CN104098556B - 一种利伐沙班的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及氮氧杂环化学技术领域。具体为一种利伐沙班的合成工艺，该工艺为具有下列式(I)结构的化合物脱除R基团，得到具有下列式(II)结构的化合物或其酸盐形式，所述的式(II)化合物或其酸盐形式与下列的式(III)化合物在碱的作用下得到利伐沙班。其中R为C1～C20脂肪烃基或者芳香烃基。

Description

一种利伐沙班的合成工艺
技术领域
本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及氮氧杂环化学技术领域。
背景技术
利伐沙班（Rivaroxaban），化学名为：5-氯-N-（{（5S）-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基) 苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂， 用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。
关于利伐沙班的制备，目前已经开展了很多的研究工作。已有的合成路线中，每条路线 在各有独到之处的同时也都存有一些缺点，目前国内外常见的合成路线主要有以下几种。
路线一：德国拜耳公司在中国获得授权的专利文献CN1262551中公布路线如下：
其中NMP为N-甲基吡咯烷酮，EDCI为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐，HOBT 为1-羟基苯并三唑。
此路线中由式（a）化合物需要经过两步反应才能够合成式（d）化合物，且式（1-4）化 合物，不好分离利用，致使收率低，且合成过程中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑和二甲氨 基吡啶，致使生产成本高。
路线二：德国Christian公司申请在美国申请的专利US2007149522中报道的合成路线如 下：
此路线在由式（2-1）化合物合成式（2-2）化合物时，需要使用醋酸酐和溴化氢，刺激 性和腐蚀性都很严重，由式（2-2）化合物合成式（2-3化合物时需要使用有毒试剂甲苯做为 溶剂，由式（2-3）化合物合成利伐沙班过程中也要用到有毒物质1-甲基-2-吡咯烷和羰基二咪 唑做为反应试剂，这些有毒物质必须从最终产物中除掉，直到达到各种规定的最大许可限度， 这就意味着生产成本的增加。
路线三：德国拜耳公司在中国获得的授权专利CN101821260中公布的路线如下：
其中IPA为间苯二酸，DMF为二甲基甲酰胺，CDI为N,N'-羰基二咪唑，DCM为二氯甲烷。
此路线中底物4-（4-吗啉-3-酮基）苯胺在间苯二甲酸作用下与2-（氯甲基）环氧乙烷在 回流条件下反应生成式3-1化合物，此步反应中试剂间苯二甲酸容易与底物4-（4-吗啉-3-酮 基）苯胺容易成盐，使底物4-（4-吗啉-3-酮基）苯胺反应不完全，由式（3-1）化合物生成式 （1-4）化合物以二甲基甲酰胺为溶剂需加热回流到150℃，反应温度高。由式（1-4）化合物 合成式（e）化合物也需要用到羰基二咪唑，因此此条路线在工业化时也会遇到诸多的问题。
鉴于利伐沙班良好的药物前景，因此需要开发一种反应安全性高，易于工业化的工艺路 线。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术中所用试剂毒害大，对设备腐蚀严重，分离纯化困难， 不易工业化等缺点，提供一种新的利伐沙班的合成工艺。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了一种具有下式（I）结构的化合物，
其中R为C1～C20脂肪烃基或者芳香烃基；
优选的，所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、4-硝基 苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2- 溴苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基或3-甲基苯基。
其中所述式（I）化合物可以由下述方法制备得到：
方法一：
下列的式(V)化合物与下列的式(VI)化合物在强碱作用得到所述的式(I)化 合物，
其中R的定义与上述定义相同；
R4为芳烃基；
所述芳烃基为4-硝基苯基，3-硝基苯基，2-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，4-氯苯基，3- 氯苯基，2-氯苯基，4-溴苯基，3-溴苯基，2-溴苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二氯苯基，2，4-二溴苯基，4-甲基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，2， 4-二甲基苯基。
所述强碱优选为有机金属碱，所述有机金属碱具体可以为叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇 钾，C1～C10烃基锂。
所述式（V）化合物与所述强碱的摩尔用量比为1：1～20：1，优选1.0：1～1.5：1。
所述式（V）化合物与所述式（VI）化合物的摩尔用量比为1：1～1：20，优选1：1～1：1.5。
所述反应所用溶剂优选为非质子溶剂，所述非质子溶剂具体为N,N-二甲基乙酰胺、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、卤代烃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚、 四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
所述反应的反应温度为0～150℃，优选50～90℃。反应时间为1～5小时。
方法二：
下列的式(VII)化合物与下列的式(VI)化合物在溴化锂和三正丁基氧化膦作用，得到所述的式(I)化合物，
其中R的定义与上述定义相同。
其中所述的式（VII）化合物与所述的式（VI）化合物的摩尔用量比为1：1～10：1，优选1.0：1～1.5：1。
所述反应所用溶剂优选为非质子溶剂，所述非质子溶剂具体为N,N-二甲基乙酰胺、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、 甲苯、乙苯、异丙苯或二甲苯。
所述反应的反应温度为10～150℃，，优选50～100℃。反应时间为1～20小时。
方法三：
下列的式(V)化合物与下列的式(VIII)化合物在强碱存在下进行反应得到所述的式(I)化合物，
其中R的定义与上述定义相同。
所述强碱优选为有机金属碱，所述有机金属碱具体可以为叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇 钾或C1～C10烃基锂。
所述的式（V）化合物与所述的式（VIII）化合物的摩尔用量比优选为1：1～1：20，优选1：1～1：2.0。
所述的式（V）化合物与所述强碱的摩尔用量比为1：1～20：1，优选2.0～3.0：1。
所述反应所用溶剂优选为非质子溶剂，所述非质子溶剂具体为N,N-二甲基乙酰胺、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、卤代烃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚、 四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
所述反应的反应温度为-10～150℃，优选0～50℃。反应时间为5～50小时。
进一步的，所述的式（I）化合物在脱保护基试剂的作用下得到具有下列式（II）结构的 化合物或其酸盐形式：
所述的脱保护基试剂具体为酸，碱，钯碳或铂碳。
所述酸优选无机酸，所述无机酸具体为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氯化氢的醇溶液、溴化 氢的醋酸溶液、稀硫酸或磷酸。
所述碱优选金属碱，所述金属碱具体为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇 钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂。
所述反应所用溶剂优选为极性溶剂，所述极性溶剂具体为卤代烃、甲醇、乙醇、异丙醇、 正丙醇。
所述反应的反应温度本领域的技术人员可以根据所使用的反应溶剂进行选择，例如，当 反应溶剂为乙醇时，反应温度为40～78℃。
进一步的，所述的式（II）化合物或其酸盐形式与下列的式（III）化合物或与式（IV） 化合物的活性酯形式在碱的作用下得到利伐沙班，
所述的碱优选有机碱，所述有机碱具体为甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N- 二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
所述式IV化合物的活性酯形式具体可以为具有下列结构的化合物：
所述反应的反应温度本领域的技术人员可以根据所使用的反应溶剂进行选择，例如，当反应溶剂为乙腈时，反应温度为0-80℃。
所述的式（III）化合物由下列的式（IV）化合物与1-羟基苯并三唑在缩合剂的作用下制 备得到，
所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
所述的式（IV）化合物与1-羟基苯并三唑的摩尔用量比为1：1～1：10。
所述的式（IV）化合物与缩合剂的摩尔用量比为1：1～1：5。
所述反应的反应温度本领域的技术人员可以根据所使用的反应溶剂进行选择，例如，当反应溶剂为乙腈时，反应温度为0-80℃。
本发明给出的合成利伐沙班中间体的工艺，有益效果为：式VII化合物与式I化合物直接进行反应，反应收率高；反应中间体式III化合物结构稳定，副产物少，易纯化。反应条件温和、易操作、产物后处理简单、产品收率高等特点，很适合工业化生产。因此，本发 明在制备利伐沙班方面，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施 方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物Ia的制备
100ml单颈圆底烧瓶中依次加入化合物VIa（3.30g，19mmol）、化合物VII（4.15g，9mmol)、 N-甲基吡咯烷酮20ml，启动磁力搅拌。投入无水溴化锂（0.5g，5.8mmol）和三正丁基氧化 膦（0.5g，2.3mmol），加热升温至90～95℃，保温反应11小时。反应毕，降温至30℃，加 入50ml二氯甲烷和30ml水，搅拌5分钟，过滤。滤液分层，取下层有机相，丢弃上层水相。有机相用30ml×3的水洗涤后，减压浓缩至干，残余物进行柱层析(300～400目硅胶)。得)白色固体式Ia化合物3.3g，收率为93.8%。
实施例2：化合物Ib的制备
250ml单颈圆底烧瓶中依次加入化合物VIb（25.0g，120.6mmol）、化合物VII（20.8g， 95.3mmol)、N,N-二甲基甲酰胺200ml，启动磁力搅拌。投入1.5g无水溴化锂和2.0g三正丁 基氧化膦，加热升温至80～85℃，保温反应10小时。反应毕，降温至30℃，加入500ml二 氯甲烷和300ml水，搅拌10分钟，过滤。滤液分层，取下层有机相，丢弃上层水相。有机相用300ml×3的水洗涤后，减压浓缩至干，残余物进行柱层析(200～300目硅胶)。得)白色固体 式Ib化合物36.9g(77.3mmol)，收率为91.1%，HPLC纯度99.3%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.35-3.44(m，2H)，3.71(dd，J=5.2Hz,4.8Hz,2H)，3.80(dd，J=6.0Hz,8.8Hz,1H)，3.98(dd，J=5.2Hz,4.8Hz,2H)，4.14(dd，J=4.8Hz，5.2Hz,1H)，4.20(s，2H)，4.71-4.77(m，1H)，5.04(s，2H)，7.25-7.37(m，5H)，7.39-7.44(m，2H)，7.54-7.42 (m，1H)，7.69(dd，J=5.6Hz,6.0Hz,1H).
实施例3：化合物Ic的制备
250ml单颈圆底烧瓶中依次加入化合物VIc(15.0g，84.7mmol)、化合物VII(13.2g，60.5mmol)、N–甲基吡咯烷酮150ml，启动机械搅拌。投入0.9g无水溴化锂和1.0g三正丁基氧化膦，加热升温至90～95℃，保温反应7小时。反应毕，降温至30℃，加入400ml二氯甲 烷和250ml水，搅拌10分钟，过滤。滤液分层，取下层有机相，丢弃上层水相。有机相用 100ml×3的水洗涤后，减压浓缩至干，残余物进行柱层析(200～300目硅胶)。得)白色固体式 Ic化合物22.1g(49.8mmol)，收率为92.5%，HPLC纯度98.7%。
实施例4：化合物Id的制备
2000ml单颈圆底烧瓶中加入化合物V(97.9g，0.30mmol)二氯中烷700ml，启动机械搅 拌。加入90％叔丁醇锂固体(60.6g，0.75mmol)和化合物VIIId(72.6g，0.375mmol)，10～15℃ 搅拌反应40小时。反应毕，加入100ml二氯甲烷和10%柠檬酸水溶液600g，搅拌10分钟。分层，取下层有机相，丢弃上层水相。有机相用500ml的水洗涤后，减压浓缩至干。残余物 中加入260ml乙酸乙酯和130ml正庚烷，15～20℃打浆3小时。抽滤，滤饼40℃减压烘干。 得白色固体式Id化合物97.6g，收率为86.7%，HPLC纯度99.2%。
1H NMR：
实施例5：化合物Id的制备
100ml单颈圆底烧瓶中依次加入化合物V(6.53g，20mmol)和二氯甲烷60ml启动磁力搅拌。10～15℃加入99％叔丁醇锂（2.43g，30mmol)和式VId化合物（4.40g，28mmol)。 投料完成后，升温至20～25℃，保温反应。TLC跟踪反应(展开剂乙酸乙酯：正己烷=6：1， UV=254nm下显色)，直至原料化合物V转化完全，需要30小时。反应毕，将反应料液加入 到30g柠檬酸水溶液(质量浓度10%)，搅拌5分钟。分层，取下层有机相，丢弃上层水相。 有机相用20g水洗涤后，1.0g无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物进行柱层 析(100～200目硅胶)。得白色固体式Ia化合物6.4g，收率为85.0%，HPLC纯度98.6%。
1HNMR：
实施例6：化合物Id的制备
100ml单颈圆底烧瓶中依次加入化合物V(6.53g，20mmol)和二氯甲烷60ml，启动磁力搅拌。10～15℃加入99％叔丁醇锂（2.43g30mmol)和式VId化合物(4.40g，20mmol) 投料完成后，升温至20～25℃，保温反应。TLC跟踪反应(展开剂乙酸乙酯：正己烷=6：1，UV=254nm下显色)，直至原料化合物V转化完全，需要30小时。反应毕，将反应料液加入 到30g柠檬酸水溶液(质量浓度10%)，搅拌5分钟。分层，取下层有机相，丢弃上层水相。 有机相用20g水洗涤后，1.0g无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物进行柱层 析(100～200目硅胶)。得白色固体式Ia化合物6.4g(17.0mmol)，收率为85.0%，HPLC纯度 98.6%。
实施例7：化合物II的制备
250ml三颈圆底烧瓶中依次加入化合物Ic（10.0g，25.3mmol）、20%氢氧化钾水溶液50g， 启动机械搅拌。升温至回流。TLC跟踪反应，直至原料反应完全。反应毕，用10%稀盐酸条 件体系PH=8-9。得化合物II的悬浮水溶液，直接用于下一步合成。
实施例8：化合物III的制备
向500ml单颈圆底烧瓶中依次加入2-氯噻吩-5-甲酸（12.5g，76.9mmol）、1-羟基苯并三 唑(HOBT)（10.4g，77.0mol)和200ml乙腈，启动机械搅拌。于10～15℃加入1-乙基-(3-二甲 基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（16.2g，84.5mmol）。加毕，10～15℃继续反应。TLC跟踪反应， 直至原料2-氯噻吩-5-甲酸反应完全，需60分钟。反应毕，将含有化合物III的反应混合物直 接用于下一步合成。
实施例9：利伐沙班的制备
向含有化合物III的反应混合物(实例12得到)加入三乙胺（15.6g，154.4mmol），启动机 械搅拌。于10～15℃加入化合物II（约69.6mmol）的悬浮水溶液。加料完成，升温至20～ 25℃，保温反应。TLC跟踪反应，直至原料化合物II转化完全。反应毕，加入100ml水，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用50ml水淋洗后，60～65℃减压烘干。最终得利伐沙班27.4g，收率 为90.3%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.60-3.62(dd，J=5.2Hz,4.8Hz,2H)，3.71(dd，J=5.2Hz, 4.8Hz,2H)，3.86(dd，J=6.4Hz,9.2Hz,1H)，3.97(dd，J=5.2Hz,4.8Hz,2H)，4.17-4.21(m， 1H)，4.20(s，2H)，4.81-4.88(m，1H)，7.19(d，J=4.0Hz，1H)，7.41(d，J=9.2Hz，2H)，7.56(d，J=9.2Hz，2H)，7.70(d，J=4.0Hz，1H)，9.01(dd，J=4.4Hz,5.2Hz,1H).

Claims (4)

1.一种式(I)化合物的制备方法：由下列的式(V)化合物与下列的式(VI)化合物或式(VIII)化合物在强碱叔丁醇锂作用得到所述的式(I)化合物，
其中R为异丁基；所述式(V)化合物与下列的式(VI)化合物反应温度为20～25℃；所述式(V)化合物与下列的式(VI)化合物或式(VIII)化合物反应温度为10～15℃。
2.一种式(I)化合物的制备方法：由下列的式(V)化合物与下列的式(VI)化合物在强碱叔丁醇锂作用得到所述的式(I)化合物，
其中R为异丁基；所述反应温度为20～25℃，完全转化反应时间为30h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备得到的式(I)化合物进一步在脱保护基试剂作用下制备得到具有下列式(II)结构的化合物或其酸盐形式：
所述的脱保护基试剂为酸，碱，钯碳或铂碳。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备得到的式(II)化合物或其酸盐形式进一步与下列的式(III)化合物或与式(IV)化合物的活性酯形式在碱的作用下制备得到利伐沙班，
所述活性酯形式为具有下列结构的化合物：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014MU00072A (zh) * 2014-01-08 2015-08-21 Wockhardt Ltd
CN104193737B (zh) * 2014-08-19 2016-07-06 吉林省东盟制药有限公司 一种利伐沙班杂质的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1900074B (zh) * 1999-12-24 2012-07-11 拜耳先灵制药股份公司 取代的*唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
WO2012092873A1 (zh) * 2011-01-07 2012-07-12 浙江九洲药业股份有限公司 一种合成利伐沙班的中间体及其制备方法
CN102753537A (zh) * 2010-02-10 2012-10-24 桑多斯股份公司 制备利伐沙班的方法
WO2012171343A1 (zh) * 2011-06-14 2012-12-20 浙江华海药业股份有限公司 合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法
CN102844309A (zh) * 2009-04-28 2012-12-26 阿普泰克斯药物化学公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
CN103864773A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 北京京卫信康医药科技发展有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1900074B (zh) * 1999-12-24 2012-07-11 拜耳先灵制药股份公司 取代的*唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
CN102844309A (zh) * 2009-04-28 2012-12-26 阿普泰克斯药物化学公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
CN102753537A (zh) * 2010-02-10 2012-10-24 桑多斯股份公司 制备利伐沙班的方法
WO2012092873A1 (zh) * 2011-01-07 2012-07-12 浙江九洲药业股份有限公司 一种合成利伐沙班的中间体及其制备方法
WO2012171343A1 (zh) * 2011-06-14 2012-12-20 浙江华海药业股份有限公司 合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法
CN103864773A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 北京京卫信康医药科技发展有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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利伐沙班合成路线图解;王海燕，等;《中国药物化学杂志》;20120630;第22卷(第3期);第249-256页 *

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