CN110997139B - 催化剂、酰胺键的形成方法和酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

下述通式(1)所表示的催化剂。其中，在上述通式(1)中，R1～R14分别独立地表示氢原子和取代基中的任一种。

Description

催化剂、酰胺键的形成方法和酰胺化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种新型催化剂、以及使用了该催化剂的酰胺键的形成方法和使用了该催化剂的酰胺化合物的制备方法。
背景技术
酰胺键除了是蛋白质等生物高分子或尼龙等合成高分子的基本构成单元以外，还包含在25％的合成药物中。因此，酰胺键形成反应在产业上的有用性非常高(参照非专利文献1)。
酰胺键形成反应通常是使用化学计量上的活化剂来实施。因此，会生成所期望的酰胺，但另一方面存在着副生成大量的废弃物的问题。
于是，由隶属于美国化学会绿色化学部会的多个制药公司构成的事务委员会在2006年选定“废弃物少的酰胺键形成反应”作为最希望研发的反应(参照非专利文献2)。
于是，近年来对催化剂的酰胺键形成反应进行研究、提案(参照非专利文献3)。
例如，提出了使用酶催化剂的反应。然而，在该反应中，存在着底物相对于酶的应用范围有限的问题。
例如，提出了使用金属催化剂的反应。然而，在该反应中存在着需要150℃左右的高温的问题。
例如，提出了使用硼酸(boric acid)、芳族硼酸(boronic acids)或芳族硼酸(borinic acids)作为催化剂的反应(参照非专利文献4)。然而，在该方法中，相对于底物要使用10mol％左右的催化剂，收率为50％～60％左右。特别是，在底物的应用范围有限定方面上存在问题，具体而言，是在不适合于具有体积大的基团的底物的反应方面存在问题。
作为可用于酰胺键形成反应、在使用的反应中不需要高温、并且底物的应用范围广的催化剂，本发明人提出了下述结构式所表示的催化剂(参照非专利文献5)。
[化学式1]
Figure BDA0002384524940000021
该催化剂虽然是可用于酰胺键形成反应、在使用的反应中不需要高温、并且底物的应用范围广的催化剂，但在催化剂的合成中需要高价的修饰硼试剂，并且需要通过多个阶段进行合成，存在改良的空间。
另外，该催化剂在酰胺键形成反应后难以或者无法进行回收及再利用。
因此，现状是正在寻求一种可用于酰胺键形成反应、在使用的反应中不需要高温、并且底物的应用范围广、而且通过较少的步骤即可合成、能够廉价地进行制备、并且能够回收和再利用的催化剂。
现有技术文献
专利文献
非专利文献1：J.Med.Chem.,2011,54,3451；
非专利文献2：Green Chem.,2007,5,411；
非专利文献3：Chem.Soc.Rev.,2014,43,2714；
非专利文献4：J.Org.Chem.,2012,77,8386；
非专利文献5：Nature Chemistry 9,571－577(2017)。
发明内容
技术问题
本发明以解决上述现有的各种问题、达到以下目的为课题。即，本发明的目的在于：提供一种可用于酰胺键形成反应、在使用的反应中不需要高温、并且底物的应用范围广、而且通过较少的步骤即可合成、能够廉价地进行制备、并且能够回收和再利用的催化剂；以及提供使用了该催化剂的酰胺键的形成方法和使用了该催化剂的酰胺化合物的制备方法。
解决问题的方案
用于解决上述课题的手段如下。即，
本发明的催化剂用下述通式(1)表示。
[化学式2]
Figure BDA0002384524940000031
其中，在上述通式(1)中，R1～R14分别独立地表示氢原子和取代基的任一种。
本发明的酰胺键的形成方法的特征在于：使羧酸化合物的羧基与胺化合物的氨基在本发明的上述催化剂的存在下进行反应而形成酰胺键。
本发明的酰胺化合物的制备方法的特征在于：使羧酸化合物与胺化合物在本发明的上述催化剂的存在下进行反应而得到酰胺化合物。
发明效果
根据本发明，可以解决上述现有的各种问题，达到上述目的，可以提供一种可用于酰胺键形成反应、在使用的反应中不需要高温、并且底物的应用范围广、而且通过较少的步骤即可合成、能够廉价地进行制备、并且能够回收和再利用的催化剂，以及可以提供使用了该催化剂的酰胺键的形成方法和使用了该催化剂的酰胺化合物的制备方法。
具体实施方式
(催化剂)
本发明的催化剂用下述通式(1)表示。
[化学式3]
Figure BDA0002384524940000041
其中，在上述通式(1)中，R1～R14分别独立地表示氢原子和取代基的任一种。
＜取代基＞
作为上述取代基，没有特别限定，可以根据目的而适当选择，例如可以列举：供电子性基团、吸电子性基团等。
在上述通式(1)中，即使R1～R14中具有供电子性基团或吸电子性基团，上述催化剂也会起到酰胺键形成反应中的催化剂的作用。
＜＜供电子性基团＞＞
作为上述供电子性基团，例如可以列举：烷基、羟基、巯基、烷氧基、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷硫基、氨基、单取代或二取代的氨基等。
作为上述烷基，优选碳原子数为1～20的烷基，更优选碳原子数为1～12的烷基，特别优选碳原子数为1～6的烷基。
作为上述烷基，例如可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基等。
作为上述烷氧基，优选碳原子数为1～20的烷氧基，更优选碳原子数为1～12的烷氧基，特别优选碳原子数为1～6的烷氧基。
作为上述烷氧基，例如可以列举：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、癸氧基、十二烷基氧基、十四烷基氧基、十八烷基氧基等。
作为上述酰氧基，优选碳原子数为1～20的酰氧基，更优选碳原子数为1～12的酰氧基，特别优选碳原子数为1～6的酰氧基。
作为上述酰氧基，例如可以列举：甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基等。
作为上述磺酰氧基，例如可以列举：苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
作为上述烷氧基羰氧基，优选碳原子数为2～21的烷氧基羰氧基，更优选碳原子数为2～13的烷氧基羰氧基，特别优选碳原子数为2～7的烷氧基羰氧基。
作为上述芳氧基羰氧基，例如可以列举：苯氧基羰氧基等。
作为上述烷硫基，优选碳原子数为1～20的烷硫基，更优选碳原子数为1～12的烷硫基，特别优选碳原子数为1～6的烷硫基。
作为上述单取代或二取代的氨基，可以列举：单烷基氨基或二烷基氨基、酰基氨基、磺酰基氨基等。
＜＜吸电子性基团＞＞
作为上述吸电子性基团，例如可以列举：卤原子、卤代烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧羰基、酰基、氰基、硝基、磺基、烷氧基磺酰基等。
作为上述卤原子，例如可以列举：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
作为上述卤代烷基，优选碳原子数为1～20的卤代烷基，更优选碳原子数为1～12的卤代烷基，特别优选碳原子数为1～6的卤代烷基。
作为上述卤代烷基，例如可以列举：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基等。
作为上述芳基，例如可以列举：苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。
作为上述烷氧羰基，优选碳原子数为1～20的烷氧羰基，更优选碳原子数为1～12的烷氧羰基，特别优选碳原子数为1～6的烷氧羰基。
作为上述烷氧羰基，例如可以列举：甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、己氧羰基等。
作为上述芳氧羰基，优选碳原子数为6～20的芳氧羰基。
作为上述芳氧羰基，例如可以列举：苯氧羰基、萘氧羰基等。
作为上述芳烷氧羰基，优选碳原子数为7～21的芳烷氧羰基。
作为上述芳烷氧羰基，例如可以列举：苄氧羰基等。
作为上述酰基，优选碳原子数为1～20的酰基，更优选碳原子数为1～12的酰基，特别优选碳原子数为1～6的酰基。
作为上述酰基，可以列举：脂肪族酰基、芳族酰基等。
作为上述酰基，例如可以列举：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、苯甲酰基、萘酰基等。
作为上述烷氧基磺酰基，优选碳原子数为1～20的烷氧基磺酰基，更优选碳原子数为1～12的烷氧基磺酰基，特别优选碳原子数为1～6的烷氧基磺酰基。
作为上述烷氧基磺酰基，例如可以列举：甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等。
－R10和R14－
而且，R10和R14的任一者可以是作为吸电子性基团的下述通式(2)所表示的基团，也可以是作为吸电子性基团的下述通式(3)所表示的基团。
[化学式4]
Figure BDA0002384524940000061
其中，上述通式(2)中，R21～R25分别独立地表示氢原子和取代基的任一种。
作为上述取代基，例如可以列举：在上述通式(1)的取代基的说明中例示的取代基。
[化学式5]
Figure BDA0002384524940000062
其中，在上述通式(3)中，R21～R25和R31～R35分别独立地表示氢原子和取代基的任一种。
作为上述取代基，例如可以列举：在上述通式(1)的取代基的说明中例示的取代基。
例如，R21～R25可以列举以下的基团。
R21是与R1相同的基团。
R22是与R2相同的基团。
R23是与R3相同的基团。
R24是与R4相同的基团。
R25是与R5相同的基团。
作为上述通式(1)所表示的催化剂，例如优选下述通式(1A)所表示的催化剂、下述通式(1B)所表示的催化剂。
[化学式6]
Figure BDA0002384524940000071
其中，在上述通式(1A)中，R1、R9、R10和R21分别独立地表示氢原子、供电子性基团和吸电子性基团的任一种。R1、R9、R10和R21优选为相同的基团。
其中，在上述通式(1B)中，R1和R9分别独立地表示氢原子、供电子性基团和吸电子性基团的任一种。
作为上述通式(1)所表示的催化剂，例如可以列举：下述结构式(1A)所表示的催化剂、下述结构式(1B)所表示的催化剂等。当然，本发明的催化剂并不限于下述结构式。
[化学式7]
Figure BDA0002384524940000072
[化学式8]
Figure BDA0002384524940000081
[化学式9]
Figure BDA0002384524940000082
本发明的上述催化剂可用于酰胺键形成反应，在使用的反应中不需要高温，并且底物的应用范围广。
而且，本发明的上述催化剂在酰胺键形成反应中能够回收和再利用。非专利文献[Nature Chemistry 9,571－577(2017)]中报道的催化剂无法回收和再利用，由此推测：本发明的上述催化剂具有嘧啶环是对所涉及的效果有效地发挥作用的因素。
＜催化剂的制备方法＞
作为本发明的催化剂的制备方法，没有特别限定，可以根据目的而适当选择，例如可以列举：通过以下的反应图解例示的方法。更具体的制备方法记载在后述的实施例中。
[化学式10]
Figure BDA0002384524940000091
[化学式11]
Figure BDA0002384524940000092
此外，如上述图解所示，本发明的上述催化剂没有使用非专利文献[NatureChemistry 9,571－577(2017)]中在制备下述结构式的催化剂时使用的高价的修饰硼试剂，并且，能够通过较下述结构式的催化剂少的步骤来制备。
[化学式12]
Figure BDA0002384524940000093
(酰胺键的形成方法、酰胺化合物的制备方法)
在本发明的酰胺键的形成方法中，使羧酸化合物的羧基与胺化合物的氨基在本发明的上述催化剂的存在下进行反应而形成酰胺键。
在本发明的酰胺化合物的制备方法中，使羧酸化合物与胺化合物在本发明的上述催化剂的存在下进行反应而得到酰胺化合物。
＜羧酸化合物＞
在使用现有的硼催化剂的酰胺键形成反应中，立体体积大的羧酸化合物无法用作底物。
另一方面，本发明的上述催化剂不同于酰胺键形成反应中使用的现有的硼催化剂，即使是立体体积大的羧酸化合物，也可用作酰胺键形成反应的底物。
因此，在上述酰胺键的形成方法和上述酰胺化合物的制备方法中，作为上述羧酸化合物，只要是具有羧基的化合物，则没有特别限定，可以根据目的而适当选择。
上述羧酸化合物可以是一元羧酸化合物，也可以是多元羧酸化合物。上述一元羧酸化合物是指分子中具有1个羧基的化合物。上述多元羧酸化合物是指分子中具有2个以上的羧基的化合物。
在上述羧酸化合物为上述多元羧酸化合物的情况下，只要利用各羧基的反应性的不同来控制酰胺键形成反应即可。
作为上述羧酸化合物，例如可以列举：下述通式(A)所表示的化合物。
Ra－COOH···通式(A)
其中，在上述通式(A)中，Ra表示有机基团。
作为上述羧酸化合物的分子量，没有特别限定，可以根据目的而适当选择，但分子量优选1,000以下，分子量更优选500以下。
以下，例示上述羧酸化合物的具体例子。当然，本发明中的上述羧酸化合物并不限于以下的具体例子。
[化学式13]
Figure BDA0002384524940000111
上述结构式中，“Boc”表示“叔丁氧羰基”。
此外，在本发明中，即使像上述N－Boc苯丙氨酸那样具有具保护基的氨基，但在具有羧酸的情况下也属于上述羧酸化合物。
＜胺化合物＞
作为上述胺化合物，只要是具有氨基的化合物，则没有特别限定，可以根据目的而适当选择。
作为上述胺化合物，例如可以列举：下述通式(B)所表示的化合物。
Rb－NRcH···通式(B)
其中，在上述通式(B)中，Rb表示有机基团，Rc表示氢原子或有机基团，Rb和Rc可以一起形成环结构。
作为上述胺化合物的分子量，没有特别限定，可以根据目的而适当选择，但分子量优选1,000以下，分子量更优选500以下。
上述胺化合物可以是单胺化合物，也可以是多元胺化合物。上述胺化合物是指分子中具有1个氨基的化合物。上述多元胺化合物是指分子中具有2个以上的氨基的化合物。
在上述胺化合物为上述多元胺化合物的情况下，只要利用各氨基的反应性的不同来控制酰胺键形成反应即可。
上述胺化合物中的氨基可以是伯氨基，也可以是仲氨基。
以下，例示上述胺化合物的具体例子。当然，本发明中的上述胺化合物并不限于以下的具体例子。
[化学式14]
Figure BDA0002384524940000121
＜酰胺化合物＞
作为上述酰胺化合物，只要是具有酰胺键的化合物，则没有特别限定，可以根据目的而适当选择，例如可以列举：下述通式(C)所表示的化合物。
Ra－CONRc－Rb···通式(C)
其中，在上述通式(C)中，Ra和Rb分别独立地表示有机基团，Rc表示氢原子或有机基团，Rb和Rc可以一起形成环结构。
＜反应条件＞
＜＜催化剂的使用量＞＞
在上述酰胺键的形成方法和上述酰胺化合物的制备方法中，作为上述催化剂的使用量，没有特别限定，可以根据目的而适当选择，本发明的上述催化剂能够以较现有的硼催化剂的使用量少的使用量使反应进行。在这方面，作为上述催化剂的使用量，相对于底物(例如上述羧酸化合物)优选1mol％～10mol％，更优选1mol％～8mol％，特别优选2mol％～7mol％。
＜＜反应温度、反应时间＞＞
作为上述酰胺键的形成方法和上述酰胺化合物的制备方法中的反应温度，没有特别限定，可以根据目的而适当选择，本发明的上述催化剂无需高温(例如150℃)即可使反应进行。在这方面，作为上述反应温度，优选30℃～120℃，更优选40℃～100℃。
作为上述反应时间，没有特别限定，可以根据目的而适当选择，例如可以列举：1小时～48小时。
＜＜其他条件＞＞
作为上述羧酸化合物与上述胺化合物的使用量比，没有特别限定，可以根据目的而适当选择，在废弃物少的方面，优选羧酸化合物/胺化合物＝0.9～1.1(摩尔比)，更优选当量比。
上述酰胺键的形成方法和上述酰胺化合物的制备方法中的反应优选在有机溶剂的存在下进行。作为上述有机溶剂，例如可以列举：苯、甲苯、二甲苯等。
上述酰胺键的形成方法和上述酰胺化合物的制备方法中的反应优选在惰性环境下进行。作为上述惰性环境，例如可以列举：氮环境、氩环境等。
实施例
以下，列举本发明的实施例以具体说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。
(实施例1)
＜化合物(A－1)的合成＞
[化学式15]
Figure BDA0002384524940000131
在反应容器中加入5.0g 5－氨基－4,6－二氯嘧啶(1eq，30.49mmol)、8.2g苯基硼酸(2.2eq)、0.70g四(三苯基膦)钯(0)(0.02eq，0.61mmol)和16.9g碳酸钾(4eq，121.96mmol)，再加入150mL 1,4－二恶烷/水混合溶液(5：1)，在氩环境中、于80℃下在封管中搅拌16小时。冷却至室温后，加入100mL蒸馏水和100mL醋酸乙酯，进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。分离有机层、水层，将水层用100mL醋酸乙酯萃取2次。将有机层的总量合并，加入无水硫酸钠进行脱水，对过滤后的滤液进行减压浓缩。使用乙醇重结晶，以收率90.1％得到了6.8g(27.50mmol)为灰白色固体的上述化合物(A－1)。
所得化合物(A－1)的1H NMR测定结果如下。
1H NMR(400MHz，氯仿－d)δ8.80(s，1H)，7.84－7.78(m，4H)，7.59－7.45(m，6H)，4.09(s，2H)。
＜化合物(A－2)的合成＞
[化学式16]
Figure BDA0002384524940000141
在已加热干燥的反应容器中加入4.0g上述化合物(A－1)(1eq，16.17mmol)、4.5mL三乙胺(2eq，32.35mmol)和32mL二氯甲烷，在氩环境下加入97mL三溴化硼的1M的二氯甲烷溶液(6eq，97.00mmol)，在室温下搅拌16小时。慢慢地加入41.5mL碳酸钾水溶液(50％w/v)进行搅拌(产生的氢溴酸气体通过2当量的氢氧化钠水溶液后废弃)。过滤含有橙色固体和白色固体的悬浊液后，在固体成分中加入100mL四氢呋喃进行搅拌，选择性地使橙色固体溶解。滤出不溶性成分，将滤液减压浓缩后，在残余物中加入25mL氯仿，搅拌10分钟，过滤收集橙色固体并进行干燥，以收率27.7％得到了2.63g(4.48mmol)为橙色固体的上述化合物(A－2)。
所得化合物(A－2)的1H NMR测定结果如下。
1H NMR(400MHz，DMSO－d 6)δ9.33(s，1H)，8.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(dd，J＝7.3，1.4Hz，2H)，7.77(td，J＝7.3，0.8Hz，2H)，7.65(ddd，J＝8.2,7.3，1.4Hz，2H)，7.43(s，2H)。
＜催化剂[化合物(A－3)]的合成＞
[化学式17]
Figure BDA0002384524940000151
将0.5g上述化合物(A－2)(1eq，0.85mmol)溶解于8.5mL四氢呋喃中，加入1.74mL氢氧化锂水溶液(2.45M，5eq)，在室温下搅拌0.5小时。分离有机层后，加入无水硫酸钠进行脱水，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在残余物中依次加入5mL醋酸乙酯、5mL水，搅拌10分钟，从所得的悬浊液中滤出固体，以收率72.9％得到了0.18g(0.31mmol)为橙色固体的上述化合物(A－3)。
所得化合物(A－3)的1H NMR测定结果如下。
1H NMR(400MHz，DMSO－d 6)δ9.35(s，1H)，9.23(s，1H)，8.95(d，J＝7.9Hz，2H)，8.89(s，2H)，8.90－8.83(m，2H)，8.53(d，J＝7.9Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.29－8.22(m，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.4Hz，2H)，7.89(td，J＝7.6，1.7Hz，2H)，7.84(ddd，J＝8.5，7.2，1.4Hz，4H)，7.74(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H)，7.67(td，J＝7.5，1.4Hz，2H)，7.67－7.57(m，4H)。
(实施例2)
＜催化剂[化合物(B－3)]的合成＞
[化学式18]
Figure BDA0002384524940000152
将0.25g上述化合物(A－2)(1eq，0.43mmol)和0.26g苯基硼酸(5eq，2.13mmol)溶解于8.5mL四氢呋喃中，加入1.74mL氢氧化锂水溶液(2.45M，5eq)，在室温下搅拌0.5小时。分离有机层后，加入无水硫酸钠进行脱水，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在残余物中加入5mL醋酸乙酯，搅拌10分钟，从所得的悬浊液中滤出固体，以收率67.1％得到了0.11g(0.29mmol)为橙色固体的上述化合物(B－3)。
所得化合物(B－3)的1H NMR测定结果如下。
1H NMR(400MHz，DMSO－d 6)δ9.03(s，1H)，8.83(d，J＝7.9Hz，2H)，8.19(d，J＝7.9Hz，2H)，7.78－7.70(m，2H)，7.69－7.60(m，2H)，7.61－7.52(m，2H)，7.11－6.99(m，2H)，7.00－6.86(m，1H)。
(实施例3)
＜化合物(C－1)的合成＞
[化学式19]
Figure BDA0002384524940000161
在反应容器中加入0.95g 5－氨基－4,6－二氯嘧啶(1eq，5.81mmol)、2.0g 3－氯苯基硼酸(2.2eq，12.79mmol)、0.13g四(三苯基膦)钯(0)(0.02eq，0.12mmol)和3.2g碳酸钾(4eq，23.25mmol)，加入30mL1,4－二恶烷/水混合溶液(5：1)，在氩环境下于80℃在封管中搅拌16小时。冷却至室温后，加入20mL蒸馏水和20mL醋酸乙酯，进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。分离有机层、水层，将水层用20mL醋酸乙酯萃取2次。将有机层的总量合并，加入无水硫酸钠进行脱水，对过滤后的滤液进行减压浓缩。使用乙醇重结晶，以收率56.0％得到了1.0g(3.26mmol)为灰白色固体的上述化合物(C－1)。
所得化合物(C－1)的1H NMR测定结果如下。
1H NMR(400MHz，氯仿－d)δ8.79(s，1H)，7.84－7.80(m，2H)，7.73－7.67(m，2H)，7.50－7.46(m，4H)，4.07(s，2H)。
＜化合物(C－2)的合成＞
[化学式20]
Figure BDA0002384524940000162
在已加热干燥的反应容器中加入0.5g上述化合物(C－1)(1eq，1.58mmol)、0.44mL三乙胺(2eq，3.16mmol)和3.2mL二氯甲烷，在氩环境下加入9.4mL三溴化硼的1M的二氯甲烷溶液(6eq，9.49mmol)，在室温下搅拌16小时。慢慢地加入4.0mL碳酸钾水溶液(50％w/v)进行搅拌(产生的氢溴酸气体通过2当量氢氧化钠水溶液后废弃)。过滤含有橙色固体和白色固体的悬浊液后，在固体成分中加入15mL四氢呋喃进行搅拌，选择性地使橙色固体溶解、过滤，将滤液减压浓缩。在残余物中加入5mL氯仿，搅拌10分钟后，滤出不溶性成分，将滤液浓缩、减压干燥，以收率8.2％得到了0.086g(0.13mmol)为橙色固体的上述化合物(C－2)。
所得化合物(C－2)的1H NMR测定结果如下。
1H NMR(400MHz，DMSO－d 6)δ9.37(s，1H)，8.52(d，J＝7.9Hz，2H)，7.78(d，J＝7.9Hz，2H)，7.69(t，J＝7.9Hz，2H)，7.63(s，2H)。
＜催化剂[化合物(C－3)]的合成＞
[化学式21]
Figure BDA0002384524940000171
将0.085g上述化合物(C－2)(1eq，0.13mmol)溶解于1.3mL四氢呋喃中，加入0.53mL氢氧化锂水溶液(2.45M，5eq)，在室温下搅拌0.5小时。分离有机层后，加入无水硫酸钠进行脱水，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在残余物中依次加入5mL醋酸乙酯、5mL水，搅拌10分钟，从所得的悬浊液中滤出固体，以收率21.4％得到了0.020g(0.028mmol)为橙色固体的上述化合物(C－3)。
所得化合物(C－3)的1H NMR测定结果如下。
1H NMR(400MHz，DMSO－d 6)δ9.53(s，1H)，9.22(s，1H)，8.99(s，1H)，8.98(d，J＝1.1Hz，1H)，8.96(d，J＝1.1Hz，1H)，8.93(dd，J＝5.7，3.5Hz，1H)，8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81－7.76(m，2H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.66－7.60(m，3H)。
(实施例4)
＜N－(4－氟苄基)－2－甲基－2－苯基丙烷酰胺的合成＞
使用实施例1中得到的催化剂(A－3)，进行了N－(4－氟苄基)－2－甲基－2－苯基丙烷酰胺的合成。
[化学式22]
Figure BDA0002384524940000172
在反应容器中依次加入49.3mg 2－甲基－2－苯基丙酸(1eq，0.30mmol)、8.7mg催化剂(A－3)(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入34.3μL 4－氟苄胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以超过95％的收率得到了上述化合物。
(比较例1)
使用2,4,6－三苯基环三硼氧烷作为催化剂，尝试了N－(4－氟苄基)－2－甲基－2－苯基丙烷酰胺的合成。
加入67mg分子筛4A，在减压下向已加热干燥的反应容器中加入13.4mg 2－甲基－2－苯基丙酸(81.6μmol)和1.3mg 2,4,6－三苯基环三硼氧烷(4.16μmol)，制成820μL甲苯溶液。在室温下加入9.28μL 4－氟苄胺(81.6μmol)，在氩环境下于80℃搅拌18小时后，将反应液冷却至室温。加入0.5mL蒸馏水进行搅拌，所分离的水层用1.5mL醋酸乙酯萃取4次。之后，将有机层的总量合并，向其中加入1.5mL饱和氯化钠水溶液，进行搅拌、清洗，向再分离的有机层中加入无水硫酸钠进行脱水，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，未见N－(4－氟苄基)－2－甲基－2－苯基丙烷酰胺的生成。
(实施例5)
＜下述化合物的合成＞
使用实施例1中得到的催化剂(A－3)，进行了下述化合物的合成。
[化学式23]
Figure BDA0002384524940000181
在反应容器中依次加入49.3mg 2－甲基－2－苯基丙酸(1eq，0.30mmol)、8.7mg催化剂(A－3)(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入25.9μL环丙基甲胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以收率69％得到了上述化合物。
(实施例6)
＜下述化合物的合成＞
使用实施例1中得到的催化剂(A－3)，进行了下述化合物的合成。
[化学式24]
Figure BDA0002384524940000191
在反应容器中依次加入49.3mg 2－甲基－2－苯基丙酸(1eq，0.30mmol)、8.7mg催化剂(A－3)(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入36.9mg对氨基苯甲醚(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌14小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以收率47％得到了上述化合物。
(实施例7)
＜下述化合物的合成＞
使用实施例1中得到的催化剂(A－3)，进行了下述化合物的合成。
[化学式25]
Figure BDA0002384524940000192
在反应容器中依次加入12.7μL庚酸(1eq，0.10mmol)、2.9mg催化剂(A－3)(0.05eq，0.005mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入11.4μL 4－氟苄胺(1eq，0.10mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(0.6g)后回流到反应液中)下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以超过95％的收率得到了上述化合物。
(实施例8)
＜下述化合物的合成＞
使用实施例1中得到的催化剂(A－3)，进行了下述化合物的合成。
[化学式26]
Figure BDA0002384524940000193
在反应容器中依次加入42.7mg 3－甲基－2－噻吩甲酸(1eq，0.30mmol)、8.7mg催化剂(A－3)(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入34.3μL 4－氟苄胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌14小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以收率66％得到了上述化合物。
(实施例9)
＜下述化合物的合成＞
使用实施例1中得到的催化剂(A－3)，进行了下述化合物的合成。
[化学式27]
Figure BDA0002384524940000201
在反应容器中依次加入30.3μL惕各酸(1eq，0.30mmol)、8.7mg催化剂(A－3)(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入34.3μL 4－氟苄胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌14小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以超过95％的收率得到了上述化合物。
(实施例10)
＜下述化合物的合成＞
使用实施例1中得到的催化剂(A－3)，进行了下述化合物的合成。
[化学式28]
Figure BDA0002384524940000202
在反应容器中依次加入44.4mg肉桂酸(1eq，0.30mmol)、8.7mg催化剂(化合物A－3)(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入32.8μL苄胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以超过95％的收率得到了上述化合物。
(实施例11)
＜下述化合物的合成＞
使用实施例1中得到的催化剂(A－3)，进行了下述化合物的合成。
[化学式29]
Figure BDA0002384524940000211
在反应容器中依次加入79.6mg N－Boc苯丙氨酸(1eq，0.30mmol)、8.7mg催化剂(A－3)(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入30.5μL 4－甲氧基苄胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以超过95％的收率得到了上述化合物。
此外，上述中“Boc”表示“叔丁氧羰基”。
(实施例12)
＜下述化合物的合成＞
使用实施例1中得到的催化剂(A－3)，进行了下述化合物的合成。
[化学式30]
Figure BDA0002384524940000212
在反应容器中依次加入49.3mg 2－甲基－2－苯基丙酸(1eq，0.30mmol)、8.7mg催化剂(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入27.7μL 4－氨基－1－丁醇(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以收率93％得到了上述化合物。
(实施例13)
＜下述化合物的合成＞
使用实施例2中得到的催化剂(B－3)，进行了下述化合物的合成。
[化学式31]
Figure BDA0002384524940000213
在反应容器中依次加入49.3mg 2－甲基－2－苯基丙酸(1eq，0.30mmol)、5.8mg催化剂(B－3)(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入34.3μL 4－氟苄胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以收率32％得到了上述化合物。
(实施例14)
＜下述化合物的合成＞
使用实施例3中得到的催化剂(C－3)，进行了下述化合物的合成。
[化学式32]
Figure BDA0002384524940000221
在反应容器中依次加入49.3mg 2－甲基－2－苯基丙酸(1eq，0.30mmol)、10.7mg催化剂(C－3)(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入34.3μL 4－氟苄胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以收率25％得到了上述化合物。
(实施例15)
＜回收、再利用实验＞
使用实施例1中得到的催化剂(A－3)，进行了下述化合物的合成。另外，一边回收、再利用催化剂(A－3)，一边多次进行下述化合物的合成反应。
[化学式33]
Figure BDA0002384524940000222
/>
在反应容器中依次加入49.3mg 2－甲基－2－苯基丙酸(1eq，0.30mmol)、8.7mg催化剂(A－3)(0.05eq，0.015mmol)和5mL氟苯，制成悬浊液。在室温下加入34.3μL 4－氟苄胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(1.8g)后回流到反应液中)下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以超过95％的收率得到了上述化合物。
使用过滤收集的4.6mg(0.008mmol)不溶成分作为催化剂，依次加入26.3mg 2－甲基－2－苯基丙酸(1eq，0.16mmol)、5mL氟苯和18.3μL 4－氟苄胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(0.94g)后回流到反应液中)下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。分析反应混合物的1H－NMR时，以收率85％得到了上述化合物。
进一步使用过滤收集的1.4mg(0.0024mmol)不溶成分作为催化剂，同样地依次加入7.9mg 2－甲基－2－苯基丙酸(1eq，0.048mmol)、5mL氟苯和5.5μL 4－氟苄胺(1eq，0.30mmol)，在氩环境中、在加热回流条件(已冷却的水分共沸液通过小丸状(8－12目)分子筛层(0.94g)后回流到反应液中)下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入5mL醋酸乙酯，滤出不溶成分，对过滤后的滤液进行减压浓缩。在分析反应混合物的1H－NMR时，以超过95％的收率得到了上述化合物。
由上述实施例15的结果可以确认：本发明的催化剂能够容易地回收，并且可以再利用。这是由于，本发明的催化剂的溶剂溶解性非常低，并且反应后也维持其结构。此外，推测在本发明的催化剂中具有嘧啶环是对所涉及的效果有效地发挥作用的因素。
另一方面，本发明人在非专利文献[Nature Chemistry 9，571－577(2017)]中报道的下述催化剂因具有溶剂溶解性，故在酰胺化反应后难以回收，无法进行回收和再利用。
[化学式34]
Figure BDA0002384524940000231
由以上结果可以确认：本发明的催化剂可以在由各种羧酸化合物和各种胺化合物合成酰胺化合物的反应中使用。特别是，即使在使用了像N－Boc苯丙氨酸这样的立体体积大的羧酸化合物的情况下也可进行酰胺键形成反应，这是本发明的催化剂的优异点之一，在使用了现有的硼催化剂的酰胺键形成反应中是看不到的。
另外，与非专利文献[Nature Chemistry 9，571－577(2017)]中报道的催化剂相比，本发明的催化剂无需使用高价的修饰硼试剂，并且，通过较少的步骤即可制备。
而且，与非专利文献[Nature Chemistry 9，571－577(2017)]中报道的催化剂相比，本发明的催化剂能够回收和再利用。
产业实用性
本发明的催化剂可适合用于酰胺键形成反应。
本发明的方案例如如下所述。
＜1＞一种催化剂，其特征在于，用下述通式(1)表示。
[化学式35]
Figure BDA0002384524940000241
其中，在上述通式(1)中，R1～R14分别独立地表示氢原子和取代基中的任一种。
＜2＞上述＜1＞所述的催化剂，其中，上述取代基为供电子性基团或吸电子性基团。
＜3＞上述＜1＞～＜2＞中任一项所述的催化剂，该催化剂用下述通式(1A)和下述通式(1B)中的任一个表示。
[化学式36]
Figure BDA0002384524940000242
其中，在上述通式(1A)中，R1、R9、R10和R21分别独立地表示氢原子、供电子性基团和吸电子性基团中的任一种。
其中，在上述通式(1B)中，R1和R9分别独立地表示氢原子、供电子性基团和吸电子性基团中的任一种。
＜4＞酰胺键的形成方法，其特征在于：使羧酸化合物的羧基与胺化合物的氨基在上述＜1＞～＜3＞中任一项所述的催化剂的存在下进行反应而形成酰胺键。
＜5＞酰胺化合物的制备方法，其特征在于：使羧酸化合物与胺化合物在上述＜1＞～＜3＞中任一项所述的催化剂的存在下进行反应而得到酰胺化合物。

Claims (4)

1.一种催化剂，其特征在于，用下述通式(1)表示：
[化学式1]
Figure FDA0004003378530000011
其中，在所述通式(1)中，R1～R14分别独立地表示氢原子和取代基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的催化剂，其中，
所述取代基为供电子性基团或吸电子性基团，
所述供电子性基团选自各自独立的、烷基、羟基、巯基、烷氧基、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷硫基、氨基、单取代或二取代的氨基组成的组，
所述吸电子性基团选自各自独立的、卤原子、卤代烷基、芳基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧羰基、酰基、氰基、硝基、磺基、烷氧基磺酰基组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的催化剂，其中，
该催化剂用下述通式(1A)和下述通式(1B)中的任一个来表示：
[化学式2]
Figure FDA0004003378530000021
其中，在所述通式(1A)中，R1、R9、R10和R21分别独立地表示氢原子、供电子性基团和吸电子性基团中的任一种，
其中，在所述通式(1B)中，R1和R9分别独立地表示氢原子、供电子性基团和吸电子性基团中的任一种。
4.一种酰胺化合物的制备方法，其特征在于，
使羧酸化合物与胺化合物在权利要求1～3中任一项所述的催化剂的存在下进行反应而得到酰胺化合物。
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