、その他の化合物との比較用の参考基準として使用することもできる。
塩は、特には、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩である。適切な薬学的に許容可能な塩は当業者に明らかであり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸、及び有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタリンスルホン酸との酸付加塩等の、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９に記載のものを含む。その他の塩を、例えば式（Ｉ）の化合物の単離又は精製に用いてもよく、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は結晶形又は非結晶形であってもよく、結晶形の場合は、任意で水和又は溶媒和してもよい。本発明はその範囲内に様々な量の水を含有する化合物だけでなく化学量論的水和物も含む。
本発明はそのエナンチオマー及び混合物、例えばラセミ酸塩を含む式Ｉの化合物の立体異性体及び幾何異性体を含む全ての異性体に亘る。異なる異性体は慣用の方法で互いに分離又は分解することができ、或いはいずれの所定の異性体も慣用の合成法又は立体特異的又は不斉合成により得ることができる。
当業者には、式Ｉが包含する化合物の非毒性かつ薬学的に許容可能なプロドラッグの調製に用い得る様々な合成法が瞭然である。当業者なら、本発明の化合物の溶媒和物の調製に使用し得る非毒性かつ薬学的に許容可能な多彩な溶媒、例えば水、エタノール、鉱物油、植物性油、ジメチルスルホキシドが瞭然である。
一般式Ｉの化合物は慣用の非毒性かつ薬学的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投与単位製剤でもって経口投与、局所投与、非経口投与、吸入又は噴霧又は直腸投与することができる。ピル、カプセル、エリキシル剤、シロップ、薬用キャンデー、トローチ等の形態での経口投与が特に好ましい。本願で使用の非経口という用語には皮下注射、皮内注射、血管注射（例えば静脈内投与）、筋肉注射、脊髄注射、髄膜注射又は同様の注射又は注入技法が含まれる。加えて、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤を提供する。一般式Ｉの１つ以上の化合物は１つ以上の非毒性かつ薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントと共に、また必要ならその他の有効成分と共に存在する。一般式Ｉの化合物を含有する医薬品組成物は経口使用に適した形態であってもよく、例えば錠剤、トローチ、薬用キャンデー、水溶性又は油溶性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード及びソフトカプセル、又はシロップつまりエリキシル剤が挙げられる。
経口使用を意図した組成物は医薬品組成物製造会社なら当業者に既知のいずれの方法に従っても調製することができ、こういった組成物には製剤としての見た目や口当たりをよくするために甘味剤、着香料、着色料及び保存料から成る群から選択した１つ以上の添加物を含有させてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性かつ薬学的に許容可能な賦形剤と混合して有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア、及び平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は素錠であっても、或いは消化管での崩壊と吸収を遅延させることでより長時間に亘って効果を持続させるために、既知の技法でコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を用いてもよい。
経口使用の製剤は有効成分が不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されたハードタイプのゼラチンカプセル形態、又は有効成分が水又は油溶媒、例えばピーナツオイル、液状パラフィン又はオリーブオイルと混合されるソフトタイプのゼラチンカプセル形態であってもよい。水性懸濁液はその製造に適した賦形剤と混合された活性材料を含有する。こういった賦形剤は懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は天然リン脂質、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等の酸化エチレンと脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、又は酸化エチレンと、脂肪酸と無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液は１つ以上の保存料、例えばエチル、又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色料、１つ以上の着香料、及び１つ以上の甘味料、例えば蔗糖又はサッカリンを含有していてもよい。
油性懸濁液は、有効成分を植物性油、例えばラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油又はココナッツオイル、又は液状パラフィン等の鉱物油に懸濁させることで調製することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールを含有していてもよい。上で挙げたような甘味料及び着香料を添加することで口当たりの良い経口製剤としてもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の抗酸化物質を添加することで保存してもよい。
水の添加による水溶性懸濁液の調製に適した分散粉末及び顆粒により、有効成分を分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ以上の保存料と混合される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤としてはすでに上述したものが例として挙げられる。その他の賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色剤を追加してもよい。
本発明の医薬品組成物は水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相は植物性油、例えばオリーブオイル又はラッカセイ油、又は鉱物油、例えば液状パラフィン又はこれらの混合物である。適切な乳化剤としては天然ゴム、例えばアカシアゴム、トラガカントゴム、天然リン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール由来のエステル又は部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。エマルジョンは甘味料及び着香料も含有していてもよい。
シロップ及びエリキシル剤は甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖と共に製剤してもよい。こういった製剤は刺激緩和剤、保存料、着香料及び着色料も含有していてもよい。
化合物は、薬剤の直腸又は膣内投与用の坐薬形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を常温で固形だが直腸内又は膣内温度では液状であり、直腸又は膣内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することで調製可能である。こういった材料にはココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
医薬品組成物は滅菌された注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記記載の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の技法に従って処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性かつ非経口使用可能な希釈剤又は溶媒に溶かした滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒には水、リンゲル液及び生理食塩水がある。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁化溶媒として従来から用いられている。これを目的として、合成モノ又はジグリセリドを含むいずれの無刺激性の固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は注射剤の調製に利用できる。
本発明の化合物は当業者に既知の方法を用いて経皮的に投与することもできる（例えば、Ｃｈｉｅｎ、“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．、１９８７。Ｌｉｐｐその他。ＷＯ９４／０４１５７、１９９４年３月３日を参照のこと）。
一般式Ｉの化合物は滅菌溶媒中で非経口で投与してもよい。用いるビヒクル及び濃度に応じて、薬剤をビヒクルに懸濁或いは溶解させるかのいずれかが可能である。有利には、局所麻酔薬、保存料及び緩衝剤等のアジュバントがビヒクルには溶解可能である。
人間以外の動物への投与の場合は、組成物を動物の飼料又は飲料水に添加することもできる。動物がその餌と共に適当な量の組成物を摂取できるようにとこれらの動物飼料及び飲料水組成物を調剤するのが便利である。また、組成物を飼料又は飲料水に添加するための予備混合物とするのも便利である。
式Ｉの化合物について本願で開示の投与計画全てについて、毎日の経口用法用量は好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇである。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射を含む注射及び注入技法の使用による毎日の投与量は好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇである。日々の直腸用法用量は好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇである。日々の膣内用法用量は好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇである。日々の局所投与用法用量は１日１〜４回の好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇである。経皮濃度は好ましくは、１日の投与量を０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇに維持するために必要なものである。日々の吸引用法用量は好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇである。
但し、当然ながら、特定の患者についての具体的な投与レベルは使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排出速度、薬剤の組合せ、治療中の特定の疾病の重症度を含む多彩な要因に依存する。
本発明の好ましい化合物は特定の薬理学的特性を有する。こういった特性には、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清タンパク質結合及び所望の試験管内及び生体内半減期が含まれるがこれに限定されない。
これらの所望の薬理学的特性はアッセイを用いることで予測することができる。バイオアベイラビリティの予測に用いるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒトの腸細胞単層全体の輸送が含まれる。培養した肝細胞に対しての毒性を用いて、化合物の毒性を予測することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門への進入は、化合物を静脈投与した実験動物における化合物の脳レベルから予測することができる。
血清タンパク質結合はアルブミン結合アッセイから予測することができる。こういったアッセイはＯｒａｖｃｏｖａその他による論文に記載されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ（１９９６）。ｖｏｌｕｍｅ６７７、ページ１−２７）。
化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例している。試験管内での化合物の半減期はＫｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎによって記載されるようにミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９８）、ｖｏｌｕｍｅ２６、ページ１１２０−１１２７）。
本発明における化合物の調製の代表的な説明図をスキームＩ〜スキームＩＩで挙げる。当業者には出発原料が多岐にわたり、追加工程を用いることで本発明に包含される化合物を生成し得ることが瞭然である。
スキームＩ
Figure 0005522341
スキームＩＩ
Figure 0005522341
Ｐは保護基である。
Figure 0005522341
これに限定されるものではないが式Ｉから選択された以下の例は、スキームＩ、スキームＩＩに図示される方法に従って同様に調製可能である。
Figure 0005522341
Ｒは以下：
Figure 0005522341
から選択され、
ＷはＯ、
ＺはＮＨ又はＯ、
Ｒ１は−ＯＭｅ、
Ｒ３は２−Ｆ、４−Ｆ又は２，４−ジフルオロ、
Ｒ４は３−Ｃｌ又は４−Ｂｒである。
上記の転換の一部を行うには特定の反応性官能基による保護が必要となる場合がある。概して、こういった保護基の必要性は、こういった基の付加及び除去に必要な条件同様に有機合成の分野の当業者には明白である。当業者にとっては、場合によっては、上記の転換の一部を行うために異なる溶媒又は試薬を用いる必要があることは瞭然である。
特許を含む本願に記載の記事及び参考文献の開示は、参照により全て本願に組み込まれる。
本発明は以下の実施例により更に説明され、これらの実施例は本発明をこれらに記載の特定の手順によって、その範囲と精神において限定するものと理解されるべきではない。
出発材料及び多様な中間物質は商業的供給源からの購買、市販の有機化合物からの調製、又は周知の合成法による調製により得ることができる。
本発明の中間物質を調製するための代表的な方法は、以下の実施例に記載されている。
以下の略号を使用した。その他のものは全て標準的な化学式表現である。
ＥｔＯＨ：エタノール ＭｅＯＨ：メタノール
ＲＴ：室温 ＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル ＴｓＯＭｅ：メチル４−メチルベンゼンスルホネート
ｅｑ：当量 ｇ：グラム
ｍｌ：ミリリットル μＬ：マイクロリットル
Figure 0005522341
１０−ベンジルー５，８−ジオキサ−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン
Figure 0005522341
５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン
１０−（２−ヒドロキシエチル）−５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン
１０−ベンジルー５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン（Ａ）（１．０ｇ。ＪＭＣ３７、３３４４に従って同様に調製）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中でＰｄ−Ｃ（１０％、６００ｍｇ）と混合し、Ｈ２下で５０ｐｓｉで５時間に亘って水素化した。反応物をセライトを通して濾過、蒸発させ５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン（Ｂ）を得た。
化合物（Ｂ）（１００ｍｇ）を２−ブロモエタノール（１００ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ）とアセトニトリル中で混合した。反応物を一晩還流させ、濾過した。濾液を蒸発させシリカゲルカラム上で精製し、タイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、２００。
１０−（３−ヒドロキシプロピル）−５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン
化合物（Ｂ）（１００ｍｇ）を３−ブロモプロパノール（１２０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ）とアセトニトリル中で混合した。反応物を一晩還流させ、濾過した。濾液を蒸発させシリカゲルカラム上で精製し、タイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、２１４。
５−（２−ヒドロキシエチル）−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン
実施例１の上記生成物（１００ｍｇ）を１Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）及びアセトン（２０ｍｌ）と混合した。反応物を一晩還流させ、蒸発させた。溶液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化してＥｔＯＡｃで抽出した。複合有機層をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、タイトルの化合物を得た。質量：（Ｍ＋１）、１５６。
５−（３−ヒドロキシプロピル）−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン
タイトルの化合物を実施例２の化合物を元に実施例３と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、１７０。
５−（２−ヒドロキシエチル）−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール
５−（２−ヒドロキシエチル）−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン（１００ｍｇ）をメタノール（８ｍｌ）中に溶解し、室温で攪拌した。ＮａＢＨ４（１００ｍｇ）を反応物に添加し、室温で３０分に亘って攪拌した。反応物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィで精製しタイトルの化合物を得た。質量：（Ｍ＋１）、１５８。
５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール
５−ベンジル−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オンを、１０−ベンジル−５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン（Ａ）を元に実施例３と同様のやり方で調製した。５−ベンジル−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン（１００ｍｇ）を次にメタノール（８ｍｌ）に溶解して室温で攪拌した。ＮａＢＨ４（１００ｍｇ）を反応物に添加し、室温で３０分に亘って攪拌した。反応物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィで精製し５−ベンジル−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール（８５ｍｌ）を得た後、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）とＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中で混合し、Ｈ２下で５０ｐｓｉで５時間に亘って水素化した。反応物をセライトを通して濾過、蒸発させ、タイトルの化合物をオイルとして得た。質量：（Ｍ＋１）、１１５。
２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−５−イル）エタノール
５−ベンジル−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン（３００ｍｇ）をヒドラジン（６００ｍｇ）及びＮａＯＨ（３００ｍｇ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）内で混合した。混合物を一晩還流させ、カラムクロマトグラフィで精製し５−ベンジル−５−アザスピロ[２．４]ヘプタンを得た後、Ｐｄ−Ｃ（１０％、８０ｍｇ）を用いてＥｔＯＨ（１５ｍｌ）内で５０ｐｓｉで一晩かけて水素化し、セライトで濾過して５−アザスピロ[２．４]ヘプタンを得た。この生成物を２−ブロモエタノール及びＫ２ＣＯ３とアセトニトリル中で混合した。反応物を一晩還流させ、濾過し、濾液を蒸発させシリカゲルカラム上で精製してタイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、１４２。
３−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−５−イル）−１−プロパノール
タイトルの化合物を３−ブロモプロパノールを使用して実施例７と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、１５６。
５−ベンジル−７−メトキシ−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン
５−ベンジル−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール（２００ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、０℃で冷却した。ＮａＨ（１２０ｍｇ）を反応物に添加して、１０分間に亘って攪拌した。反応物にＴｓＯＭｅ（２００ｍｇ）を添加し、溶液を８０℃で２時間に亘って加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、続いてブラインで洗浄した後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ、タイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、１５８。
７−メトキシ−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン
タイトルの化合物を実施例９の化合物を元に実施例１と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、１２８。
１０−ベンジル−５，８−オキサチオラン−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン
５−ベンジル−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン（１００ｍｇ）を２−メルカプトエタノール（３００ｍｇ）及びＴＳＡ（１０ｍｇ）とトルエン中で混合した。反応物をディーン・スタークアダプタを用いて一晩還流させた。反応物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、蒸発させシリカゲルカラム上で精製し、タイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、２６２。
５，８−オキサチオラン−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン
１０−ベンジル−５，８−オキサチオラン−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン（１００ｍｇ）をＰｄ−Ｃ（８０ｍｇ、１０％）及びＨＣＯＯＮＨ４（１１０ｍｇ）とＥｔＯＨ中で混合した。反応物を１．５時間に亘って還流させ、セライトで濾過して蒸発させた。残留物をシリカゲル層を通して洗浄し、タイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、１７２。
５，９−ジオキサ−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン
５−ベンジル−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン７−オン（１００ｍｇ）を１，３−プロパンジオール（２００ｍｇ）及びＴＳＡ（１０ｍｇ）とトルエン中で混合した。反応物をディーン・スタークアダプタを用いて一晩還流させた。反応物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、蒸発させシリカゲルカラム上で精製し、１１−ベンジル−５，９−ジオキサ−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカンを得た後、実施例１と同様にして水素化し、タイトルの化合物を得た。質量：（Ｍ＋１）、１７０。
５，９−ジオキサ−７，７−ジメチル−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン
タイトルの化合物を、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールの化合物を元として実施例１３と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、１９８。
１１−（２−ヒドロキシエチル）−５，９−ジオキサ−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン
５，９−ジオキサ−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン（１００ｍｇ）を２−ブロモエタノール（１００ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ）とアセトニトリル中で混合した。反応物を一晩還流させ、濾過した。濾液を蒸発させシリカゲルカラム上で精製し、タイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、２１４。
１１−（２−ヒドロキシエチル）−５，９−ジオキサ−７，７−ジメチル−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン
５，９−ジオキサ−７，７−ジメチル−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン（１００ｍｇ）を２−ブロモエタノール（１００ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ）とアセトニトリル中で混合した。反応物を一晩還流させ、濾過した。濾液を蒸発させシリカゲルカラム上で精製し、タイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、２４２。
１０−（３−アミノ−５−トリフルオロ−フェニル）−５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン
３−ブロモ−５−トリフルオロアニリン（２００ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（１．５等量）とＤＣＭ（１０ｍｌ）内で０℃で混合した。反応物にベンジルクロロホルメート（１．１等量）を添加し、室温で１時間に亘って攪拌した。反応物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて次に蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製して生成物（１９０ｍｇ）を得た後、５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン（７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｂｄａ）３ １６ｍｇ、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２８ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（５０ｍｇ）とトルエン中（１５ｍｌ）で混合した。反応物を６０℃で一晩加熱、蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し、１０−（３−ＣＢＺ−アミノ−５−トリフルオロ−フェニル）−５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン（８０ｍｇ）を得た。この生成物をＰｄ−Ｃ（４０ｍｇ、１０％）、ＨＣＯＯＮＨ４（１６０ｍｇ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｇ）と混合した。反応物を１時間に亘って還流させ、セライトを通して濾過、蒸発させた。残留物を水と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルカラム上で精製し、タイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、３１５。
５−（３−アミノ−５−トリフルオローフェニル）−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン
タイトルの化合物を実施例１７の化合物を元に実施例３と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、２７１。
５−（３−アミノ−５−トリフルオロ−フェニル）−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール
タイトルの化合物を実施例１８の化合物を元に実施例５と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、２７３。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン
２−アミノ−４−メトキシ−５−ベンジルオキシベンズアミド（ＪＭＣ、２０、１４６）（５ｇ）をトリエチルオルトホルメート（１５ｍｌ）と混合し、一晩還流させた。反応溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で倍散し、次に濾過して７−メトキシ−６−ベンジルオキシキナゾロン（３．２ｇ）を得た。この生成物をＤＩＰＥＡ（１５ｍｌ）と混合して、溶液をＰＯＣｌ３（３ｍｌ）にゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間に亘って還流した後に冷却し、次に氷とＣＨＣｌ３の攪拌混合物に注いだ。溶液を更にＣＨＣｌ３で３回抽出し、Ｈ２Ｏ、次にブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させると、これ以上精製することなく、次の工程で使用する塩化物として薄茶色の固形物が得られた。
上記の塩化物（２ｇ）を３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．３ｇ）と２−プロパノール（３０ｍｌ）内で混合し、反応物を２時間に亘って還流させ、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、ＴＦＡ（４ｍｌ）と混合し、１時間に亘って還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−アミン（１．３ｇ）を供給し、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ）及び３−ブロモプロパノール（８５０μＬ）とＤＭＦ（５ｍｌ）中で混合した。反応物を８０℃で一晩加熱し、水中に注ぎ、沈殿物を濾過してＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−キナゾリン−４−アミン（１ｇ）を得た。このヒドロキシ化合物（３５０ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（３５０μＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合し、０℃で冷却し、混合物にＭｓＣｌ（８５μＬ）を添加し、２時間に亘って攪拌した。反応物をシリカゲル（２ｇ）を用いて蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し、次に５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン（Ｂ）（１２０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２０μＬ）と２−プロパノール（１０ｍｌ）中で混合した。反応物を一晩還流、蒸発させ、次にシリカゲルカラムを用いて精製してタイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、５１５。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は３−ブロモプロパノールの代わりに２−ブロモエタノールを使用して実施例２０と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５０１。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２０の化合物を元として、実施例３と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、４７１。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２１の化合物を元として、実施例３と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、４５７。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２２の化合物を元として、実施例５と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、４７３。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２３の化合物を元として、実施例５と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、４５９。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（７−メトキシ−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２４の化合物を元として、実施例９と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、４８７。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（７−メトキシ−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２５の化合物を元として、実施例９と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、４７３。
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
エチレングリコール（３０ｍｌ）をピリジン（８ｍｌ）と混合して０℃で冷却した。混合物に塩化ベンゾール（７．５ｍｌ）を添加し、４時間に亘って攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃと混合し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、水、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、更に精製することなく次の工程のために蒸発させた。
上記の生成物（４．６ｇ）をＤＩＰＥＡ（６．１ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）中で混合し、０℃で１５分間に亘って冷却した。ＭｓＣｌ（２．３ｍｌ）を溶液に添加し、４０分間に亘って攪拌し、反応物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次に水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ更に精製することなく次の工程のためのメシラート生成物を得た。エチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾネート（３．４ｇ）を上記のメシラート生成物及びＫ２ＣＯ３とＤＭＦ（２０ｍｌ）中で混合し、反応物を８０℃で２時間に亘って加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した後に水、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ更に精製することなく次の工程のための３−（２−ベンゾイルオキシ）エトキシ−４−メトキシ−エチルベンゾエート（４ｇ）を得た。
上記のベンゾエート（２．５ｇ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解し０℃で攪拌した。反応物にＨＮＯ３（６０％、８ｍｌ）を添加し、０℃で１５分間に亘って攪拌し、次に室温で３０分間に亘って攪拌した。反応物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過して黄色い固形物を得た後、鉄粉（２ｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍｇ）とＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で混合した。反応物を２時間に亘って還流させ、セライトを通して濾過、蒸発させ、次にＥｔＯＡｃで抽出し、水、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ更に精製することなく次の工程のためのエチル２−アミノ−４−メトキシ−５−（２−ベンゾイルオキシ）エトキシベンゾエート（２ｇ）を得た。このベンゾエート化合物（２ｇ）をＨＣＯＯＮＨ４（１．５ｇ）とＨＣＯＮＨ２（３ｍｌ）中で混合し、１７０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し水中（１５ｍｌ）に注ぎ、固形物を濾過し、１２０℃で４時間に亘って乾燥させ、次にＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）と混合して溶液をＰＯＣｌ３（２ｍｌ）にゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間に亘って還流、冷却し、水とＣＨＣｌ３の攪拌混合物に注いだ。溶液を更にＣＨＣｌ３で３回に亘って抽出し、Ｈ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させ更に精製することなく次の工程のための６−（２−ベンゾイルオキシ）エトキシ−７−メトキシ−４−クロロキナゾリンを得た。
上記の塩化物（１ｇ）を３−エチニルアニリン（０．５ｇ）と２−プロパノール（１０ｍｌ）中で混合し、反応物を２時間に亘って還流させ、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、ＫＯＨ（５００ｍｇ）、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）と混合し、室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させシリカゲルカラムで精製することでＮ−（３−エチニルフェニル）−７−メトキシ−６−（２−ヒドロキシ）エトキシ−キナゾリン−４−アミン（４００ｍｇ）を得た。この化合物（３５０ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（３５０μＬ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）中で混合し、０℃で冷却し、混合物にＭｓＣｌ（８５μＬ）を添加し、２時間に亘って攪拌した。反応物をシリカゲル（２ｇ）で蒸発させてシリカゲルカラムで精製し、５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン（Ｂ）（１２０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（１２０μＬ）と２−プロパノール（１０ｍｌ）中で混合した。反応物を一晩還流、蒸発させ、次にシリカゲルカラムで精製してタイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、４７３。
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２８の化合物を元として、実施例３と同様のやり方で調製した。質：（Ｍ＋１）、４２９。
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２９の化合物を元として、実施例５と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、４３１。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は３−トリフルオロメチルアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して、実施例２１と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５１７。
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は３−ブロモアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して、実施例２１と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５２７。
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は３，４−ジクロロアニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに使用して、実施例２１と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５１７。
Ｎ−（３−クロロ−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５，８−オキサチオラン−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２２の化合物を元として、実施例１１と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５１５。
Ｎ−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−７−[３−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は２−アミノ−５−メトキシ−４−ベンジルオキシベンズアミド（ＪＭＣ、２０、１４６）を元として２−フルオロ−４−ブロモアニリンを用いて、実施例２０と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５５９。
Ｎ−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−７−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は２−ブロモエタノールを用いて、実施例３５と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５４５。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−オキサチオラン−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２３の化合物を元として、実施例３４と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５１７。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，９−ジオキサ−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２３の化合物を元として、実施例１３と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５１５。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，９−ジオキサ−７，７−ジメチル−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２３の化合物を元として、実施例１４と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５４３。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５，９−ジオキサ−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２２の化合物を元として、実施例１３と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５２９。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５，９−ジオキサ−７，７−ジメチル−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン
タイトルの化合物は実施例２２の化合物を元として、実施例１４と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５５７。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン
この化合物は５−アザスピロ[２．４]ヘプタンを５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン（Ｂ）の代わりに使用して、実施例２０と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、４５７。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン
この化合物は５−アザスピロ[２．４]ヘプタンを５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン（Ｂ）の代わりに使用して、実施例２１と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、４４３。
５−ベンジル−７−メチレン−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン
５−ベンジル−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン（３００ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、ナイステッド（Ｎｙｓｔｅｄ）試薬（１．５等量、２０％溶液）を反応物に添加した。反応物を室温で２日間に亘って攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチしＥｔＯＡｃで抽出し、水、続いてブラインで洗浄した後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルカラムで精製し、タイトルの生成物を得た。質量：（Ｍ＋１）、２００。
７−メチレン−アザスピロ[２．４]ヘプタン
タイトルの化合物は５−ベンジル−７−メチレン−５−アザスピロ[２．４]ヘプタンの化合物を元として、実施例１２と同様のやり方で調製した。質量：（Ｍ＋１）、１１０。
（塩生成の実施例）
実施例２０で得た化合物（１００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、溶液に２Ｎ ＨＣｌ／エーテル溶液（０．５ｍｌ）を添加した。溶液を蒸発させてオフホワイトの固形物をそのＨＣｌ塩として得た。
その他の薬学的に許容可能な塩、例えば臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；又はコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸塩が同様のやり方で調製可能である。
（処方例）
以下は処方例であり、これらは純粋に実例にすぎず、本願を制限するものとして解釈されるべきものではない。
処方例１：
各カプセルは
実施例２０の化合物 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２３．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ２２．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
１５０．０ｍｇ
を含有する。
処方例２：
溶液は
実施例２０の化合物 １〜１０ｇ
酢酸又は水酸化ナトリウム ０．５〜１ｇ
エチルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．１ｇ
精製水 ８８．９〜９８．４ｇ
１００．０ｇ
を含有する。
処方例３：
飼料に混合する粉末は：
実施例２０の化合物 １〜１０ｇ
コーンスターチ ９８．５〜８９．５ｇ
軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ
１００．０．ｇ

Claims (5)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005522341
    のスピロ化合物であり、ここで
    ａは１、２、３、４又は５であり、
    ｂ及びｃは各自独立して１、２又は３であり、
    Ｘ及びＹが（ｉ）ＸがＹに結合して酸素又はメチレンとなる、（ｉｉ）Ｘが水素、Ｙが水素である、（ｉｉｉ）Ｘが水素、Ｙがヒドロキシ又はその光学異性体であることから選択される場合、Ｒ’及びＲ”は表わされず、
    Ｘ及びＹが（ｉｖ）Ｘが水素、ＹがＯ、Ｓ又はその光学異性体位置である、（ｖ）Ｘ及びＹが共にＯ又はＳである、又は（ｖｉ）ＸがＯでありＹがＳであることから選択される場合、Ｒ’及びＲ”は各自独立してハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルヒドロキシであり、任意でＲ’及びＲ”は結合して、Ｘ、Ｙ及びスピロ炭素を有する５〜７員環を形成し、この環は非置換であっても最高３個の置換基まで独立して置換されていてもよく、
    Ｒは
    Figure 0005522341
    であり、
    Ｒａは低級アルキレン、低級アルキリデン又は低級アルキリジンから選択され、
    ＷはＯ、Ｓ、−ＮＲｃ又は−ＣＨＲｃから選択され、
    ＧはＮ、−Ｃ−ＣＮ又は−ＣＲｃから選択され、
    ＺはＯ、Ｓ、−ＮＲｄ又は−ＣＨＲｄから選択され、
    ＲｃはＨ、低級アルキルから選択され、
    ＲｄはＨ、低級アルキル、アミノ又はアルキルアミノから選択され、
    Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は各自独立してＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、又は低級アルキニルから選択され、
    Ｒ２はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又は低級アルキルから選択される、
    又はその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
  2. 式Ｉ：
    Figure 0005522341
    のスピロ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり；ここで
    ａは１であり、
    ｂ及びｃは各自独立して１であり
    Ｘ及びＹが（ｉ）ＸがＹに結合して酸素又はメチレンとなる、（ｉｉ）Ｘが水素、Ｙが水素である、（ｉｉｉ）Ｘが水素、Ｙがヒドロキシ又はその光学異性体であることから選択される場合、Ｒ’及びＲ”は表わされず、
    Ｘ及びＹが（ｉｖ）Ｘが水素、ＹがＯ、Ｓ又はその光学異性体位置である、（ｖ）Ｘ及びＹが共にＯ又はＳである、又は（ｖｉ）ＸがＯ、ＹがＳであることから選択される場合、Ｒ’及びＲ”は各自独立してハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルヒドロキシであり、任意でＲ’及びＲ”は結合して、Ｘ、Ｙ及びスピロ炭素を有する５〜７員環を形成し、この環は非置換であっても最高３個の置換基まで独立して置換されていてもよく、
    Ｒは
    Figure 0005522341

    であり、
    Ｒａは低級アルキレンであり、
    ＷはＯ、Ｓ、−ＮＲｃ又は−ＣＨＲｃから選択され、
    ＧはＮ、−Ｃ−ＣＮ又は−ＣＲｃから選択され、
    ＺはＯ、Ｓ、−ＮＲｄ又は−ＣＨＲｄから選択され、
    ＲｃはＨ、低級アルキルから選択され、
    ＲｄはＨ、低級アルキル、アミノ又はアルキルアミノから選択され、
    Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は各自独立してＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、又は低級アルキニルから選択され、
    Ｒ２はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又は低級アルキルから選択される。
  3. Figure 0005522341
    から選択されるスピロ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり；ここで
    Ｒは以下：
    Figure 0005522341
    から選択され、
    ＷはＯであり、
    ＺはＮＨ又はＯであり、
    Ｒ１は−ＯＭｅであり、
    Ｒ３は２−Ｆ、４−Ｆ又は２，４−ジフ
    ルオロであり、
    Ｒ４は３−Ｃｌ又は４−Ｂｒである。
  4. Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（７−メトキシ−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（７−メトキシ−５−アザスピロ[２．４]ヘプタン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−エチニルフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−エチニルフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−エチニルフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン−７−オール）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−ブロモフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５，８−オキサチオラン−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−７−[３−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−７−[２−（５，８−ジオキサ−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，８−オキサチオラン−１０−アザジスピロ[２．０．４．３]ウンデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，９−ジオキサ−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５，９−ジオキサ−７，７−ジメチル−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５，９−ジオキサ−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５，９−ジオキサ−７，７−ジメチル−１１−アザジスピロ[２．０．４．３]ドデカン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[３−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン）プロポキシ]キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−[２−（５−アザスピロ[２．４]ヘプタン）エトキシ]キナゾリン−４−アミン、
    又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、スピロ化合物。
  5. 有効成分として請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩、又はその化合物の水和物又は溶媒和物と薬学的に許容可能な担体を含む医薬品組成物。
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