CN116693524B - 一种地舍平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种地舍平的制备方法，包括以下步骤：将11‑O‑脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷，加入三乙胺，滴加磺酸酐或磺酰氯反应，得11‑O‑磺酰基利血平酸内酯；将11‑O‑磺酰基利血平酸内酯加入醋酸钯和双膦配体中，加入三乙胺和甲酸反应，得到地舍平酸内酯；地舍平酸内酯与甲醇钠在甲醇中反应，得地舍平酸甲酯；地舍平酸甲酯与3,4,5‑三甲氧基苯甲酰氯发生酯化反应，得到地舍平。本发明技术方案通过在催化还原脱氧反应中，采用高活性的醋酸钯/双膦配体/甲酸‑三乙胺体系，避免使用高风险、高用量的兰尼镍，催化剂用量少，条件温和，后处理方便，收率高，适宜放大生产；避免使用I类溶剂，绿色环保；整个步骤全部采用结晶、洗涤、打浆等简单纯化工艺，方便高效。
Description
技术领域
本发明涉及地舍平制备技术领域，尤其涉及一种地舍平的制备方法。
背景技术
复方地舍平片主要用于治疗原发性高血压，其用药剂量小，降压作用温和、确切、持久且副作用小，有望成为新一代性价比最高的抗高血压药。
文献Liebigs Ann. Chem., 1983, 8, 1292-1309; Heterocycles, 1984, 22,1041-1044; Chem. Pharmaceu. Bull., 1989, 37, 901-906; J. Am. Chem. Soc.,1990, 112, 7682-7692等报道了地舍平的全合成或形式全合成方法，但因合成路线长且得到的为消旋体（对映异构体混合物），因而并不具备工业生产价值。
地舍平与利血平的差别仅在于C11位甲氧基的缺失。从市售的天然物利血平出发制备地舍平，是更为现实的途径。
文献Heterocycles, 1978, 10, 67-71报道了以利血平为原料，经5步反应制备地舍平的方法，但该路线总收率仅为2.5%。
文献J. Nat. Prod., 2005, 68, 1629-1631以及专利CN1934110A（WO2005/095394A1）公开了一种由利血平合成地舍平的方法，具体步骤包括：利血平和异丙醇铝在二甲苯回流条件下生成利血平酸内酯，经三溴化硼脱甲基以及磺酰基活化酚的碳氧键得到磺酸酯之后，在兰尼镍/氢气(50 psi)条件下氢解，随后经内酯开环、酯化反应最终得到地舍平。该方法的不足之处在于：1）整个路线的核心为兰尼镍催化的加压氢解。众所周知，兰尼镍极易自燃，其催化的加压反应本身，以及后处理过程，存在安全风险高、浆料过滤困难等严重问题。同时，兰尼镍（湿润的）与底物甲基磺酸酯或对甲苯基磺酸酯的质量比分别为6.5/1及16.2/1，兰尼镍大大过量，这进一步提高了工业生产的风险等级以及成本。另外一方面，反应中存在严重的底物分解为酚的副反应（甲基磺酸酯：40%；对甲苯基磺酸酯：15%），从而造成产物纯化困难；2）使用到I类溶剂苯，以及高沸点吡啶做溶剂；3）磺酸酯的合成以及最后一步酯化反应所需时间长（分别为42小时和5天），设备时空效率低。鉴于以上几方面问题，此方法并不太适宜规模化生产。
综上所述，如何设计一种便于规模化生产的地舍平制备方法，是目前本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明实施例的主要目的在于提出一种地舍平的制备方法，旨在设计一种便于规模化生产的地舍平制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案是，提供一种地舍平的制备方法，包括以下步骤：
将11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加磺酸酐或磺酰氯反应，得11-O-磺酰基利血平酸内酯；
将11-O-磺酰基利血平酸内酯加入醋酸钯和双膦配体中，加入三乙胺和甲酸反应，得到地舍平酸内酯；
地舍平酸内酯与甲醇钠在甲醇中反应，得地舍平酸甲酯；
地舍平酸甲酯与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯发生酯化反应，得到地舍平；
其中，所述醋酸钯的用量为0.4mol%-10mol%。
所述地舍平的制备方法，还包括：
将利血平和异丙醇铝反应，得利血平酸内酯；
将利血平酸内酯与三溴化硼反应，得11-O-脱甲基利血平酸内酯。
所述将利血平和异丙醇铝反应，得利血平酸内酯的步骤包括：
将利血平和异丙醇铝悬于二甲苯中，加热至回流状态，反应6小时-8小时；
反应液降至室温，过滤，滤饼用二甲苯、己烷淋洗，干燥，得到利血平酸内酯；
其中，所述利血平和所述异丙醇铝的质量比为38.6:100至40:100。
所述将利血平酸内酯与三溴化硼反应，得11-O-脱甲基利血平酸内酯的步骤包括：
将利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，降温至-25℃~-15℃；
滴加三溴化硼，在-20℃~-10℃下反应3h-4.5h；
将反应液倾入碱液中，过滤，滤饼用水打浆之后过滤，干燥，得到11-O-脱甲基利血平酸内酯；
其中，所述利血平酸内酯与所述三溴化硼的比为1.32g:1ml-1.33g:1ml，所述碱液为碳酸氢钠溶液。
所述将11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加磺酸酐或磺酰氯反应，得11-O-磺酰基利血平酸内酯的步骤包括：
将11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，加入三乙胺，降温至-25℃~-15℃；
滴加磺酸酐或磺酰氯，在-20℃~-10℃下反应3h-4.5h；
过滤反应液，滤饼经水洗、醇打浆，得到11-O-磺酰基利血平酸内酯；
其中，所述11-O-脱甲基利血平酸内酯与磺酸酐或磺酰氯的比为1.34g:1ml-1.38g:1ml；所述磺酸酐为三氟甲磺酸酐。
所述将11-O-磺酰基利血平酸内酯加入醋酸钯和双膦配体中，加入三乙胺和甲酸反应，得到地舍平酸内酯的步骤包括：
将11-O-磺酰基利血平酸内酯、醋酸钯和双膦配体加入四氢呋喃中；
加入三乙胺和甲酸，升温至35℃~45℃反应3h-4.5h；
反应液降至室温，过滤，冷甲醇洗涤滤饼，得地舍平酸内酯；
其中，所述11-O-磺酰基利血平酸内酯与所述甲酸的比为4.43g:1ml-4.50g:1ml。
所述地舍平酸内酯与甲醇钠在甲醇中反应，得地舍平酸甲酯的步骤包括：
地舍平酸内酯悬于甲醇中，加入甲醇钠回流；
降至室温，加乙酸调节PH值至6-8；
蒸除甲醇溶剂，溶解于二氯甲烷或乙酸乙酯中；
将溶解后的反应物碱洗，干燥，浓缩，得地舍平酸甲酯；
其中，所述地舍平酸内酯与所述甲醇的比为0.027g:1ml至0.028g:1ml。
所述地舍平酸甲酯与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯发生酯化反应，得到地舍平的步骤包括：
将地舍平酸甲酯、吡啶溶于二氯甲烷中，降温至0℃；
加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯反应3h-5h；
反应后，加入稀酸，二氯甲烷萃取，碱洗，浓缩，重结晶，得地舍平；
其中，所述地舍平酸甲酯与所述3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的1.19:1至2.00:1。
本发明的技术方案，通过在催化还原脱氧反应中，采用高活性的醋酸钯/双膦配体/甲酸-三乙胺体系，避免使用高风险、高用量的兰尼镍，催化剂用量少，条件温和，后处理方便，收率高，适宜放大生产；避免使用I类溶剂，绿色环保；整个制备步骤反应全部采用结晶、洗涤、打浆等简单纯化工艺，方便高效。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。
图1为本发明所述地舍平的制备方法的流程图；
图2为本发明所述地舍平的制备方法的化学合成路线图；
图3为本发明所述将利血平和异丙醇铝反应，得利血平酸内酯的具体实施流程图；
图4为本发明所述将利血平酸内酯与三溴化硼反应，得11-O-脱甲基利血平酸内酯的具体实施流程图；
图5为本发明所述将11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加磺酸酐或磺酰氯反应，得11-O-磺酰基利血平酸内酯的具体实施流程图；
图6为本发明所述将11-O-磺酰基利血平酸内酯加入醋酸钯和双膦配体中，加入三乙胺和甲酸反应，得到地舍平酸内酯的具体实施流程图；
图7为本发明所述地舍平酸内酯与甲醇钠在甲醇中反应，得地舍平酸甲酯的具体实施流程图；
图8为本发明所述地舍平酸甲酯与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯发生酯化反应，得到地舍平的具体实施流程图；
图9为本发明所述双膦配体的分子结构式图。
具体实施方式
下面将结合本发明说明书附图中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明，本发明实施例中所有方向性指示（诸如上、下、左、右、前、后……）仅用于解释在某一特定姿态（如附图所示）下各部件之间的相对位置关系、运动情况等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变。
另外，在本发明中如涉及“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“若干”、“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“连接”、“固定”等应做广义理解，例如，“固定”可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
另外，本发明各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
本发明提出一种地舍平的制备方法，旨在设计一种便于规模化生产的地舍平制备方法。
下面将在具体实施例中对本发明提出的地舍平的制备方法进行说明：
在本实施例的技术方案中，如图1所示，一种地舍平的制备方法，包括以下步骤：
S30：将11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加磺酸酐或磺酰氯反应，得11-O-磺酰基利血平酸内酯；
S40：将11-O-磺酰基利血平酸内酯加入醋酸钯和双膦配体中，加入三乙胺和甲酸反应，得到地舍平酸内酯；
S50：地舍平酸内酯与甲醇钠在甲醇中反应，得地舍平酸甲酯；
S60：地舍平酸甲酯与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯发生酯化反应，得到地舍平；
其中，所述醋酸钯的用量为0.4mol%至10mol%，11-O-磺酰基利血平酸内酯与醋酸钯、双膦配体的质量比为22.19:1:4.56。
可以理解地，本发明通过在步骤S40中，即催化还原脱氧反应中，采用高活性的醋酸钯/双膦配体/甲酸-三乙胺体系，避免使用高风险、高用量的兰尼镍，催化剂用量少，条件温和，后处理方便，收率高，适宜放大生产；避免使用I类溶剂，绿色环保；整个制备步骤反应全部采用结晶、洗涤、打浆等简单纯化工艺，方便高效。
具体地，双膦配体选自L1~L5，优选化合物L5a，配体用量为1~20 mol%。其中，双膦配体的分子结构式如图9所示。
如图1所示，所述地舍平的制备方法，还包括：
S10：将利血平和异丙醇铝反应，得利血平酸内酯；
S20：将利血平酸内酯与三溴化硼反应，得11-O-脱甲基利血平酸内酯。
如图3所示，所述将利血平和异丙醇铝反应，得利血平酸内酯的步骤包括：
S11：将利血平和异丙醇铝悬于二甲苯中，加热至回流状态，反应6小时-8小时；
S12：反应液降至室温，过滤，滤饼用二甲苯、己烷淋洗，干燥，得到利血平酸内酯；
其中，所述利血平和所述异丙醇铝的质量比为38.6:100至40:100。
如图4所示，所述将利血平酸内酯与三溴化硼反应，得11-O-脱甲基利血平酸内酯的步骤包括：
S21：将利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，降温至-25℃~-15℃；
S22：滴加三溴化硼，在-20℃~-10℃下反应3h-4.5h；
S23：将反应液倾入碱液中，过滤，滤饼用水打浆之后过滤，干燥，得到11-O-脱甲基利血平酸内酯。
其中，所述利血平酸内酯与所述三溴化硼的比为1.32g:1ml至1.33g:1ml，所述碱液为碳酸氢钠溶液。
如图5所示，所述将11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加磺酸酐或磺酰氯反应，得11-O-磺酰基利血平酸内酯的步骤包括：
S31：将11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，加入三乙胺，降温至-25℃~-15℃；
S32：滴加磺酸酐或磺酰氯，在-20℃~-10℃下反应3h-4.5h；
可以理解地，将磺酸酐溶于二氯甲烷中，并缓慢滴加入S31反应体系中，11-O-脱甲基利血平酸内酯与磺酸酐的比例为1.36g:1ml，25分钟内滴加完毕，在小于-10℃的情况下反应3.5h。
S33：过滤反应液，滤饼经水洗、醇打浆，得到11-O-磺酰基利血平酸内酯；
其中，所述11-O-脱甲基利血平酸内酯与磺酸酐或磺酰氯的比为1.34g/ml-1.38g/ml；所述磺酸酐为三氟甲磺酸酐。
如图6所示，所述将11-O-磺酰基利血平酸内酯加入醋酸钯和双膦配体中，加入三乙胺和甲酸反应，得到地舍平酸内酯的步骤包括：
S41：将11-O-磺酰基利血平酸内酯、醋酸钯和双膦配体加入四氢呋喃中；
S42：加入三乙胺和甲酸，升温至35℃~45℃反应3h-4.5h；
S43：反应液降至室温，过滤，冷甲醇洗涤滤饼，得地舍平酸内酯。
其中，所述11-O-磺酰基利血平酸内酯与所述甲酸的比为4.43g:1ml至4.50g:1ml。
如图7所示，所述地舍平酸内酯与甲醇钠在甲醇中反应，得地舍平酸甲酯的步骤包括：
S51：地舍平酸内酯悬于甲醇中，加入甲醇钠回流；
S52：降至室温，加乙酸调节PH值至6-8；
S53：蒸除甲醇溶剂，溶解于二氯甲烷或乙酸乙酯中；
S54：将溶解后的反应物碱洗，干燥，浓缩，得地舍平酸甲酯。
其中，所述地舍平酸内酯与所述甲醇的比为0.027g:1ml至0.028g:1ml。
如图8所示，所述地舍平酸甲酯与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯发生酯化反应，得到地舍平的步骤包括：
S61：将地舍平酸甲酯、吡啶溶于二氯甲烷中，降温至0℃；
S62：加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯反应3h-5h；
S63：反应后，加入稀酸，二氯甲烷萃取，碱洗，浓缩，重结晶，得地舍平；
其中，所述地舍平酸甲酯与所述3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的比为1.19:1至2.00:1。
实施例1：一种地舍平的制备方法，地舍平的合成路线如图2所示，具体包括：
利血平酸内酯（化合物I）的合成
氮气保护下，200克利血平悬于7升二甲苯中，加入504克异丙醇铝，升温至回流继续反应7小时。降至室温，过滤悬浊液，500毫升二甲苯、500毫升正己烷洗涤，加热真空干燥6小时，得白色固体利血平酸内酯101.5克，收率81%。
化合物I: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (bs, 1H), 7.20 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.78 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (d, J = 12.0 Hz,1H), 3.37 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.65-2.46 (m, 5H), 2.41-2.27 (m, 3H), 2.01 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.57 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 1H)。
11-O-脱甲基利血平酸内酯（化合物II）的合成
氮气保护下，100克利血平酸内酯悬于3.25升二氯甲烷中，内温降至-20℃，75.6毫升三溴化硼溶于50毫升二氯甲烷，并缓慢滴加入反应体系，1.5小时滴毕。之后继续在小于-10℃的条件下反应3.5小时。600克碳酸氢钠溶于10升水中，剧烈搅拌下将反应液缓慢倾入其中，得到黄色浆液。过滤，水洗，滤饼用5升水打浆0.5小时，过滤。滤饼经加热真空干燥得土黄色固体11-O-脱甲基利血平酸内酯83.4克，收率86%。
化合物II: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.36 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H),7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J =12.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m,1H), 2.63-2.45 (m, 5H), 2.39-2.26 (m, 3H), 2.00 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H),1.77-1.68 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 1H)。
11-O-磺酰基利血平酸内酯（化合物III）的合成
氮气保护下，15克11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于500毫升二氯甲烷中，加入14.1毫升三乙胺，内温降至-20℃左右，11毫升三氟甲磺酸酐溶于25毫升二氯甲烷并缓慢滴加入反应体系，25分钟滴毕。之后继续在小于-10℃的条件下反应3.5小时。过滤悬浊液，滤饼水洗之后用50毫升异丙醇打浆0.5小时，过滤，加热真空干燥，得到白色固体11-O-磺酰基利血平酸内酯16.6克，总收率81%。
化合物III: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.30 (bs, 1H), 7.48 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.79(t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H),3.37 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m,1H), 2.68-2.47(m, 5H), 2.43-2.29 (m, 3H), 2.01 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m,1H), 1.58 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 1H)。
地舍平酸内酯（化合物IV）的合成
氮气保护下，35.5克11-O-磺酰基利血平酸内酯悬于550毫升四氢呋喃中，加入0.16克醋酸钯、0.73克双膦配体L5a、34.5毫升三乙胺，滴加8毫升甲酸。升温至40℃反应3小时。降至室温，过滤悬浊液，冷甲醇淋洗，加热真空干燥，得浅灰色固体地舍平酸内酯21.8克，收率87%。
化合物IV: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.79 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J =12.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.80-2.69 (m,1H), 2.67-2.46 (m, 5H), 2.44-2.27 (m, 3H), 2.01 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H),1.82-1.70 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 15.2, 4.0 Hz, 1H)。
地舍平酸甲酯（化合物V）的合成
氮气保护下，4.69克地舍平酸内酯悬于170毫升甲醇中，加入0.9克甲醇钠，升温至回流反应2小时。降至室温，加入1.4毫升乙酸淬灭，减压除去低沸点溶剂。重新溶于150毫升乙酸乙酯，50毫升碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得浅棕色泡沫状固体地舍平酸甲酯4.56克，收率89%。
化合物V: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (bs, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J =7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.58-3.52(m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.31-2.12 (m,3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 3H)。
地舍平的合成
氮气保护下，3克地舍平酸甲酯溶于10毫升二氯甲烷中，加入1.26毫升吡啶，2.52克3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯溶于8毫升二氯甲烷并于0℃下滴加入反应体系。滴毕，缓慢升至环境温度反应4小时。反应完全之后加入20毫升1摩尔/升的盐酸，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，并依次用30毫升碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，所得粗品经丙酮/水重结晶，得到白色固体地舍平3.6克，收率80%。
地舍平: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (bs, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.10-5.02 (m,1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 10H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.71 (dd, J= 11.5, 5.0 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H),2.41-2.30 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H)，
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
Claims (6)
1.一种地舍平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加磺酸酐或磺酰氯反应，得11-O-磺酰基利血平酸内酯；
将11-O-磺酰基利血平酸内酯加入醋酸钯和双膦配体中，加入三乙胺和甲酸反应，得到地舍平酸内酯；
地舍平酸内酯与甲醇钠在甲醇中反应，得地舍平酸甲酯；
地舍平酸甲酯与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯发生酯化反应，得到地舍平；
其中，所述醋酸钯的用量为0.4mol%至10mol%；
将利血平和异丙醇铝反应，得利血平酸内酯；
将利血平酸内酯与三溴化硼反应，得11-O-脱甲基利血平酸内酯；
所述地舍平酸甲酯与3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯发生酯化反应，得到地舍平的步骤包括：
将地舍平酸甲酯、吡啶溶于二氯甲烷中，降温至0℃；
加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯反应3h-5h；
反应后，加入稀酸，二氯甲烷萃取，碱洗，浓缩，重结晶，得地舍平；
所述地舍平酸甲酯与所述3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的比为1.19:1至2.00:1。
2.根据权利要求1所述的地舍平的制备方法，其特征在于，所述将利血平和异丙醇铝反应，得利血平酸内酯的步骤包括：
将利血平和异丙醇铝悬于二甲苯中，加热至回流状态，反应6小时-8小时；
反应液降至室温，过滤，滤饼用二甲苯、己烷淋洗，干燥，得到利血平酸内酯；
其中，所述利血平和所述异丙醇铝的质量比为38.6:100至40:100。
3.据权利要求1所述的地舍平的制备方法，其特征在于，所述将利血平酸内酯与三溴化硼反应，得11-O-脱甲基利血平酸内酯的步骤包括：
将利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，降温至-25℃~-15℃；
滴加三溴化硼，在-20℃~-10℃下，反应3h-4.5h；
将反应液倾入碱液中，过滤，滤饼用水打浆之后过滤，干燥，得到11-O-脱甲基利血平酸内酯；
其中，所述利血平酸内酯与所述三溴化硼的比为1.32g:1ml至1.33g:1ml，所述碱液为碳酸氢钠溶液。
4.根据权利要求1所述的地舍平的制备方法，其特征在于，所述将11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加磺酸酐或磺酰氯反应，得11-O-磺酰基利血平酸内酯的步骤包括：
将11-O-脱甲基利血平酸内酯悬于二氯甲烷中，加入三乙胺，降温至-25℃~-15℃；
滴加磺酸酐或磺酰氯，在-20℃~-10℃下反应3h-4.5h；
过滤反应液，滤饼经水洗、醇打浆，得到11-O-磺酰基利血平酸内酯；
其中，所述11-O-脱甲基利血平酸内酯与磺酸酐或磺酰氯的比为1.34g:1ml至1.38g:1ml；所述磺酸酐为三氟甲磺酸酐。
5.根据权利要求1所述的地舍平的制备方法，其特征在于，所述将11-O-磺酰基利血平酸内酯加入醋酸钯和双膦配体中，加入三乙胺和甲酸反应，得到地舍平酸内酯的步骤包括：
将11-O-磺酰基利血平酸内酯、醋酸钯和双膦配体加入四氢呋喃中；
加入三乙胺和甲酸，升温至35℃~45℃反应3h-4.5h；
反应液降至室温，过滤，冷甲醇洗涤滤饼，得地舍平酸内酯；
其中，所述11-O-磺酰基利血平酸内酯与所述甲酸的比为4.43g:1ml至4.50g:1ml。
6.根据权利要求1所述的地舍平的制备方法，其特征在于，所述地舍平酸内酯与甲醇钠在甲醇中反应，得地舍平酸甲酯的步骤包括：
地舍平酸内酯悬于甲醇中，加入甲醇钠回流；
降至室温，加乙酸调节PH值至6-8；
蒸除甲醇溶剂，溶解于二氯甲烷或乙酸乙酯中；
将溶解后的反应物碱洗，干燥，浓缩，得地舍平酸甲酯；
其中，所述地舍平酸内酯与所述甲醇的比为0.027g:1ml至0.028g:1ml。
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|---|
| Chemical conversion of gardnerine into koumidine by inverting the ethylidene side chain with palladium catalyst;Hiromitsu TAKAYAMA 等;Chem.Pharm Bull.;第37卷(第8期);第2256-2257页 * |
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