CN104693139B - 一种合成利伐沙班中间体的新工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氮氧杂环化学技术领域，具体为一种合成利伐沙班中间体的新工艺，上述工艺是式b化合物在碱存在下直接与式f或式f'化合物作用即可得到适合工业化生产的利伐沙班。其中R为苯基、2‑硝基苯基、2，4‑二硝基苯基或4‑氯苯基，X为卤素。

Description

一种合成利伐沙班中间体的新工艺
本申请为申请日为2011年01月07日，申请号为CN201110004455.7，发明名称为“一种合成利伐沙班中间体的新工艺”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及氮氧杂环化学技术领域。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。
关于利伐沙班的制备，目前已经开展了很多的研究工作。已有的合成路线中，每条路线在各有独到之处的同时也都存有一些缺点，目前国内外常见的合成路线主要有以下几种。
路线一：德国拜耳公司在中国获得授权的专利文献CN1262551中公布路线如下：
其中NMP为N-甲基吡咯烷酮，EDCI为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐，HOBT为1-羟基苯并三唑。
此路线中由式a化合物需要经过两步反应才能够合成式d化合物，且式1-4化合物，不好分离利用，致使收率低，且合成过程中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑和二甲氨基吡啶，致使生产成本高。
路线二：德国Christian公司申请在美国申请的专利US2007149522中报道的合成路线如下：
此路线在由式2-1化合物合成式2-2化合物时，需要使用醋酸酐和溴化氢，刺激性和腐蚀性都很严重，由式2-2化合物合成式2-3化合物时需要使用有毒试剂甲苯做为溶剂，由式2-3化合物合成利伐沙班过程中也要用到有毒物质1-甲基-2-吡咯烷和羰基二咪唑做为反应试剂，这些有毒物质必须从最终产物中除掉，直到达到各种规定的最大许可限度，这就意味着生产成本的增加。
路线三：德国拜耳公司在中国获得的授权专利CN101821260中公布的路线如下：
其中IPA为间苯二酸，DMF为二甲基甲酰胺，CDI为N,N'-羰基二咪唑，DCM为二氯甲烷。
此路线中底物4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺在间苯二甲酸作用下与2-(氯甲基)环氧乙烷在回流条件下反应生成式3-1化合物，此步反应中试剂间苯二甲酸容易与底物4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺容易成盐，使底物4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺反应不完全，由式3-1化合物生成式1-4化合物以二甲基甲酰胺为溶剂需加热回流到150℃，反应温度高。由式1-4化合物合成式e化合物也需要用到羰基二咪唑，因此此条路线在工业化时也会遇到诸多的问题。
鉴于利伐沙班良好的药物前景，因此需要开发一种原料廉价易得，反应安全性高，成本低，易于工业化的工艺路线。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术中起始原料价格昂贵，所用试剂毒害大，对设备腐蚀严重，分离纯化困难，不易工业化等缺点，提供一种新的利伐沙班中间体的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了一种具有下式b结构的化合物，
其中R为芳烃基。
所述芳烃基优选为苯基，硝基苯基，卤代苯基，烷基苯基所述硝基苯基具体可以为4-硝基苯基，3-硝基苯基，2-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，所述卤代苯基具体可以为4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-溴苯基，3-溴苯基，2-溴苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二氯苯基，2，4-二溴苯基，所述烷基苯基具体可以为4-甲基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基等。
其中所述式b化合物由下述方法制备得到，下列的式a化合物在碱存在下与下列的式g化合物作用得到所述的式b化合物，
其中R的定义与上述定义相同。
所述碱优选为碱金属碱，碱土金属碱或有机金属碱，所述碱金属碱具体可以为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述碱土金属碱具体可以为氢化钠，氢化钾或氢化钙；所述有机金属碱具体可以为甲醇钠，叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾乙醇钠或异丙醇铝。
所述式a化合物与所述碱的摩尔用量比为1：(1～5)，优选为1：(1.5～3)。
所述式a化合物与所述式g化合物的摩尔用量比为1：(1～2)。
所述反应所用溶剂优选为酮类，醚类或其任意混合物。其中酮类优选为丙酮；所述醚类优选为四氢呋喃，甲基四氢呋喃。所用溶剂用量为式a化合物的10～50倍，优选为15～20倍。
所述反应的反应温度为0～50℃，反应时间为5～30小时。
其中所述式a化合物可按德国拜耳公司在中国获得授权的专利文献CN1262551中的方法，具体操作路线如下：
其中所述式b化合物可用于制备下列的式d化合物，具体为：式b化合物在碱存在下与下列的式c或式c'化合物作用制备得到，
所述碱优选为有机金属碱或碱土金属碱，所述有机金属碱具体可以为甲醇钠，叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾乙醇钠或异丙醇铝；所述碱土金属碱具体可以为氢化钠，氢化钾或氢化钙。
所述式b化合物与所述碱的摩尔用量比1：(1～5)，优选为1：(1.5～2.5)。
所述式b化合物与所述式c或式c'化合物的摩尔用量比为1：(1～3)。
所述反应所用溶剂优选为醚类或卤代烷类，所述醚类优选为四氢呋喃，甲基四氢呋喃；所述卤代烷类优选为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷或1，1-二氯乙烷。所述溶剂用量为所述式b化合物的5～40倍，优选为10～30倍。
所述反应的反应问题为10～50℃，反应时间为10～45小时。
其中所述式b化合物可用于制备利伐沙班，具体为所述的式b化合物在碱存在下与下列的式f或式f'化合物作用制备得到，
其中X为卤素。
所述卤素优选为氯或溴。
所述碱优选为有机金属碱或碱土金属碱，所述有机金属碱具体可以为甲醇钠，叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾乙醇钠或异丙醇铝；所述碱土金属碱具体可以为氢化钠，氢化钾或氢化钙。
所述式b化合物与所述碱的摩尔用量比1：(1～5)，优选为1：(1.5～2.5)。
所述式b化合物与所述式f或式f'化合物的摩尔用量比为1：(1～3)。
所述反应所用溶剂优选为醚类或卤代烷类，所述醚类优选为四氢呋喃，甲基四氢呋喃；所述卤代烷类优选为二氯甲烷，氯仿或1，1-二氯乙烷。所述溶剂用量为所述式b化合物的10～50倍，优选为15～30倍。
所述反应的反应温度为10～60℃，优选为20～45℃；反应时间为15～48小时。
其中所述式f化合物在碳酸钠作用下于20～30℃条件下搅拌3小时可转化成式f'化合物。
其中所述式f化合物可由下述方法制备得到，下列的式2化合物在碱存在下与5-氯噻吩-2-甲酰氯作用制备得到，
其中X定义与上述定义相同。
所述碱优选为碱金属碱或有机碱，所述碱金属碱具体可以为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠；所述有机碱具体可以为三乙胺，二异丙基乙基胺，1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一烯-7(DBU)。
所述式2化合物与所述碱的摩尔用量比优选为1：(1～3)。
所述式2化合物与所述5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩尔用量比优选为1：(1～2)。
所述反应所用溶剂优选为水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂优选为醚类或芳烃类，所述醚类优选为四氢呋喃，甲基四氢呋喃；所述芳烃类优选为为苯，甲苯，氯苯或溴苯。所述水与有机溶剂的体积比为1：(1～2)。所述溶剂用量为所述式2化合物的5～20倍。
所述反应的反应温度为0～40℃，优选为10～30℃；反应时间为5～30小时。
其中所述式2化合物的制备方法，可参考沈阳药科大学于2009年8月11日递交的专利申请，公开号为CN101619061中的方法，其公布路线及反应条件如下：
其中5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备可参考印度拜耳医药保健公司(BayerHealthcare AG)申请的美国专利US2007149522实施例1中公布的方法，具体为5-氯噻吩-2-甲酸的甲苯溶液中于80℃条件下加入氯化亚砜搅拌2～3小时，浓缩即得到所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯。
本发明给出的合成利伐沙班中间体的新工艺，有益效果为：反应原料为吗啉-3-酮和4-氟硝基苯在市场上容易获得且价格低廉，本发明所提供的新中间体化合物式b化合物，可经一步反应即得到最终产品利伐沙班，有效的提高了反应收率。另外，本发明中各步骤反应中所使用试剂均为小分子碱，易于纯化。因此，本发明在制备利伐沙班方面，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式b-1化合物的制备
将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(20.0g，104mmol)加入到1000mL的三口瓶中，然后加入350mL丙酮，搅拌溶解后加入碳酸氢钠的水溶液(19.5g，195mmol)170mL；于0～5℃条件下，在30分钟间滴加氯甲酸苄酯(15.6mL，109mmol)，滴毕，于20～45℃条件下继续反应20小时，反应完毕。过滤，得浅灰色固体；用丙酮-水混合溶液重结晶，得白色粉末状4-(3-氧代吗啉基))氨基甲酸苄酯27.10g，收率79.8％。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,400Mz):δ3.70(t,J＝5.2Hz,2H),4.00(t,J＝5.2Hz,2H),4.31(s,2H),5.20(s,2H),6.99(bs,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.34-7.42(m,7H)；
13C NMR(CDCl3,Me4Si,100Mz):δ49.95,64.15,67.00,68.55,199.57,126.25,128.37,128.43,128.70,136.24,137.22,153.52,167.17.
MS(EI+)：326[M+].
实施例2：式b-2化合物的制备
按照实施例1的方法取4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(20g，104mmol)和氯甲酸-(4-氯)苄酯(22g，107mmol)同法操作，得式b-2化合物26.7g，收率为71.2％。
MS(EI+)：360[M+].
实施例3：式b-3化合物的制备
按照实施例1的方法取4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(20g，104mmol)和氯甲酸-(2-硝基)苄酯(23g，107mmol)同法操作，得式b-3化合物33.0g，收率为85.6％。
MS(EI+)：371[M+].
实施例4：式b-4化合物的制备
按照实施例1的方法取4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(20g，104mmol)和氯甲酸-(2，4-二硝基)苄酯(27g，104mmol)同法操作，得式b-4化合物37.7g，收率为87.3％。
MS(EI+)：416[M+].
实施例5：式d化合物的制备
在干燥的50mL两口瓶中加入式b-1化合物(0.98g，3mmol)和叔丁醇锂(0.43g，4.5mmol)，然后加入35mL二氯甲烷，在10-50℃下搅拌5分钟；再一次性加入(S)-1-邻苯二甲酰胺基-2-羟基-3-氯丙烷(0.79g，3.3mmol)或(S)-3-邻苯二甲酰胺基环氧丙烷(0.67g，3.3mmol)，然后升温至回流反应24小时；加入适量水淬灭，乙酸乙酯萃取，丙酮重结晶，得灰白色固体粉末1.05g，收率83.6％。
1H NMR(DMSO,Me4Si,400Mz):δ3.71(t,J＝4.8Hz,42H),3.90-4.04(m,5H),4.20-4.25(m,3H),4.92-4.99(m,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,2H),7.53(d,J＝9.2Hz,2H),7.86-7.93(m,4H)；
13C NMR(DMSO,Me4Si,100Mz):δ40.40,47.78,48.94,63.41,67.67,69.97,118.39,123.16,125.85,131.44,134.52,136.33,137.12,153.74,165.88,167.71.
实施例6：式d化合物的制备
按照实施例5的方法取式b-2化合物(3.6g，10mmol)同法操作，得到式d化合物3.67g，收率为87.1％。
实施例7：式d化合物的制备
按照实施例5的方法取式b-3化合物(3.7g，10mmol)同法操作，得到式d化合物3.71g，收率为88.0％。
实施例8：式f-1化合物的制备
10～30℃下将(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(21.9g，150mmol)加入到500mL的三口瓶中，然后加入100mL水，搅拌溶解后小心加入碳酸氢钠(12.6g，150mmol)，有大量气体产生；加毕搅拌30分钟；然后滴加上述制备的5-氯噻吩-2-甲酰氯(18.1g，100mmol)的100mL甲苯溶液，滴毕继续搅拌15小时；反应完毕加入适量水溶解体系中的盐，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压旋干溶剂，乙酸乙酯重结晶得白色固体粉末状式f-1化合物23.16g，收率为91.2％。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,400Mz):δ3.47-3.63(m,4H),3.73-7.78(m,1H),4.01-4.06(m,1H),6.49(s,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,Me4Si,100Mz):δ43.62,46.77,71.07,127.24,127.93,136.21,136.56,162.46.
实施例9：式f-2化合物的制备
按照实施例8的方法同法操作，取(S)-1-氨基-3-溴-2-丙醇盐酸盐(28.5g，150mmol)，得到式f-2化合物26.1g，收率为87.61％。
实施例10：利伐沙班的制备
在干燥的50mL两口瓶中加入式b-1化合物(0.98g，3mmol)和叔丁醇锂(0.36g，4.5mmol)，然后加入35mL二氯甲烷，在10-45℃下搅拌5分钟；再一次性加入式f-1化合物(0.84g，3.3mmol)或式f'化合物(0.72g，3.3mmol)，然后升温至50℃反应30小时；反应完毕后加入适量水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥；硅胶柱分离，淋洗剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1-1:3，得灰白色固体；再用二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体利伐沙班0.93g，收率为71.3％。
实施例11：利伐沙班的制备
按照实施例10的方法取式b-1化合物(0.98g，3mmol)和式f-2化合物(0.98g，3.3mmol)同法操作，得利伐沙班0.99g，收率为76.1％。
实施例12：利伐沙班的制备
按照实施例10的方法取式b-2化合物(1.08g，3mmol)和式f-1化合物(0.84g，3.3mmol)同法操作，得利伐沙班0.91g，收率为69.7％。
综上所述，本发明涉及一种合成利伐沙班中间体的制备方法，上述制备方法是以吗啉-3-酮和4-氟硝基苯为原料可制备得到式b化合物，式b化合物在碱存在下与式c或式c'化合物反应即可得到式d化合物，式d化合物是制备利伐沙班的常用中间体。本发明或可采用另一种制备工艺，即式b化合物在碱存在下直接与式f或式f'化合物作用即可得到适合工业化生产的利伐沙班。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，将下列式(b)化合物在碱存在下与下列的式(f)或式(f')化合物作用制备得到利伐沙班，
其中R为苯基、2,4-二硝基苯基或4-氯苯基；
其中X为卤素；其中所述碱为有机金属碱或碱土金属碱。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤素为氯或溴。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述有机金属碱为甲醇钠，叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠；所述碱土金属碱为氢化钙。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应是在10～60℃条件下进行的。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应是在20～45℃条件下进行的。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进一步包括步骤，下列的式(2)化合物在碱存在下与5-氯噻吩-2-甲酰氯作用制备得到所述的式(f)化合物，
其中X定义与权利要求1的定义相同。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中所述碱为碱金属碱或有机碱。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中所述碱金属碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠；所述有机碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一烯-7。
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