CN112624938B - 一种合成乙基肼二盐酸盐的新方法 - Google Patents

一种合成乙基肼二盐酸盐的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，以简单容易制取的乙酰肼为原料，与溴乙烷在催化剂条件下生成N‑乙酰基‑N’‑乙基肼，再在盐酸中强酸性条件下脱除乙酰基，得到乙基肼二盐酸盐产品。产品结构经1H NMR和单晶确证，该方法原料便宜易得，能较大幅度降低生产成本，适合工业化生产。

Description

一种合成乙基肼二盐酸盐的新方法
技术领域
本发明属有机合成技术领域。具体涉及乙基肼二盐酸盐的合成方法。
背景技术
乙基肼二盐酸盐，CAS登记号为49540-34-3，其化学结构如下：
Figure BSA0000214309040000011
乙基肼是一种常压沸点在107.9±9.0℃的液体，高毒，是合成1-乙基-5-羟基吡唑的重要中间体。1-乙基-5-羟基吡唑用作农业化学品中活性化合物的中间体，特别是用于制备除草剂；也可用于合成吡啶-2-氨基-1，2，4-噻二唑衍生物，用作葡萄糖激酶激活剂治疗糖尿病。商业化的产品主要是以盐酸盐，二盐酸盐和草酸盐的形式存在。
Brown，Robert D.and Kearley，Robert A.在文献Journal of the AmericanChemical Society，72，2762；1950中报导了以无水肼为原料一步乙基化的合成方法，该方法用硫酸乙酯作为烷基化剂，氢氧化钾为碱，乙醇为溶剂，在165℃下由肼制备乙基肼，产率仅为32％。
Figure BSA0000214309040000012
Omietanski，Geo.M.et al在文献Journal of the American Chemical Society，78，3874-7；1956中报导了以乙胺为原料一步乙基化的合成方法。该方法主要是将乙胺在水溶液中和氯胺反应生成乙基肼，产率40％-68％。该方法产率不高，所用氯胺由氯气和氨气经气相反应所制，不适合工业化生产。
Figure BSA0000214309040000013
Tskhovrebov，Alexander G.et al在文献Organometallics，33(10)，2405-2408；2014中报导了一种乙基肼盐酸盐的合成方法，是用格氏试剂和笑气在四氢呋喃溶液中回流反应，再用盐酸处理可得乙基肼盐酸盐，产率63％。烷基格氏试剂价格昂贵，且笑气危险性较大，不适合工业化生产。
Figure BSA0000214309040000021
Bailey，Simon et al在专利WO2013132376中报导了乙基肼盐酸盐的合成方法，是以叔丁氧羰基肼为原料和乙醛反应制得2-甲基-2-丙基(2E)-2-亚乙基肼羧酸酯，再用四氧铝锂加氢制得2-甲基-2-丙基2-乙基肼羧酸酯，最后用盐酸脱去叔丁氧羰基制得乙基肼盐酸盐。该种方法存在着原料和四氢铝锂价格较贵的缺点，不适合工业化生产。
Figure BSA0000214309040000022
Moberg，William Karl et al在专利EP2700634中报导了乙基肼二盐酸盐的合成方法，合成路线如下图所示，缺点是原料不易得，产率低。
Figure BSA0000214309040000023
发明内容
本发明提供了一种新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，该方法原料便宜易得，能较大幅度降低生产成本，适合工业化生产。
本发明的技术方案：
以简单容易制取的乙酰肼为原料，与溴乙烷在催化剂条件下生成乙酰基乙基肼，再在盐酸强酸性条件下脱除乙酰基，得到乙基肼二盐酸盐产品。其合成路线如下：
Figure BSA0000214309040000024
所述乙基肼二盐酸盐的合成方法，具体反应步骤如下：
(一)乙酰基乙基肼的制备
在有机溶剂中，0℃下加入乙酰肼、碱和催化剂，滴加溴乙烷，滴完后升至20℃搅拌12h，抽滤蒸除溶剂即得到乙酰基乙基肼。
(二)乙基肼二盐酸盐的制备
在溶剂中，20℃下加入乙酰基乙基肼，滴加浓盐酸，滴完后升至60℃搅拌4h，蒸除溶剂即得到乙基肼二盐酸盐。
优选的，步骤(一)中所述的有机溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物。
优选的，步骤(一)中所述的碱为三乙胺、醋酸钠或磷酸二氢钾中的一种。
优选的，步骤(一)中所述的催化剂为双(六氟乙酰丙酮)合铜(II)、双(2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮)化铜或氯[1，3-双(2，6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)中的一种。
优选的，步骤(一)中所述的乙酰肼、碱、溴乙烷的摩尔比为1∶1-1.5∶2-4。
优选的，步骤(一)中所述的乙酰肼、催化剂的摩尔比为1∶0.01-0.05。
优选的，步骤(一)中所述的有机溶剂、乙酰肼的体积质量比为5ml∶1g。
优选的，步骤(二)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或两种以上的混合物。
优选的，步骤(二)中所述的乙酰基乙基肼、浓盐酸的摩尔比为1∶2-4。
优选的，步骤(二)中所述的溶剂、乙酰基乙基肼的体积质量比为3-5ml∶1g。
本发明的优点是以乙酰肼和溴乙烷制备乙酰基乙基肼，在催化剂和弱碱作用下能够有效的减少副产物的生成和增加反应转化率，大大提高了产品质量。之后乙酰基乙基肼在盐酸的作用下脱除乙酰基，能接近等当量的得到乙基肼二盐酸盐。这条路线之前没有文献报导。本工艺避免了使用高温高压、高危险反应步骤以及高毒的原料，合成路线安全环保，同时废水量很少，符合绿色环保生产理念，本工艺路线较短，操作简单，原料易得，产率较高而且稳定，可放大用于乙基肼二盐酸盐的工业化生产。
附图说明
图1是N-乙酰基-N-乙基肼的1HNMR谱图，溶剂为氘代DMSO
图2是乙基肼二盐酸盐的1HNMR谱图，溶剂为氘代D2O
具体实施
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：
向250ml四口圆底瓶中0℃下加入100ml乙腈，20.00g乙酰肼、22.14g无水醋酸钠和1.32g氯[1，3-双(2，6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)，控温滴加58.84g溴乙烷，滴完后升至20℃搅拌12h，抽滤蒸除溶剂，得23.00g乙酰基乙基肼，收率83.42％。
实施例2
向250ml四口圆底瓶中0℃下加入100ml四氢呋喃，20.00g乙酰肼、36.74g磷酸二氢钾和1.32g氯[1，3-双(2，6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)，控温滴加58.84g溴乙烷，滴完后升至20℃搅拌12h，抽滤，减压蒸除溶剂，得24.37g乙酰基乙基肼，收率88.39％。
实施例3：
向250ml四口圆底瓶中加入100ml甲醇，20℃下加入20g乙酰基乙基肼，滴加49.64g浓盐酸，滴完后升至60℃搅拌4h，减压蒸除溶剂，得25.97g乙基肼二盐酸盐，收率99％。

Claims (9)

1.一种新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，具体包括如下步骤：
(一)乙酰基乙基肼的制备
在有机溶剂中，0℃下加入乙酰肼、碱和催化剂，滴加溴乙烷，滴完后升至20℃搅拌12h，抽滤蒸除溶剂即得到乙酰基乙基肼；
(二)乙基肼二盐酸盐的制备
在溶剂中，20℃下加入乙酰基乙基肼，滴加浓盐酸，滴完后升至60℃搅拌4h，蒸除溶剂即得到乙基肼二盐酸盐；
步骤(一)中所述的催化剂为双(六氟乙酰丙酮)合铜(II)、双(2，2，6，6_四甲基-3，5-庚二酮)化铜或氯[1，3-双(2，6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)中的一种。
2.根据权利要求1所述的新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，其特征如下：
步骤(一)中所述的有机溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，其特征如下：步骤(一)中所述的碱为三乙胺、醋酸钠或磷酸二氢钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，其特征如下：步骤(一)中所述的乙酰肼、碱、溴乙烷的摩尔比为1∶1-1.5∶2-4。
5.根据权利要求1所述的新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，其特征如下：步骤(一)中所述的乙酰肼、催化剂的摩尔比为1∶0.01-0.05。
6.根据权利要求1所述的新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，其特征如下：步骤(一)中所述的有机溶剂、乙酰肼的体积质量比为5ml∶1g。
7.根据权利要求1所述的新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，其特征如下：步骤(二)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求1所述的新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，其特征如下：步骤(二)中所述的乙酰基乙基肼、浓盐酸的摩尔比为1∶2-4。
9.根据权利要求1所述的新的乙基肼二盐酸盐的合成方法，其特征如下：步骤(二)中所述的溶剂、乙酰基乙基肼的体积质量比为3-5ml∶1g。
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