CN114163323B - 一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氧代环丁烷羧酸的合成方法，属于有机化学技术领域。以2‑酰基‑1,3‑二溴丙醇和丙二酸二异丙酯为起始原料，在极性非质子溶剂中，碱、活化剂和相转移催化剂作用下反应，无机碱水解生成化合物I；接着在次氯酸钠和碱性条件下，2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物催化反应生成化合物II；最后在吡啶、4‑二甲氨基吡啶和氯化锂作用下脱酸生成3‑氧代环丁烷羧酸。该方法具有反应操作简便、收率高的特点，具有工业化放大的潜力。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学中技术领域，具体涉及一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法。
背景技术：
3-氧代环丁烷羧酸，英文名称：3-Oxo-cyclobutanecarboxylic acid，CAS:23761-23-1，是一个非常重要的医药中间体，它被广泛应用于几十种原料药的合成，比如ACKl抗体，MDM2拮抗剂，ChemicalbookJAK抑制剂，CETP抑制剂，激酶抑制剂，PDElO抑制剂，凝血酶抑制剂以及在自身免疫慢性炎症和抗肿瘤药物中都被用到。该化合物的合成方法目前文献报道主要有以下两种：
第一种，以3-亚甲基环丁烷甲腈为原料，采用锇酸钾氧化方法得到3-氧代环丁烷羧酸(参考WO2012/5818)。该方法所用锇酸钾为剧毒品，不适合工业化生产。
第二种，3,3-二甲基环丁基-1,1-二羧酸二酯在盐酸中回流50-60小时经脱保护、水解脱酸得3-氧代环丁烷羧酸。关键步骤3,3-二甲基环丁基-1,1-二羧酸二异丙酯的合成，采用1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷与丙二酸二异丙酯与氢化钠70℃反应，并在DMF溶剂中高温140℃回流关环48小时(参考Journal of Organic Chemistry,1988,vol.53,16,p.3841-3843)。该方法原料利用率低，最高收率仅56％左右，采用DMF与NaH体系存在爆炸风险，同时高温长时间反应能耗较大。
因此有必要开发一种收率高、反应条件温和、安全稳定、并且适合工业放大生产的合成方法。
发明内容：
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法。以2-酰基-1,3-二溴丙醇和丙二酸二异丙酯为起始原料，在极性非质子溶剂中，碱、活化剂和相转移催化剂作用下反应，无机碱水解生成化合物I；接着在次氯酸钠和碱性条件下，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物催化反应生成化合物II；最后在吡啶、4-二甲氨基吡啶和氯化锂作用下脱酸生成3-氧代环丁烷羧酸。该方法具有反应操作简便、收率高的特点，具有工业化放大的潜力。
本发明所述一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，经过三步反应得到，反应路线如下：
包括如下步骤：
第一步，2-酰基-1,3-二溴丙醇和丙二酸二异丙酯在极性非质子溶剂中，在碱、活化剂和相转移催化剂作用下反应，无机碱水解生成化合物I；
第二步，化合物I在次氯酸钠和碱性条件下，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)催化反应生成化合物II；
第三步，化合物II在吡啶、4-二甲氨基吡(DMAP)和氯化锂作用下脱酸生成3-氧代环丁烷羧酸。
进一步地，所述第一步中，极性非质子溶剂选自DMF、DMSO、DMAc或NMP。
进一步地，所述第一步中，碱选自异丙醇钾、碳酸钾或叔丁醇钾；活化剂选自碘化钠或碘化钾；相转移催化剂选自四丁基溴化铵。
进一步地，所述第一步中，2-酰基-1,3-二溴丙醇、丙二酸二异丙酯、碱、活化剂和相转移催化剂摩尔比为1:1.0-1.2:2.4-3.0:0.05-0.1:0.05-0.1。
进一步地，所述第一步具体操作为，向含有碱、活化剂和相转移催化剂的极性非质子溶剂中滴加丙二酸二异丙酯，控温小于60℃，然后加入2-酰基-1,3-二溴丙醇，110-120℃保温16-24小时，反应结束；0-10℃下滴加饱和氯化铵调pH＝6-7，正庚烷萃取，有机层减压浓缩，加入无机碱水溶液和乙醇，40-50℃搅拌2-3小时，水解结束，降温、过滤得化合物I。
进一步地，所述第一步具体操作中，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
进一步地，所述所述第二步中，化合物I、次氯酸钠与TEMPO摩尔比为1:1.1-1.3:0.01-0.05。
进一步地，所述第二步具体操作为，向化合物I、TEMPO和乙腈体系中，滴加次氯酸钠，控温20-25℃，然后滴加10％醋酸调节体系pH＝9.0-9.5，控温0-10℃，滴毕保温1-2小时；反应结束，采用稀盐酸调pH＝1-2，过滤得到化合物II。
进一步地，所述第三步中，化合物II、吡啶、4-二甲氨基吡啶与氯化锂重量比为1：4-5:0.01-0.03:0.01-0.03。
进一步地，所述第三步中，反应温度80-100℃，反应时间2-3小时。
发明有益效果：
1、该路线反应条件温合、周期短、安全稳定、操作简便、反应收率高。
2、避免了剧毒品锇酸钾和有爆炸安全隐患的DMF、NaH体系的使用，易于实现工业化。
具体实施方式
实施例1
1、1L三口瓶内，加入350mLDMSO、碘化钠4.50g(0.03mol)、四丁基溴化铵9.6g(0.03mol)和异丙醇钾76.6g(0.78mol)，滴加丙二酸二异丙酯67.7g(0.36mol)，控温＜60℃，滴毕，50-60℃搅拌2小时，加入2-乙酰基-1,3-二溴丙醇78.0g(0.30mol)，加热至110-120℃保温20小时，GC中控反应结束，降温，0-10℃下滴加饱和氯化铵调pH＝6-7，正庚烷萃取(200mL×3)，有机层减压浓缩，加入140g30％NaOH水溶液和280mL乙醇，40-50℃搅拌2-3小时，水解结束，降温、过滤得白色固体化合物(I)3-羟基环丁烷-1,1-二羧酸钠53.4g，收率87.3％，1H-NMR(400MHz,D2O):2.44-2.50(2H,m),2.85-2.91(2H,m),4.30-4.35(1H,m)。
2、1L三口瓶内，加入220mL乙腈、3-羟基环丁烷-1,1-二羧酸钠53.4g(0.262mol)、TEMPO 0.41g(2.62mmol)，滴加10％次氯酸钠234.0g(0.314mol)，控温20-25℃，然后滴加10％醋酸47.1g(78.6mmol)调节体系pH＝9.0-9.5，控温0-10℃，滴毕，保温1-2小时，GC中控反应结束，稀盐酸调pH＝1-2，过滤，得到类白色固体化合物(II)3-氧代环丁烷-1,1-二羧酸35.2g，纯度98.2％，收率85.1％，1H-NMR(400MHz,CD3OD):3.79(4H,s).
3、500mL三口瓶内，加入150mL吡啶、3-氧代环丁烷-1,1-二羧酸35.2g(0.223mol)、DMAP 0.35g和氯化锂0.35g，加热至80-90℃，搅拌3小时，GC中控反应结束，降温，减压浓缩出吡啶，稀盐酸调pH＝4-5，二氯甲烷萃取水层(150mL×4)，有机层合并饱和食盐水洗后，减压浓缩得粗品，粗品经100ml甲基叔丁基醚/甲苯(体积比2/3)重结晶得到白色固体3-氧代环丁烷羧酸23.5g，纯度99.4％，收率92.6％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):12.07(br s,1H),3.26-3.52(m,5H).
实施例2
1、1L三口瓶内，加入350mLDMAc、碘化钾2.5g(0.015mol)、四丁基溴化铵4.8g(0.015mol)和叔丁醇钾80.8g(0.72mol)，滴加丙二酸二异丙酯67.7g(0.36mol)，控温＜60℃，滴毕，50-60℃搅拌2小时，加入2-苯甲酰基-1,3-二溴丙醇96.6g(0.30mol)，加热至110-120℃保温18小时，GC中控反应结束，降温，0-10℃下滴加饱和氯化铵调pH＝6-7，正庚烷萃取(200mL×3)，有机层减压浓缩，加入200g30％KOH水溶液和400mL乙醇，40-50℃搅拌2-3小时，水解结束，降温、过滤得白色固体化合物(I)3-羟基环丁烷-1,1-二羧酸钾63.8g，收率89.9％。
2、1L三口瓶内，加入250mL乙腈、3-羟基环丁烷-1,1-二羧酸钾63.8g(0.270mol)、TEMPO 2.1g(13.5mmol)，滴加10％次氯酸钠261.3g(0.351mol)，控温20-25℃，然后滴加10％醋酸47.1g(78.6mmol)调节体系pH＝9.0-9.5，控温0-10℃，滴毕，保温1-2小时，GC中控反应结束，稀盐酸调pH＝1-2，过滤，得到类白色固体化合物(II)3-氧代环丁烷-1,1-二羧酸37.7g，纯度97.8％，收率88.3％。
3、500mL三口瓶内，加入200mL吡啶、3-氧代环丁烷-1,1-二羧酸37.7g(0.238mol)、DMAP 0.75g和氯化锂0.75g，加热至80-90℃，搅拌2小时，GC中控反应结束，降温，减压浓缩出吡啶，稀盐酸调pH＝4-5，二氯甲烷萃取水层(150mL×4)，有机层合并饱和食盐水洗后，减压浓缩得粗品，粗品经100ml甲基叔丁基醚/甲苯(体积比2/3)重结晶得到白色固体3-氧代环丁烷羧酸25.2g，纯度99.0％，收率93.1％。
实施例3
1、1L三口瓶内，加入350mL NMP、碘化钠4.50g(0.03mol)、四丁基溴化铵9.6g(0.03mol)和碳酸钾107.6g(0.78mol)，滴加丙二酸二异丙酯62.1g(0.33mol)，控温＜60℃，滴毕，50-60℃搅拌2小时，加入2-乙酰基-1,3-二溴丙醇78.0g(0.30mol)，加热至110-120℃保温24小时，GC中控反应结束，降温，0-10℃下滴加饱和氯化铵调pH＝6-7，正庚烷萃取(200mL×3)，有机层减压浓缩，加入200g30％KOH水溶液和400mL乙醇，40-50℃搅拌2-3小时，水解结束，降温、过滤得白色固体化合物(I)3-羟基环丁烷-1,1-二羧酸钾55.6g，收率78.4％。
2、1L三口瓶内，加入190mL乙腈、3-羟基环丁烷-1,1-二羧酸钾55.6g(0.235mol)、TEMPO 2.1g(0.37mmol)，滴加10％次氯酸钠192.4g(0.258mol)，控温20-25℃，然后滴加10％醋酸28.2g(47mmol)调节体系pH＝9.0-9.5，控温0-10℃，滴毕，保温1-2小时，GC中控反应结束，稀盐酸调pH＝1-2，过滤，得到类白色固体化合物(II)3-氧代环丁烷-1,1-二羧酸30.5g，纯度98.1％，收率82.2％。
3、500mL三口瓶内，加入130mL吡啶、3-氧代环丁烷-1,1-二羧酸30.5g(0.193mol)、DMAP 0.92g和氯化锂0.92g，加热至90-100℃，搅拌2小时，GC中控反应结束，降温，减压浓缩出吡啶，稀盐酸调pH＝4-5，二氯甲烷萃取水层(150mL×4)，有机层合并饱和食盐水洗后，减压浓缩得粗品，粗品经100ml甲基叔丁基醚/甲苯(体积比2/3)重结晶得到白色固体3-氧代环丁烷羧酸20.1g，纯度99.3％，收率91.2％。
实施例4
1、1L三口瓶内，加入400mLDMF、碘化钾5.0g(0.03mol)、四丁基溴化铵9.6g(0.03mol)和叔丁醇钾101.0g(0.90mol)，滴加丙二酸二异丙酯67.7g(0.36mol)，控温＜60℃，滴毕，50-60℃搅拌2小时，加入2-苯甲酰基-1,3-二溴丙醇96.6g(0.30mol)，加热至110-120℃保温16小时，GC中控反应结束，降温，0-10℃下滴加饱和氯化铵调pH＝6-7，正庚烷萃取(200mL×3)，有机层减压浓缩，加入140g30％NaOH水溶液和280mL乙醇，40-50℃搅拌2-3小时，水解结束，降温、过滤得白色固体化合物(I)3-羟基环丁烷-1,1-二羧酸钠55.5g，收率90.7％。
2、1L三口瓶内，加入220mL乙腈、3-羟基环丁烷-1,1-二羧酸钠55.5g(0.272mol)、TEMPO 0.42g(2.72mmol)，滴加10％次氯酸钠243.0g(0.326mol)，控温20-25℃，然后滴加10％醋酸49.0g(81.6mmol)调节体系pH＝9.0-9.5，控温0-10℃，滴毕，保温1-2小时，GC中控反应结束，稀盐酸调pH＝1-2，过滤，得到类白色固体化合物(II)3-氧代环丁烷-1,1-二羧酸36.3g，纯度98.4％，收率84.3％。
3、500mL三口瓶内，加入190mL吡啶、3-氧代环丁烷-1,1-二羧酸36.3g(0.229mol)、DMAP 0.36g和氯化锂0.36g，加热至90-100℃，搅拌3小时，GC中控反应结束，降温，减压浓缩出吡啶，稀盐酸调pH＝4-5，二氯甲烷萃取水层(150mL×4)，有机层合并饱和食盐水洗后，减压浓缩得粗品，粗品经100ml甲基叔丁基醚/甲苯(体积比2/3)重结晶得到白色固体3-氧代环丁烷羧酸(III)23.5g，纯度99.2％，收率89.8％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，经过三步反应得到，其特征在于，反应路线如下：
包括如下步骤：
第一步，2-酰基-1,3-二溴丙醇和丙二酸二异丙酯在极性非质子溶剂中，在碱、活化剂和相转移催化剂作用下反应，无机碱水解生成化合物I；所述极性非质子溶剂选自DMF、DMSO、DMAc或NMP；碱选自异丙醇钾、碳酸钾或叔丁醇钾；活化剂选自碘化钠或碘化钾；相转移催化剂选自四丁基溴化铵；
第二步，化合物I在次氯酸钠和碱性条件下，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物催化反应生成化合物II；
第三步，化合物II在吡啶、4-二甲氨基吡啶和氯化锂作用下脱酸生成3-氧代环丁烷羧酸。
2.根据权利要求1所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于：第一步中，2-酰基-1,3-二溴丙醇、丙二酸二异丙酯、碱、活化剂与相转移催化剂摩尔比为1:1.0-1.2:2.4-3.0:0.05-0.1:0.05-0.1。
3.根据权利要求1所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于：第一步具体操作为，向含有碱、活化剂和相转移催化剂的极性非质子溶剂中滴加丙二酸二异丙酯，控温小于60℃，然后加入2-酰基-1,3-二溴丙醇，110-120℃保温16-24小时，反应结束；0-10℃下滴加饱和氯化铵调pH＝6-7，正庚烷萃取，有机层减压浓缩，加入无机碱水溶液和乙醇，40-50℃搅拌2-3小时，水解结束，降温、过滤得化合物I。
4.根据权利要求3所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
5.根据权利要求1所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于：第二步中，化合物I、次氯酸钠与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物摩尔比为1:1.1-1.3:0.01-0.05。
6.根据权利要求1所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于：第二步具体操作为，向化合物I、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和乙腈体系中，滴加次氯酸钠，滴加过程控温20-25℃，然后滴加10％醋酸调节体系pH＝9.0-9.5，滴加过程控温0-10℃，滴毕保温1-2小时；反应结束，采用稀盐酸调pH＝1-2，过滤得到化合物II。
7.根据权利要求1所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于：第三步中，化合物II、吡啶、4-二甲氨基吡啶与氯化锂重量比为1:4-5:0.01-0.03:0.01-0.03。
8.根据权利要求1所述3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于：第三步中，反应温度80-100℃，反应时间2-3小时。
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Denomination of invention: A synthesis method of 3-oxocyclobutane carboxylic acid Granted publication date: 20240326 Pledgee: Dalian Branch of Bank of Communications Co.,Ltd. Pledgor: Dalian Shuangbo Pharmaceutical Chemical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980026072 |