CN103261173A - 2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(ⅰ)的制备方法 - Google Patents

2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(ⅰ)的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)的制备方法。本发明包括将氰乙酰胺在各种酰卤及催化剂的存在下与甲酰胺衍生物反应，制得丙烯腈类化合物(Ⅱ)的步骤以及在碱存在下将所得的化合物(Ⅱ)与盐酸乙脒缩合制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)的步骤。

Description

2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，涉及2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)的制备方法。
背景技术
2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)是合成维生素B1(Vitamin B1)的重要中间体。
法国专利819596、挪威专利59015和瑞士专利193951、193952、德国专利671787叙述了以丙二酸酯为起始原料制备乙氧基亚甲基丙二酸酯(Ⅳ)，继而与乙脒缩合，再行氯代、氨化和脱水制得(Ⅰ)。该方法路线冗长、收率低(化合物(Ⅳ)与乙脒缩合一步仅有60%收率)，无实用价值。
Figure BDA00003339828400012
Todd A等(J.Chem.Soc.,1937,1364)改进了上述方法，以氰乙酸酯为起始原料制得乙氧基亚甲基氰乙酸酯(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)与乙脒缩合后进行氨化和脱水即得(Ⅰ)。该方法虽然缩短了工艺路线，但化合物(Ⅴ)与乙脒缩合仅获32%收率。
美国专利3655716、3742015、3900511、3965141、3966791叙述了以3-(二甲胺基)丙腈或N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛为起始原料制得中间体(Ⅵ)，再与O-乙酰基羟胺盐酸盐反应制得二甲胺基亚甲基丙二腈(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)胺化后与乙亚氨酸乙酯缩合制备(Ⅰ)。该方法中二甲胺基丙腈氧化脱氢反应条件苛刻、对设备要求高，N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛价昂。
Figure BDA00003339828400022
美国专利3689498、3792076、3853946、3901888叙述了以同样方法制得的中间体(Ⅵ)与盐酸羟胺反应制得3-二甲胺基-2-氰基丙烯酰胺(Ⅷ)，化合物(Ⅷ)与盐酸乙脒缩合后脱水制备(Ⅰ)。该方法仍无法回避价昂的N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛和二甲胺基丙腈氧化脱氢反应苛刻的条件。
Figure BDA00003339828400031
Greww R等(Physiologische Chemie,1936,89,242;Naturwiss,1936,24,657)报道了由丙二腈制得2-乙氧基亚甲基丙二腈(Ⅸ)，再与盐酸乙脒缩合制备(Ⅰ)的方法。此后美国专利2235638、2271503、2184720德国专利667990、670635、25432440、731562、25443、瑞士专利215659对此方法进行诸多改进，最终实现了以丙二腈为起始原料在醋酐存在下与原甲酸三乙酯缩合制得2-乙氧基亚甲基丙二腈，氨解后与乙亚氨酸乙酯缩合制备(Ⅰ)。该方法使用价昂的丙二腈。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种步骤短、操作简便、适合产业化生产的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)的的合成方法。
本发明的合成路线如下：
式中R1，R2为相同或不相同的氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、芳烷基或芳烯基。
本发明以廉价易得的氰乙酰胺为原料，具体的合成步骤如下：
（1）甲酰胺衍生物(Ⅲ)、氰乙酰胺、催化剂在酰卤存在下反应，制备化合物(Ⅱ)，式中R1，R2为相同或不相同的氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、芳烷基或芳烯基。
（2）上述反应产物Ⅱ在碱存在下与盐酸乙脒在有机溶剂中缩合成环，制得化合物Ⅰ.
步骤1中，由氰乙酰胺在酰卤存在下与甲酰胺衍生物缩合，制得丙烯腈类化合物Ⅱ，反应所用的甲酰胺衍生物Ⅲ为HCON(R1)R2(R1=R2=CH3;R1=R2=C2H5;R1=R2=C3H7;R1=R2=C4H9;R1，R2=-(CH2)4-;R1=C6H5,R2=CH3)；所用的催化剂为吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N’-二甲基苯胺或咪唑；所用的酰卤为三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、光气、三光气或草酰氯；氰乙酰胺与甲酰胺衍生物的摩尔比为1：1～10；氰乙酰胺与催化剂的摩尔比为1：0.1～1.5；氰乙酰胺与酰卤的摩尔比为1：1～10；反应温度为-50℃～20℃；反应时间为7～36h。
该步骤中，优选条件为：甲酰胺衍生物Ⅲ为N,N-二甲基甲酰胺；催化剂为吡啶；酰卤为三氯氧磷；氰乙酰胺与甲酰胺衍生物的摩尔比为1：2；氰乙酰胺与催化剂的摩尔比为1：0.1；氰乙酰胺与酰卤的摩尔比为1：2；反应温度为-10℃；反应时间为12h。
步骤2中，由化合物Ⅱ与盐酸乙脒在碱存在下缩合制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)，反应所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；反应所用有机溶剂为C1～C6脂肪醇类中的一种或几种；化合物Ⅱ与碱的摩尔比为1：1～5；化合物Ⅱ与盐酸乙脒的摩尔比为1：1～5；反应温度为0℃～30℃；反应时间为1～30h。
该步骤中，优选条件为：所用碱为甲醇钠；有机溶剂为甲醇；化合物Ⅱ与碱的摩尔比为1：1.1；化合物Ⅱ与盐酸乙脒的摩尔比为1：1.1；反应温度为25℃；反应时间为12h。
本发明避免了使用价昂的丙二腈，且工艺路线短，收率高，便于工业化生产。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1
将氰乙酰胺(50g，0.6mol)、N,N-二甲基甲酰胺(91g，1.25mol)、吡啶(4.7g，0.06mol)置于干燥的反应瓶中，降温至-10℃，于3h内滴加三氯氧磷(193g，1.25mol)，滴毕，于-10℃搅拌12h。反应毕，将混合物倾入冰水(700mL)中,调节pH=3，二氯甲烷(300ml×3)萃取，萃取液合并，浓缩，得橘黄色油状物(Ⅱ)(R1=R2=CH3,54g，74%),纯度为98%(GC).
将甲醇钠(26.5g,0.49mol)的甲醇溶液(400mL)降温至0℃，分批加入盐酸乙脒(46.3g，0.49mol)加毕，于0℃搅拌20min,过滤，滤液倒入上述油状物中，于25℃下搅拌12h,过滤，甲醇洗涤(3×20mL)，真空干燥(50℃，2h,-0.1MPa)得白色固体51.8g，收率65%(以氰乙酰胺计)，纯度99%(GC)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):8.59(s,1H),1.78(br s,2H),2.37(s,1H),13C-NMR(DMSO,400MHz):170.5,162.8,151.5,116.1,87.1；
m/z(GC-MS)，134(M+)，94，66
实施例2
将氰乙酰胺(50g，0.6mol)、N,N-二甲基乙酰胺(126.4g，1.25mol)、吡啶(4.7g，0.06mol)置于干燥的反应瓶中，降温至-10℃，于3h内滴加三氯氧磷(193g，1.25mol)，滴毕，于-10℃搅拌12h。反应毕，将混合物倾入冰水(700mL)中,调节pH=3，二氯甲烷(300ml×3)萃取，萃取液合并，浓缩，得橘黄色油状物(Ⅱ)(R1=R2=C2H5,64.4g,72%),纯度为98%(GC)。
将甲醇钠(25.4g,0.47mol)的甲醇溶液(400mL)降温至0℃，分批加入盐酸乙脒(44.4g,0.47mol)，加毕，于0℃搅拌20min,过滤，滤液倒入上述油状物中，于25℃下搅拌12h,过滤，甲醇洗涤(3×20mL)，真空干燥(50℃，2h,-0.1MPa)得白色固体50.2g，收率63%(以氰乙酰胺计)，纯度98%(GC)。1H-NMR和MS与实例1一致。
实施例3
将氰乙酰胺(50g，0.6mol)、N,N-二甲基甲酰胺(91g，1.25mol)、吡啶(4.7g，0.06mol)置于干燥的反应瓶中，降温至-5℃，于3h内滴加三氯氧磷(193g，1.25mol)，滴毕，于-5℃搅拌12h。反应毕，将混合物倾入冰水(700mL)中,调节pH=3，二氯甲烷(300ml×3)萃取，萃取液合并，浓缩，得橘黄色油状物(Ⅱ)(R1=R2=CH3,49g，68%),纯度为98%(GC).
将甲醇钠(24.4g,0.45mol)的甲醇溶液(400mL)降温至0℃，分批加入盐酸乙脒(42.5g，0.45mol)加毕，于0℃搅拌20min,过滤，滤液倒入上述油状物中，于25℃下搅拌12h,过滤，甲醇洗涤(3×20mL)，真空干燥(50℃，2h,-0.1MPa)得白色固体48.2g，收率60%(以氰乙酰胺计)，纯度99%(GC)。1H-NMR和MS与实例1一致。
实施例4
将氰乙酰胺(50g，0.6mol)、N,N-二甲基甲酰胺(91g，1.25mol)、三乙胺(6g，0.06mol)置于干燥的反应瓶中，降温至-10℃，于3h内滴加三氯氧磷(193g，1.25mol)，滴毕，于-10℃搅拌12h。反应毕，将混合物倾入冰水(700mL)中,调节pH=3，二氯甲烷(300ml×3)萃取，萃取液合并，浓缩，得橘黄色油状物(Ⅱ)(R1=R2=CH3,29g，40%),纯度为98%(GC)。
将甲醇钠(14.4g,0.26mol)的甲醇溶液(250mL)降温至0℃，分批加入盐酸乙脒(25g，0.26mol)加毕，于0℃搅拌20min,过滤，滤液倒入上述油状物中，于25℃下搅拌12h,过滤，甲醇洗涤(3×20mL)，真空干燥(50℃，2h,-0.1MPa)得白色固体29g，收率36%(以氰乙酰胺计)，纯度99%(GC)。1H-NMR和MS与实例1一致。

Claims (9)

1.一种制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)的方法，所述的方法包括以下步骤：
Figure FDA00003339828300011
（1）将具有式(III)的甲酰胺衍生物、氰乙酰胺、可选择的催化剂在酰卤存在下反应，制备化合物(Ⅱ)，式中R1、R2为相同或不相同的氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C7～C12的芳烷基或芳烯基；
（2）上述反应产物(Ⅱ)在碱存在下与盐酸乙脒在有机溶剂中缩合成环，制得化合物(Ⅰ)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的R1=R2=CH3;R1=R2=C2H5;R1=R2=C3H7;R1=R2=C4H9;R1=R2=-(CH2)4-;或R1=C6H5,R2=CH3，优选R1=R2=CH3;R1=R2=C2H5;R1=R2=C3H7;R1，R2=-(CH2)4-;R1=C6H5,R2=CH3，更优选R1=R2=CH3;R1=R2=C2H5;R1，R2=-(CH2)4-;R1=C6H5,R2=CH3。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的催化剂为吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N’-二甲基苯胺或咪唑，优选吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或咪唑，更优选吡啶或三乙胺。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酰卤为三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、光气、三光气或草酰氯，优选三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜或草酰氯，更优选三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氰乙酰胺与甲酰胺衍生物的摩尔比为1：1～10，优选1：1～7，更优选1：1～5；和/或氰乙酰胺与催化剂的摩尔比为1：0.1～1.5，优选1：0.1～1.0，更优选1：0.1～0.5；和/或氰乙酰胺与酰卤的摩尔比为1：1～10，优选1：1～7，更优选1：1～5；和/或反应温度为-50℃～20℃，优选-40℃～20℃，更优选-30℃～10℃；和/或反应时间为7～36h，优选12～24h，更优选10～22h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所用碱为无机碱如金属氢氧化物或金属碳酸盐，金属碳酸氢盐，或有机碱如如式A所示的烷氧基或芳烷氧基金属碱类或如式B所示的烷基或芳烷基金属碱类：
A:ROM
式A中，R为C1～C6烷氧基或芳烷氧基；M为Li、Na或K；
B:RM
式B中，R为C1～C6烷氧基或芳烷氧基；M为Li、Na或K。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或甲醇钾。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于反应所用有机溶剂为卤代烃、脂肪烃、芳香烃、酯、醚类或醇类溶剂中的一种或几种，优选C1～C6脂肪醇类中的一种或几种，更优选甲醇或乙醇。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的化合物(Ⅱ)与碱的摩尔比为1：1～10，优选1：1～5，更优选1：1～3；化合物(Ⅱ)与盐酸乙脒的摩尔比为1：1～10，优选1：1～5，更优选1：1～3；反应温度为0℃～50℃,优选0℃～30℃，更优选0℃～25℃；反应时间为1～35小时，优选1～30h，更优选1～24h。
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