CN102731498B - 一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，包括：(1)将3-氨基苯酚化合物与X(CH₂)₃Y溶解于有机溶剂S1中，加入碱B1，进行分子间反应，反应至3-氨基苯酚化合物完全转化为中间体，反应结束，后处理得到中间体；(2)将步骤(1)得到的中间体、碱B2加入到有机溶剂S2中，进行分子内反应，直至反应完成后处理得到目的产物。本发明的8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，步骤简单，通过对反应阶段的严格控制，降低了双取代副反应以及氧化副反应的发生，提高了目的产物的产率；同时反应全过程避免使用高毒高污染底物或试剂，适于工业化。

Description

一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法。

背景技术

香豆素通常用来作为激光染料和应用于生物测定的荧光探针，因为它们在吸收和发射光谱中表现出波长可调、量子产率高、吸收系数高、重叠小的良好特征。根据美国专利文献US3873940、US3932415、US4005092、US4471041、US4736032、US4794184、US6433176报道，香豆素类化合物的氮环大大的阻碍了氨基的流动性，因此降低了非环氨基旋转引起的能耗，这种香豆素也大大增加了激发态的偶极矩，从而达到了高量子产率。

8-羟基久洛尼定及其衍生物是合成香豆素的重要前体物质。8-羟基久洛尼定及其衍生物的结构如下式所示：

制备的8-羟基久洛尼定及其衍生物方法报道不多，主要有以下几种：传统制备这些化合物的方法有美国专利文献US4005092、US4471041和有机化学杂志(1987年52卷，第1465-1468页)，采用通过间胺基苯甲醚(或者3，5-二甲氧基苯胺)与过量1-溴-3-氯丙烷的环化，随后用强酸去甲基化得到8-羟基久洛尼定和8，10-二羟基久洛尼定。通常采用用硫酸二甲酯对3-氨基苯酚和3，5-二羟基苯胺甲基化从而得到间氨基苯甲醚和3，5-二甲氧基苯胺。上述制备方法有几个缺点：首先，大规模生产8-羟基久洛尼定或者8，10-二羟基久洛尼定时，需要加入大大过量的1-溴-3-氯丙烷，这将使生产成本相对较高。其次，需要使用例如盐酸、氢碘酸和三溴化硼等强腐蚀性酸，这些物质对环境有害。第三，上述方法由于需要两个额外的步骤，先是利用有毒的硫酸二甲酯试剂保护羟基，环化反应后再去除甲基，而使得总得率较低，大大降低了该方法的绿色性和原子经济性。

为解决上述技术问题，美国专利文献US6433176提出了一种新型8-羟基久洛尼定及其衍生物的单步环合制备方法，反应过程如下：

上式中：X和Y分别可以代表卤素，酰氧基，磺酰氧基，磷酰氧基，R¹和R²分别可以代表H，卤素，羟基或者烷基。在反应溶液中，添加剂可采用有机碱、无机碱和相转移剂。合适的添加剂有三乙胺，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸氢钠，有机铵盐和有机磺酸盐。再通过结晶获得纯化的产品。但是上述方法在实际操作中，有严重的1，3-双取代丙烷副反应(分子间的副反应)，产品的产率很低(＜5％)，生成的副产物的结构如下式所示：

因此，有必要对上述方法进行进一步改进，提出一种副反应较少的、产率更高的制备8-羟基久洛尼定及其类似物或衍生物的方法。

发明内容

本发明提供了一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，该方法通过对制备工艺本身的改进，避免了1，3-双取代丙烷副反应的发生，提高了目的产物的产率。

一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，包括：

(1)将3-氨基苯酚化合物(I)与X(CH₂)₃Y溶解于有机溶剂S1中，加入碱B1，进行分子间反应，反应至3-氨基苯酚化合物(I)完全转化为中间体(II)，反应结束，后处理得到中间体(II)；

(2)将步骤(1)得到的中间体(II)、碱B2加入到有机溶剂S2中，进行分子内反应，直至反应完成，后处理得到目的产物(III)；

所述的3-氨基苯酚化合物(I)的结构如下式所示：

所述的中间体(II)的结构如下式所示：

所述的目的产物(III)的结构式如下式所示：

式(I)-(III)以及X(CH₂)₃Y中，所述的R¹和R²分别独立的选自H、卤素、羟基或烷基；X和Y分别独立的选自卤素、磺酰氧基或磷酰氧基；

所述的X(CH₂)₃Y与3-氨基苯酚化合物(I)的摩尔比大于2∶1。

上述反应的过程如下式所示：

在步骤(1)中，加入的X(CH₂)₃Y过量，X(CH₂)₃Y优先进行单取代反应，降低X(CH₂)₃Y双取代副反应的发生，大大提高了后续目的产物的产率。为避免原料浪费，同时降低后处理难度，优选的3-氨基苯酚化合物(I)、X(CH₂)₃Y以及碱B1加入的摩尔比为1∶4-10∶2-10。

步骤(1)中，分子间反应可在室温下反应，也可适当加热，为加快反应时间，同时避免副反应的发生，优选的反应温度为40-80摄氏度，反应温度不宜过高，过高会促进副反应的发生。反应过程可通过TLC薄层色谱法进行实时监测，直至分子间反应完全。分子间反应完成后，可采用常规的方法进行后处理，例如可利用有机溶剂将反应体系中的中间体(II)萃取出来，然后去除溶剂即可。

步骤(2)中，分子内反应须适当加热，为加快反应时间，同时避免副反应的发生，优选的反应温度为50-120摄氏度。反应过程可通过TLC薄层色谱法进行实时监测，直至分子内反应完全。分子内反应完成后，可采用常规的方法进行后处理，例如可将反应体系利用有机溶剂进行萃取，萃取得到的粗产品经柱层析即可得到纯度较高的目的产物。该步骤中，在保证反应完全进行的前提下，为节省原料，降低后处理难度，加入的碱B2的量与步骤(1)中加入的3-氨基苯酚化合物(I)的摩尔比优选为2-10∶1。

步骤(1)和步骤(2)中使用的有机溶剂S1和有机溶剂S2可以相同，也可以不同，可选用的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、丁酮等，此处的有机溶剂S1和有机溶剂S2有时也可用水代替。有机溶剂S1和有机溶剂S2的加入量可根据实际需要确定，无严格要求。

步骤(1)和步骤(2)加入碱B1和碱B2主要起到缚酸剂的作用，可为相同的碱也可为不同的碱，可选用常见的有机碱或无机碱，常用的有机碱包括三乙胺、N-甲基吗啡啉等，常用的无机碱包氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠等。碱B1和碱B2的加入使得主反应朝向目的产物的反应方向快速进行，进一步减低了反应时间。

步骤(1)和步骤(2)的具体反应时间，需要根据实际底物不同确定，以反应完全为准。为避免反应过程中，空气中的氧气氧化反应底物3-氨基苯酚化合物(I)以及中间体(II)上的酚羟基，一种优选的技术方案为，所述的分子间反应和分子内反应均在惰性气体氛围中进行。所述的惰性气体包括氮气、氩气等。

本发明中所用的底物、试剂等均可选用市售产品，或者由现有方法制备，均为现有技术。

本发明的8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，步骤简单，通过对反应阶段的严格控制，降低了双取代丙烷副反应以及氧化副反应的发生，提高了目的产物的产率；同时反应全过程避免使用高毒高污染底物或试剂，适于工业化。

具体实施方式

实施例1

40mmol的3-氨基苯酚与160mmol的1-溴-3-氯丙烷溶解于30毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入80mmol碳酸氢钠，反应物用氮气保护，在氮气保护下室温搅拌反应12小时，TLC检测3-氨基苯酚反应完全，停止反应，将反应体系倒入到150ml的水中，利用乙酸乙酯将生成的中间体萃取出来，然后无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到的中间体直接用于后续反应。

将上述得到中间体溶解到30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加入80mmol的碳酸氢钠，反应过程氮气保护，在氮气保护下室温搅拌继续反应12小时，TLC检测直至反应完全，反应结束后，将反应体系液加入到100ml水中，利用乙酸乙酯萃取其中的目的产物，然后利用柱层析纯化得到所要的纯度为96％的8-羟基久洛尼定3.81克，产率为50％，结构式如下：

8-羟基久洛尼定的核磁数据如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.04(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.07(m，4H)，2.65(m，4H)，1.97(m，4H)。

与文献报道吻合。

实施例2

40mmol的3-氨基苯酚与240mmol的1-溴-3-氯丙烷溶解于30毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入80mmol碳酸钠，反应物用氮气保护，在氮气保护下80摄氏度搅拌反应11小时，TLC检测3-氨基苯酚反应完全，停止反应，将反应体系倒入到150ml的水中，利用乙酸乙酯将生成的中间体萃取出来，然后无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到的中间体直接用于后续反应。

将上述得到中间体溶解到30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加入80mmol的碳酸钠，反应过程氮气保护，在氮气保护下50摄氏度搅拌继续反应12小时，TLC检测直至反应完全，反应结束后，将反应体系液加入到100ml水中，利用乙酸乙酯萃取其中的目的产物，然后利用柱层析纯化得到所要的纯度为95％的8-羟基久洛尼定5.12克，产率为68％。

实施例3

40mmol的3-氨基苯酚与240mmol的1-溴-3-氯丙烷溶解于30毫升二甲基亚砜中，加入120mmol磷酸氢钠，反应物用氮气保护，在氮气保护下80摄氏度搅拌反应10小时，TLC检测2-甲基-5-氨基苯酚反应完全，停止反应，将反应体系倒入到150ml的水中，利用二氯甲烷将生成的中间体萃取出来，然后无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到的中间体直接用于后续反应。

将上述得到中间体溶解到30ml的二甲基亚砜中，加入120mmol磷酸氢钠，反应过程氮气保护，在氮气保护下100摄氏度搅拌继续反应12小时，TLC检测直至反应完全，反应结束后，将反应体系液加入到100ml水中，利用二氯甲烷萃取其中的目的产物，然后利用柱层析纯化得到所要的纯度为93％的8-羟基久洛尼定5.63克，产率为74％。

实施例4

40mmol的3，5-二羟基苯胺与160mmol的1-溴-3-氯丙烷溶解于50毫升二氯甲烷中，加入160mmol三乙胺，反应物用氮气保护，在氮气保护下40摄氏度搅拌反应11小时，TLC检测3，5-二羟基苯胺反应完全，停止反应，反应体系水洗，然后无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到的中间体直接用于后续反应。

将上述得到中间体溶解到50ml的二氯甲烷中，加入120mmol三乙胺，反应过程氮气保护，在氮气保护下40摄氏度搅拌继续反应12小时，TLC检测直至反应完全，反应结束后，将反应体系液水洗，然后利用柱层析纯化得到所要的纯度为95％的8，10-二羟基久洛尼定6.56克，产率为80％，结构式如下：

将上述产物进行核磁分析，得到的核磁数据与文献(US2002120142A1实施例11)的检测数据吻合。

实施例5

40mmol的3-氨基苯酚与240mmol的1，3-二(甲苯磺酰氧基)丙烷溶解于30毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入80mmol碳酸钠，反应物用氮气保护，在氮气保护下80摄氏度搅拌反应11小时，TLC检测3-氨基苯酚反应完全，停止反应，将反应体系倒入到150ml的水中，利用乙酸乙酯将生成的中间体萃取出来，然后无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到的中间体直接用于后续反应。

将上述得到中间体溶解到30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加入80mmol的碳酸钠，反应过程氮气保护，在氮气保护下120摄氏度搅拌继续反应12小时，TLC检测直至反应完全，反应结束后，将反应体系液加入到100ml水中，利用乙酸乙酯萃取其中的目的产物，然后利用柱层析纯化得到所要的纯度为95％的8-羟基久洛尼定5.76克，产率为76％。

对比例1

40mmol 3-氨基苯酚与160mmol 1-溴-3-氯丙烷溶解于30毫升N，N-二甲基甲酰胺，加入80mmol碳酸氢钠，反应物用氮气保护，在氮气保护下反应，直至反应完全，反应结束后反应体系倒入150ml水中，利用乙酸乙酯萃取，干燥，经硅胶色谱柱纯化，得到所要的8-羟基久洛尼定1.2克，产率为16％。

Claims (5)

1.一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，包括：

（1）将3-氨基苯酚化合物与X（CH₂）₃Y溶解于有机溶剂S1中，加入碱B1，进行分子间反应，反应至3-氨基苯酚化合物完全转化为中间体，反应结束，后处理得到中间体；所述的分子间反应温度为40-80摄氏度；所述的3-氨基苯酚化合物、X（CH₂）₃Y以及碱B1加入的摩尔比为1:4-10：2-10；

（2）将步骤（1）得到的中间体、碱B2加入到有机溶剂S2中，进行分子内反应，直至反应完成，后处理得到目的产物；所述的分子内反应温度为50-120摄氏度；

所述的3-氨基苯酚化合物的结构如下式所示：

所述的中间体的结构如下式所示：

所述的目的产物的结构式如下式所示：

式（I）-（III）以及X（CH₂）₃Y中：所述的R¹和R²分别独立的选自H、卤素、羟基或烷基；X和Y分别独立的选自卤素、磺酰氧基或磷酰氧基。

2.根据权利要求1所述的8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的碱B2与步骤（1）中加入的3-氨基苯酚化合物的摩尔比为2-10:1。

3.根据权利要求1所述的8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述的碱B1和碱B2分别独立的为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠中的一种。

4.根据权利要求1所述的8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述的分子间反应和分子内反应均在惰性气体氛围中进行。

5.根据权利要求1所述的8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂S1和有机溶剂S2分别独立的为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种。