CN110156602B - 一种阿司匹林晶体及其结晶方法和应用 - Google Patents

一种阿司匹林晶体及其结晶方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种阿司匹林晶体及其结晶方法和应用。该本发明在结晶体系中加入水溶性聚合物添加剂，通过分子模拟得到阿司匹林的理想形貌，切割得到(0 1 1)晶面的分子排列，发现(0 1 1)晶面由裸露的羟基，羰基以及酯基中的氧原子组成，它们都容易与聚乙烯吡咯烷酮相互作用形成氢键，形成较强吸附，此外聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮‑乙酸乙烯酯共聚分子量都比较大，不会嵌入晶格成为杂质。得到的产物颗粒长径比小、流动性好、堆密度较大、产率高、杂质含量达标。重复性强，受外界因素干扰小，尤其适用于工业生产。

Description

一种阿司匹林晶体及其结晶方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿司匹林晶体及其结晶方法和应用。
背景技术
阿司匹林(Aspirin)是一种白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。阿司匹林经近百年的临床应用，证明对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热，治疗风湿痛等。近年来发现阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，临床上用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。
经中文文献检索发现关于阿司匹林反溶剂结晶的记载；在邱鹏，卜艳鑫，续京在(湖北农业科学，2013，52(18):4489-4491)文中提及了一种阿司匹林反溶剂的结晶方法，该方法其产品为棒状粒子，产品流动性差，堆积密度低，且产率最高为66.55％。
进一步检索英文文献发现2008年Christian Lindenberg,和Martin Kra··ttli在《晶体生长与设计》上的一篇文章(Cryst.Growth Des.2008,12,1125-1136)提出了一种阿司匹林反溶剂耦合降温的结晶方法，得到了粒度分布窄的产品。但是该方法操作复杂需要大量的前期数据，且放大困难。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种阿司匹林的结晶方法。
利用本发明所述的结晶方法，得到的阿司匹林晶体为块状的，长宽比小、堆密度大、流动性好、产率高，杂质含量低。
本发明的另一目的在于提供上述阿司匹林的结晶方法制备得到的阿司匹林晶体。
本发明的再一目的在于提供上述阿司匹林晶体的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种阿司匹林的结晶方法，包括如下步骤：
(1)将阿司匹林原料药加入到溶剂中得到溶液，阿司匹林原料药与溶剂的质量比为0.75～1.25:1，所述溶剂由质量分数65％～100％的乙醇和0％～35％的水组成；
(2)将聚合物类添加剂加入到步骤(1)所述的溶液中，在50～80℃下搅拌，待聚合物类添加剂完全溶解后以0.5mL/min～8mL/min的速度加入水，10～30分钟后加入阿司匹林晶体并停止加水，在80～200rpm搅拌速率下进行第一次养晶；
(3)第一次养晶结束后，在搅拌条件下以0.5mL/min～8mL/min的速度加入水；
(4)加水结束后开始降温，使反应体系温度降至5～10℃，降温结束后，在80～150rpm搅拌速率下进行第二次养晶；
(5)第二次养晶结束后，产物经过滤、洗涤，干燥后即得到阿司匹林晶体。
优选的，步骤(1)所述溶剂中水的质量分数为25％～35％。
优选的，步骤(2)所述聚合物类添加剂为聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物中的一种或两种。
优先的，步骤(2)所述聚合物类添加剂的质量为步骤(1)所述溶剂的0.05wt％～1wt％，更有选为0.05wt％～0.5wt％。
优选的，步骤(2)所述在50～80℃温度下搅拌的方式为：在50～80℃温度下以100～500rpm的速率进行搅拌，更有选的在150～350rpm的速率下搅拌。
优选的，步骤(2)所述待聚合物类添加剂完全溶解后以1mL/min～6mL/min的速度加入水。
优选的，步骤(2)所述阿司匹林晶体的质量为步骤(1)所述阿司匹林原料药的0.5wt％～10wt％，更优先的为1wt％～5wt％。
优选的，步骤(2)所述阿司匹林晶体的纯度≥99％，购买于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
优选的，步骤(2)所述阿司匹林晶体预先经过研磨处理。
优选的，步骤(2)所述第一次养晶的时间为0.5～1小时。
优选的，步骤(3)所述加入水的质量和步骤(2)所述加入水的总质量为步骤(1)所述溶剂的80wt％～150wt％。
优选的，步骤(3)所述搅拌的速率为100～500rpm。
优选的，步骤(4)所述反应体系温度降至5～10℃的方式为：以0.1℃/min～0.8℃/min的降温速率将反应体系温度降至5～10℃，更优选的以0.1℃/min～0.3℃/min的降温速率将反应体系温度降至5～10℃。
优选的，步骤(4)所述反应体系温度降至5～7℃。
优选的，步骤(4)所述第二次养晶的时间为1.5～2.0小时。
上述阿司匹林的结晶方法制备得到的阿司匹林晶体。
上述阿司匹林的结晶方法制备得到的阿司匹林晶体在制备阿司匹林片剂中的应用。本发明制备的到的阿司匹林晶体为长径比小的块状，晶体流动性好、堆密度较大，这对于制备片剂阿司匹林至关重要。
本发明的机理为：
添加剂的选择性吸附，通过分子模拟得到阿司匹林的理想形貌，切割得到(0 1 1)晶面的分子排列，发现(0 1 1)晶面由裸露的羟基，羰基以及酯基中的氧原子组成，它们都容易与聚乙烯吡咯烷酮相互作用形成氢键，形成较强吸附，此外聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚分子量都比较大，不会嵌入晶格成为杂质。
本发明所述的结晶方法得到的阿司匹林晶体，添加剂无残留，最大单杂≤0.15％，总杂≤0.20％，休止角≤35°，松装密度≥0.64g/cm3，振实密度≥0.70g/cm3，产率≥85％。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)利用本发明的方法得到、流动性好、堆密度较大、产率高、杂质含量符合药典要求的阿司匹林晶体颗粒。
(2)实验采用的添加剂为常用的药物辅料无毒，实验重复性强，受外界因素干扰小，尤其适用于工业生产。
附图说明
图1是实施例1的产物阿司匹林的光学显微镜图。
图2是实施例2的产物阿司匹林的光学显微镜图。
图3是实施例3的产物阿司匹林的光学显微镜图。
图4是实施例4的产物阿司匹林的光学显微镜图。
图5是实施例5的产物阿司匹林的光学显微镜图。
图6是实施例10的产物阿司匹林的光学显微镜图。
图7是实施例12的产物阿司匹林的光学显微镜图。
图8是实施例14的产物阿司匹林的光学显微镜图。
图9是对照例1的产物阿司匹林的光学显微镜图
图10阿司匹林晶体真空中的理想形貌。
图11是阿司匹林晶体(0 1 1)面的分子排列图。
图12是纯品阿司匹林、实施例10和实施例13得的阿司匹林晶体的XRD图谱。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
阿司匹林流动性的测试方法采用GB/T31057。阿司匹林松装密度的测试方法采用GB/T31057.1，阿司匹林振实密度的测试方法采用GB/T31057.2，杂质含量的测定方法按照2015版药典的阿司匹林相关物质测定方法测定。
实施例所述的阿司匹林原料药购买于盖德化工网。聚乙烯吡咯烷酮购买于上海伯奥生物科技有限公司k值30，批号180819。乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司，分子量591.69。阿司匹林晶体的纯度≥99％，购买于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
实施例1
(1)在500ml夹套反应釜中加入85g阿司匹林原料药和100g水的质量分数为30％的乙醇溶液；
(2)将0.05g聚乙烯吡咯烷酮加入到步骤(1)所述的混合溶液中，在体系温度60℃下以200rpm搅拌，待添加剂完全溶解后以1.5mL/min的速度加入水，
(3)20分钟后加入1.5g阿司匹林晶体(阿司匹林晶体预先经过研磨处理)并停止加水，改变搅拌为100rpm进行第一次养晶；
(4)第一次养晶30min后结束，在搅拌速率200rpm下以1.5mL/min的速度加入水，使得此次的加水量和步骤(2)的加水量总和为130g。
(5)加水结束后开始以0.2℃/min的降温速率降温，使反应体系温度降至5℃。
(6)降温结束后，改变搅拌速率为100rpm后进行第二次养晶；第二次养晶时间为2.0h，养晶结束后产物经过滤、洗涤，干燥后即得到阿司匹林晶体产品75g。
对产品的外观形貌进行分析，产品的流动性、堆积密度、相关物质含量进行测定。
实施例2
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(1)加入75g阿司匹林原料药，步骤(2)体系温度为50℃。
实施例3
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(1)加入103g阿司匹林原料药，步骤(2)体系温度为70℃。
实施例4
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(1)加入125g阿司匹林原料药，步骤(2)体系温度为80℃。
实施例5
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)中添加剂为0.1g聚乙烯吡咯烷酮。
实施例6
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)中添加剂为0.3g聚乙烯吡咯烷酮。
实施例7
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)中添加剂为0.5g聚乙烯吡咯烷酮。
实施例8
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)中添加剂为0.7g聚乙烯吡咯烷酮。
实施例9
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)中添加剂为0.9g聚乙烯吡咯烷酮。
实施例10
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)中添加剂为1.0g聚乙烯吡咯烷酮。
实施例11
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)中添加剂为0.2g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚。
实施例12
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)中添加剂为0.6g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚。
实施例13
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)中添加剂为1.0g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚。
实施例14
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)中添加剂为0.1g聚乙烯吡咯烷酮和0.1g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
实施例15
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(1)所述乙醇溶液中水的质量分数为25％，步骤(4)所述总的加水量为135g。
实施例16
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(1)所述乙醇溶液中水的质量分数为35％。
实施例17
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)和步骤(4)中所述搅拌的速率为300rpm。
实施例18
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)和步骤(4)中所述搅拌速率为400rpm。
实施例19
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)和步骤(4)中所述搅拌速率为500rpm。
实施例20
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)和步骤(4)所述加水的速率为1.0mL/min。
实施例21
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(2)和步骤(4)所述加水的速率为2.0mL/min。
实施例22
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(3)所述阿司匹林晶体的加入质量为0.75g。
实施例23
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(3)所述阿司匹林晶体的加入质量为2.25g。
实施例24
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(3)所述阿司匹林晶体的加入质量为3.75g。
实施例35
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(4)所述养晶的时间为1h和步骤(6)养晶的时间为1.5h。
实施例26
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(5)所述降温的速率为0.1℃/min。
实施例27
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(5)所述降温的速率为0.3℃/min。
实施例28
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(5)所述降温的速率为0.5℃/min。
实施例29
与实施例1制备步骤相同，只是步骤(3)和步骤(6)所述搅拌的速率为120rpm。
对照例1
与实施例1制备步骤相同，只是添加剂的加入量为0g。
对产品的松装密度、振实密度、流动性、相关物质含量以及反应过程的收率进行测定。对产品的外观形貌进行分析。具体结果见表1，编号1～5分别对应实施例1～5，编号6对应实施例10，编号7对应实施例11，编号8对应实施例14，编号9对应对照例1。
表1阿司匹林产物数据表
Figure BDA0002059810920000071
Figure BDA0002059810920000081
由表1可知：实施例1～5、实施例10、11和14的产物松装密度和振实密度均大于对照例1，且休止角均小于对照例，且休止角大多小于30度，说明实施例得到的产品流动性好，且松装密度和振实密度大，有利于后期制剂过程的混合。
图1为实施例1得到的产物阿司匹林晶体的光学显微镜图，由图可以看出：实施例1制得的产物为长径较小的块状晶体；图9为对比例1制得的产物阿司匹林晶体的光学显微镜图，由图可以看出：对比例1的产物为长径比较大的长条状晶体。对比图1和图9可以得出：实施例1的产物长径比小，有利于减小休止角获得更好的流动性和堆积密度。
图2～5对应实施例2～5制得的阿司匹林晶体的光学显微镜图，图6对应实施例10，图7对应实施例12，图8对应实施例14，它们具有和图1类似的显微结构。
图10为分子模拟得到的阿司匹林晶体真空中的理想形貌，可以看出晶体理想形貌为长块状，其主要面为(1 0 0)、(1 1 0)(0 1 1)、(0 0 2)、(1 1-1)和(11 1)。
图11是阿司匹林晶体(0 1 1)面的分子排列图，可以得出：该表面暴露的主要为羟基，羰基以及酯基中的氧原子组成。
图12是纯品阿司匹林(阿司匹林晶体的纯度≥99％，购买于上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、实施例10制备的阿司匹林晶体和实施例13制备的阿司匹林晶体的XRD图谱对照图，从图中可以得出：实施例产品的XRD图与纯品XRD图谱主要峰位一致且无多余杂峰，说明实施例得到的产品与纯品阿司匹林晶型一致。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种阿司匹林的结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将阿司匹林原料药加入到溶剂中得到溶液，阿司匹林原料药与溶剂的质量比为0.75～1.25:1，所述溶剂由质量分数65％～100％的乙醇和0％～35％的水组成；
(2)将聚合物类添加剂加入到步骤(1)所述的溶液中，在50～80℃下搅拌，待聚合物类添加剂完全溶解后以0.5mL/min～8mL/min的速度加入水，10～30分钟后加入阿司匹林晶体并停止加水，在80～200rpm搅拌速率下进行第一次养晶；
(3)第一次养晶结束后，在搅拌条件下以0.5mL/min～8mL/min的速度加入水；
(4)加水结束后开始降温，使反应体系温度降至5～10℃，降温结束后，在80～150rpm搅拌速率下进行第二次养晶；
(5)第二次养晶结束后，产物经过滤、洗涤，干燥后即得到阿司匹林晶体；
步骤(2)所述聚合物类添加剂为聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述一种阿司匹林的结晶方法，其特征在于，步骤(2)所述聚合物类添加剂的质量为步骤(1)所述溶剂的0.05wt％～1wt％；
步骤(2)所述阿司匹林晶体的质量为步骤(1)所述阿司匹林原料药的0.5 wt％～10wt％。
3.根据权利要求2所述一种阿司匹林的结晶方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂中水的质量分数为25％～35％。
4.根据权利要求1或2所述一种阿司匹林的结晶方法，其特征在于，步骤(3)所述加入水的质量和步骤(2)所述加入水的总质量为步骤(1)所述溶剂的80wt％～150wt％。
5.根据权利要求1或2所述一种阿司匹林的结晶方法，其特征在于，步骤(2)所述在50～80℃温度下搅拌的方式为：在50～80℃温度下以100～500rpm的速率进行搅拌；
步骤(3)所述搅拌的速率为100～500rpm；
步骤(2)所述阿司匹林晶体的纯度≥99％，阿司匹林晶体预先进行过研磨处理。
6.根据权利要求1或2所述一种阿司匹林的结晶方法，其特征在于，步骤(2)所述第一次养晶的时间为0.5～1小时；
步骤(4)所述第二次养晶的时间为1.5～2.0小时。
7.根据权利要求1或2所述一种阿司匹林的结晶方法，其特征在于，步骤(4)所述反应体系温度降至5～10℃的方式为：以0.1℃/min～0.8℃/min的降温速率将反应体系温度降至5～10℃。
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