JP2019034274A - 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
そこで、アメリカ化学会グリーンケミストリー部会に所属する複数の製薬会社からなるワーキンググループは、2006年に「廃棄物の少ないアミド結合形成反応」をもっとも開発の望まれる反応に選定している(非特許文献2参照)。
例えば、酵素触媒を用いる反応が提案されている。しかし、この反応では、酵素に対する基質の適用範囲が限定的であるという問題がある。
例えば、金属触媒を用いる反応が提案されている。しかし、この反応では、150℃程度の高温を要するという問題がある。
例えば、ホウ酸、芳香族ボロン酸、又は芳香族ボリン酸を触媒として用いる反応が提案されている(非特許文献4参照)。しかし、この方法では、触媒を基質に対して10mol%程度使用し、収率が50%〜60%程度である。特に、基質の適用範囲が限定的である点、具体的には、立体的に嵩高い基を有する基質の反応には適さない点で問題がある。
また、この触媒は、アミド結合形成反応後に回収して、再利用することが難しい乃至はできない。
本発明の触媒は、下記一般式(1)で表される。
本発明の触媒は、下記一般式(1)で表される。
前記置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、電子供与性基、電子吸引性基などが挙げられる。
前記触媒は、前記一般式(1)において、R1〜R14に電子供与性基、又は電子吸引性基を有していても、アミド結合形成反応における触媒として機能する。
前記電子供与性基としては、例えば、アルキル基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換アミノ基などが挙げられる。
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ヘキシル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基などが挙げられる。
前記アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、t−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基などが挙げられる。
前記アシルオキシ基としては、例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
前記電子吸引性基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、アルキルオキシスルホニル基などが挙げられる。
前記ハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基などが挙げられる。
前記アルキルオキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
前記アリールオキシカルボニル基としては、例えば、フェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
前記アラルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
前記アシル基としては、脂肪族アシル基、芳香族アシル基などが挙げられる。
前記アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などが挙げられる。
前記アルキルオキシスルホニル基としては、例えば、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基などが挙げられる。
更に、R10及びR14のいずれかは、電子吸引性基としての下記一般式(2)で表される基であってもよいし、電子吸引性基としての下記一般式(3)で表される基であってもよい。
前記置換基としては、例えば、前記一般式(1)における置換基の説明で例示した置換基が挙げられる。
前記置換基としては、例えば、前記一般式(1)における置換基の説明で例示した置換基が挙げられる。
R21は、R1と同じ基である。
R22は、R2と同じ基である。
R23は、R3と同じ基である。
R24は、R4と同じ基である。
R25は、R5と同じ基である。
ただし、前記一般式(1B)中、R1及びR9は、それぞれ独立して、水素原子、電子供与性基、及び電子吸引性基のいずれかを表す。
加えて、本発明の前記触媒は、アミド結合形成反応において、回収及び再利用が可能である。非特許文献〔Nature Chemistry 9, 571−577 (2017)〕において報告された触媒においては、回収及び再利用が可能ではなかったことから、本発明の前記触媒がピリミジン環を有することが、係る効果に対して有効に作用しているものと推測される。
本発明の触媒の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、以下の反応スキームで例示される方法が挙げられる。より具体的な製造方法は、後述の実施例に記載されている。
本発明のアミド結合の形成方法では、カルボン酸化合物のカルボキシル基と、アミン化合物のアミノ基とを本発明の前記触媒の存在下で反応させてアミド結合を形成する。
本発明のアミド化合物の製造方法では、カルボン酸化合物と、アミン化合物とを、本発明の前記触媒の存在下で反応させてアミド化合物を得る。
従来のホウ素触媒を用いたアミド結合形成反応では、立体的に嵩高いカルボン酸化合物は基質として使用できない。
一方、本発明の前記触媒は、アミド結合形成反応に使用される従来のホウ素触媒と異なり、立体的に嵩高いカルボン酸化合物であっても、アミド結合形成反応の基質として使用することができる。
そのため、前記アミド結合の形成方法、及び前記アミド化合物の製造方法においては、前記カルボン酸化合物としては、カルボキシル基を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記カルボン酸化合物が前記多価カルボン酸化合物である場合、各カルボキシル基の反応性の違いを利用して、アミド結合形成反応を制御すればよい。
Ra−COOH ・・・一般式(A)
ただし、前記一般式(A)中、Raは、有機基を表す。
なお、本発明においては、上記N−Bocフェニルアラニンのように、保護基を有するアミノ基を有していても、カルボン酸を有する場合には、前記カルボン酸化合物に属する。
前記アミン化合物としては、アミノ基を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
Rb−NRcH ・・・一般式(B)
ただし、前記一般式(B)中、Rbは、有機基を表し、Rcは、水素原子又は有機基を表し、RbとRcとは一緒になって環構造を形成していてもよい。
前記アミン化合物が前記多価アミン化合物である場合、各アミノ基の反応性の違いを利用して、アミド結合形成反応を制御すればよい。
前記アミド化合物としては、アミド結合を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、下記一般式(C)で表される化合物が挙げられる。
Ra−CONRc−Rb ・・・一般式(C)
ただし、前記一般式(C)中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、有機基を表し、Rcは、水素原子又は有機基を表し、RbとRcとは一緒になって環構造を形成していてもよい。
<<触媒の使用量>>
前記アミド結合の形成方法、及び前記アミド化合物の製造方法において、前記触媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明の前記触媒は、従来のホウ素触媒の使用量よりも少ない使用量で反応を進行させることができる。その点で、前記触媒の使用量としては、基質(例えば、前記カルボン酸化合物)に対して、1mol%〜10mol%が好ましく、1mol%〜8mol%がより好ましく、2mol%〜7mol%が特に好ましい。
前記アミド結合の形成方法、及び前記アミド化合物の製造方法における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明の前記触媒は、高温(例えば、150℃)を要せずに反応を進行させることができる。その点で、前記反応温度としては、30℃〜120℃が好ましく、40℃〜100℃がより好ましい。
前記反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、1時間〜48時間が挙げられる。
前記カルボン酸化合物と、前記アミン化合物との使用量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、廃棄物が少ない点で、カルボン酸化合物/アミン化合物=0.9〜1.1(モル比)が好ましく、当量比がより好ましい。
<化合物(A−1)の合成>
1H NMR(400MHz, Chloroform−d) δ 8.80(s, 1H), 7.84−7.78(m, 4H), 7.59−7.45(m, 6H), 4.09(s, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.33(s, 1H), 8.54(d, J= 8.2Hz, 2H), 7.82(dd, J= 7.3, 1.4Hz, 2H), 7.77(td, J= 7.3, 0.8Hz, 2H), 7.65(ddd, J= 8.2, 7.3, 1.4Hz, 2H), 7.43(s, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.35(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.95(d, J= 7.9Hz, 2H), 8.89(s, 2H), 8.90−8.83(m, 2H), 8.53(d, J= 7.9Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.29−8.22(m, 1H), 8.03(dd, J= 7.6, 1.4Hz, 2H), 7.89(td, J= 7.6, 1.7Hz, 2H), 7.84(ddd, J= 8.5, 7.2, 1.4Hz, 4H), 7.74(dd, J= 6.9, 1.4Hz, 1H), 7.67(td, J= 7.5, 1.4Hz, 2H), 7.67−7.57(m, 4H).
<触媒〔化合物(B−3)〕の合成>
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.03(s, 1H), 8.83(d, J= 7.9Hz, 2H), 8.19(d, J= 7.9Hz, 2H), 7.78−7.70(m, 2H), 7.69−7.60(m, 2H), 7.61−7.52(m, 2H), 7.11−6.99(m, 2H), 7.00−6.86(m, 1H).
<化合物(C−1)の合成>
1H NMR(400MHz, Chloroform−d) δ 8.79(s, 1H), 7.84−7.80(m, 2H), 7.73−7.67(m, 2H), 7.50−7.46(m, 4H), 4.07(s, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.37(s, 1H), 8.52(d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.78(d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.69(t, J= 7.9Hz, 2H), 7.63(s, 2H).
1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 9.53(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.98(d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.96(d, J= 1.1Hz, 1H), 8.93(dd, J= 5.7, 3.5Hz, 1H), 8.48(d, J= 7.6Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(d, J= 2.4Hz, 1H), 7.81−7.76(m, 2H), 7.69(t, J= 7.8Hz, 1H), 7.66−7.60(m, 3H).
<N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−2−フェニルプロパンアミドの合成>
実施例1で得られた触媒(A−3)を用いて、N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−2−フェニルプロパンアミドの合成を行った。
2,4,6−トリフェニルボロキシンを触媒として用いてN−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−2−フェニルプロパンアミドの合成を試みた。
モレキュラーシーブ4A(67mg)を加え減圧下、加熱乾燥した反応容器に、2−メチル−2−フェニルプロパン酸(13.4mg、81.6μmol)及び2,4,6−トリフェニルボロキシン(1.3mg、4.16μmol)を加え、トルエン(820μL)溶液とした。4−フルオロベンジルアミン(9.28μL、81.6μmol)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて18時間撹拌した後に反応液を室温まで冷却した。蒸留水(0.5mL)を加えて撹拌し、分離した水層を酢酸エチル(1.5mL)にて4回抽出した。その後、有機層を全量合わせ、そこに飽和塩化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加えて撹拌して洗浄し、再分離した有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。反応混合物の1H−NMRを分析したところ、N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−2−フェニルプロパンアミドの生成は見られなかった。
<下記化合物の合成>
実施例1で得られた触媒(A−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。
<下記化合物の合成>
実施例1で得られた触媒(A−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。
<下記化合物の合成>
実施例1で得られた触媒(A−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。
<下記化合物の合成>
実施例1で得られた触媒(A−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。
<下記化合物の合成>
実施例1で得られた触媒(A−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。
<下記化合物の合成>
実施例1で得られた触媒(A−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。
<下記化合物の合成>
実施例1で得られた触媒(A−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。
なお、上記において「Boc」は「t−ブトキシカルボニル基」を表す。
<下記化合物の合成>
実施例1で得られた触媒(A−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。
<下記化合物の合成>
実施例2で得られた触媒(B−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。
<下記化合物の合成>
実施例3で得られた触媒(C−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。
<回収・再利用実験>
実施例1で得られた触媒(A−3)を用いて、下記化合物の合成を行った。また、複数回の下記化合物の合成反応を、触媒(A−3)を回収・再利用しながら行った。
一方、本発明者らによる非特許文献〔Nature Chemistry 9, 571−577 (2017)〕において報告した下記触媒は、溶媒溶解性を有するため、アミド化反応後に回収することが難しく、回収及び再利用ができなかった。
また、本発明の触媒は、非特許文献〔Nature Chemistry 9, 571−577 (2017)〕において報告した触媒と比べて、高価な修飾ホウ素試薬を使用せず、かつ、少ない工程での製造が可能であった。
更に、本発明の触媒は、非特許文献〔Nature Chemistry 9, 571−577 (2017)〕において報告した触媒と比べて、回収及び再利用が可能であった。
<1> 下記一般式(1)で表されることを特徴とする触媒である。
<2> 前記置換基が、電子供与性基、又は電子吸引性基である前記<1>に記載の触媒である。
<3> 下記一般式(1A)及び下記一般式(1B)のいずれかで表される前記<1>から<2>のいずれかに記載の触媒である。
ただし、前記一般式(1B)中、R1及びR9は、それぞれ独立して、水素原子、電子供与性基、及び電子吸引性基のいずれかを表す。
<4> カルボン酸化合物のカルボキシル基と、アミン化合物のアミノ基とを前記<1>から<3>のいずれかに記載の触媒の存在下で反応させてアミド結合を形成することを特徴とするアミド結合の形成方法である。
<5> カルボン酸化合物と、アミン化合物とを、前記<1>から<3>のいずれかに記載の触媒の存在下で反応させてアミド化合物を得ることを特徴とするアミド化合物の製造方法である。
Claims (5)
- 下記一般式(1)で表されることを特徴とする触媒。
- 前記置換基が、電子供与性基、又は電子吸引性基である請求項1に記載の触媒。
- 下記一般式(1A)及び下記一般式(1B)のいずれかで表される請求項1から2のいずれかに記載の触媒。
ただし、前記一般式(1B)中、R1及びR9は、それぞれ独立して、水素原子、電子供与性基、及び電子吸引性基のいずれかを表す。 - カルボン酸化合物のカルボキシル基と、アミン化合物のアミノ基とを請求項1から3のいずれかに記載の触媒の存在下で反応させてアミド結合を形成することを特徴とするアミド結合の形成方法。
- カルボン酸化合物と、アミン化合物とを、請求項1から3のいずれかに記載の触媒の存在下で反応させてアミド化合物を得ることを特徴とするアミド化合物の製造方法。
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