CN102924390B - 1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents

1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步骤如下：(1)氨基丙醇和氯丙醇在碳酸二叔丁酯存在下通过缩合生成双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯；(2)双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯和对甲烷磺酸酰氯发生甲磺酰化反应生产化合物3，甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯，缚酸剂为三乙胺，反应温度为0℃，反应时间为1小时；(3)在氮气保护下，化合物3与对甲苯磺酸酰胺反应得到5-对甲苯磺酰基1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯，该反应为分子间关环反应；(4)步骤（3）的产物脱除保护基对甲苯磺酰基，得到终产物。本发明路线简洁，操作和后处理方便，原料易得、成本低，总收率高。

Description

1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯是一个比较重要的中间体,其衍生物具有很高的生物活性,能作为组胺H1受体拮抗剂(US5624948A)治疗支气管哮喘；能促进智力发展,抗老年痴呆症和儿童多动症(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,1936-1939)。1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法，如：氨基丙醇和氯丙醇在碳酸二叔丁酯存在下，通过缩合反应生成双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯,然后与对甲苯磺酰氯反应，与对甲苯磺酰胺关环生成两个氮原子都连有对甲苯磺酰基的1,5-二氮杂环辛烷衍生物，该化合物经氢溴酸处理后得到1,5-二氮杂环辛烷二氢溴酸盐,然后与碳酸二叔丁酯反应得到1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯(Acta Chemica Scandinavica,1991,45(6),621)，该方法合成路线较长,后处理麻烦,不能较大规模生产；用氢溴酸脱对甲苯磺酰基对反应设备抗腐蚀要求高,不利于环保；最后一步与碳酸二叔丁酯反应收率只有10%,收率太低,后处理太难。还有人通过丙二醇与对甲苯磺酰氯反应后与对甲苯磺酰胺缩合生成两个氮原子都连有对甲苯磺酰基的1,5-二氮杂环辛烷衍生物，该化合物经氢溴酸处理后得到1,5-二氮杂环辛烷二氢溴酸盐,然后与碳酸二叔丁酯反应得到1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯(J.M.C.,2006,49(11),3159;IndianJ.Chem.section B,1988,27,790)。该方法缺点如下：（1）丙二醇与对甲苯磺酰氯反应后与对甲苯磺酰胺进行缩合反应的收率只有20%,后处理麻烦；（2）用氢溴酸脱对甲苯磺酰基对反应设备抗腐蚀要求高,不利于环保（3）最后一步与碳酸二叔丁酯反应收率只有10%,收率太低,后处理太难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法,克服现有方法收率低,操作复杂,后处理麻烦,对设备和环保要求高,不适合大规模生产等缺点。
本发明的反应原理如下：
通过氨基丙醇和氯丙醇在碳酸二叔丁酯（BOC2O）存在下通过缩合生成双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯,和对甲烷磺酸酰氯（MsCl）生成对甲烷磺酸酰酯,然后与对甲苯磺酸酰胺（TsNH2）反应得到5-对甲苯磺酰基1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯,最后经钠在异丙醇中反应得到1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯。
反应式如下:
步骤一氨基丙醇（化合物1）和氯丙醇在碳酸二叔丁酯存在下通过缩合生成双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯（化合物2）；所用到的反应溶剂为水和甲醇,反应温度为加热回流,反应时间为15-24小时，3-氨基-丙醇和3-氯-1-丙醇的摩尔比是2:1；
步骤二双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯（化合物2）和对甲烷磺酸酰氯（MsCl）发生甲磺酰化反应生产化合物3,甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯,缚酸剂为三乙胺,反应温度为0℃,反应时间为1小时，甲烷磺酰氯和双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯的摩尔比是1.9:1；
步骤三在氮气保护下，化合物3与对甲苯磺酸酰胺（TsNH2）反应得到5-对甲苯磺酰基1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯（化合物4），该反应为分子间关环反应,反应溶剂为DMF,所用碱为氢化钠,反应温度为80℃,反应时间为搅拌过夜；
步骤四化合物4脱除保护基对甲苯磺酰基，得到1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯（化合物5），试剂为金属钠,溶剂为异丙醇,加热回流,反应时间为3小时。
本发明以氨基丙醇和氯丙醇为原料合成1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯，路线简洁,操作和后处理方便，原料易得、成本低,总收率高,可进行大规模生产的1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯。
具体实施方式
所有原料均购自上海达瑞精细化学品有限公司。
实施例
1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法，步骤如下：
第一步:双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
将144mL 3-氨基-丙醇，80mL 3-氯-1-丙醇和416mL的水混合后回流搅拌24h，冷却后,混合物用二氯甲烷萃取，有机相旋干后加入1L甲醇和531mL三乙胺，待碳酸二叔丁酯加入后混合物加热回流2小时，反应完全后,混合物冷却,加入1NHC l溶液至反应液呈弱酸性，旋掉甲醇后加水，混合液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干，粗产品过柱得双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(136g,60%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):1.39(s,9H),1.59-1.62(m,4H),3.14-3.18(m,4H),3.33-3.39(m,4H),4.40-4.42(m,2H)。
第二步:化合物3的合成
在0℃下,将MsCl(27.5g,212.5mmol）滴加到双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(26.2g,112mol）和三乙胺(55mL）的二氯甲烷溶液(302mL)中，并在0℃下搅拌反应1小时。在反应液中加入水，使溶液变澄清，反应液分层,水相用DCM萃取，合并有机相并用水洗涤一次，有机相经干燥后干燥旋干得化合物3(31.9g)。此粗产品不经纯化,直接用于后续反应。
第三步:5-对甲苯磺酰基1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气保护下下,将NaH(8.5g,0.075mol）分批加到对甲苯磺酰胺(15.9g,92.9mmol）的DMF(846mL）中，并在80℃下搅拌反应2小时。将化合物2(31.9g,粗产品)的DMF(282mL）溶液缓慢滴入后混合物在此温度下搅拌过夜。混合物冷却后加入1L二氯甲烷和2L水，分离有机相,并用水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，粗产品过柱得5-对甲苯磺酰基1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯(15.8g,53%)
1HNMR(400MHz,CDCl3):1.47(s,9H),1.93-1.97(m,4H),2.45(s,3H),3.11-3.15(m,4H),3.43-3.47(m,4H),7.32-7.34(d,2H),7.69-7.71(d,2H)。
第四步:1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成在回流下,将金属钠(21.4g,0.93mol）分批加到5-对甲苯磺酰基1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯(6.4g,17.4mmol）的异丙醇(250mL）中,并将混合物加热回流3小时，将水加入至混合物澄清后混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后旋干得到1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯(2g,54%)。
1HNMR(400MHz,CD3CN):1.45(s,9H),1.62-1.732(m,4H),2.73-2.83(m,4H),3.31-3.38(m,4H)。

Claims (1)

1.1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于反应式如下：
;
步骤（1）的所用到的反应溶剂为水和甲醇,反应温度为加热回流,反应时间为15-24小时，3-氨基-丙醇和3-氯-1-丙醇的的摩尔比是2:1;
步骤（2）双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯和甲磺酰试剂，在缚酸剂作用下发生甲磺酰化反应，甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯,缚酸剂为三乙胺,反应温度为0℃,反应时间为1小时；甲烷磺酰氯和双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯的摩尔比是1.9:1;
步骤（3）在氮气保护下，化合物3在碱的作用下与对甲苯磺酸酰胺反应，分子间关环，反应溶剂为DMF,所用碱为氢化钠,反应温度为80℃, 反应时间为搅拌过夜;
步骤（4）化合物4脱除保护基对甲苯磺酰基，反应试剂为金属钠,溶剂为异丙醇,加热回流,反应时间为3小时；金属钠和5-对甲苯磺酰基1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的比例为摩尔比53:1。
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