CN101431894B - 螺环化合物和应用方法 - Google Patents

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CN101431894B CN2007800017195A CN200780001719A CN101431894B CN 101431894 B CN101431894 B CN 101431894B CN 2007800017195 A CN2007800017195 A CN 2007800017195A CN 200780001719 A CN200780001719 A CN 200780001719A CN 101431894 B CN101431894 B CN 101431894B
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Abstract

式(I)：本发明涉及式(I)的螺环化合物，它们的制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，治疗比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的疾病状态的方法，特别是表皮生长因子(EGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)，涉及它们作为药物的应用方法和它们在制造用于在温血动物(比如人类)中对酪氨酸激酶降低作用产生抑制作用的药物的应用方法。

Description

螺环化合物和应用方法
本申请要求提交于2006年1月17日的美国临时申请60/759,601和提交于2006年12月30日的美国非临时申请11/647,823的权益。
技术领域
本发明涉及式(I)的螺环化合物，它们的制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，治疗比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的疾病状态的方法，特别是表皮生长因子(EGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)，涉及它们作为药物的应用方法和它们在制造用于在温血动物(比如人类)中对酪氨酸激酶降低作用产生抑制作用的药物的应用方法。
背景技术
蛋白质酪氨酸激酶已经被确定为细胞调节中的关键参与者。它们涉及免疫、内分泌腺和神经系统生理学和病理学，由此在多种癌症的发展中被认为是重要的。蛋白质酪氨酸激酶表示不同和迅速扩张的蛋白质超家族，包括横跨膜受体酪氨酸激酶和亦称为非受体酪氨酸激酶的可溶性胞质酶。
受体酪氨酸基纳斯是横跨细胞膜的较大的酶，并且其具有生长因子(比如表皮生长因子(EGF))的胞外结合域和起激酶作用从而在蛋白质中磷酸化酪氨酸氨基酸并且由此影响细胞增殖的胞内部分。还已经表明，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在多种人类癌症中发生突变和/或过表达，比如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、头部和颈肿瘤、食道癌、妇科学和甲状腺肿瘤。EGFR是由四种紧密相关的受体组成的受体酪氨酸激酶家族的原型成员，所述四种紧密相关的受体称为EGFR、HER2(人类EGF-相关的受体)、HER3和HER4(Pinkas-Rramarski R，Eilam R，Ahoy I，LevkowitzG，Lonai P，Yarden Y.Differential expression of NDF/neuregulin receptors ErbB-3and ErbB-4 and involvement in inhibition of neuronal differentiation.Oncogene1997；15：2803-2815)。所有这些横跨膜受体都包括改性受体自身以及下游信号分子上的酪氨酸残基的固有激酶活性。当生长因子的EGF家族成员与受体结合时，该激酶活性得到激化。配体诱发的EGFR活化引发活化基因表达和诱发细胞响应(比如细胞周期前进或者分化)的信号级联放大。已经确信，这种高度调节的信号途径的异常活化促进多种致肿瘤过程，包括增强的细胞增殖、防止细胞程序死亡、肿瘤细胞侵入和转移(Huang SM，Harari PM.Epidermal growthfactor receptor inhibition in cancer therapy：biology，rational and preliminary clinicalresults.Invest New Drugs 1999；17：259-269)。
各个受体由三部分域组成：胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶域。活性型受体是一种二聚体，其可以通过合并相同的受体对(均二聚)或者不同的受体对(杂二聚)形成。EGFR具有两种主要的配体，表皮生长因子(EGF)和转化生长因子(TGF)。在结合配体之后，受体二聚体导致胞内酪氨酸激酶的活化。这始于多种随后引发胞内信号处理级联的磷酸化作用事件。
据此，已经确认，受体酪氨酸激酶的抑制剂可以用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。
正常的血管形成在多种过程中起着重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合和雌性几种组分的再生功能。不期望或者病理血管形成与疾病状态相关，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、风湿性关节炎、粥瘤。肿瘤血管形成、新血管的形成和它们的渗透性主要通过(源于肿瘤的)血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其经至少两种不同的受体发挥作用：VEGF-R1(fms-相似酪氨酸激酶，FIt-1)；和VEGF-R2(激酶域区域，KDR/胎儿肝激酶-1，FIk-1)。VEGFKDR受体对血管内皮细胞是高度特异的(供评论，参见：Farrara等人，Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等人，FASEBJ.1999，13，9)。
VEGF是另一种受体蛋白酪氨酸激酶。多种人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和恶性肿瘤，高水平表达VEGF和它的受体。由此产生了以下假设，肿瘤细胞释放的VEGF以旁泌性方式刺激血液微血管的生长和肿瘤内皮增殖，和通过改良的血液供应，促进肿瘤生长。
现在已经发现，如下所述的式I螺环化合物是具有有利的药理学性能和抑制酪氨酸激酶活性的一类新化合物，例如EGFR和VEGFR酪氨酸激酶的活性、其它受体酪氨酸激酶(比如c-kit、PDGF、FGF、SRC等等)的活性。它们还可以是不可逆转的酪氨酸激酶抑制剂。
结构域本发明类似的螺环化合物的实例公开于以下文献中：WO9510519、WO9639407、WO0153273、WO03014108、WO20026073167、JP05221947、JP2004099609、EP0341493、EP0357047、EP0623585、EP611137，JMC 37，3344(1994)，Tetrahedron Letter，41，8173-8176，JACS，119，7615-7616和Heterocycles，52，595-598，具有以下结构：
Figure S2007800017195D00031
结构与本发明类似的非螺环喹唑啉衍生物化合物的实例公开于以下专利申请中：EP0357047、EP0566226、EP0602851、EP0635507、EP0635498、EP0520722、WO9633980、WO9738983、WO9738994、WO0047212、WO0121596、WO0132651和WO02092577。
发明内容
发明概述
本发明涉及式I的螺环化合物
Figure S2007800017195D00032
其中a为1、2、3、4或者5；
b和c各自独立地为1、2或者3；
当X和Y选自(i)X与Y合并成氧或者亚甲基，(ii)X为氢，Y为氢，(iii)X为氢，Y为羟基或者它的旋光异构体时，R’和R”不存在；
当X和Y选自(iv)X为氢，Y为O、S或者它的旋光异构体，(v)X和Y都是O或者S，或者(vi)X为O和Y为S时，R’和R”各自独立地为卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基羟基；R’和R”任选与X、Y和螺碳原子合并成5～7元环，所述环可以未被取代或者独立地被最多三个取代基取代；
R选自：
Figure S2007800017195D00041
Ra选自低级亚烷基、低级亚烯基或者低级亚炔基；
Rb选自卤素、羟基、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、芳基或者杂环基；
W选自O、S、-NRc或者-CHRc；
G选自N、-C-CN或者-CRc；
Z选自O、S、-NRd或者-CHRd；
Rc选自H、低级烷基；
Rd选自H、低级烷基、氨基或者烷基氨基；
R1、R3和R4各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；
R2选自H、卤素、卤代低级烷基或者低级烷基；
或者其药学上可接受的盐。
发明详述
本发明涉及可以抑制蛋白酪氨酸激酶，特别是EGFR和VEGFR酪氨酸激酶的新颖化合物，涉及这些化合物在需要其的哺乳动物中用于在全部由过量或者不适当的酪氨酸激酶引起的肿瘤形成或者增殖或者炎性疾病或者移植病症的治疗中抑制酪氨酸激酶的应用方法。
在式I化合物中：
其中a为1、2、3、4或者5；优选a为1、2或者3；b和c各自独立地为1、2或者3；优选b和c为1或者2；
当X和Y选自(i)X与Y合并成氧或者亚甲基，(ii)X为氢，Y为氢，(iii)X为氢，Y为羟基或者它的旋光异构体时，R’和R”不存在；这些部分选自酮、亚甲基以及羟基和它的旋光异构体；
当X和Y选自(iv)X为氢，Y为O、S或者它的旋光异构体，(v)X和Y都是O或者S，或者(vi)X为O和Y为S时，R’和R”各自独立地为卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基羟基；R’和R”任选与X、Y和螺碳原子合并成5～7元环，所述环可以未被取代或者独立地被最多三个取代基取代；优选这些部分选自烷氧基或者它的旋光异构体、烷基或者环状缩酮、酮缩硫醇、可以未被取代或者被低级烷基取代的硫代氧杂环戊烷、芳基或者杂环基；
R选自
Figure S2007800017195D00051
Ra选自低级亚烷基、低级亚烯基或者低级亚炔基；优选Ra为低级亚烷基；
Rb选自卤素、羟基、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、芳基或者杂环基；优选Rb为卤素或者羟基；
W选自O、S、-Nc或者-CHRc；优选W为O；
G选自N、-C-CN或者-CRc；优选G为N；
Z选自O、S、-NRd或者-CHRd；优选Z为O或者-NRd；
Rc选自H、低级烷基；优选Rc为H；
Rd选自H、低级烷基、氨基或者烷基氨基；优选Rd为H；
R1、R3和R4各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；优选R1、R3和R4各自独立地为卤素、低级烷基或者低级烷氧基；
R2选自H、卤素、卤代低级烷基或者低级烷基；优选R2为H或者氟；
或者其药学上可接受的盐。
除非另有说明，在此使用的术语“低级亚烷基”包括1～6个饱和-CH2-基团。
除非另有说明，在此使用的术语“低级亚烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的如上所定义的低级亚烷基，比如-CH2-CH＝CH-。
除非另有说明，在此使用的术语“低级亚炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的如上所定义的低级亚烷基，比如-CH2-C≡C-。
除非另有说明，在此使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或者碘。优选卤素为氟、氯和溴。
除非另有说明，在此使用的术语“卤代低级烷基”包括1～6个卤素取代的低级烷基，比如三氟甲基、五氟乙基。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基”包括1～6个具有直链或者支链部分的一价烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等等。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的如上所定义的低级烷基，比如-CH2-CH＝CH2。
除非另有说明，在此使用的术语“低级炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的如上所定义的低级亚烷基，比如-CH2-C≡CH。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基羟基”包括-低级烷基-OH基团，其中低级烷基如上所定义。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷氧基”包括-O-低级烷基，其中低级烷基如上所定义。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷氧基烷氧基”包括-O-低级烷基-O-低级烷基，其中低级烷基如上所定义，比如-OCH2CH2OCH3。
除非另有说明，在此使用的术语“芳基”包括通过除去一个氢而由芳烃衍生得到的有机基团，比如苯基或者萘基，优选苯基，并且未被取代或者被一个或者两个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、氰基、低级烷基氰基、羟基、低级烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基、氨基甲酰基、cabamate、脲基、巯基、硫代、低级烷基亚硫酰基、低级烷磺酰基、磺酰胺；芳基包括一个稠合至脂族环上的芳环，所述脂族环比如饱和或者部分饱和的环，比如四氢萘基。
除非另有说明，在此使用的术语”杂环基“包括在各个环中适当的含有高达四个杂原子的非芳香、单环或者稠合环，各个杂原子独立地选自O、N和S，和所述环可以未被取代或者独立地被例如高达三个取代基取代。各个杂环适当地具有4～7个环原子，优选5或者6个。稠合环系统可以包括碳环和需要包括仅仅一个可以部分饱和或者饱和的杂环。杂环基包括含有高达四个各自选自O、N和S的杂原子的单环、二环或者三环杂芳环系统，优选含有1或者2个杂原子。各个环可以具有4～7个环原子，优选5或者6个。二环或者三环系统可以包括碳环。碳环包括环烷基、环烯基或者芳环，杂环基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡唑啉和乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、噁唑、苯并恶唑、异噁唑、四唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、亚甲基-二氧基苯基。杂环基和杂环可以任选被取代，和取代基选自如上关于芳基所定义的取代基。
几种体外酪氨酸激酶抑制活性可以根据以下说明进行测量：Rewcastle，GW，J.Med.Chem.1996，39，918-928和Edwards M，International BiotechnologyLab 5(3)，19-25，1987.Oncogene，1990 5：519-524.The Baculovirus ExpressionSystem：A Laboratory Guide，L.A.King 1992.Sambrook等人，1989，Molecularcloning-A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbour Laboratory Press.Oareilly等人，1992，Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co，New York。
受体酪氨酸激酶可以由A-431细胞类似于以下所述以部分纯化形式获得：Carpenter等人，J.Biol.Chem.，1979，254，4884，Cohen等人，J.Biol.Chem.，1982，257，1523和Braun等人，J.Biol.Chem.，1984，259，2051。这些测试中的一些测试还可以与Upstate Ltd结合进行筛选。
以下体外结果是在MTT测定中，本发明中的一些化合物对人类肿瘤NSCLC A549细胞系和结肠LOVO细胞系的活性。
     A549(IC50，nM)    LOVO(IC50，nM)
实施例20    0.0619    0.0375
实施例21    0.0421    0.139
实施例22    0.0359    0.0329
实施例23    0.0893    0.219
实施例24    0.0375    0.165
实施例25    0.0573    0.0954
实施例26    0.091     0.0376
实施例27    0.212     0.0978
实施例28    0.096     0.0376
实施例29    0.104     0.0934
实施例30    0.0749    0.0272
实施例31    0.0546    0.098
实施例32    0.028     0.032
实施例33    0.0519    0.118
实施例34    0.034     0.171
实施例35    0.0402    0.0318
实施例36    0.022     0.057
实施例37    0.132     0.0553
实施例38    0.073     0.143
实施例39    0.023     0.03
实施例40    0.042     0.029
实施例41    0.075     0.129
动物抗肿瘤活性测试可以进行如下：
将化合物与tween 80和0.5％CMC混合成悬浮液。使用Kunming雄性鼠(19-21g)。鼠HAC肝癌的腹水用0.9％NaCl溶液(1∶4)稀释，并且向各只鼠皮下注射0.2ml。将所有动物(n＝20)均匀地无规分离为测试组和对照组。测试组从肿瘤注射后第二天以5-500mg/Kg剂量口服给药药物，持续七天。每天对各只动物的体重进行监控。在十天之后将动物杀死，和从两组中提取各自的肿瘤和进行称重，并且计算抗肿瘤活性的百分比差异。
将化合物与tween 80和0.5％CMC混合成悬浮液。使用Nude雌性鼠(17-19g)。人类LOVO结肠癌的腹水用0.9％NaCl溶液(1∶4)稀释，并且向各只鼠皮下注射0.2ml。将所有动物(n＝12)均匀地无规分离为测试组和对照组。测试组从肿瘤注射后第二天以5-500mg/Kg剂量口服给药药物，持续十八天。在第21天时将动物杀死，和从两组中提取各自的肿瘤和进行称重，并且计算抗肿瘤活性的百分比差异。
式I化合物可以单独给药或者协同一种或者多种其它治疗剂给药，可能的联合疗法采取固定组合或者交叉给药本发明化合物和一种或者多种其它治疗剂或者彼此独立地给药，或者结合给药固定组合和一种或者多种其它治疗剂。
此外或者另外，式I化合物可以协同化学治疗、放射治疗、外科手术或者这些疗法的组合给药，特别是对于肿瘤治疗而言。同样可以是长期疗法，比如在如上所述的其它治疗策略的期间作为添加疗法。其它可能的治疗时在肿瘤消退之后或者甚至是在化学预防性疗法(例如在处于危险的患者中)之后保持患者状态的疗法。
根据本发明的化合物不仅可以用于人类，而且可以用于治疗其它温血动物，例如商业上有用的动物。所述化合物还可以在如上所述的测试系统中用作参比标准，使其与其它化合物对比。
盐特别是式I化合物的药学上可接受的盐。适宜的药学上可接受的盐对本领域熟练技术人员将是显而易见的，并且包括那些描述在J.Pharm.Sd.，1977，66，1-19中的盐，比如与无机酸形成的酸加成盐，比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或者磷酸；和与有机酸形成的盐，比如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或者萘磺酸。可以使用其它盐，例如分离或者纯化的式(I)化合物，都包括在本发明范围内。
本发明化合物可以为晶体或者非晶体形式，和如果为晶体形式，则可以任选为水合或者溶剂化形式。在本发明范围内包括化学计量的水合物以及含有可变化量的水的化合物。
本发明延伸至所有的异构形式，包括立体异构体和式(I)化合物的几何异构体，包括对映异构体及其混合物，例如外消旋物。不同的异构形式可以通过常规方法与其它异构形式分离或者拆分，或者任何给定的异构体可以通过常规的合成方法或者立体特异性或不对成合成获得。
本领域熟练技术人员应当认识到多种可以用于制备式I包括的化合物的无毒的药学上可接受的前药的合成方法。本领域熟练技术人员应当认识到多种可以用于制备本发明化合物的溶剂化物的无毒药学上可接受的溶剂，比如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲亚砜。
通式I化合物可以在含有常规无毒药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂中口服、局部、胃肠外、通过吸入或者喷雾或者直肠给药。特别优选以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆剂、锭剂、或者片剂等等形式进行口服给药。在此使用的术语胃肠外包括皮下注射、真皮内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊柱、鞘内注射或者比如注射或者输注技术。此外，提供了含有通式I化合物和药学上可接受的载体的药物制剂。一种或者多种通式I化合物可以协同一种或者多种无毒药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或助剂以及可能期望的其它活性成分存在。含有通式I化合物的药物组合物可以为适用于口服应用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、水或者油混悬剂、可分散性粉剂或者粒剂、乳剂、硬或者软胶囊、或者糖浆剂或者酏剂。
设计用于口服应用的药物组合物可以根据本领域制造药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以无包衣或者它们可以通过已知的工艺进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用延时物质(比如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯)。
用于口服应用的组合物还可以作为硬胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土)进行混合，或者作为软胶囊存在，其中将活性成分与水溶性载体(比如聚乙二醇)或者油类介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)进行混合。
含水混悬剂含有与适合制造含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或者润湿剂可以氏天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸盐)或者氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烯-氧基鲸蜡醇)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。所述水混悬剂还可以含有一种或者多种防腐剂，比如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸酯正丙酯；一种或者多种着色剂；一种或者多种增香剂；和一种或者多种甜味剂，比如蔗糖或者糖精。
油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油)或者悬浮在矿物油(比如液体石蜡)中得到制备。所述油混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可以将比如如上所列举的甜味剂和增香剂加入其中，从而提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(比如抗坏血酸)进行保存。
适用于通过加入水制备含水悬浮液的可分散性粉剂和粒剂提供了与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或者润湿剂和助悬剂的例证如上所述。还可以存在其它赋形剂，比如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳化剂的形式。所述油相可以为植物油(比如橄榄油或者花生油)、矿物油(比如液体石蜡)或者它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或者黄蓍树胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇、酸酐衍生得到的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。。所述乳剂还可以含有甜味剂和增香剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(比如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖)进行配制。所述制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
本发明化合物还可以为用于直肠或者阴道给药药物的栓剂形式。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但是在直肠或者阴道温度下为固体并且由此将在直肠或者阴道中熔化从而释放药物的适宜无刺激性赋形剂混合得到制备。所述物质包括可可脂和聚乙二醇。
药物组合物可以为无菌的可注射含水或者含油混悬剂的形式。所述混悬剂可以利用上述的适宜分散剂或者润湿剂和助悬剂根据本领域已知的方法进行配制。所述可注射的无菌制剂还可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液或者悬浮液，例如为1，3-丁二醇溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌、固定油类用作溶剂或者悬浮介质。基于上述目的，任何无味的固定油都可以使用，包括合成单或者甘油二酯。此外，在可注射制剂中可以应用比如油酸的脂肪酸。
本发明化合物还可以利用本领域熟练技术人员已知的的方法经皮给药(参见，例如：Chien；“transdermal Controlled Systemic Medications”；Marcel Dekker，Inc.；1987.Lipp等人，WO 94/04157，3Mar94)。
通式I化合物可以在无菌介质中胃肠外给药。取决于使用的载体和浓度，所述药物可以悬浮或者溶解在载体中。有利地，可以将比如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的助剂溶解在载体中。
对于给药非人类动物，还可以将组合物添加到动物饲料或者饮用水中。合意地配制这些动物饲料和饮用水组合物，从而使得动物连同其饮食一起服用适当量的组合物。还可以合意地使组合物以加入到饲料或者引用水中的预混料的形式存在。
对于所有使用在此公开的式I化合物的治疗制度，每日口服剂量制度将优选为0.01～200mg/Kg总体重。通过注射，包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射和利用输注工艺给药的每日剂量将优选为0.01～200mg/Kg总体重。每日直肠给药方案将优选为0.01～200mg/Kg总体重。每日阴道给药方案将优选为0.01～200mg/Kg总体重。每日局部剂量给药方案将优选为0.01～200mg，每日给药1～4次。优选透皮浓度是保持0.01～200mg/Kg的日剂量所需的浓度。每日吸入给药方案将优选为0.01～200mg/Kg总体重。
然而，应当理解，任何具体患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括：使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药次数、给药途径和排泄速率、药物联用和经受治疗的具体疾病的严重程度。
本发明的优选化合物将具有某些药理学性能。所述性能包括但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合和合意的体外和体内半衰期。
测定可以用于预测这些合意的药理学性能。用于预测生物利用度的测定包括运送通过人类肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层。对培养hepatocyctes的毒性可以用于预测化合物的毒性。在人类中化合物的血脑渗透屏障可以用于预测在静脉内给药化合物的试验动物中的化合物的脑水平。
血清蛋白结合可以根据白蛋白结合测定进行预测。所述测定描述在Oravcova等人的综述中(Journal of Chromatography B(1996)volume 677，pages1-27)。
化合物的半衰期与化合物的剂量给药频率成反比。化合物的体外半衰期可以根据如Kuhnz和Gieschen所述的微粒体半衰期测定(Drug Metabolism andDisposition，(1998)volume 26，pages 1120-1127)进行预测。
本发明制备的代表性例证在方案I-方案II中给出。本领域熟练技术人员应当认可，可以改变原料和可以使用另外的步骤以生产本发明包括的化合物。
方案I
Figure S2007800017195D00131
方案II
Figure S2007800017195D00141
P是一个保护基团。
Figure S2007800017195D00142
以下选自式I但非限制性的实施例可以根据描述在方案I-方案II中的方法类似地制备。
Figure S2007800017195D00151
R选自：                 ......取代位置
Figure S2007800017195D00152
W为O，
Z为NH或者O，
R1为-OMe，
R3为2-F、4-F或者2，4-二氟，
R4为3-Cl或者4-Br。
在一些情形中，可能需要对某些活性官能团进行保护以实现一些以上转化。通常，所述保护基的需要对于有机合成领域的熟练技术人员是显而易见的，以及连接和除去所述基团所需的条件同样是显而易见的。本领域熟练技术人员应当认可，在某些情形中，将需要使用不同的溶剂或者试剂以实现一些以上转化。
在本申请中，所有论文和参考文献(包括专利)的公开内容全部在此引入作为参考。
本发明进一步通过以下实施例进行说明，不应当认为其在范围和精神上将本发明限于其中所述的具体方法。
原料和多种中间体可以由商业来源获得、由市售有机化合物制备或者利用熟知的合成方法制备。制备本发明中间体的代表性方法在以下描述于实施例中。
使用以下缩略语和其它全部以标准化学式表示。
EtOH：乙醇            MeOH：甲醇
RT：室温              TSA：对甲苯磺酸
DIPEA：二异丙基乙胺   DCM：二氯甲烷
EtOAc：乙酸乙酯       DMF：N，N-二甲基甲酰胺
MsCl：甲磺酰氯        TsOMe：4-甲基苯磺酸甲酯
eq：当量              g：克
ml：毫升              μL：微升
Figure S2007800017195D00161
10-苄基-5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
实施例1
10-(2-羟乙基)-5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
将10-苄基-5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷(A)1.0g，根据JMC 37，3344类似制备)与Pd-C(10％，600mg)在EtOH(40ml)中混合，并且在50psi的H2下氢化5小时。滤除硅藻土后蒸除溶剂，从而得到5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷(B)。
使化合物(B)(100mg)与2-溴乙醇(100mg)和K2CO3(120毫克)在乙腈中混合。反应回流过夜后进行过滤，所得滤液蒸除溶剂和在硅胶柱上进行纯化，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，200
实施例2
10-(3-羟丙基)-5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
使化合物(B)(100mg)与3-溴丙醇(120mg)和K2CO3(120毫克)在乙腈中混合。反应回流过夜后进行过滤；所得滤液蒸除溶剂和在硅胶柱上进行纯化，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，214
实施例3
5-(2-羟乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮
将以上得自于实施例1的产品(100mg)与1N HCl(4ml)和丙酮(20ml)混合。反应回流过夜后蒸除溶剂。溶液用2N NaOH碱化，EtOAc萃取。合并的有机层用H2O洗涤，随后用盐水洗涤，Na2SO4干燥后蒸除溶剂。通过色谱柱对所得残余物进行纯化，从而得到标题化合物。Mass：(M+1)，156
实施例4
5-(3-羟丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮
标题化合物通过类似于实施例3的方法由实施例2化合物开始制备。Mass：(M+1)，170
实施例5
5-(2-羟乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇
将5-(2-羟乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮(100mg)溶解在甲醇(8ml)中和在室温下进行搅拌。将NaBH4(100mg)加入到反应中，在室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂，色谱柱纯化，从而得到标题化合物。Mass：(M+1)，158
实施例6
5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇
5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮通过类似于实施例3的方法由10-苄基-5，8--10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷(A)开始进行制备。然后，将5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮(100mg)溶解在甲醇(8ml)中，室温搅拌。将NaBH4(100mg)加入到反应中和，室温搅拌30分钟。蒸除溶剂，色谱柱纯化，从而得到5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇(85mg)，将其与Pd-C(10％，100mg)在EtOH(15ml)中混合，和在50psi H2下氢化5小时。将反应滤过硅藻土并且蒸除溶剂，从而得到标题化合物。Mass：(M+1)，115
实施例7
2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙醇
使5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮(300mg)与肼(600mg)和NaOH(300mg)在H2O(2ml)中混合。将混合物回流过夜，色谱柱纯化，从而得到5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，在50psi下，在EtOH(15ml)中，用Pd-C(10％，80mg)将其氢化过夜，随后将其滤过硅藻土，从而得到5-氮杂螺[2.4]庚烷。使该产品与2-溴乙醇和K2CO3在乙腈中混合。反应回流过夜后过滤，将所得滤液蒸除溶剂，在硅胶柱上纯化，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，142
实施例8
3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-1-丙醇
标题化合物通过与实施例7类似的方式通过使用3-溴丙醇进行制备。Mass：(M+1)，156
实施例9
5-苄基-7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
将5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇(200mg)溶解在DMF(4ml)中，并且在0℃下进行冷却。将NaH(120mg)加入到反应中并且搅拌10分钟。向反应中加入TsOMe(200mg)，在80℃下将溶液加热两个小时。反应用水猝灭，用EtOAc萃取，随后用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸除溶剂，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，158
实施例10
7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
标题化合物通过类似于实施例1的方法由实施例9化合物开始制备。Mass：(M+1)，128
实施例11
10-苄基-5，8-氧硫杂环戊烷-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
使5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮(100mg)与2-巯基乙醇(300mg)和TSA(10mg)在甲苯中混合。用Dean-Stark转接器使反应回流过夜。反应用NaHCO3溶液洗涤，蒸除溶剂和在硅胶柱上进行纯化，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，262
实施例12
5，8-氧硫杂环戊烷-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
使10-苄基-5，8-氧硫杂环戊烷-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷(100mg)与Pd-C(80mg，10％)和HCOONH4(110mg)在EtOH中混合。使反应回流1.5小时，滤过硅藻土和蒸除溶剂。所得残余物通过硅胶层洗涤，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，172
实施例13
5，9-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷
使5-苄基-5-氮杂螺[1，3.4]庚-7-酮(100mg)与1，3-丙二醇(200mg)和TSA(10mg)在甲苯中混合。用Dean-Stark转接器使反应回流过夜。反应用NaHCO3洗涤、蒸除溶剂，在硅胶柱上进行纯化，从而得到11-苄基-5，9-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷，类似于实施例1对其进行氢化，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，170
实施例14
5，9-二氧杂-7，7-二甲基-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷
标题化合物通过类似于实施例3的方法由化合物2，2-二甲基-1，3-丙二醇开始制备。Mass：(M+1)，198
实施例15
11-(2-羟乙基)-5，9-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷
使5，9-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷(100mg)与2-溴乙醇(100mg)和K2CO3(120mg)在乙腈中混合。反应回流过夜后过滤，所得滤液蒸除溶剂，在硅胶柱上进行纯化，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，214
实施例16
11-(2-羟乙基)-5，9-二氧杂-7，7-二甲基-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷
使5，9-二氧杂-7，7-二甲基-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷(100mg)与2-溴乙醇(100mg)和K2CO3(120mg)在乙腈中混合。反应回流过夜后过滤，所得滤液蒸除溶剂，在硅胶柱上进行纯化，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，242
实施例17
10-(3-氨基-5-三氟-苯基)-5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
在0℃下，使3-溴-5-三氟苯胺(200mg)与DIPEA(1.5eq)在DCM(10ml)中混合。向反应中加入氯甲酸苄酯(1.1eq)和在室温下搅拌一小时。反应用水、盐水洗涤并且用Na2SO4干燥，然后蒸除溶剂。所得残余物通过色谱柱进行纯化，从而得到产物(190mg)，使其与5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷(75mg)、Pd(dbda)3(16mg)、X-Phos(28mg)和t-BuONa(50mg)在甲苯(15ml)中混合。在60℃下将反应加热过夜，蒸除溶剂和在硅胶柱上进行纯化，从而得到10-(3-CBZ-氨基-5-三氟-苯基)-5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷(80mg)。将该产物与Pd-C(40mg，10％)、HCOONH4(160mg)和MeOH(10ml)混合。反应回流一小时，滤过硅藻土和蒸除溶剂。使所得残余物与水混合，用EtOAc萃取，然后用硅胶柱进行纯化，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，315
实施例18
5-(3-氨基-5-三氟-苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮
标题化合物通过类似于实施例3的方法由实施例17化合物开始制备。Mass：(M+1)，271
实施例19
5-(3-氨基-5-三氟-苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇
标题化合物通过类似于实施例5的方法由实施例18化合物开始制备。Mass：(M+1)，273
实施例20
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
使2-氨基-4-甲氧基-5-苄基苯甲酰胺(JMC，20，146)(5g)与原甲酸三乙酯(15ml)混合和回流过夜。对反应溶液进行冷却和与EtOAc(40ml)一起研磨，然后进行过滤，从而得到7-甲氧基-6-苄氧基喹唑啉酮(3.2g)。将该产品与DIPEA(15ml)混合，向溶液中缓缓加入POCl3(3ml)。使反应混合物回流30分钟，冷却，然后将其倾倒入冰和CHCl3的混合物中。溶液进一步用CHCl3萃取三次，用H2O洗涤，随后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸除溶剂，从而得到为氯化物的浅褐色固体，不需要进一步纯化即可用于下一步骤。
使上述氯化物(2g)与3-氯-4-氟苯胺(1.3g)在2-丙醇(30ml)中混合，反应回流2小时，并且将其冷却至室温。过滤沉淀，与TFA(4ml)混合，回流1小时。在减压下将溶剂蒸除溶剂，所得残余物用EtOAc洗涤，从而得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-羟基-喹唑啉-4-胺(1.3g)，使其与K2CO3(1.1g)和3-溴丙醇(850μL)在DMF(5ml)中混合。在80℃下将反应加热过夜，倾倒入水中，过滤沉淀，从而得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(2-羟基乙氧基)-喹唑啉-4-胺(1g)。使该羟基化合物(350mg)与DIPEA(350μL)在DCM(10ml)中混合并且在0℃下进行冷却，向混合物中加入MsCl(85μL)，搅拌2小时。使反应与硅胶(2g)一起蒸除溶剂，硅胶柱进行纯化，然后使其与5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷(B)(120mg)和DIPEA(120μL)在2-丙醇(10ml)中混合。反应回流过夜，蒸除溶剂，然后用硅胶柱进行纯化，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，515
实施例21
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过与实施例20类似的方式通过使用2-溴乙醇而不是3-溴丙醇进行制备。Mass：(M+1)，501
实施例22
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮)丙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例3的方法由实施例20化合物开始制备。Mass：(M+1)，471
实施例23
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例3的方法由实施例21化合物开始制备。Mass：(M+1)，457
实施例24
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇)丙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例5的方法由实施例22化合物开始制备。Mass：(M+1)，473
实施例25
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例5的方法由实施例23化合物开始制备。Mass：(M+1)，459
实施例26
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例9的方法由实施例24化合物开始制备。Mass：(M+1)，487
实施例27
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例9的方法由实施例25化合物开始制备。Mass：(M+1)，473
实施例28
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
将乙二醇(30ml)与吡啶(8ml)混合，并且在0℃下对其进行冷却。向该混合物中加入苯甲酰氯(7.5ml)，搅拌4小时。使反应与EtOAc混合，用2NHCl酸化，随后用水洗涤，然后用水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸除溶剂，不需要进一步纯化即可用于下一反应中。使上述产品(4.6g)与DIPEA(6.1ml)在DCM(30ml)中混合，在0℃下冷却15分钟。将MsCl(2.3ml)加入到溶液中，搅拌40分钟，反应用NaHCO3溶液洗涤，随后用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸除溶剂，从而得到甲磺酸盐产品，不需要进一步纯化即可用于下一步骤。使3-羟基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(3.4g)与以上甲磺酸盐产品和K2CO3在DMF(20ml)中混合，在80℃下将反应加热两个小时。在减压下将溶剂蒸除溶剂，用EtOAc萃取，随后用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸除溶剂，从而得到3-(2-苯甲酰基氧基)乙氧基-4-甲氧基-乙基苯甲酸酯(4g)，不需要进一步纯化即可用于下一步骤。
将上述苯甲酸酯(2.5g)溶解在乙酸(4ml)中和在0℃下搅拌。向反应中加入HNO3(60％，8ml)和在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应倾倒入冰水中和将沉淀过滤，从而得到黄色固体，使其与铁粉(2g)和NH4Cl(250mg)在EtOH(30ml)中混合。反应回流2小时，滤过硅藻土并且蒸除溶剂，然后用EtOAc萃取，随后用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸除溶剂，从而得到2-氨基-4-甲氧基-5-(2-苯甲酰基氧基)乙氧基苯甲酸乙酯(2g)，不需要进一步纯化即可用于下一步骤。
使该苯甲酸酯化合物(2g)与HCOONH4(1.5g)在HCONH2(3ml)混合，并且在170℃下加热过夜。将反应冷却，倾倒入水(15ml)中，过滤固体，在120℃下干燥4小时，然后使其与DIPEA(10ml)混合，向溶液中缓缓加入POCl3(2ml)。反应混合物回流30分钟，冷却，然后将其倾倒入冰和CHCl3的混合物中。溶液用CHCl3进一步萃取三次，用H2O洗涤，随后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸除溶剂，从而得到6-(2-苯甲酰氧基)乙氧基-7-甲氧基-4-氯喹唑啉，不需要进一步纯化即可用于下一步骤。
使上述氯化物(1g)与3-乙炔基苯胺(0.5g)在2-丙醇(10ml)中混合，和使反应回流2小时，并且将其冷却至室温。将沉淀过滤和使其与KOH(500mg)、H2O(1ml)和MeOH(10ml)混合，然后在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，用EtOAc萃取，随后用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和用硅胶柱纯化，从而得到N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(2-羟基)乙氧基-喹唑啉-4-胺(400mg)。使该化合物(350mg)与DIPEA(350μL)在DCM(10ml)中混合并且在0℃下进行冷却，向混合物中加入MsCl(85μL)并且将其搅拌2小时。使反应与硅胶(2g)一起蒸除溶剂，用硅胶柱进行纯化，然后使其与5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷(B)(120mg)和DIPEA(120μL)在2-丙醇(10ml)中混合。反应回流过夜，蒸除溶剂，然后用硅胶柱进行纯化，从而得到标题产品。Mass：(M+1)，473
实施例29
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例3的方法由实施例28化合物开始制备。Mass：(M+1)，429
实施例30
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例5的方法由实施例29化合物开始制备。Mass：(M+1)，431
实施例31
N-(3-三氟甲基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过与实施例21类似的方式通过使用3-三氟甲基苯胺而不是3-氯-4-氟苯胺进行制备。Mass：(M+1)，517
实施例32
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过与实施例21类似的方式通过使用3-溴苯胺而不是3-氯-4-氟苯胺进行制备。Mass：(M+1)，527
实施例33
N-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过与实施例21类似的方式通过使用3，4-二氯苯胺而不是3-氯-4-氟苯胺进行制备。Mass：(M+1)，517
实施例34
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5，8-氧硫杂环戊烷-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例11的方法由实施例22化合物开始制备。Mass：(M+1)，515
实施例35
N-(2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7-[3-(5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例20的方式由化合物2-氨基-5-甲氧基-4-苄氧基苯甲酰胺(JMC，20，146)和利用2-氟-4-溴苯胺开始进行制备。Mass：(M+1)，559
实施例36
N-(2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7-[2-(5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过与实施例35类似的方式通过使用2-溴乙醇进行制备。Mass：(M+1)，545
实施例37
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5，8-氧硫杂环戊烷-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例34的方法由实施例23化合物开始制备。Mass：(M+1)，517
实施例38
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5，9-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例13的方法由实施例23化合物开始制备。Mass：(M+1)，515
实施例39
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5，9-二氧杂-7，7-二甲基-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例14的方法由实施例23化合物开始制备。Mass：(M+1)，543
实施例40
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5，9-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例13的方法由实施例22化合物开始制备。Mass：(M+1)，529
实施例41
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5，9-二氧杂-7，7-二甲基-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
标题化合物通过类似于实施例14的方法由实施例22化合物开始制备。Mass：(M+1)，557
实施例42
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5-氮杂螺[2.4]庚烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
该化合物通过类似于实施例20的方式，通过利用5-氮杂螺[2.4]庚烷而不是5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷(B)进行制备。Mass：(M+1)，457
实施例43
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
该化合物通过类似于实施例21的方式，通过利用5-氮杂螺[2.4]庚烷而不是5，8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷(B)进行制备。Mass：(M+1)，443
实施例44
5-苄基-7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
将5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮(300mg)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，并且将Nysted试剂(1.5当量，20％溶液)加入到该反应中。在室温下将反应搅拌两天，用NH4Cl溶液猝灭，EtOAc萃取，随后用水洗涤，然后用盐水洗涤，Na2SO4干燥，硅胶柱纯化，从而得到标题化合物。Mass：(M+1)，200
实施例45
7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
标题化合物通过类似于实施例12的方式，由化合物5-苄基-7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷开始进行制备。Mass：(M+1)，110
盐形成的实施例
将得自于实施例20的化合物(100mg)溶解在EtOAc(1ml)中，并且向溶液中加入2N HCl/醚溶液(0.5ml)。对溶液蒸除溶剂，从而得到为它的HCl盐的灰白色固体。
其它药物可接受的盐，比如氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸盐可以以类似的方式制备。制剂的实施例：
以下使制剂的实施例，它们仅仅是例证性的，不能以任何方式将其视为是限制性解释。
制剂实施例1：
各个胶囊含有：
化合物实施例20    100.0mg
玉米淀粉          23.0mg
羧甲基纤维素钙    22.5mg
羟丙基甲基纤维素  3.0mg
硬脂酸镁          1.5mg
                  150.0mg
制剂实施例2：
液剂含有：
化合物实施例20     1～10g
乙酸或者氢氧化钠   0.5～1g
对羟苯甲酸乙酯     0.1g
纯化水             88.9～98.4g
                   100.0g
制剂实施例3：
与饲料混合的粉剂含有：
化合物实施例20    1～10g
玉米淀粉          98.5～89.5g
轻无水硅酸        0.5g
                  100.0g。

Claims (9)

1.式I的螺环化合物
Figure FDA00002569982200011
其中a为1；
b和c各自独立地为1或2；
当X和Y选自（i）X与Y合并成氧或者亚甲基，（ii）X为氢，Y为氢，（iii）X为氢，Y为羟基或者它的旋光异构体时，R’和R”不存在；
当X和Y选自（iv）X为氢，Y为O、S或者它的旋光异构体，（v）X和Y都是O或者S，或者（vi）X为O和Y为S时，R’和R”各自独立地为C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、C1～6烷基羟基；R’和R”任选与X、Y和螺碳原子合并成5～7元环，所述环可以未被取代或者独立地被最多三个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烯基、C1～6炔基、氰基、C1～6烷基氰基、羟基、C1～6烷氧基、羧基、氨基、氨基甲酰基、脲基、巯基、C1～6烷基亚硫酰基、C1～6烷磺酰基或磺酰胺；
R选自：
Figure FDA00002569982200012
Ra选自C1～6亚烷基或C1～6亚烯基；
Rb选自卤素、羟基、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、未被取代或者被一个或者两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烯基、C1～6炔基、氰基、C1～6烷基氰基、羟基、C1～6烷氧基、羧基、氨基、氨基甲酰基、脲基、巯基、C1～6烷基亚硫酰基、C1～6烷磺酰基或磺酰胺；
W选自O或S；
G选自N、-C-CN或者-CRc；
Z选自O、S、-NRd或者-CHRd；
Rc选自H、C1～6烷基；
Rd选自H、C1～6烷基或者氨基；
R1、R3和R4各自独立地选自H、卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基或C1～6烷氧基；
R2选自H、卤素、C1～6卤代烷基或者C1～6烷基；
或者其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中
a为1；
b和c各自独立地为1或2；
当X和Y选自（i）X与Y合并成氧或者亚甲基，（ii）X为氢，Y为氢，（iii）X为氢，Y为羟基或者它的旋光异构体时，R’和R”不存在；这些部分选自酮、亚甲基以及羟基和它的旋光异构体；
当X和Y选自（iv）X为氢，Y为O、S或者它的旋光异构体，（v）X和Y都是O或者S，或者（vi）X为O和Y为S时，R’和R”各自独立地为C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、C1～6烷基羟基；R’和R”任选与X、Y和螺碳原子合并成5～7元环，所述环可以未被取代或者独立地被最多三个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烯基、C1～6炔基、氰基、C1～6烷基氰基、羟基、C1～6烷氧基、羧基、氨基、氨基甲酰基、脲基、巯基、C1～6烷基亚硫酰基、C1～6烷磺酰基或磺酰胺；
R选自：
Figure FDA00002569982200031
Ra选自C1～6亚烷基或C1～6亚烯基；
Rb选自卤素、羟基、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、未被取代或者被一个或者两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烯基、C1～6炔基、氰基、C1～6烷基氰基、羟基、C1～6烷氧基、羧基、氨基、氨基甲酰基、脲基、巯基、C1～6烷基亚硫酰基、C1～6烷磺酰基或磺酰胺；
W选自O或S；
G选自N、-C-CN或者-CRc；
Z选自O、S、-NRd或者-CHRd；
Rc选自H、C1～6烷基；
Rd选自H、C1～6烷基或者氨基；
R1、R3和R4各自独立地选自H、卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基或C1～6烷氧基；
R2选自H、卤素、C1～6卤代烷基或者C1～6烷基；
或者其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中
a为1；
b和c各自独立地为1；
当X和Y选自（i）X与Y合并成氧或者亚甲基，（ii）X为氢，Y为氢，（iii）X为氢，Y为羟基或者它的旋光异构体时，R’和R”不存在；这些部分选自酮、亚甲基以及羟基和它的旋光异构体；
当X和Y选自（iv）X为氢，Y为O、S或者它的旋光异构体，（v）X和Y都是O或者S，或者（vi）X为O和Y为S时，R’和R”各自独立地为C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C C1～6烷氧基、羟基、C1～6烷基羟基；R’和R”任选与X、Y和螺碳原子合并成5～7元环，所述环可以未被取代或者独立地被最多三个取代基取代；
R选自
Figure FDA00002569982200041
Ra为C1～6亚烷基；
Rb为卤素或者羟基；
W选自O或S；
G选自N、-C-CN或者-CRc；
Z选自O、S、-NRd或者-CHRd；
Rc选自H、C1～6烷基；
Rd选自H、C1～6烷基或者氨基；
R1、R3和R4各自独立地选自H、卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基或C1～6烷氧基；
R2选自H、卤素、C1～6卤代烷基或者C1～6烷基；
或者其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中
a为1；
b和c各自独立地为1；
当X和Y选自（i）X与Y合并成氧或者亚甲基，（ii）X为氢，Y为氢，（iii）X为氢，Y为羟基或者它的旋光异构体时，R’和R”不存在；这些部分选自酮、亚甲基以及羟基和它的旋光异构体；
当X和Y选自（iv）X为氢，Y为O、S或者它的旋光异构体，（v）X和Y都是O或者S，或者（vi）X为O和Y为S时，R’和R”各自独立地为C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、C1～6烷基羟基；R’和R”任选与X、Y和螺碳原子合并成5～7元环，所述环可以未被取代或者独立地被最多三个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烯基、C1～6炔基、氰基、C1～6烷基氰基、羟基、C1～6烷氧基、羧基、氨基、氨基甲酰基、脲基、巯基、C1～6烷基亚硫酰基、C1～6烷磺酰基或磺酰胺；
R选自：
Figure FDA00002569982200051
Ra为C1～6亚烷基；
Rb为卤素或者羟基；
W为O；
G为N；
Z选自O、S、-NRd或者-CHRd；
Rd选自H、C1～6烷基或者氨基；
R1、R3和R4各自独立地选自H、卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基或C1～6烷氧基；
R2选自H、卤素、C1～6卤代烷基或者C1～6烷基；
或者其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中
a为1；
b和c各自独立地为1；
当X和Y选自（i）X与Y合并成氧或者亚甲基，（ii）X为氢，Y为氢，（iii）X为氢，Y为羟基或者它的旋光异构体时，R’和R”不存在；这些部分选自酮、亚甲基以及羟基和它的旋光异构体；
当X和Y选自（iv）X为氢，Y为O、S或者它的旋光异构体，（v）X和Y都是O或者S，或者（vi）X为O和Y为S时，R’和R”各自独立地为C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、C1～6烷基羟基；R’和R”任选与X、Y和螺碳原子合并成5～7元环，所述环可以未被取代或者独立地被最多三个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烯基、C1～6炔基、氰基、C1～6烷基氰基、羟基、C1～6烷氧基、羧基、氨基；
R选自：
Ra为C1～6亚烷基；
Rb为卤素或者羟基；
W为O；
G为N；
Z为-NRd；
Rd为H；
R1、R3和R4各自独立地选自H、卤素、C1～6卤代烷基、C1～6烷基或C1～6烷氧基；
R2选自H、卤素、C1～6卤代烷基或者C1～6烷基；
或者其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中
a为1；
b和c各自独立地为1；
当X和Y选自（i）X与Y合并成氧或者亚甲基，（ii）X为氢，Y为氢，（iii）X为氢，Y为羟基或者它的旋光异构体时，R’和R”不存在；这些部分选自酮、亚甲基以及羟基和它的旋光异构体；
当X和Y选自（iv）X为氢，Y为O、S或者它的旋光异构体，（v）X和Y都是O或者S，或者（vi）X为O和Y为S时，R’和R”各自独立地为C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、C1～6烷基羟基；R’和R”任选与X、Y和螺碳原子合并成5～7元环，所述环选自环状缩酮、酮缩硫醇、可以未被取代或者被C1～6烷基取代的硫代氧杂环戊烷或苯基；
R选自：
Figure FDA00002569982200071
Ra为C1～6亚烷基；
Rb为卤素或者羟基；
W为O；
G为N；
Z为-NRd；
Rd为H；
R1、R3和R4各自独立地为卤素、C1～6烷基或者C1～6烷氧基；
R2为H或者氟；
或者其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的式I化合物，选自：
Figure FDA00002569982200072
a为1；
Y为O或者S；
R选自：……取代位置
Figure FDA00002569982200081
W为O，
Z为NH或者O，
R1为-OMe，
R3为2-F、4-F或者2,4-二氟，
R4为3-Cl或者4-Br，
或者其药学上可接受的盐。
8.一类螺环化合物化合物，选自：
10-(2-羟乙基)-5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
10-(3-羟丙基)-5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
5-(2-羟乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮
5-(3-羟丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮
5-(2-羟乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇
5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇
2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙醇
3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)丙-1-醇
5-苄基-7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
10-苄基-5,8-氧硫杂环戊烷-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
5,8-氧硫杂环戊烷-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
5,9-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷
5,9-二氧杂-7,7-二甲基-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷
11-(2-羟乙基)-5,9-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷
11-(2-羟乙基)-5,9-二氧杂-7,7-二甲基-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷
10-(3-氨基-5-三氟-苯基)-5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷
5-(3-氨基-5-三氟-苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮
5-(3-氨基-5-三氟-苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇
5-苄基-7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
7-亚甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮)丙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇)丙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-酮)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-三氟甲基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5,8-氧硫杂环戊烷-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7-[3-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-氧硫杂环戊烷-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基]喹唑啉4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,9-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,9-二氧杂-7,7-二甲基-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5,9-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5,9-二氧杂-7,7-二甲基-11-氮杂二螺[2.0.4.3]十二烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5-氮杂螺[2.4]庚烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
或者其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1～8任一项所定义的化合物或者化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009010429A2 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heterocyclyl compounds and their use as chemokine antagonists
CN101245070B (zh) * 2008-03-26 2010-09-15 江苏先声药物研究有限公司 一种螺环喹唑啉蛋白酪氨酸激酶抑制剂的合成新工艺
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
EP2532657B9 (en) * 2008-10-14 2017-04-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN102452988B (zh) 2010-10-27 2016-01-27 中国科学院化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
CN102796109B (zh) * 2011-05-23 2015-10-07 复旦大学 4-氨基喹唑啉化合物及其制备方法和用途
CN103172641B (zh) * 2011-12-20 2014-06-11 钱卫 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途
CN102863373B (zh) * 2012-09-07 2014-03-12 苏州康润医药有限公司 5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
CN103529160B (zh) * 2013-10-10 2015-10-21 中国医学科学院肿瘤医院 Uplc-ms/ms法测定人血浆中西莫替尼的浓度
MA40858A (fr) 2014-10-31 2021-03-31 Indivior Uk Ltd Composés antagonistes des récepteurs d3 à la dopamine
CN106279192B (zh) * 2015-05-26 2020-06-23 江苏先声药业有限公司 一种喹唑啉衍生物盐酸盐的结晶多晶型物
CN113072480B (zh) * 2021-04-13 2022-09-30 常州佳德医药科技有限公司 一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用
CN113292479B (zh) * 2021-05-27 2022-07-01 南京合巨药业有限公司 一种5-氮杂螺[2.4]庚烷及其盐的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591748A (en) * 1991-06-07 1997-01-07 Smithkline Beecham Corporation Immunomodulatory azaspiranes
EP0895989A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-10 Eli Lilly And Company 1-[4-(Substituted alkoxy)benzyl] naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US20020173501A1 (en) * 1997-09-15 2002-11-21 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
WO2005063239A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-(4-piperidin-1ylmethyl-phenyl) -propionsäure-phrnylamid-derivate und verwandte verbindungen als mch (melanine concentrating hormone) antagonisten zur behandlung von essstörungen

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3344145A (en) * 1963-10-21 1967-09-26 Geschickter Fund Med Res N-substituted phenoxyalkyl or phenylthioalkyl-mono azaspiroalkanes
MY105136A (en) 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
CA1336090C (en) 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
JP2769058B2 (ja) 1990-10-25 1998-06-25 第一製薬株式会社 シクロプロパン誘導体の製法
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
JP3045574B2 (ja) 1991-05-17 2000-05-29 第一製薬株式会社 アミノ化合物の製造法
ES2151488T3 (es) 1991-05-28 2001-01-01 Daiichi Seiyaku Co Derivado de acido piridonacarboxilico.
JPH06145167A (ja) 1992-11-06 1994-05-24 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ８−メトキシ−５−メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体
CA2115025A1 (en) 1993-02-08 1994-08-09 Atsushi Furutani Process for producing amines
CA2115024A1 (en) 1993-04-27 1994-10-28 Atsushi Furutani Process for producing amines
DE69430581D1 (de) 1993-10-14 2002-06-13 Abbott Lab Verbindungen des chinolizinon-typs
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JPH11510478A (ja) 1995-06-06 1999-09-14 アボツト・ラボラトリーズ キノリジノン型化合物
US6197974B1 (en) * 1998-10-26 2001-03-06 Abbott Laboratories Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
SK10572002A3 (sk) 2000-01-24 2003-10-07 Warner-Lambert Company 3-Aminochinazolín-2,4-diónové antibakteriálne činidlá
JP2002053536A (ja) 2000-08-08 2002-02-19 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd スピロアミノピロリジン誘導体およびその製造法
JP2002069072A (ja) 2000-08-25 2002-03-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd スピロピロリドン誘導体およびその製法
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2002201191A (ja) 2000-09-28 2002-07-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
TWI239942B (en) * 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
CN1184221C (zh) 2001-08-08 2005-01-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 有7－(7－氨甲基－5－氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法
JP2004099609A (ja) 2002-08-23 2004-04-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造法
WO2005026165A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
WO2006073167A1 (ja) 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
JP5017101B2 (ja) 2005-05-20 2012-09-05 第一三共株式会社 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
TW200744598A (en) 2005-09-28 2007-12-16 Daiichi Seiyaku Co Process for the production of freeze-dried preparations containing quinolones

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591748A (en) * 1991-06-07 1997-01-07 Smithkline Beecham Corporation Immunomodulatory azaspiranes
EP0895989A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-10 Eli Lilly And Company 1-[4-(Substituted alkoxy)benzyl] naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US20020173501A1 (en) * 1997-09-15 2002-11-21 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
WO2005063239A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-(4-piperidin-1ylmethyl-phenyl) -propionsäure-phrnylamid-derivate und verwandte verbindungen als mch (melanine concentrating hormone) antagonisten zur behandlung von essstörungen

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. H. Grogay, et al..Spiranes. IV. Alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aralkyl, and hydrazono azaspirane derivatives..《J. Med. Chem.》.1964,第7卷78-87，特别是表III的化合物10和18、表IV的化合物4和7、表V的化合物5、表IX的第17个化合物和第22个化合物. *
Leonard M. Rice, et al..Sprianes. III. Azaspiranes and Intermediates..《J. Med. Chem.》.1963,第6卷388-402,特别是表II中的化合物8和10、表IV中的化合物3-5、表VI中的化合物3-5、表VIII的化合物3-5. *
T.C. Somers, et al..1-aralkyl-4,4-dialkylpiperidine as hypotensive agents..《J. Med. Chem.》.1964,第7卷784-789,特别是第784页右栏公开的化合物V以及表3最后一个化合物. *
T.C.Somers et al..1-aralkyl-4

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