CN107868001A - 一种乙酰水杨酸的新型制备方法 - Google Patents

一种乙酰水杨酸的新型制备方法 Download PDF

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周荣奇
程终发
李鹏飞
林学洲
林胜涛
陈树招
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Shandong Taihe Water Treatment Technologies Co Ltd
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Shandong Taihe Water Treatment Technologies Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种乙酰水杨酸的新型制备方法，具体的做法是使用醋酸做催化剂，水杨酸与乙酰氯反应制备乙酰水杨酸粗产品，粗产品不需要额外的精制步骤，只需要简单的梯度降温析晶、抽滤、干燥，即得到高纯度的目标产品；同时母液可以回收套用，有效提高了原料利用率，大大降低了环境污染。

Description

一种乙酰水杨酸的新型制备方法
技术领域
本发明属于精细化工品领域，具体涉及一种乙酰水杨酸的新型制备方法。
背景技术
乙酰水杨酸（俗称阿司匹林）是水杨酸类解热镇痛药的代表，用于临床已有近100年的历史，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等，近年来发现阿司匹林为不可逆的花生四烯酸环氧醚抑制剂，还能抑制血小板中血栓素A2 (TXA2)的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用，因此，现在阿司匹林已经用于心血管系统疾病的预防和治疗.最近研究还表明: 阿司匹林和其它非甾体抗炎药对结肠癌也有预防作用.而且其应用范围还在不断被拓展。同时，其稀溶液用于浇滋果树，有减少落花、落果，增加结果率等功效。阿司匹林是一个疗效好、毒性小、价格低、适合我国国情的好品种，是《国家基本药物目录》列入的品种，同时乙酰水杨酸也是其他药物的中间体。从我国13亿人口的现状和即将实行非处方药的形势来看，今后我国阿司匹林市场将有较大发展。
传统的制备方法是以浓硫酸为催化剂，醋酸酐和水杨酸加热合成。该方法副产物多，产率低，污染环境。为实现乙酰水杨酸的“绿色生产”，寻找新的催化剂成为现在研究的热点，对甲苯磺酸、乙酸钠、三氯稀土、钨硅酸、硫酸铝钾等，还有用微波辐射合成法。
目前所用的乙酰水杨酸合成工艺都是利用醋酸酐做乙酰化试剂，与水杨酸在催化剂的作用下加热酰化合成。催化剂的用量多，有的高达水杨酸质量的30%，且难以分离，不仅造成成本增加，而且对产品纯度造成不良影响；同时后处理需要增加额外的精制纯化步骤，会使用大量的溶剂，造成了资源浪费和环境污染。
发明内容
结合现有工艺的不足之处，本发明研究了一种利用工业副产乙酰氯做酰化试剂，以适量醋酸做催化剂，以水杨酸作为原料，发生酰化反应生成高纯度的乙酰水杨酸的制备方法。该方法操作简单，粗产品不需要额外的精制步骤，只需要简单的梯度降温析晶、抽滤、干燥，即得到高纯度的目标产品。同时母液可以回收套用，有效提高了原料利用率。
本发明所采用的制备工艺具有以下反应方程式
为了实现上式反应所采取的具体的操作工艺为：
一种乙酰水杨酸的新型制备方法，乙酰水杨酸的合成通过下式工艺原理完成
具体的操作工艺为：
（1）将水杨酸，醋酸和乙酰氯总量的1/4~1/2加入到三口反应瓶中，将剩余的乙酰氯置于恒压滴液漏斗中，回流冷凝管出口端接缓冲瓶，并用0.1~2M的氢氧化钠溶液作吸收，将装有混合溶液的三口反应瓶加热至50~60℃，当体系出现回流滴加剩余的乙酰氯，滴加完毕后50~60℃回流反应；
（2）反应结束，停止加热，梯度降温析晶，析出白色结晶，抽滤得母液，用冷水洗涤滤饼，干燥得固体，即为乙酰水杨酸成品。
（3）母液回收套用作为下次反应的溶剂，同时补加乙酰氯。
进一步地，步骤(1)所述的乙酰氯总量与水杨酸的摩尔比为2~5：1。
进一步地，步骤(1)所述的醋酸与水杨酸的摩尔比为0.1~1：1。
进一步地，步骤(1)所述的回流反应的时间为0.5~5h。
进一步地，步骤(2) 所述的梯度降温的温度具体为：自然降温至35-45℃，保温搅拌1-3h；继续降温至20-30℃，保温搅拌1-3h。
优选地，步骤(3) 所述的母液套用次数为5-8次。
优选地，步骤(3) 所述的补加的乙酰氯与步骤（1）所述的水杨酸的摩尔比为0.5~1：1。
本发明的研究为乙酰水杨酸的合成提供了一种“绿色生产”方法，本工艺方法耗能低；后处理简单，粗产品不需要额外的精制步骤，只需要简单的梯度降温析晶、抽滤、干燥，即得到高纯度的目标产品，产品纯度可达99.5%以上；本发明工艺产率高能达到90%左右，同时母液可以回收套用，有效提高了原料利用率。本发明非常适用于副产乙酰氯厂家的高附加值产品利用，为公司带来巨大经济效益。
具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
一种乙酰水杨酸的新型制备方法通过下述原理合成：
具体的操作步骤为：
(1)将138g水杨酸，24g醋酸和105g乙酰氯加入到三口反应瓶中，将210g乙酰氯置于恒压滴液漏斗中，冷凝管末端接缓冲瓶，并用1M的氢氧化钠溶液作吸收。加热至50-60℃，体系回流，开始滴加剩余的乙酰氯，乙酰氯滴加完毕，回流反应1小时；
(2)反应结束，自然降温至35-45℃，保温搅拌1小时；继续降温至20-30℃，保温搅拌1小时。，析出白色结晶，抽滤，用冷水洗涤滤饼，干燥得白色固体，即为乙酰水杨酸成品，收率93%，HPLC纯度99.6%（C18柱，流动相：甲醇/水/冰醋酸=70/30/0.6，检测波长：280nm，流速：0.5mL/min，温度25℃，进样量25μL）。同时，母液可以回收套用。
实施例2
一种乙酰水杨酸的制备方法通过下述原理合成：
具体的操作步骤为：
(1)将138g水杨酸，6g醋酸和53g乙酰氯加入到三口反应瓶中，将105g乙酰氯置于恒压滴液漏斗中，冷凝管末端接缓冲瓶，并用0.1M的氢氧化钠溶液作吸收。加热至50-60℃，体系回流，开始滴加剩余的乙酰氯，乙酰氯滴加完毕，回流反应5小时；
(2)反应结束，自然降温至35-45℃，保温搅拌3小时；继续降温至20-30℃，保温搅拌3小时，析出白色结晶，抽滤，用冷水洗涤滤饼，干燥得白色固体，即为乙酰水杨酸成品，收率90%，HPLC纯度99.5%（C18柱，流动相：甲醇/水/冰醋酸=70/30/0.6，检测波长：280nm，流速：0.5mL/min，温度25℃，进样量25μL）。同时，母液可以回收套用。
实施例3
一种乙酰水杨酸的制备方法通过下述原理合成：
具体的操作步骤为：
(1)将138g水杨酸，60g醋酸和131g乙酰氯加入到三口反应瓶中，将262g乙酰氯置于恒压滴液漏斗中，冷凝管末端接缓冲瓶，并用2M的氢氧化钠溶液作吸收。加热至50-60℃，体系回流，开始滴加剩余的乙酰氯，乙酰氯滴加完毕，回流反应3小时；
(2)反应结束，自然降温至35-45℃，保温搅拌1小时；继续降温至20-30℃，保温搅拌1小时，析出白色结晶，抽滤，用冷水洗涤滤饼，干燥得白色固体，即为乙酰水杨酸成品，收率89%，HPLC纯度99.7%（C18柱，流动相：甲醇/水/冰醋酸=70/30/0.6，检测波长：280nm，流速：0.5mL/min，温度25℃，进样量25μL）。同时，母液可以回收套用。
实施例4
母液回收套用合成乙酰水杨酸的方法：
(1) 将实施例1的母液加入到三口反应瓶中，将补加的39g乙酰氯置于恒压滴液漏斗中，冷凝管末端接缓冲瓶，并用1M的氢氧化钠溶液作吸收。加热至50-60℃，体系回流，开始滴加剩余的乙酰氯，乙酰氯滴加完毕，回流反应3小时；
(2) 反应结束，自然降温至35-45℃，保温搅拌1小时；继续降温至20-30℃，保温搅拌1小时，析出白色结晶，抽滤，用冷水洗涤滤饼，干燥得白色固体，即为乙酰水杨酸成品，收率90%，HPLC纯度99.5%（C18柱，流动相：甲醇/水/冰醋酸=70/30/0.6，检测波长：280nm，流速：0.5mL/min，温度25℃，进样量25μL）。

Claims (7)

1.一种乙酰水杨酸的新型制备方法，其特征在于，乙酰水杨酸的合成通过下式工艺原理完成
具体的操作工艺为：
（1）将水杨酸，醋酸和乙酰氯总量的1/4~1/2加入到三口反应瓶中，将剩余的乙酰氯置于恒压滴液漏斗中，回流冷凝管出口端接缓冲瓶，并用0.1~2M的氢氧化钠溶液作吸收，将装有混合溶液的三口反应瓶加热至50~60℃，当体系出现回流滴加剩余的乙酰氯，滴加完毕后50~60℃回流反应；
（2）反应结束，停止加热，梯度降温析晶，析出白色结晶，抽滤得母液，用冷水洗涤滤饼，干燥得固体，即为乙酰水杨酸成品；
（3）母液回收套用作为下次反应的溶剂，同时补加乙酰氯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的乙酰氯总量与水杨酸的摩尔比为2~5：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的醋酸与水杨酸的摩尔比为0.1~1：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的回流反应的时间为0.5~5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2) 所述的梯度降温的温度具体为：自然降温至35-45℃，保温搅拌1-3h；继续降温至20-30℃，保温搅拌1-3h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3) 所述的母液套用次数为5-8次。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3) 所述的补加的乙酰氯与步骤（1）所述的水杨酸的摩尔比为0.5~1：1。
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