CN104710413B - 二马来酸阿法替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二马来酸阿法替尼的制备方法。具体而言，本发明涉及抗肿瘤药物阿法替尼二马来酸盐的制备方法，其包括如下步骤：6‑氨基‑7‑氟‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮和(S)‑3‑羟基四氢呋喃发生取代反应后，经过还原、酰胺化、缩合、成盐制得如式（I）所示的二马来酸阿法替尼。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

Description

二马来酸阿法替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，尤其涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐的制备方法。
背景技术
阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点的口服小分子药物，是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮受体2（HER2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。该药在2013年7月12日通过美国FDA的审批。商品名为Tovok。
二马来酸阿法替尼（Afatinib dimaleate，I），化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐。
目前合成阿法替尼的方法有两种：
1：原研公司报道的以6-硝基-7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（II）为起始原料，经过氟原子的取代、硝基还原、氨基的酰胺化反应和成盐得到二马来酸阿法替尼；
2：以2-氰基-4-[4-(N,N-二甲基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺为起始原料，经过环合合成阿法替尼。
由此看出，阿法替尼的制备技术存在着步骤多，过程难控制的缺陷，寻找新的适合产业化的要求制备方法对于该药品的经济技术发展至关重要。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种简单、安全、高效的二马来酸阿法替尼的制备方法。
因此，本发明提供了一种制备如式（I）所示的阿法替尼的方法，该方法以化 合物（II）为起始原料，经取代、还原、酰胺化、缩合、成盐后得到目标产物。
优选的，所述制备方法具体包括如下步骤：
1）取代：将化合物（II）、3-(S)-羟基四氢呋喃、碱、有机溶剂加入反应瓶中进行取代反应得化合物（III）；
2）还原：化合物（III）在还原剂的作用下，经适宜的还原方法得化合物（IV）；
3）缩合：化合物（IV）经酰氯反应生成化合物（V）；
或者，化合物（IV）与二乙基磷乙酸用适当的缩合剂反应生成中间体后，再与相应的醛反应生成化合物（V）；
4）缩合：将化合物（V）、3-氯-4-氟苯胺、碱、缩合剂及有机溶剂反应生成化合物（VI）；
5）成盐：化合物（VI）和马来酸在有机溶剂中反应生成化合物（I）。
优选的，所述步骤1）中的碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙或叔丁醇钾，更优选氢化钠。
优选的，所述步骤2）中的还原剂选自SnCl2浓盐酸、Zn粉浓盐酸、Fe粉醋酸、Pd-C催化加氢或Pd-C甲酸铵，更优选Fe粉醋酸。
优选的，所述步骤3）和步骤4）中的缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。特别优选的，所述步骤3）中的缩合剂选自羰基二咪唑，所述步骤4）中的缩合剂选自苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
优选的，所述步骤4）中的碱选自TEA、DBU、DBN，更优选DBU。
优选的，所述步骤1）、步骤4）和步骤5）中的有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂或苯酚；更优选苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、乙酸乙酯、DMF；特别优选的，所述步骤1）中的有机溶剂选自DMF，所述步骤4）中的有机溶剂选自DMF，所述步骤5）中的有机溶剂为乙醇。
本发明的制备方法路线短，制备方便，可大大降低生产成本，不涉及危险或有严重毒害试剂的应用，而且最终高产率制得了目标化合物，适合工业化生产应用。
附图说明
图1是式（I）化合物的1H-核磁共振谱图。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
实施例1：
在低温下，向500ml单口瓶中加入叔丁醇钾27.0g，DMF100ml搅拌至溶清，加入(S)-3-羟基-四氢呋喃5.5g，保温搅拌一小时。加入化合物（II）10g。保温搅拌2小时。加入水300ml，用1.3M盐酸调pH=6-7，搅拌过夜，抽滤，干燥得13g。
实施例2：
将4.1g化合物（III）加入到66ml乙醇、33ml水和10ml乙酸中，油浴加热至回流，加入铁粉3.9g，反应液放出气体。TLC检测至原料消失。硅藻土助滤。 配制混合溶剂二氯甲烷：甲醇=9:1，300ml搅拌洗涤反应液3次。合并有机相分液，干燥，过滤，浓缩得3.3g。
实施例3：
向500ml单口瓶中依次加入CDI4.135g，THF30ml，于40℃搅拌至溶清。加入二乙基磷乙酸5g，THF7.5ml洗涤。反应液放热，保温搅拌30min后，加入化合物（IV）5g。反应液回流，TLC反应结束。冷却至室温，加入MTBE300ml搅拌，抽滤，室温真空干燥得9g。
实施例4：
向100ml单口瓶中加入1.6ml浓盐酸，1.6ml水，室温搅拌，滴加(二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛1g，冰浴搅拌10min后，于30℃保温搅拌4小时，冷却至5℃，记为B溶液。
取1.15g KOH加入5ml水，冰浴保温，记为C溶液。
向250ml单口瓶中加入实施例3中的产物1.36g，0.14g氯化锂，放入10ml DMF，搅拌30min后，加入C溶液，搅拌10min后，滴加B溶液，于-10℃保温反应1小时，反应液分别用10%碳酸氢钠溶液和水洗涤，旋蒸后，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体。
实施例5：
向三口瓶中加入6-{4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮7g，BOP13.3g，3-氯-4-氟苯胺3.8g，DMF100ml，搅拌下滴加DBU4.5g，室温反应8小时，升温至60℃反应16小时，加入水300ml，并用2.5M NaOH调节pH值为8～9，过滤，乙腈重结晶，得化合物（VI）3.5g，收率40%。
实施例6：
将3g化合物（VI）加入到40ml乙醇中并加热回流，将溶于15ml乙醇中的1.5g马来酸溶液加入到反应中。在开始析晶后，降温至室温，搅拌2小时，过滤得化合物（I）4.4g，收率99%。
1H-NMR（DMSO-d6）δ:2.14(m,1H),2.36(m,1H),2.83(s,6H),3.80(m,1H),3.95(m,5H),5.32(br,1H),6.14(s,4H),6.80(m,2H),7.28(s,1H),7.45(m,1H),7.78(m,1H),8.59(s,1H),8.95(s,1H),9.76(s,1H),10.00(br,1H)。

Claims (8)

1.制备式(I)所示阿法替尼的方法，以化合物(II)为起始原料，经取代、还原、酰胺化、缩合、成盐后得到目标产物，
其中，
(1)取代：将化合物(II)、3-(S)-羟基四氢呋喃、碱、有机溶剂加入反应瓶中进行取代反应得化合物(III)；
(2)还原：化合物(III)在还原剂Fe粉醋酸的作用下，经适宜还原方法得化合物(IV)；
(3)酰胺化：化合物(IV)经酰氯反应生成化合物(V)；
或者，化合物(IV)与二乙基磷乙酸用适当缩合剂反应生成中间体后，再与相应醛反应生成化合物(V)；
(4)缩合：将化合物(V)、3-氯-4-氟苯胺、碱、缩合剂及有机溶剂反应生成化合物(VI)；
(5)成盐：化合物(VI)和马来酸在有机溶剂中反应生成化合物(I)；
所述步骤(1)中碱为叔丁醇钾，有机溶剂为DMF。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)和步骤(4)中的缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的缩合剂选自羰基二咪唑，所述步骤(4)的缩合剂选自苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的碱选自TEA、DBU、DBN。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的碱选自DBU。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)和步骤(5)中的有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂或苯酚。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)和步骤(5)中的有机溶剂选自苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、乙酸乙酯或DMF。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的有机溶剂选自DMF，所述步骤(5)中的有机溶剂为乙醇。
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