KR101778331B1 - 마이크로 플로우 리액터를 이용한 인도부펜의 제조방법 - Google Patents

마이크로 플로우 리액터를 이용한 인도부펜의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상업적으로 구매 가능한 상업적으로 구매 가능한 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트를 출발물질로 하여 인도부펜을 제조하는 방법 및 이를 마이크로 플로우 리액터에 적용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 마이크로 플로우 리액터를 이용하여 인도부펜을 제조함으로써 생성되는 인도부펜의 수율 및 순도를 향상시킬 수 있고 전체 제조에 소요되는 시간을 단축 할 수 있으며 제조과정에서 사용되는 유해화합물을 안전하게 사용할 수 있다.

Description

마이크로 플로우 리액터를 이용한 인도부펜의 제조방법{method for preparing indobufen using micro flow reactor}
본 발명은 마이크로 플로우 리액터를 이용한 인도부펜의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
인도부펜(RS 2-[4-(-1-oxo-isoindolin-2-일)-페닐] butyric acid)은 비스테로이스성 소염진통제(Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs)로서 아스피린과 동일한 기전으로 선택적으로 혈소판 COX만을 억제하기 때문에 혈관벽의 PGI2 생성에 영향을 미치지 않아 혈소판 응집 억제 효과가 강력하다. 또한, 다른 혈소판 응집 억제제와 달리, 적혈구 변형능을 항진하여 말초순환을 개선시키는 장점이 있다. 이러한 효과로 허혈성뇌혈관질환, 허혈성심질환, 아테롬경화성말초혈관질환 및 정맥혈전증에 수반되는 혈전의 치료에 사용된다. 내약성이 우수하여 투여기간내의 bleeding time이 정상치 범위 이내이므로 출혈로 인한 합병증이 적고, 타 혈소판제제에 비해 부작용 발현율도 낮아 장기간 투여에 적합한 약물이다. 인도부펜은 구조적으로 비대칭성 α-carbon으로 인하여 광학 이성질체를 갖고 있으며, 실질적인 약효는 S(+) 인도부펜이 갖고 있는 것으로 보고 되고 있다.
현재 알려진 인도부펜의 제조방법은 하기 반응식 1과 같이 에틸 p-아미노-알파-에틸페닐아세테이트(II)라는 화합물이 시작물질로 활용되는데 이 화합물은 상업적으로 구매할 수 없다는 문제가 있다. 또한 조금 더 간단한 화합물인 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트에 에틸이기를 도입하는 방법으로의 제조는 원치 않는 N-알킬화된 부산물이 다량 생성될 것으로 예상되기 때문에 에틸 p-아미노-알파-에틸페닐아세테이트를 이 제조의 출발물질로 하는 데는 어려움이 있다.
<반응식 1>
Figure 112013002658290-pat00001

이러한 문제점을 해결하기 위해서 상업적으로 구매 가능한 물질을 출발물질로 하면서 반응의 선택성 및 수율을 향상시킬 수 있는 인도부펜의 제조방법의 개발이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은, 상업적으로 구매 가능한 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트를 출발물질로 하여 인도부펜을 제조하는 방법 및 이를 마이크로 플로우 리액터에 적용하여 반응의 선택성 및 수율을 향상시키는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 반응 용매 중에서 염기 조건 하에 벤질화 시약과 반응시켜 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 제1단계; 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 반응 용매 중에서 옥사릴 클로라이드와 반응시킨 후 촉매의 존재 하에 프리델-크라프트(Fridel-Crafts) 알킬화 반응을 통하여 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 제2단계; 및 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응 용매 중에서 염기 조건 하에 알킬 할라이드로 알킬화하여 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하고 이를 산 촉매의 존재 하에 가수분해하여 하기 화학식 Ⅴ의 인도부펜을 제조하는 제3단계를 포함하는 인도부펜의 제조방법;
<화학식 I>
Figure 112013002658290-pat00002
<화학식 Ⅱ>
Figure 112013002658290-pat00003
<화학식 Ⅲ>
Figure 112013002658290-pat00004
<화학식 Ⅳ>
Figure 112013002658290-pat00005
<화학식 Ⅴ>
Figure 112013002658290-pat00006
화학식 I 내지 Ⅳ에서, R1은 알킬 또는 아릴이다.
을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 톨루엔, N,N-다이메틸포름이미드 및 다이메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 제1단계 반응에서 벤질화 시약은 벤질클로라이드, 벤질브로마이드 및 벤질아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택된 벤질 할라이드인 것일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 제1단계 및 제3단계 반응에서 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼슘 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 제2단계 반응에서 촉매는 브롬화알루미늄, 진한 황산, 염화아연 및 염화알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 제2단계 반응에서 얻어진 상기 화학식 Ⅲ의 화합물의 혼합물을 에탄올, 소듐 에톡사이드과 반응시켜 4시간 내지 8시간 가열하는 과정을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 제3단계 반응에서 알킬 할라이드는 에틸 브로마이드, 에틸 클로라이드 및 에틸 이오나이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 제3단계 반응에서 가수분해에 사용되는 산 촉매는 염산인 것일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 제1단계 내지 제3단계 중 하나 이상의 단계는 마이크로 플로우 리액터(micro flow reactor)를 이용하여 반응을 수행하는 것일 수 있다.
본 발명에 따르면 마이크로 플로우 리액터를 이용하여 인도부펜을 제조함으로써 생성되는 인도부펜의 수율 및 순도를 향상시킬 수 있고 전체 제조에 소요되는 시간을 단축 할 수 있으며 제조과정에서 사용되는 유해화합물을 안전하게 사용할 수 있다. 또한 상업적으로 구매 가능한 물질을 출발물질로 함으로써 용이하게 인도부펜을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 반응 용매 중에서 염기 조건 하에 벤질화 시약과 반응시켜 상기 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 제1단계; 상기 화학식 Ⅱ의 화합물을 반응 용매 중에서 옥사릴 클로라이드와 반응시킨 후 촉매의 존재 하에 프리델-크라프트(Fridel-Crafts) 알킬화 반응을 통하여 상기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 제2단계; 및 상기 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응 용매 중에서 염기 조건 하에 알킬 할라이드로 알킬화하여 상기 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하고 이를 산 촉매의 존재 하에 가수분해하여 상기 화학식 Ⅴ의 인도부펜을 제조하는 제3단계를 포함하는 인도부펜의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 인도부펜은 하기 반응식 2의 과정을 통해 제조된다.
<반응식 2>
Figure 112013002658290-pat00007

제1단계 내지 제3단계의 반응에서, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 톨루엔, N,N-다이메틸포름이미드 또는 다이메틸설폭사이드 일수 있다. 제1단계 및 제3단계에서 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼슘 또는 탄산칼륨일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 출발물질로 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트를 사용할 수 있고 이는 TCI Korea사로부터 구입 가능하다. 제1단계 반응은 반응 용매를 THF로 하여 출발물질인 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트를 THF에 녹이고 탄산칼륨의 존재 하에 벤질화 시약을 가하여 수행될 수 있다. 제1단계 반응에서 벤질화 시약은 벤질클로라이드, 벤질브로마이드 및 벤질아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택된 벤질 할라이드인 것일 수 있다. 상기 벤질화 시약이 벤질브로마이드인 경우 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트: 벤질브로마이드의 당량비는 1:1이다. 제1단계 반응에서 에틸 2-(4-(벤질아미노)페닐)아세테이트 (EBPA)가 생성된다.
제2단계 반응은 무수 조건에서 제1단계에서 생성된 EBPA를 옥사릴 클로라이드와 반응시킨다. 이때 EBPA와 옥사릴 클로라이드의 당량비는 EBPA: 옥사릴 클로라이드= 2:3이다. 그 후 다른 work-up 과정 없이, 메틸렌 클로라이드와 촉매를 이용하여 메틸기를 도입하여 에틸 2-(4-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)아세테이트 (EIPA)의 혼합물을 제조한다. 제2단계 반응에서 촉매는 브롬화알루미늄, 진한 황산, 염화아연 및 염화알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 2단계 반응에서 얻어진 EIPA 혼합물을 에탄올, 소듐 에톡사이드 조건에서 4시간 내지 8시간 가열함으로써 혼합물 중 EIPA의 비율을 향상시킬 수 있다.
제3단계 반응은 EIPA를 반응 용매인 THF에 녹이고 탄산칼륨의 존재 하에 알킬 할라이드를 가하여 에틸 2-(4-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)부타노에이트(EIPB)를 얻는다. 여기에서 알킬 할라이드는 에틸 브로마이드, 에틸 클로라이드 및 에틸 이오나이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 알킬 할라이드가 에틸 브로마이드인 경우 EIPA와 에틸 브로마이드의 당량비는 EIPA: 에틸 브로마이드= 1:2이다. 그 후 생성된 EIPB를 산 촉매의 존재 하에 가수 분해하여 인도부펜을 제조한다. 여기에서 가수분해에 사용되는 산 촉매는 염산일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 제1단계 내지 제3단계 중 하나 이상의 단계는 마이크로 플로우 리액터(micro flow reactor)를 이용하여 반응을 수행할 수 있다.
본 발명에서, 상기 마이크로 플로우 리액터는 마이크로 단위 이하의 공간에서 화학 반응이 수행되는 반응기로 화학 반응에 있어서 매우 효과적인 반응기로 널리 이용되고 있다. 마이크로 플로우 리액터는 마이크로 크기의 세공이나 채널을 포함하여 비표면적을 증대시켜 작은 크기의 장치임에도 열 및 물질 전달에 더 효율적이다. 상기 마이크로 플로우 리액터의 구조 등은 미국등록특허 US 6449184, US 6228434 또는 US 6192596을 참조할 수 있다. 상기 특허들에 기재된 마이크로 플로우 리액터의 구조 등이 본원 발명에도 적용될 수 있다.
본 발명의 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템은 저장부, 혼합부, 마이크로 플로우 리액터 및 상기 저장부, 혼합부 및 마이크로 플로우 리액터를 각각 연결하는 유로를 포함할 수 있다. 상기 저장부는 상기 마이크로 플로우 리액터에 반응물들이 주입되기 전 주입된 반응물들을 저장하는 역할을 수행한다. 상기 저장부의 개수는 필요에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 상기 혼합부는 상기 저장부로부터 유입된 반응물들을 균일하게 혼합하여 혼합물을 생성하는 역할을 수행한다. 상기 마이크로 플로우 리액터에서는 상기 혼합부로부터 유입된 상기 혼합물에 포함된 반응물들이 서로 반응한다. 상기 마이크로 플로우 리액터는 마이크로 채널을 포함하고 있어, 상기 반응물들을 포함하는 혼합물이 상기 마이크로 채널을 통과하면서 반응이 수행될 수 있다. 상기 마이크로 플로우 리액터의 온도, 압력 및 상기 마이크로 플로우 리액터에서 상기 반응물들이 정치되는 시간 등을 조절하여 최종 형성되는 생성물의 수율 및 불순물 발생율을 조절할 수 있다. 상기 유로는 반응물 또는 혼합물들을 상기 시스템의 저장부, 혼합부 또는 마이크로 플로우 리액터로 이동시키는 역할을 수행한다. 상기 반응물 또는 혼합물의 상기 유로에서의 유속 및 상기 유로의 길이에 따라 상기 마이크로 플로우 리액터에서 수행되는 반응의 효율을 조절할 수 있다.
상기 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템은 전술한 저장부, 혼합부 및 마이크로 플로우 리액터 외에 추가적으로 마이크로 플로우 리액터를 조절하는 제어부 및 최종 생성물을 저장하는 수거부 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 마이크로 플로우 리액터는 용액 수송용 펌프, 마이크로 단위의 내경을 갖는 마이크로칩, 컬럼으로 이루어질 수 있다. 상기 마이크로 플로우 리액터(microflow reactor)의 펌프는 syrris사의 FRX 펌프를 사용하였다. 마이크로칩은 syrris사의 1000, 250, 62.5ul 용적을 갖는 장치이고, 컬럼은 omnifit사의 직경 15mm의 유리컬럼을 사용하였다. 두 개의 펌프로 각각의 반응액을 끌어 올린 후 T형 정션에서 이들을 혼합하고 마이크로칩이나 유리컬럼을 통과하는 동안 반응이 진행된다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1-1 에틸 2-(4-(벤질아미노)페닐)아세테이트 (EBPA)의 제조
에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트를 사용할 수 있고 이는 TCI Korea사로부터 구입하였다. 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (2.6988g, 15mmol)을 THF 20mL에 녹여 균일한 용액을 얻었다(A 용액). 벤질브로마이드 (1.7835mL, 15mmol)을 THF 20mL에 녹여 균일한 용액을 얻었다(B 용액). A, B 용액을 각각 펌프로 이송하여 -10oC로 유지되고 있는 T형 정션에서 혼합한 후, 컬럼 리액터를 통과 시켰다. 모아진 반응액을 염기를 사용하여 work-up 한 후 감압증류하고 column(Hex:EA = 13:1 용액) 하였다. Rf=0.677 (Hex:EA = 3:1 용액)을 분리하였다. 총 얻어진 EBPA는 7.743mmol(2.0854g) 이었고 수율은 52% 였다.
EBPA
Figure 112013002658290-pat00008
1-H NMR(400MHz, CDCl₃)
7.30(m, 5H), 7.07(d, J=8.36, 2H), 6.58(d, J=8.40, 2H), 4.30(s, 2H), 4.11(q, J=7.13, 2H), 3.48(s, 2H), 1.23(t, J=7.14, 3H)
13-C NMR(400MHz, CDCl₃)
172.29, 147.12, 139.34, 130.03, 128.61, 127.46, 127.21, 122.91, 112.88, 60.66, 48.34, 40.53, 14.20
실시예 1-2 에틸 2-(4-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)아세테이트 (EIPA)의 제조
1)두 개의 컬럼 리액터를 연결하였다.
2)EBPA (1.616g, 6mmol)를 THF 15mL에 녹이고 이를 다시 CH₂Cl₂15mL에 녹여 균일한 용액을 얻었다(A 용액). 옥사릴 클로라이드(785.13μL, 9mmol)을 THF 15mL에 녹이고 이를 다시 CH₂Cl₂15mL에 녹였다 (B 용액). A, B 용액을 상온에서 2시간 교반한 후 감압증류하고 다른 work-up 과정 없이 다음 과정에 이용하였다.
3)A,B 용액을 각각 펌프로 이송하여 -10oC로 유지되고 있는 T형 정션에서 혼합한 후, 25oC의 1번 컬럼 리액터를 통과 시켰다.
4) 3)의 반응액을 다시 니트로벤젠 중의 AlCl₃1M 용액 12mL와 혼합한 뒤 0oC의 2번 컬럼 리액터를 통과 시켰다. 모아진 반응액을 5시간 교반 후 NaHCO₃로 중화시키고 work-up 및 추출하였다. 85℃로 가온하며 감압 증류하여 니트로벤젠을 최대한 제거하고 column(Hex:EA = 3:1 용액)한다. Rf=0.235 (Hex:EA = 3:1 용액)을 분리하여 EIPA의 혼합물을 얻었다. 이를 건조한 후 혼합물(① 에틸 2-(4-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)아세테이트 및 ② 에틸 2-(4-(3,4-디하이드로-3,4-디옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)아세테이트)을 EtOH에 녹이고 NaOEt(2당량)을 가해 환류하였다(질량분석기로 분석한 혼합물의 비율에 따라 4~8h 사이로 반응 시간을 조절). 질량분석기에서 ②의 화합물의 peak가 사라진 시점을 반응 종말점으로 하고 column하여 불순물을 제거한다. 초기에는 ① 에틸 2-(4-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)아세테이트: ② 에틸 2-(4-(3,4-디하이드로-3,4-디옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)아세테이트) = 1:3가량의 혼합물이었지만 EtOH, NaOEt조건에서 4h 가열 후 ① 에틸 2-(4-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)아세테이트: ② 에틸 2-(4-(3,4-디하이드로-3,4-디옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)아세테이트) = 2:1가량으로 조성이 변하였다.
EIPA(에틸 2-(4-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)아세테이트)
Figure 112013002658290-pat00009
에틸 2-(4-(3,4-디하이드로-3,4-디옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)아세테이트)
Figure 112013002658290-pat00010
1:3 혼합물
1-H NMR(400MHz, Acetone)
7.34(t, J=), 7.29(d, J=7.2, 1H), 6.94(d, J=8.0, 1H), 4.97(s, 2H), 4.08(q, J=7.12, 2H), 3.65(s, 2H), 1.18(t, J=7.12, 3H)
13-C NMR(400MHz, CDCl₃)
183.06, 170.83, 158.23, 149.66, 139.13, 134.39, 130.03, 129.03, 128.16, 127.42, 126.22, 117.73, 111.09, 61.25, 44.06, 40.23, 14.13
m/z: EIPA - Calculated(295.12), Found(M+H : 296.1285, M+Na : 318.1105)
에틸 2-(4-(3,4-디하이드로-3,4-디옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)아세테이트) - Calculated(323.12), Found(M+H: 324.1230, M+Na : 346.1055)
실시예 1-3 인도부펜의 제조
EIPA (295.33mg, 1mmol)을 THF 15mL에 녹인다(A 용액). 에틸 bromide (149.48?L, 2mmol)을 THF 15mL에 녹인다 (B 용액). A,B 용액을 각각 펌프로 이송하여 -10oC로 유지되고 있는 T형 정션에서 혼합한 뒤, 100oC의 K₂CO₃으로 채워진 컬럼 리액터를 통과 시킨다. 반응액으로부터 EIPB를 분리정제 한 후 증류수에 넣고 HCl을 가하여 가수분해하여 인도부펜을 얻는다.
EIPB
Figure 112013002658290-pat00011
1-H NMR
7.91(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.41(, 3H), 7.27(d, 2H), 7.18(t, 1H), 4.22(s, 2H), 4.21(q, 2H), 3.60(t, 1H), 2.18(quintet, 2H), 1.29(t, 3H), 0.90(t, 3H)
13-C NMR
175.4, 167.0, 144.3, 133.6, 133.4, 131.9, 130.1, 130.0, 129.7, 128.3, 127.3, 61.6, 54.0, 52.8, 26.0, 14.1, 11.9
Indobufen
Figure 112013002658290-pat00012
1-H NMR
7.91(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.41(, 3H), 7.27(d, 2H), 7.18(t, 1H), 4.22(s, 2H), 3.64(t, 1H), 2.06(q, 2H), 0.90(t, 3H)
13-C NMR
175.4, 167.0, 144.3, 133.6, 133.4, 131.9, 130.1, 130.0, 129.7, 128.3, 127.3, 55.0, 54.0, 25.7, 11.9

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물을 반응 용매 중에서 염기 조건 하에 벤질화 시약과 반응시켜 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 제1단계;
    하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 반응 용매 중에서 옥사릴 클로라이드와 반응시킨 후 촉매의 존재 하에 프리델-크라프트(Fridel-Crafts) 알킬화 반응을 통하여 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 제2단계; 및
    하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응 용매 중에서 염기 조건 하에 알킬 할라이드로 알킬화하여 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하고 이를 산 촉매의 존재 하에 가수분해하여 하기 화학식 Ⅴ의 인도부펜을 제조하는 제3단계
    를 포함하는 인도부펜의 제조방법;

    <화학식 I>
    Figure 112013002658290-pat00013

    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112013002658290-pat00014

    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112013002658290-pat00015

    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112013002658290-pat00016

    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112013002658290-pat00017

    화학식 I 내지 Ⅳ에서, R1은 알킬 또는 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 톨루엔, N,N-다이메틸포름이미드 및 다이메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제1단계 반응에서 벤질화 시약은 벤질클로라이드, 벤질브로마이드 및 벤질아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택된 벤질 할라이드인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 제1단계 및 제3단계 반응에서 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼슘 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 제2단계 반응에서 촉매는 브롬화알루미늄, 진한 황산, 염화아연 및 염화알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 제2단계 반응에서 얻어진 상기 화학식 Ⅲ의 화합물의 혼합물을 에탄올, 소듐 에톡사이드와 반응시켜 4시간 내지 8시간 가열하는 것을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제3단계 반응에서 알킬 할라이드는 에틸 브로마이드, 에틸 클로라이드 및 에틸 아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제3단계 반응에서 가수분해에 사용되는 산 촉매는 염산인 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 제1단계 내지 제3단계 중 하나 이상의 단계를 마이크로 플로우 리액터(micro flow reactor)에서 수행하는 것인 방법.
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