CN105254574A - 一种维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法。本发明利用价廉易得的原乙酸三酯为起始原料，依次和3-氨基丙腈、氰胺缩合，碱性条件下分子内缩合成环，氧化来制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。各步骤反应一锅法完成。本发明的方法原料易得，条件平缓，反应选择性，收率高纯度高，废水量少，产品成本低。

Description

一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法，属于维生素B1及其衍生物生产技术领域。
背景技术
维生素B1又称硫胺素或抗神经炎素，是由嘧啶环和噻唑环结合而成的一种B族维生素。维生素B1的结构式如下：
维生素B1为白色结晶或结晶性粉末，有微弱的特征臭味，味苦，有引湿性，露置在空气中，易吸收水分，在碱性溶液中容易分解变质，遇光和热效价下降。维生素B1在酸性溶液中很稳定，但在碱性溶液中不稳定，并且易于氧化和受热分解。维生素B1具有多种重要的生理作用：它能保护神经系统，还能促进肠胃蠕动，帮助碳水化合物消化，改善精神状况，维持神经组织、肌肉、心脏的正常活动，另外维生素B1有助于对带状疱疹的治疗。
维生素B1作为一种重要的基础营养成份，其合成制备方法一直备受关注，其中，2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是目前常用的制备维生素B1的关键中间体。关于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成，主要有氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三种路线。
氰基嘧啶路线(路线1)以丙二腈为起始原料，和原甲酸三甲酯缩合制备甲氧甲叉基丙二腈，氨气取代得到氨基甲叉基丙二腈，后者和乙基乙酰亚胺盐酸盐缩合得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该路线1的关键是制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，反应需要使用大量的乙基乙酰亚胺盐酸盐(1.8至2当量)，该原料和丙二腈价格昂贵，不利于最终产品成本降低。另外中国专利文件CN102712602A(CN201080053163.6)公开了一种制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成方法，是以丙二腈为起始原料，在碱的作用下，丙二腈与离子盐化合物在一定溶剂中进行反应，产物不经分离直接在碱存在下与盐酸乙脒缩合成环，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，但是所得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶副产物多，收率较低。
路线1：
甲酰嘧啶路线(路线2)是以丙烯腈为起始原料，和亚硝酸甲酯反应制备3,3-二甲氧基丙腈，再甲酰化生成相应的烯醇钠，后者和丁醇作用生成3-丁氧基-2-(1,1-二丁氧基甲基)丙烯腈，再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰基嘧啶，与盐酸羟胺反应生成相应的羟胺化合物，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。日本专利59046274、及WO2009151098均采用该路线，该路线2反应步骤复杂，反应周期长，并且要使用高压釜(约50公斤压力)进行加氢反应，难以工业化实施。
路线2：
甲酰氨基嘧啶路线(路线3)以3-氨基丙腈为起始原料，在甲醇钠作用下用甲酸甲酯甲酰化制备α-甲酰基-3-甲酰氨基丙腈，后者和邻氯苯胺作用生成2-甲酰氨甲基-3N-(2-氯苯基)氨基丙烯腈，再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶，经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。美国专利2377395和德国专利2748153均采用了该路线，该路线3是原料便宜易得，各步反应条件相对温和，并且收率较高，有利于产品成本控制。但是该路线3的不足之处是：使用高度致癌的邻氯苯胺，操作环境要求高，不利于环境保护；并且尽管经过水蒸汽蒸馏和多次重结晶,仍然难以除去最终产品维生素B1中的微量邻氯苯胺。
路线3：
另外，CN1319592A(CN01112307.9)还提供了2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，是在催化剂存在下使2-甲基-4-氨基-5-烷氧基甲基嘧啶与氨反应,催化剂是路易斯酸。该方法反应温度高，反应选择性差，收率低，难以工业化实施。
综上所述，研发绿色环保、操作简便且成本低的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶合成方法，对于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶工业化生产以及后续维生素B1的绿色生产都具有十分重要的意义。为此提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法，在2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备基础上继续加氢可获得2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。
本发明利用原乙酸三酯依次和3-氨基丙腈、氰胺缩合，进而在碱性条件下成环，氧化来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，以上反应“一锅法”完成。
本发明的技术方案如下：
一种制备式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，
于溶剂中，使原乙酸三酯依次和3-氨基丙腈、氰胺缩合生成式Ⅱ缩合物；
该式Ⅱ缩合物不经过分离，直接在碱性条件下通过分子内缩合成环，得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物经过氧化得到式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
根据本发明，所述原乙酸三酯为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯或原乙酸三异丙酯。
根据本发明，所述原乙酸三酯和3-氨基丙腈、氰胺的摩尔比为(1.0-1.1)：1：(1.0-1.5)；所述缩合反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；所述缩合反应的温度为35～75℃；缩合反应时间为2-6小时。优选的，所述缩合反应的温度为50～60℃；缩合反应时间为3-5小时。
根据本发明，所述分子内缩合成环反应的碱性条件是由醇钠醇溶液提供。所述分子内缩合成环反应的温度为25～55℃，反应1-3小时。
根据本发明，式Ⅲ化合物氧化所用氧化剂为双氧水或硝酸。所述氧化反应的温度为15～75℃，反应2-7小时。
根据本发明，更为详细的制备方法说明以下：
一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法，包括：
步骤1：于反应器中加入合适的溶剂，加入原乙酸三酯和3-氨基丙腈反应1-3小时，再加入氰胺反应1-2小时，缩合生成式Ⅱ缩合物；
步骤2：式Ⅱ缩合物于醇钠醇溶液作用下，通过分子内缩合成环，得到式Ⅲ化合物；
步骤3：加入氧化剂氧化式Ⅲ化合物，过滤，得到式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
以上步骤1所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(2.0-8.0)：1；所述原乙酸三酯和3-氨基丙腈、氰胺的摩尔比为(1.0-1.1)：1：(1.0-1.5)；步骤1所述缩合反应的温度为35～75℃，反应1-5小时；
以上步骤2的醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或异丙醇钠异丙醇溶液；所述醇钠醇溶液和3-氨基丙腈的质量比为(0.2-2.0)：1；步骤2所述分子内缩合成环反应的温度为25～55℃，反应1-3小时；进一步优选，以上所述的醇钠醇溶液为质量分数25-30％的甲醇钠甲醇溶液，25-30％的乙醇钠乙醇溶液或18-20％的异丙醇钠异丙醇溶液。
以上步骤3所述氧化剂为双氧水或硝酸；用双氧水为氧化剂时，双氧水和3-氨基丙腈的摩尔比为(1.0-1.5)：1；用硝酸为氧化剂时，硝酸和3-氨基丙腈的摩尔比为(0.8-2.5)：1；步骤3氧化反应的温度为15～75℃，反应2-7小时。利用气相检测反应完全。
以上所述的氧化剂优选质量分数20-35％的双氧水或质量分数15-63％的硝酸。进一步优选质量分数30％的双氧水或质量分数30％的硝酸。
以上步骤3用双氧水为氧化剂时，同时还需要加入少许乙酸中和醇钠使pH值为3-4；氧化反应完成后，先加水，然后过滤。所得固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC纯度可达99.8％。
以上步骤3用硝酸为氧化剂时，氧化反应完成后，先用氨水调节为中性，再加水后过滤。
根据本发明，提供一种优选的技术方案，步骤如下：
向四口烧瓶中加入25克甲醇，7.0克3-氨基丙腈，12.0克原乙酸三甲酯，50～55℃反应2小时；再加入5.0克氰胺，55～60℃反应3小时后，加入5克27wt％甲醇钠甲醇溶液，40～45℃反应2小时；加入5克乙酸中和pH值为3-4，17克30％双氧水，35～40℃搅拌反应，利用气相检测反应，4小时转化完全；然后加入100克水，过滤，得到12.2克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。或者，
根据本发明，提供另一种优选的技术方案，步骤如下：
向四口烧瓶中加入25克异丙醇，7.0克3-氨基丙腈，20.4克原乙酸三异丙酯，50～55℃，反应2小时；再加入5.0克氰胺，55～60℃，反应3小时后，加入8.0克20wt％异丙醇钠异丙醇溶液，40～45℃反应2小时；加入5克乙酸，17克30％双氧水，35～40℃搅拌反应，利用气相检测反应，4小时转化完全；然后加入100克水，过滤，即得Ⅰ。
本发明反应式描述如下：
其中R为甲基、乙基、异丙基。
可在根据本发明所得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的基础上，通过常规加氢方法，制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。
本发明的技术特点和优良效果：
1、本发明利用原乙酸三酯依次和3-氨基丙腈、氰胺缩合，碱性条件下成环，最后氧化制得维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，以上反应“一锅法”完成，操作简便。
2、本发明不使用价格较高的丙二腈和苯胺类致癌性原料，原料原子经济性高，实为一种2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶绿色合成工艺。
3、本发明反应温度较低、反应条件平和，反应选择性高，副产少，收率高，纯度高；GC纯度可达99.8％,收率可达93.3％。
4、本发明工艺流程短简捷，易于操作，工艺产生废水量少。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中，气相检测是用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020PLUS；
实施例中所述的百分浓度均为质量比，所用双氧水浓度为30％，所用硝酸浓度为30％。
实施例1：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向250毫升四口烧瓶中加入25克甲醇，7.0克(0.1摩尔)3-氨基丙腈，12.0克(0.1摩尔)原乙酸三甲酯，50～55℃反应2小时。再加入5.0克(0.12摩尔)氰胺，55～60℃反应3小时后，加入5克27wt％甲醇钠甲醇溶液，40～45℃反应2小时；加入5克乙酸调节pH值为3-4，加17克30％双氧水，35～40℃搅拌反应，利用气相检测反应，约4小时转化完全。然后加入100克水，过滤，得到12.2克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。经检测GC纯度99.7％,收率为91.0％。
实施例2：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向250毫升四口烧瓶中加入30克乙醇，7.0克(0.1摩尔)3-氨基丙腈，16.2克(0.1摩尔)原乙酸三乙酯，50～55℃反应2小时。再加入5.0克(0.12摩尔)氰胺，55～60℃反应3小时后，加入6克27wt％乙醇醇钠乙醇溶液，35～45℃反应2小时；加入约5克乙酸调pH值为3-4，17克30％双氧水，40～45℃搅拌反应，利用气相检测反应，约4小时转化完全。然后加入100克水，过滤，得到12.3克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC纯度99.8％,收率为91.8％。
实施例3：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向250毫升四口烧瓶中加入25克异丙醇，7.0克(0.1摩尔)3-氨基丙腈，20.4克(0.1摩尔)原乙酸三异丙酯，50～55℃，反应2小时。再加入5.0克(0.12摩尔)氰胺，55～60℃，反应3小时后，加入8.0克20wt％异丙醇钠异丙醇溶液，40～45℃反应2小时；加入约5克乙酸调节pH值为3-4，17克30％双氧水，35～40℃搅拌反应，利用气相检测反应，约4小时转化完全。然后加入100克水，过滤，得到12.5克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC纯度99.6％,收率为93.3％。
实施例4：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向250毫升四口烧瓶中加入25克四氢呋喃，7.0克(0.1摩尔)3-氨基丙腈，12.0克(0.1摩尔)原乙酸三甲酯，50～55℃，反应2小时。再加入5.0克(0.12摩尔)氰胺，55～60℃，反应3小时后，加入6.0克27wt％甲醇钠甲醇溶液，30～35℃反应2小时；加入5克乙酸调节pH值为3-4，17克30％双氧水，45～50℃搅拌反应，利用气相检测反应，约3小时转化完全。然后加入100克水，过滤，得到11.8克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC纯度99.7％,收率为98.1％。
实施例5：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向接有氢氧化钠尾气吸收装置的250毫升四口烧瓶中加入25克甲醇，7.0克(0.1摩尔)3-氨基丙腈，12.0克(0.1摩尔)原乙酸三甲酯，50～55℃，反应2小时。再加入5.0克(0.12摩尔)氰胺，55～60℃，反应3小时后，加入5克27wt％甲醇钠甲醇溶液，50～55℃反应2小时；加入25.0克30％硝酸，55～60℃搅拌反应，利用气相检测反应，约2小时转化完全。然后用17％氨水调节为中性，再加入100克水，过滤，得到11.5克类白色固体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，GC纯度99.3％,收率为85.8％。

Claims (10)

1.一种制备式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，
于溶剂中，使原乙酸三酯依次和3-氨基丙腈、氰胺缩合生成式Ⅱ缩合物；
该式Ⅱ缩合物不经过分离，直接在碱性条件下通过分子内缩合成环，得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物经过氧化得到式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
2.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述原乙酸三酯为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯或原乙酸三异丙酯。
3.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述原乙酸三酯和3-氨基丙腈、氰胺的摩尔比为(1.0-1.1)：1：(1.0-1.5)；所述缩合反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；所述缩合反应的温度为35～75℃；缩合反应时间为2-6小时；优选的，所述缩合反应的温度为50～60℃；缩合反应时间为3-5小时。
4.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述分子内缩合成环反应的碱性条件是由醇钠醇溶液提供；所述分子内缩合成环反应的温度为25～55℃，反应1-3小时。
5.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物氧化所用氧化剂为双氧水或硝酸；所述氧化反应的温度为15～75℃，反应2-7小时。
6.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其中包括：
步骤1：于反应器中加入合适的溶剂，加入原乙酸三酯和3-氨基丙腈反应1-3小时，再加入氰胺反应1-2小时，缩合生成式Ⅱ缩合物；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(2.0-8.0)：1；所述原乙酸三酯和3-氨基丙腈、氰胺的摩尔比为(1.0-1.1)：1：(1.0-1.5)；优选的，所述缩合反应的温度为35～75℃，反应1-5小时；
步骤2：式Ⅱ缩合物于醇钠醇溶液作用下，通过分子内缩合成环，得到式Ⅲ化合物；所述醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或异丙醇钠异丙醇溶液；所述醇钠醇溶液和3-氨基丙腈的质量比为(0.2-2.0)：1；优选的，所述分子内缩合成环反应的温度为25～55℃，反应1-3小时；
步骤3：加入氧化剂氧化式Ⅲ化合物，过滤，得到式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶；所述氧化剂为双氧水或硝酸；用双氧水为氧化剂时，双氧水和3-氨基丙腈的摩尔比为(1.0-1.5)：1；用硝酸为氧化剂时，硝酸和3-氨基丙腈的摩尔比为(0.8-2.5)：1；氧化反应的温度为15～75℃，反应2-7小时。
7.如权利要求6所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其他特征在于步骤3用双氧水为氧化剂时，同时还需要加入少许乙酸调节pH值为3-4；氧化反应完成后，先加水，然后过滤。
8.如权利要求6所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其他特征在于步骤3用硝酸为氧化剂时，氧化反应完成后，先用氨水调节为中性，再加水后过滤。
9.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤如下：
向四口烧瓶中加入25克甲醇，7.0克3-氨基丙腈，12.0克原乙酸三甲酯，50～55℃反应2小时；再加入5.0克氰胺，55～60℃反应3小时后，加入5克27wt％甲醇钠甲醇溶液，40～45℃反应2小时；加入5克乙酸，17克30％双氧水，35～40℃搅拌反应，利用气相检测反应，4小时转化完全；然后加入100克水，过滤，即得。
10.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤如下：
向四口烧瓶中加入25克异丙醇，7.0克3-氨基丙腈，20.4克原乙酸三异丙酯，50～55℃，反应2小时；再加入5.0克氰胺，55～60℃，反应3小时后，加入8.0克20wt％异丙醇钠异丙醇溶液，40～45℃反应2小时；加入5克乙酸，17克30％双氧水，35～40℃搅拌反应，利用气相检测反应，4小时转化完全；然后加入100克水，过滤，即得。
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Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch

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