CN106008363B - 2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法 - Google Patents

2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的环保制备方法。本发明利用N‑氰基乙脒和2‑氯丙烯腈经加成反应制备N‑氰基‑N′‑(2‑氯‑2‑氰基)乙基乙脒，所得加成物不经分离，在碱性条件下经分子内缩合成环反应,一锅法制备2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶；反应物趁热过滤，降温析晶，无需洗涤。本发明工艺操作简便，反应选择性高，产品收率高，几乎无废水产生。

Description

2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，属于维生素B1及其衍生物生产技术领域。
背景技术
维生素B1是一种重要的基础营养成份，其中，2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是制备维生素B1的关键中间体，其合成方法主要集中于氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三种路线。其中，在氰基嘧啶路线中，以丙二腈为起始原料，先得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，再催化加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该路线的关键是制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，反应需要使用大量的乙基乙酰亚胺盐酸盐(1.8至2当量)，该原料和丙二腈价格昂贵，不利于最终产品成本降低。
中国专利文件CN102712602A(CN201080053163.6)公开了一种以丙二腈为起始原料制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，是以丙二腈为起始原料，在碱的作用下，丙二腈与离子盐化合物在一定溶剂中进行反应，产物不经分离直接在碱存在下与盐酸乙脒缩合成环，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，但是所得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶副产物多，收率较低(三步总收率70％左右)。本发明引用该文件的全部作为背景技术。
CN103261173A公开了一种以氰乙酰胺为原料制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)的方法，该发明利用氰乙酰胺在各种酰卤及催化剂的存在下与甲酰胺衍生物反应，制得取代氨基甲叉基丙二腈，所得取代氨基甲叉基丙二腈在碱存在下与盐酸乙脒缩合制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)。该方法需要使用吡啶和三氯氧磷，操作环境差，原料成本高；并且产生大量含有吡啶和磷的废水。
综上，研发绿色环保、操作简便且成本低的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶合成方法，对于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶工业化生产以及后续维生素B1的绿色生产都具有十分重要的意义。为此提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的环保制备方法。
发明概述：本发明利用N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈加成、进而在碱性条件下缩合成环制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，所述反应“一锅法”完成。本发明原料成本低，操作更为简便，且几乎无废水产生。
本发明的技术方案如下：
一种式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，
N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈于溶剂中经加成反应得到式II加成物：
所述式II加成物不经分离，直接在碱性条件下，经分子内缩合成环反应，制得式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
根据本发明，优选的，所述加成反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；
根据本发明，优选的，所述N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈的摩尔比为(1.0-1.3)：1；所述加成反应的温度为5～55℃；加成反应时间为1-6小时。进一步优选的，所述加成反应的温度为15～35℃，反应时间为2-4小时。最优选25～30℃反应3小时。
根据本发明，优选的，所述分子内缩合成环反应的碱性条件是由醇钠醇溶液提供。进一步优选的，所述醇钠醇溶液所含醇钠和2-氯丙烯腈的摩尔比为(1.1-2.0)：1。
根据本发明，进一步优选，以上所述的醇钠醇溶液为质量分数25-30％的甲醇钠甲醇溶液，25-30％的乙醇钠乙醇溶液或18-20％的异丙醇钠异丙醇溶液。
根据本发明，优选的，所述分子内缩合成环反应的温度为25～50℃，反应1-5小时。进一步优选的，所述分子内缩合成环反应的温度为30～45℃，反应2-4小时；最优选40～45℃反应2小时。
上述式II加成物化学名称：N-氰基-N′-(2-氯-2-氰基)乙基乙脒。
根据本发明，更为详细的制备方法说明以下：
一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法，包括：
步骤1：于反应器中加入溶剂，加入N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈，15～35℃反应2-4小时，生成式II加成物；
步骤2：式II加成物于醇钠醇溶液作用下，通过分子内缩合成环，得到式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。反应完成后将反应物趁热过滤，降温析晶，无需洗涤。
以上步骤1所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，所述溶剂和2-氯丙烯腈的质量比为(2.0-8.0)：1；所述N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈的摩尔比为(1.0-1.3)：1；所述加成反应的温度为0～55℃；加成反应时间为1-6小时。优选加成反应的温度为15～35℃，反应时间为2-4小时。
以上步骤2的醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或异丙醇钠异丙醇溶液；所述醇钠醇溶液所含醇钠和2-氯丙烯腈的摩尔比为(1.1-2.0)：1。
以上步骤2所述分子内缩合成环反应的温度为15～50℃，反应1-5小时；进一步优选，以上所述的醇钠醇溶液为质量分数25-30％的甲醇钠甲醇溶液，25-30％的乙醇钠乙醇溶液或18-20％的异丙醇钠异丙醇溶液。
以上步骤2反应完毕后，升温至55～60℃，保温0.5-1小时，趁热过滤，滤液冷却至15～25℃，保温1-2小时，过滤，干燥，得到固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。本发明的方法不需要洗涤，因此几乎不产生废水；趁热过滤可除去反应生成的氯化钠，氯化钠不溶于醇体系。当滤液冷却至15～25℃保温1-2小时，产品结晶析出，过滤即可得到产品。
根据本发明，一个最优选的技术方案如下：
于反应器中加入70克四氢呋喃，按加入8.8克N-氰基乙脒和8.8克2-氯丙烯腈，于25～30℃反应3小时；然后加入25克27wt％甲醇钠甲醇溶液，40～45℃反应2小时；反应完毕，升温至55～60℃，保温0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至15～25℃，保温1小时，过滤，干燥，得12.5克固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
本发明反应式描述如下：
其中R为甲基、乙基、异丙基。
可在本发明所得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的基础上，通过常规加氢方法，进一步制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。
本发明的技术特点和优良效果：
1、本发明利用N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈经加成、碱性条件下缩合成环，“一锅法”制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，操作更加简便。尤其是，在生产过程中几乎无废水产生，绿色环保。
2、本发明不使用价格较高的丙二腈和邻氯苯胺类致癌性原料，原料原子经济性高，为一种2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶绿色合成工艺。
3、本发明工艺流程短简捷，易于操作，反应选择性高，副产少，纯度高，在成本显著降低的同时还能保持高收率，产品纯度99.2％以上，收率可达93％以上。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中，气相检测是用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-2010PLUS；实施例中所述的百分浓度均为质量比。
实施例1：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向250毫升四口烧瓶中加入65克甲醇，9.2克(0.11摩尔)N-氰基乙脒，8.8克(0.1摩尔)2-氯丙烯腈，25～30℃反应3小时后。加入25克27wt％甲醇钠甲醇溶液，40～45℃反应2小时；反应完毕，升温至55～60℃，保温0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至15～25℃，保温1小时，析晶，过滤，干燥，得到12.0克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC纯度99.3％，收率为89.5％。
实施例2：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向250毫升四口烧瓶中加入60克乙醇，9.5克(0.12摩尔)N-氰基乙脒，8.8克(0.1摩尔)2-氯丙烯腈，35～40℃反应2小时后。加入29.1克28wt％乙醇钠乙醇溶液，40～45℃反应2小时；反应完毕，升温至55～60℃，保温0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至15～25℃，保温1小时，产品结晶析出，过滤，干燥，得到12.1克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC纯度99.5％，收率为90.5％。
实施例3：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向250毫升四口烧瓶中加入60克异丙醇，9.2克(0.11摩尔)N-氰基乙脒，8.8克(0.1摩尔)2-氯丙烯腈，25～30℃反应3小时后。加入55克18wt％异丙醇钠异丙醇溶液，40～45℃反应2小时；反应完毕，升温至55～60℃，保温0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至15～25℃，保温1小时析晶，过滤，干燥，得到11.9克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC纯度99.2％，收率为88.5％。
实施例4：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向250毫升四口烧瓶中加入70克四氢呋喃，9.5克(0.12摩尔)N-氰基乙脒，8.8克(0.1摩尔)2-氯丙烯腈，20～25℃反应2小时后。加入29.1克28wt％乙醇钠乙醇溶液，30～35℃反应4小时；反应完毕，升温至55～60℃，保温0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至15～25℃，保温1小时析晶，过滤，干燥，得到12.2克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC纯度99.7％，收率为90.9％。
实施例5：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向250毫升四口烧瓶中加入70克四氢呋喃，8.8克(0.11摩尔)N-氰基乙脒，8.8克(0.1摩尔)2-氯丙烯腈，25～30℃反应3小时后。加入25克27wt％甲醇钠甲醇溶液，40～45℃反应2小时；反应完毕，升温至55～60℃，保温0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至15～25℃，保温1小时析晶，过滤，干燥，得到12.5克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC纯度99.5％，收率为93.2％。

Claims (9)

1.一种式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，
N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈于溶剂中经过加成反应得到式II加成物:
所述加成反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；所述N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈的摩尔比为(1.0-1.3)：1；
所述式II加成物不经分离，直接在碱性条件下，经分子内缩合成环反应，制得式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
2.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述加成反应的温度为5～55℃；加成反应时间为1-6小时。
3.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述加成反应的温度为25～30℃，反应时间为2-4小时。
4.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述分子内缩合成环反应的碱性条件是由醇钠醇溶液提供，所述醇钠醇溶液所含醇钠和2-氯丙烯腈的摩尔比为(1.1-2.0)：1。
5.如权利要求4所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或异丙醇钠异丙醇溶液。
6.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述分子内缩合成环反应的温度为25～55℃，反应1-3小时。
7.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1：于反应器中加入溶剂，加入N-氰基乙脒和2-氯丙烯腈，15～35℃反应2-4小时，生成式II加成物；
步骤2：式II加成物于醇钠醇溶液作用下，通过分子内缩合成环，得到式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
8.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤2反应完毕后，升温至55～60℃，保温0.5-1小时，趁热过滤，滤液冷却至15～25℃，保温1-2小时，过滤，干燥，得到固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
9.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤如下：
于反应器中加入70克四氢呋喃，按加入8.8克N-氰基乙脒和8.8克2-氯丙烯腈，于25～30℃反应3小时；然后加入25克27wt％甲醇钠甲醇溶液，40～45℃反应2小时；反应完毕，升温至55～60℃，保温0.5小时，趁热过滤，滤液冷却至15～25℃，保温1小时，过滤，干燥，得12.5克固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
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