CN102863373B - 5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法,通过N-苄基吡咯烷酮（化合物1）在二异丙胺基锂存在下与2-苄氧基碘乙烷进行反应生成3-苄氧乙基N-苄基吡咯烷酮；羟基脱保护后和甲烷磺酰氯生成甲烷磺酰酯,然后在六甲基二硅烷胺基锂存在下分子内亲核取代生成4-氧代-5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷,最后经氢化铝锂还原得到5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷。路线简洁,工艺合理,原料简单易得，成本低,后处理方便,总收率高,易于放大。解决了现有文献工艺中合成路线长，总收率低,操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点。

Description

5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的实用合成方法。
背景技术
5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷脱除苄基能得到5-氮杂螺[2,4]庚烷，后者是有机合成中一个比较重要的中间体,他的衍生物具有很高的生物活性，最新的研究表明,这些衍生物除具有抗革氏阳性和革氏阴性菌的活性(Arch.Pharm.Chem.Life Sci.,2007,340,530)外还具有抗由于CNS紊乱而引起的认知系统的破坏如老年痴呆症等活性(EP1961750，WO2011018495).近年来,通过把5-氮杂螺[2,4]庚烷和一些特定的结构相连从而寻求一些活性好的筛选药物已经成为药物化学界的热点之一。
5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法，主要是通过乙酰乙酸乙酯与苄胺缩合生成乙酰乙酸苄胺,然后与1，2-二溴乙烷形成三元环，再通过酮的保护，溴代，分子内取代环化得到酮羰基保护的内酰胺螺环。该内酰胺螺环经氢化铝锂还原内酰胺，酮羰基脱保护，水合肼还原酮羰基为亚甲基后得到5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷(Arch.Pharm.Chem.Life Sci.,2007,340,530;Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(9),2558)。存在以下缺点：1,合成路线较长,前后需要8步反应，致使总收率低，后处理麻烦,不能较大规模生产 2。需要用到液溴，水合肼等试剂，对反应设备抗腐蚀要求高,不利于环保.3.羰基的水合肼还原需要在高温下进行。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法,合成步骤少，工艺简单，操作方便，总收率高,对设备和环保要求低。
本发明采用以下技术方案实现发明目的
一种5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法，反应式如下：
Figure BDA00002110422100021
原理如下：通过N-苄基吡咯烷酮（化合物1）在二异丙胺基锂存在下与2-苄氧基碘乙烷进行反应生成3-苄氧乙基N-苄基吡咯烷酮；羟基脱保护后和甲烷磺酰氯生成甲烷磺酰酯,然后在六甲基二硅烷胺基锂存在下分子内亲核取代生成4-氧代-5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷,最后经氢化铝锂还原得到5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷。
反应过程详叙如下：
步骤（1）、N-苄基吡咯烷酮（化合物1）在二异丙胺基锂存在下与等1.01摩尔当量的2-苄氧基碘乙烷发生亲核取代反应，生成3-苄氧乙基N-苄基吡咯烷酮；反应溶剂为四氢呋喃,反应温度为-78℃,反应时间为过夜；
步骤（2）、以钯碳为催化剂催化3-苄氧乙基N-苄基吡咯烷酮发生氢化反应，脱去羟基的保护基团，反应溶剂为甲醇,反应温度为室温,反应时间为过夜；催化剂用量是3-苄氧乙基N-苄基吡咯烷酮质量的10%;
步骤（3）、步骤（2）的产物（化合物3）发生甲磺酰化反应生成甲烷磺酰酯（化合物4），甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯,缚酸剂为三乙胺,反应温度为0℃,反应时间为1小时；甲烷磺酰氯：三乙胺=1：2（摩尔比），MsCl：双3-羟乙基N-苄基吡咯烷酮=1.5：1（摩尔比）；
步骤（4）、在氮气保护下，化合物4在六甲基二硅烷胺基锂的存在下，发生分子内关环反应,获得化合物5，反应溶剂为四氢呋喃,反应温度为-15℃~-20℃,反应时间为10分钟；六甲基二硅烷胺基锂：2-（1-苄基-2-氧代吡咯-3-）乙基甲烷磺酸酯=1.1：1（摩尔比）;
步骤（5）化合物5在氢化铝锂的存在下，发生内酰胺的还原反应，溶剂为四氢呋喃,反应温度为加热回流。4-氧代-5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷：氢化铝锂=23：9（摩尔比）；
本发明提供了一种以N-苄基吡咯烷酮为原料的5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法,路线简洁,工艺合理,原料简单易得，成本低,后处理方便,总收率高,易于放大。解决了现有文献工艺中合成路线长，总收率低,操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点。
具体实施方式
以下实施例所采用的原料均购自上海达瑞精细化学品有限公司。
实施例
第一步:3-苄氧乙基N-苄基吡咯烷酮的合成
在0℃，氮气保护下将正丁基锂（2.4M，9.3ml）慢慢滴加到二异丙胺（3.2ml）的干燥THF（10ml）中，搅拌半小时后降温至-78℃，将N-苄基吡咯烷酮（3.5g，20.0mmol）的THF（30ml）溶液慢慢滴入，在-78℃搅拌15分钟后，将2-苄氧基碘乙烷（5.3g,20.2mmol）加入反应液中，并将混合液室瘟搅拌反应过夜。反应由饱和氯化铵溶液淬灭。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。有机相经干燥后干燥旋干，粗产品过柱得3-苄氧乙基N-苄基吡咯烷酮(4.8g,78%)。
第二步:3-羟乙基N-苄基吡咯烷酮的合成
将3-苄氧乙基N-苄基吡咯烷酮(4.7g,15.2mmol），钯碳（0.47g）和甲醇(40mL)的混合物在氢气环境下搅拌0.5小时。混合物过滤，滤液直接旋干得到3-羟乙基N-苄基吡咯烷酮(3.2g,96%)。
1HNMR(400MHz,CD3CN):1.75(m,2H),1.98(m,2H),2.25(m,1H),3.38-3.73(m,4H),4.98(m,2H),7.27-7.46(m,5H)。
第三步:2-（1-苄基-2-氧代吡咯-3-）乙基甲烷磺酸酯
在0℃下,将MsCl(8.5g,75mmol）滴加到双3-羟乙基N-苄基吡咯烷酮(10g,50mmol）和三乙胺(14.8g,150mmol）的二氯甲烷溶液(100mL)中，并在0℃下搅拌反应1小时。在反应液中加入水，使溶液变澄清，反应液分层,水相用DCM萃取，合并有机相并用水洗涤一次，有机相经干燥后干燥旋干得2-（1-苄基-2-氧代吡咯-3-）乙基甲烷磺酸酯(9.2g)。此粗产品不经纯化,直接用于后续反应。
第四步:4-氧代-5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成
在-15℃氮气保护下,将六甲基二硅烷胺基锂的四氢呋喃溶液(33mL,33mol）滴加到2-（1-苄基-2-氧代吡咯-3-）乙基甲烷磺酸酯(9.2g,30mmol）的四氢呋喃(100mL）溶液中,并将混合物在-15℃~-20℃下搅拌0.5小时.将水加入至混合物澄清后混合物用乙酸乙酯萃取.有机相经无水硫酸钠干燥后旋干.粗产品过柱得4-氧代-5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷(4.3g,71%)
1HNMR(400MHz,CD3CN):0.75(m,2H),1.20(m,2H),2.09(m,2H),3.34(m,2H),4.51(s,2H),7.27-7.38(m,5H)。
第五步:5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成
在0℃下,将4-氧代-5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷(4.3g,23mmol）的四氢呋喃溶液(43mL）滴加到氢化铝锂(2.7g,9mmol）的四氢呋喃(50mL）溶液中,并将混合物加热回流过夜。待混合物冷至室温后加如水(2.7mL）和10%氢氧化钠水溶液(2.7mL）。混合物过滤，滤液直接旋干得到5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷(3.0g,70%)。
1HNMR(400MHz,CD3CN):0.56(s,4H),1.86(m,2H),2.51(s,2H),2.78(m,2H),3.66(s,2H),7.25-7.39(m,5H)。

Claims (1)

1.5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤（1）、N-苄基吡咯烷酮在二异丙胺基锂存在下与2-苄氧基碘乙烷发生亲核取代反应，生成3-苄氧乙基N-苄基吡咯烷酮；反应溶剂为四氢呋喃,反应温度为-78℃,反应时间为过夜;
步骤（2）、以钯碳为催化剂催化3-苄氧乙基N-苄基吡咯烷酮发生氢化反应，脱去羟基的保护基团；反应溶剂为甲醇,反应温度为室温,反应时间为过夜;
步骤（3）、步骤（2）的产物发生甲磺酰化反应生成甲烷磺酰酯；甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯,缚酸剂为三乙胺,反应温度为0℃,反应时间为1小时；
步骤（4）、步骤（3）得到的甲烷磺酰酯在六甲基二硅烷胺基锂的存在下，发生分子内关环反应,获得4-氧代-5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷,反应溶剂为四氢呋喃,反应温度为-15℃~20℃, 反应时间为10分钟；
步骤（5），将步骤（4）得到的4-氧代-5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷在氢化铝锂的存在下，发生内酰胺的还原反应得到5-苄基氮杂螺[2,4]庚烷,溶剂为四氢呋喃,反应温度为加热回流。
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