CN102432525A - 3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法 - Google Patents

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本发明涉及一种3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法。本发明中3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的合成工艺是以衣康酸二甲酯为原料经与苄胺缩合得到酯,还原得到醇,和甲烷磺酸酰氯生成甲烷磺酸酰酯,然后与六甲基二硅烷胺基锂反应得到相应的3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮,最后经氢化锂铝还原的到3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷。本发明解决了现有文献工艺中收率低,操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点,提供了一种以衣康酸二甲酯为原料,合成路线简洁,工艺选择合理,原料成本低,原料简单易得,操作和后处理方便,总收率高,易于放大,可进行大规模生产的3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的合成方法。

Description

3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法
技术领域
本发明涉及一种3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法。
背景技术
3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷是有机合成中一个比较重要的中间体,它通过催化氢化能得到3-氮杂二环[2,1,0]己烷.  3-氮杂二环[2,1,0]己烷的衍生物是很好的DP Ⅳ抑制剂,而DP Ⅳ抑制剂是很好的癌症和代谢疾病的治疗药物(WO2007054577).  近年来,通过把3-氮杂二环[2,1,0]己烷和一些特定的结构相连从而寻求一些活性好的筛选药物,是药物化学界的热点之一,这样的研究文献专利也层出不穷(J.M.C.,2005,48,5009; WO200433451;WO201045212;US200947252等。
目前, 3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的合成,主要是通过氯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯通过缩合生成顺式的环丙二酸二甲酯,然后经水解,分子内缩合,还原等反应合成(Tetrahedron, 1994, 50, 10431; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 2093)。
现有技术的缺点：
1、氯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯缩合, 顺式的环丙二酸二甲酯的收率只有39%或更低,致使总收率偏低； 2、 中间需要高温(180℃以上),致使操作不便,也不符合节能要求。 3、后处理麻烦,中间多步需要柱层析,不适应大规模生产。4、中间所用试剂昂贵,成本较高。
发明内容
本发明开发一种3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的合成方法,避免既有路线成本高,收率低,操作复杂,后处理麻烦,不适合大规模生产等缺点。
技术方案
本发明中3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的合成工艺是以衣康酸二甲酯为原料经与苄胺缩合得到酯,还原得到醇,和甲烷磺酸酰氯生成甲烷磺酸酰酯,然后与六甲基二硅烷胺基锂反应得到相应的3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮,最后经氢化锂铝还原的到3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷。
具体方案如下：
3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法，其特征在于如下步骤实现：
第一步为衣康酸二甲酯1摩尔份数与1摩尔份数苄胺反应，获得N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯，反应溶剂为甲醇,反应温度为室温,反应时间为搅拌过夜；
第二步反应为N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯1摩尔份数与还原剂2摩尔份数反应,得到N-苄基-4-羟甲基吡咯烷-2-酮，反应溶剂为甲醇,反应时间为1小时；
第三步反应为N-苄基-4-羟甲基吡咯烷-2-酮1摩尔数与甲磺酰试剂1.5摩尔数、缚酸剂3摩尔数，得到N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯，反应温度为0℃,反应时间为半小时；
第四步N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯1摩尔份数与LiHMDS 1.1摩尔份数反应，得到3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮，反应溶剂为四氢呋喃,反应温度为-15℃~-20℃, 反应时间为10分钟；
第五步反应为3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮1摩尔份数与还原剂3摩尔份数反应，得到产物；溶剂为四氢呋喃,加热回流,反应时间为过夜。
作为一种优化方式第二步中所述的还原剂为硼氢化钠；第三步中所述的甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯,缚酸剂为三乙胺；第五步反应所用还原剂为氢化锂铝。
反应式如下:
Figure 745541DEST_PATH_IMAGE001
制备方法的介绍：
上述工艺中,第一步为缩合,反应溶剂为甲醇,反应温度为室温,反应时间为搅拌过夜.第二步反应为酯的还原,还原剂为硼氢化钠,反应溶剂为甲醇,反应时间为1小时.第三步反应为醇的甲磺酰化,甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯,缚酸剂为三乙胺,反应温度为0℃,反应时间为半小时.第四步反应为分子内取代关环,所用试剂为LiHMDS,反应溶剂为四氢呋喃,反应温度为-15℃~-20℃, 反应时间为10分钟.最后一步反应为内酰胺的还原,所用还原剂为氢化锂铝,溶剂为四氢呋喃,反应温度为加热回流,反应时间为过夜。
有益效果
本发明解决了现有文献工艺中收率低,操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点,提供了一种以衣康酸二甲酯为原料,合成路线简洁,工艺选择合理,原料成本低,原料简单易得,操作和后处理方便,总收率高,易于放大,可进行大规模生产的3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的合成方法。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
第一步:  N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成
将衣康酸二甲酯(158 g,1 mol）溶于1200ml的甲醇中并慢慢加入苄胺 (107 g,1 mol). 加完后反应液常温搅拌过夜.  将溶剂旋干后把残留物倒入石油醚中搅拌，混合物过滤后得到白色N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯固体(230 g, 98.7%)。  
1HNMR(400MHz,CDCl3):2.66-2.81(m, 2 H), 3.18-3.23 (m,1 H), 3.45-3.49 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.40-4.52(m, 2 H), 7.22-7.35 (m, 5 H)。
第二步: N-苄基-4-羟甲基吡咯烷-2-酮的合成
将N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(100 g,0.43mol)溶于2000ml甲醇中并分批加入硼氢化钠(33 g,0.86 mol）。反应完全后,加入10% HCl溶液至反应液呈酸性. 旋掉甲醇后加水，混合液用乙酸乙酯萃取. 有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得淡黄色N-苄基-4-羟甲基吡咯烷-2-酮液体(60 g, 68.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3): 2.40-2.27（m,1 H）, 2.47-2.53 (m, 1 H), 3.08-3.12 (m, 1 H), 3.31-3.36 (m, 1 H), 3.43-3.57 (m, 3 H), 4.33-4.47 (m, 2 H), 7.19-7.33 (m, 5 H)。
第三步: N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯的合成
在0℃下,将MsCl (8.5 g,0.075 mol）慢慢滴加到N-苄基-4-羟甲基吡咯烷-2-酮 (10 g,0.05 mol）和三乙胺(14.8 g, 0.15 mol）的二氯甲烷溶液(100 mL)中，并在0℃下搅拌反应半小时。在反应液中加入水，使溶液变澄清.  反应液分层,水相用DCM萃取. 合并有机相并用水洗涤一次. 有机相经干燥后干燥旋干得N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯(9.2 g, 65.1%). 此粗产品不经纯化,直接用于后续反应。
第四步: 3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮的合成
将N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯 (9.2 g,0.03 mol）加入干燥的四氢呋喃100ml中搅拌，待混合物冷却至-15℃后,在N2保护下慢慢滴加LiHMDS的THF溶液 (33 ml, 0.033 mol），滴完后反应液在-15℃左右继续反应10分钟。反应液中加水至溶液澄清，并用乙酸乙酯萃取. 有机相经无水硫酸钠干燥后旋干。粗产品过柱得3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮(4.3 g, 76.6%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3): 0.58-0.61(m, 1 H), 1.06-1.12 (m, 1 H), 1.78-1.83 (m, 1 H), 1.94-2.00 (m, 1 H), 3.14-3.18 (m, 1 H), 3.37-3.42 (m, 1 H), 4.28-4.40 (m, 2 H),  7.18-7.35(m, 5 H).
第五步: 3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的合成
在0℃下,将3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮(4.3 g, 0.023 mol）慢慢滴加到氢化锂铝 (2.7 g,0.069 mol）和50 ml干燥的THF的悬浊液中中，滴完后反应液回流搅拌过夜.待反应液冷却后慢慢加入2.7 ml的水（防止剧烈放热）和2.7 ml的10% NaOH溶液并搅拌. 混合物过滤后将滤液旋干,粗产品过柱得3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷(3g, 75.4%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3): 0.29-0.35 (m, 1 H), 0.77-0.80 (m, 1 H), 1.29-1.32 (m, 2 H), 2.32-3.35 (d, 2 H), 2.92-2.9 (d, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 7.20-7.28 (m, 5 H)。

Claims (2)

1.3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法，其特征在于如下步骤实现：
第一步为衣康酸二甲酯1摩尔份数与1摩尔份数苄胺反应，获得N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯，反应溶剂为甲醇,反应温度为室温,反应时间为搅拌过夜；
第二步反应为N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯1摩尔份数与还原剂2摩尔份数反应,得到N-苄基-4-羟甲基吡咯烷-2-酮，反应溶剂为甲醇,反应时间为1小时；
第三步反应为N-苄基-4-羟甲基吡咯烷-2-酮1摩尔数与甲磺酰试剂1.5摩尔数、缚酸剂3摩尔数，得到N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯，反应温度为0℃,反应时间为半小时；
第四步N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯1摩尔份数与LiHMDS 1.1摩尔份数反应，得到3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮，反应溶剂为四氢呋喃,反应温度为-15℃~-20℃, 反应时间为10分钟；
第五步反应为3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷-2-酮1摩尔份数与还原剂3摩尔份数反应，得到产物；溶剂为四氢呋喃,加热回流,反应时间为过夜。
2.根据权利要求1所述的3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷的实用合成方法，其特征在于
第二步中所述的还原剂为硼氢化钠；第三步中所述的甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯,缚酸剂为三乙胺；第五步反应所用还原剂为氢化锂铝。
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