KR20170120575A - 질소 헤테로 고리 헥사펩타이드 전구체를 함유한 조성물 및 이의 제조 방법과 용도 - Google Patents

질소 헤테로 고리 헥사펩타이드 전구체를 함유한 조성물 및 이의 제조 방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 질소 헤테로 고리 헥사펩타이드 전구체를 함유한 조성물의 제조 방법, 및 이 방법으로 획득한 식I 화합물과 식II 화합물을 함유한 질소 헤테로 고리 헥사펩타이드 전구체를 함유한 조성물A와 조성물B, 및 식III 화합물을 제조하기 위한 상기 조성물의 용도를 공개한다.
Figure pct00037

Figure pct00038

Description

질소 헤테로 고리 헥사펩타이드 전구체를 함유한 조성물 및 이의 제조 방법과 용도
본 발명은 의약 제조와 약물 분석 분야에 속한 것으로, 카스포펀진(Caspofungin) 전구체 화합물 Pneumocandin B0과 그것의 구조 유사체의 조성물 및 이의 제조 방법, 및 상기 조성물을 이용하여 카스포펀진을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Pneumocandin B0은, 식Ⅰ로 표시되는 것과 같이, 미생물에 의해 발효되어 생성되는 이차 대사 산물인 것으로, 고리상의 헥사펩타이드 구조를 구비하고, 일반적으로 카스포펀진(식Ⅲ으로 표시됨)을 합성하는 원료로서, 이의 제조 방법은 미국 특허 US5194377, US5202309와 US6610822와 같은 몇몇 문헌에 개시되어 있다.
Figure pct00001
Pneumocandin 구조에서 프롤린에서의 치환기가 상이함에 따라, 주로 A0, B0, 와 C0 세가지로 나뉜다. B0은 트레오닌에서의 치환기가 상이함에 따라, 이의 구조와 매우 흡사한 세린 유사체 식II 화합물을 형성할 수도 있다.
Figure pct00002
식Ⅰ 화합물을 발효시켜 제조하는 과정에서, 상응하게 Pneumocandin A0, C0과 세린 유사체(식Ⅱ와 같은 구조로 표시됨) 등 일부 불순물이 생성된다. Pneumocandin A0, C0은 추출, 침전, 거대 다공성 흡착 수지 크로마토그래피, 제조형 순상 크로마토그래피 등 방법을 통하여 분리 정제를 진행하고, 이의 특허로 WO2004042350A2, WO0220618A1, WO2005066323A1 등에서 분리 정제 방법에 대하여 서술하였다.
WO0008197A1과 미국 특허 US5378804는 식Ⅱ 화합물 및 이의 분리 방법에 대하여 서술하였다.
식II 화합물은 기존의 분리 정제 방법으로 어느 정도 제거 가능한 것으로, 예를 들어 제조형 순상 크로마토그래피를 이용하되, 효과가 이상적이지 못하고, 최종적으로 획득한 산물 중 식II 화합물의 함량이 여전히 아주 높다(≥2.5%). 그리고, 이 방법은 유기 용매 사용량이 많고, 환경 오염이 엄중하며, 생산 원가가 높고, 생산 효율이 낮아, 공업화 대규모 생산을 실현하기 어렵다.
공업 미생물과 생물 기술 간행물(Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology) 제26기 제216~211페이지(2001)에서 Pneumocandin B0에 함유된 세린 유사체 식II 불순물이 후속 제조 과정에서 카스포펀진 세린 유사체 불순물로 전환됨으로써, 최종 산물인 카스포펀진의 순도가 낮아지는 것을 야기한다.
식III 화합물을 합성하는 과정에서, Pneumocandin B0에 함유된 식II 화합물은 아래 반응을 통해 카스포펀진 세린 유사체(식IV로 표시됨)로 전환된다.
Figure pct00003
J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343 233에도 관련된 설명이 있다.
Figure pct00004
CN102076707A에서는 중고압 역상 제조 칼럼 크로마토그래피로 식IV 화합물을 함유한 카스포펀진 아세테이트(Caspofungin Acetate)를 분리 정제하는 것에 대하여 설명하였고, 여기서 RP C18를 충진재로 사용하며, 아세토니트릴/초산 용액을 이동상으로 식IV 화합물(세린 유사체 카스포펀진 아세테이트) 함량이 낮은 카스포펀진 아세테이트를 제조하는 것에 대하여 설명하였다. 이 공정은 유독 유해한 아세토니트릴을 대량으로 사용하고, 생산 원가가 높아, 규모화 공업 생산에 사용하지 못한다.
CN102947327A에는 카스포펀진 중간체 단계에서 순상 실리카 겔 제조 칼럼 크로마토그래피로 중간체에 함유된 세린 유사체를 분리하여 제거하는 것을 기재하였다. 이 정제 공정은 대량의 용매를 사용하여야 하고, 생산 원가가 높아, 기본적으로 공업화 생산 가치가 없다.
불순물은 임의의 활성 약물 성분(원료의약품, API라고도 함) 중의 불필요한 것으로, 극단적인 경우, 심지어 원료의약품을 함유한 제형 치료를 받는 환자에 대하여 해로울 수 있는 성분이다.
최종적으로 생성된 원료의약품의 순도가 상품화를 실현할 수 있는 관건이다. 미국 식품약품 감독 관리국(FDA)은 원료의약품 생산 과정에서 불순물을 규정 제한 이하로 제어할 것을 명백히 요구하고 있다. ICH Q7A지침서에서, 미국 식품약품 감독 관리국은 사용 가능한 원재료의 질량, 및 결정, 증류와 액-액 추출과 같은 정제 단계를 포함하는 예를 들어 온도, 압력, 시간과 화학 계량 비율과 같은 허용 가능한 공정 조건을 지정하였다(국제의약품규제조화위원회(ICH) 관련 활성 약물 성분의 약품 생산 질량 관리 규범 ICH Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutial Ingredients, Q7A를 참조 바람). 화학 반응의 산물이 충분한 순도로 약품 표준에 부합되는 단일 화합물이기 어렵고, 반응의 부산물과 부제품 및 반응에 사용되는 보조제는 대다수 경우에도 산물에 존재한다. 원료의약품 가공 기간의 일부 단계에서, 이의 순도를 반드시 분석하여야 하고, 통상적으로 고속액체 크로마토그래피법 또는 박층 크로마토그래피법으로, 이를 계속하여 가공하기에 적합한지의 여부를 결정하여, 최종적으로 약물 제품에 사용한다. 미국 식품약품 감독 관리국은 원료의약품이 임상 응용시 가능한 안전하도록 가능한 불순물이 없을 것을 요구한다. 예를 들어, 미국 식품약품 감독 관리국은 일부 불순물의 양을 0.1% 미만으로 제한할 것을 추천한다(국제의약품규제조화위원회 관련 활성 약물 성분의 약품 생산 질량 관리 규범, Q7A를 참조 바람).
상기 원료의약품 중 불순물의 제한량에 대한 엄격한 요구에 따라, 어떻게 가능한 원료의약품의 순도를 향상시키고, 불순물의 함량을 감소시키는가 하는 것은 공정 개발의 관건이다. 만약 최종 약물 제품의 정제 난이도가 너무 높으면, 통상적으로 이의 약물 중간체의 순도를 향상시키는 것을 통해 이의 순도를 향상시키는 것을 고려해볼 수 있다. 따라서, 식III 화합물의 제조 공정에서, 중간체인 식I 화합물의 순도가 높을 수록, 화학 수식을 거쳐 얻은 식Ⅲ 화합물의 순도도 높다. 만약 화학 수식을 거쳐 얻은 식Ⅲ 화합물의 순도가 높으면, 최대한도로 식Ⅲ 화합물 정제 단계의 공정 압력을 줄여, 간단한 정제 공정으로 고순도의 최종 약물 제품을 얻을 수 있다. 따라서, 단지 식II 화합물의 함량이 가능한 낮을 것을 요구한다.
따라서, 발명자는 Pneumocandin B0 단계에서, 특정된 정제 수단으로, 식II 화합물 함량이 극히 낮은 Pneumocandin B0을 획득할 것을 절실히 바란다.
맨 처음, 발명인은 통상적인 결정 방법을 사용하여, 식I 화합물의 결정체를 획득하여 식II 화합물 불순물을 제거할 것을 희망하였다. 그러나 대량의 실험을 거친 후, 통상적인 결정 수단을 사용하여, 반응 용매를 넣어 과포화도 방식으로 식Ⅰ 화합물을 석출시켜, 획득한 식Ⅰ 화합물 결정체에는, 식II 화합물의 함량이 감소되지 않은 것으로, 다시 말하면, 통상적인 결정 석출 과정은 식II 화합물에 대하여 어떠한 제거 효과도 없는 것을 발견하였다.
발명자는 대량의 결정 실험을 정리하는 과정에서, 일부 실험에서, 유기 용매를 넣은 후 용액이 혼탁해지고, 고체 과립이 현저하게 석출되지만, 결정이 상이하여, 고체 과립이 침전되지 않고, 혼합액에 떠 있는 것을 우연히 발견하였다. 발명자는 고체 과립을 혼합액으로부터 분리하고, 또 석출시킨 후, 고체 과립이 비결정 형태의 식I 화합물이고, 불순물 식II 화합물의 함량이 아주 낮은 것을 놀랍게 발견하였으며, 여러차례 실험으로 상기 결과를 반복 실증한 결과, 상기 현탁 상태의 체계를 얻음으로써, 불순물 식II 화합물을 효과적으로 제거할 수 있는 결론을 얻었다. 발명자는 상기 체계를 더 연구한 후, 상기 현탁액이 실제적으로 식I 화합물과 물, 용매로 초분산 체계의 현탁액을 형성하였는 바(<겔 및 계면 화학> 서적, 고등 교육 출판사를 참조 바람), 즉 식Ⅰ화합물과 물, 용매가 특별한 상태를 형성하고, 입자 직경이 0.1um보다 크며, 이 상태 하에서, 식I 화합물이 용매에서 용액을 형성하지 않았을 뿐만 아니라, 침전 또는 결정체의 형식으로도 석출되지 않고, 과립의 상태로 용매에 떠 있는 것을 명확히 하였다. 그러나 식II 화합물이 대량으로 용매에 용해되어, 여과 또는 원심분리 방식으로, 고체 과립과 용매를 분리하면, 순도가 더 높은 식I 화합물을 획득하지만, 대량의 식II 화합물이 용매에 남아 있으므로, 식I 화합물 중의 불순물 식II 화합물을 효과적으로 제거할 수 있다.
상기 초분산 체계를 획득하는 방법을 확정하기 위하여, 발명자는 또 대량의 실험 연구를 진행하여, 최종적으로, 용매 체계에서 수분 함량을 8~30%인 체적 백분율로 제어할 경우, 초분산 체계의 현탁액을 획득할 수 있는 것을 발견하였다. 수분 함량이 30%보다 클 경우, 수분 함량이 너무 높아, 비극성의 반용매를 넣을 경우, 통상적으로 반용매 사용량이 지나치게 많아지거나 전체 체계가 분상되어, 최종적으로 상기 초분산 체계의 현탁액을 획득할 수 없다.
이 외에, 실험 데이터 통계에 따라, 매번 상기 조작을 진행할 경우, 불순물 식II 화합물의 함량이 40% 내지 60%로 감소될 수 있고, 식I 화합물의 손실이 단지 2% 이하이다. 상기 방법을 반복하여, 식I 화합물 중 불순물 식II 화합물의 함량을 2.0%로 감소시키고, 바람직하게는 0.49% 이하로 감소시키며, 더욱 바람직하게는 0.2% 이하로 감소시키고, 가장 바람직하게는 0.1% 이하로 감소시키는 것을 확보할 수 있다.
더 나아가, 불순물 식II 화합물 함량이 아주 낮은 식I 화합물을 카스포펀진을 제조하는 원료로 하여 카스포펀진 중간체 또는 카스포펀진 아세테이트를 합성하는데, 통상적인 경우, 획득한 카스포펀진(식III 화합물) 제품에서 카스포펀진 세린 유사체 불순물(식IV 화합물)을 0.1% 이하로 제어할 수 있다. 카스포펀진 제품 정제 단계의 공정 압력을 크게 줄일 수 있다.
식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물을 제조하는 방법 및 상기 방법으로 제조하여 획득한 조성물A와 조성물B
본 발명은 식I의 조화합물을 유기 용매(i)의 수성 용액에 용해시키는 단계 (a); 냉각 및/또는 유기 용매(ii) 첨가에 의해, 용액으로부터 고체를 석출시켜, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻는 단계 (b); 원심분리 또는 여과를 통해, 식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물A를 얻는 단계 (c)를 포함하는 식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00005
Figure pct00006
다른 바람직한 예에 있어서, 단계 (a)에서, 상기 유기 용매(ⅰ)의 수성 용액에서, 물의 체적 백분율은 8~30%이고, 바람직하게는 10~25%이며, 더욱 바람직하게는 12~22%이고, 가장 바람직하게는 16~22%이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 단계 (a)에서, 상기 유기 용매(ⅰ)는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, n-부탄올, 아세톤 중의 하나 또는 여러가지 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 단계 (b)에서, 상기 유기 용매(ⅱ)는 C3- 7에스테르, 헥산, n-헵탄, n-펜탄, 디클로로메탄 중의 하나 또는 여러가지 혼합물로부터 선택되고; 바람직하게는 아세트산에틸, 이소프로필아세테이트, n-헥산 중의 하나 또는 여러가지 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 단계 (a)~(c)를 한 번 또는 한 번 이상 반복할 수 있다.
본 발명은 상기 제조 방법으로 획득한 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 더 제공하되, 상기 현탁액에서 고체 과립의 직경은 0.1um보다 크거나 같다.
하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 현탁액에서 고체 과립의 직경은 0.2um보다 크거나 같다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 현탁액에서 고체 과립의 직경은 0.3um보다 크거나 같다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 현탁액에서 고체 과립 직경, 즉 "과립 크기 분포"는 맬번(Malvern) 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 현탁액 중 고체 과립 직경을 분석하여 확정한다. 현탁액 중 고체 과립 직경을 확정하는 바람직한 방법은 레이저 회절이다.
본 발명은 상기 제조 방법으로 획득한 식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물A를 더 제공하되, 상기 조성물은 1% 내지 40%의 유기 용매(질량 백분율)와 1% 내지 15%의 물(질량 백분율)을 함유한다.
하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 조성물은 5~35%의 유기 용매(질량 백분율)와 2~12%의 물(질량 백분율)을 더 함유한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 조성물은 10~30%의 유기 용매(질량 백분율)와 3~10%의 물(질량 백분율)을 더 함유한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, n-부탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 이소프로필아세테이트, n-헥산, 디클로로메탄로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 조성물A에서, 식I로 표시되는 화합물의 건조 후 함량은 95%보다 크거나 같고; 식II로 표시되는 화합물의 건조 후 함량은 0.0001~2.0%이며; 바람직하게는 0.0001~0.49%이고; 더욱 바람직하게는 0.0001~0.2%이며; 가장 바람직하게는 0.0001~0.1%이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 조성물A에서, 각 조성성분의 건조 후 함량을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 고속액체 크로마토그래피 측정 방법에서, 크토마토그래피 컬럼은 Symmtry C18 3.5um 2.1×150mm이고; 이동상은 아세토니트릴/물=39/61이며; 유속은 0.4ml/min이고; 컬럼 온도는 30℃이며; 샘플 희석제는 아세토니트릴/물=39/61이고; 주입 온도는 5℃이며; 검출 파장은 205nm이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 식I과 식II 화합물을 함유한 조성물A를 더 건조시켜, 건조된 조성물B를 획득한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 조성물B의 수분 함량은 5%보다 작거나 같다.
식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물B
본 발명은 식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물B를 제공한다.
Figure pct00007
또 다른 바람직한 예에 있어서, 식I로 표시되는 화합물의 건조 후의 함량은 95%보다 크다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 식II로 표시되는 화합물의 건조 후의 함량은 0.0001~2.0%이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 식II로 표시되는 화합물의 건조 후의 함량은 0.0001~0.49%이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 식II로 표시되는 화합물의 건조 후의 함량은 0.0001~0.2%이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 식II로 표시되는 화합물의 건조 후의 함량은 0.0001~0.1%이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 조성물 중 각 조성성분의 건조 후의 함량을 고속액체 크로마토그래피로 측정한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 고속액체 크로마토그래피 측정 방법에서, 크토마토그래피 컬럼은 Symmtry C18 3.5um 2.1×150mm이고; 이동상은 아세토니트릴/물=39/61이며; 유속은 0.4ml/min이고; 컬럼 온도는 30℃이며; 샘플 희석제는 아세토니트릴/물=39/61이고; 주입 온도는 5℃이며; 검출 파장은 205nm이다.
식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물B의 용도
본 발명은 식X와 같은 구조로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물B의 용도를 더 제공한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
식X과 식XI으로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물
본 발명은 식X과 식XI으로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물을 더 제공한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
또 다른 바람직한 예에 있어서, 조성물 중 식X로 표시되는 화합물의 함량은 95%보다 크다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 조성물 중 식XI 화합물의 고속액체 크로마토그래피 함량은 0.0001~2.0%이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 조성물 중 식XI 화합물의 고속액체 크로마토그래피 함량은 0.0001~0.49%이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 조성물 중 식XI 화합물의 고속액체 크로마토그래피 함량은 0.0001~0.2%이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 조성물 중 식XI 화합물의 고속액체 크로마토그래피 함량은 0.0001~0.1%이다.
식X과 식XI으로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물의 용도
본 발명에서 획득한 식X과 식XI으로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물은 식III로 표시되는 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
Figure pct00015
관련 용어
본문에서 사용된 것과 같이, “식I 화합물”, “식I로 표시되는 화합물” 또는 “Pneumocandin B0”을 상호 교환하여 사용할 수 있되, 모두 식I과 같은 화학 구조로 표시되는 화합물을 지칭한다.
Figure pct00016
본문에서 사용된 것과 같이, “식I 조 화합물”, “Crude Pneumocandin B0”은 식I 화합물을 함유하는 원료를 지칭하는 것으로, 본 분야의 통상적인 방법을 사용하여 획득할 수 있으며, 예를 들어, 미국 특허 US5194377, US5202309, US6610822와 WO2000/008197 등에서 공개된 화합물I의 제조 방법으로 획득하지만 이에 한정되지 않고; 머크(Merck) 회사와 같은 상업 경로를 통해 획득할 수도 있지만 이에 한정되지 않는다. 우리는 상기 여러편의 특허에서 제공되는 상이한 발효 공정에 따라, 발효 공정이 불순물 함량에 대한 연구 실험을 진행하여, 상이한 발효 공정으로 획득한 식I 화합물 중 식II 화합물의 ?t량이 0.5% 내지 8% 사이임을 실증하였다.
본문에서 사용된 것과 같이, “식II 화합물”, “식II로 표시되는 화합물”, “세린 유사체 불순물”을 상호 교환하여 사용할 수 있되, 모두 식II와 같은 화학 구조로 표시되는 화합물을 지칭하며, 식I 화합물의 구조 유사체 불순물이다.
Figure pct00017
본문에서 사용된 것과 같이, “식III 화합물”, “식III로 표시되는 화합물” 또는 “카스포펀진”을 상호 교환하여 사용할 수 있되, 모두 식III과 같은 화학 구조로 표시되는 화합물을 지칭하고, 이의 아세트산염은 항진균 약물로 침습성 아스페르길루스 감염, 아스페르길루스 감염, 식도칸디다 질환, 칸디다종에 의한 복내 농양 질환, 늑막염, 복강 감염, 및 호중성 과립구 감소증 환자가 알 수 없는 병원에 의한 발열 등을 치료한다.
Figure pct00018
본문에서 사용된 것과 같이, “식X 화합물”, “식X 로 표시되는 화합물”을 상호 교환하여 사용할 수 있되, 모두 화학식X와 같은 구로 표시되는 화합물을 지칭하고; “식XI 화합물”, “예를 들어 식XI으로 표시되는 화합물”을 상호 교환하여 사용할 수 있되, 모두 식XI과 같은 화학 구조로 표시되는 화합물을 지칭하며; X는 O 또는 2H이다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
식X로 표시되는 화합물은 식I 화합물을 원료로 하여 제조되고, 본 분야의 통상적인 방법으로 획득할 수 있는 바, 예를 들어, J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343 등에서 공개된 제조 방법으로 획득하지만, 이에 한정되지 않는다. 식X 화합물은 본 분야의 통상적인 방법을 사용하여 추가적으로 식III 화합물을 제조하여 획득하는 바, 예를 들어 J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343 등에서 공개된 제조 방법으로 획득하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 Pneumocandin B0 단계에서, 특정된 정제 수단으로, 식II 화합물 함량이 극히 낮은 Pneumocandin B0을 획득할수 있게 한다.
도1은 실시예1에서 획득한 식 I의 조화합물의 고속액체 크로마토그래피 패턴이다.
도2는 실시예6에서 획득한 조성물A10의 고속액체 크로마토그래피 패턴이다.
도3은 실시예10에서 획득한 식X2a 화합물의 고속액체 크로마토그래피 패턴이다.
도4는 실시예18에서 획득한 식III 화합물(카스포펀진)의 고속액체 크로마토그래피 패턴이다.
구체적인 실시예에 결부하여, 추가적으로 본 발명을 서술할 것이다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서, 구체적인 조건을 밝히지 않은 실험 방법은, 통상적으로 통상적인 조건 또는 제조 업체에서 건의하는 조건에 따라 진행한다. 다른 설명이 없는 한, 모든 백분수, 비율, 비례 또는 부수는 중량에 따라 계산한다.
다른 정의가 없는 한, 원문에서 사용된 모든 전업과 과학 용어는 본 분야의 당업자가 숙지한 의미와 동일하다. 이 외에, 임의의 기재된 내용과 흡사하거나 균등한 방법 및 재료를 모두 본 발명에 응용할 수 있다. 원문에 따른 바람직한 실시 방법과 재료는 예시적인 것일 뿐이다.
하기 고속액체 크로마토그래피 측정 방법을 사용하여 Pneumocandin B0 및 세린 유사체의 함량을 분석한다. 크토마토그래피 컬럼은 Waters Symmtry C18 3.5um 2.1×150mm이고; 이동상은 아세토니트릴/물=39/61이며; 유속은 0.4ml/min이고; 컬럼 온도는 30℃이며; 샘플 희석제는 아세토니트릴/물=39/61이고; 주입 온도는 5℃이며; 검출 파장은 205nm이다.
하기 고속액체 크로마토그래피 측정 방법을 사용하여 카스포펀진 중간체 및 세린 유사체의 함량을 분석한다. 크토마토그래피 컬럼은 YMC-Pack ODS-A 250×4.6mm, 5um이고; 이동상A는 0.1%의 과염소산 및 0.075%의 염화나트륨 수용액이며; 이동상B는 아세토니트릴이고; 유속은 약 1.5ml/min이며; 컬럼 온도는 30℃이고; 검출 파장은 220nm이며; 구배정도표는 하기와 같다.
Figure pct00022
실시예1(식I의 조화합물의 제조)
WO2000/008197을 참조하면, Glarea Lozoyensis(Zalerion arboricla)의 발효 공정을 통해 식I 화합물을 함유하는 조생성물을 얻는다.
WO2005026323을 참조하면, 상기에서 얻은 식I 화합물을 함유한 조생성물을 크로마토그래피로 정제 세분화하여 수집함으로써, 약 267g의 식I 화합물을 얻는다. 식II 화합물 함량을 측정한 결과 3.1%이다.
실시예2(식I 화합물의 조생성물의 제조)
문헌 “Pneumocandin B0 Production by Fermentation of the Fungus Glarea lozoyensis: Physiological and Engineering Factors Affecting Titer and Structural Analogue Formation”을 참조하면, 발효 배양 과정에서 세린을 첨가하여, 식I 화합물을 함유한 조생성물을 얻는다.
WO2005026323을 참조하면, 상기 얻은 식I 화합물을 함유한 조생성물을 크로마토그래피로 정제 세분화하여 수집함으로써, 약 36g의 식I 화합물을 얻는다. 식II 화합물 함량을 측정한 결과 8.0%이다.
실시예3(식I 화합물의 조생성물의 제조)
문헌 WO2005026323을 참조하면, 발효 배양 과정에서 트레오닌을 첨가하여, 식I 화합물을 함유한 조생성물을 얻는다. 상기에서 얻은 식I 화합물을 함유한 조생성물을 크로마토그래피로 정제 세분화하여 수집함으로써, 약 22g의 식I 화합물을 얻는다. 식II 화합물 함량을 측정한 결과 0.5%이다.
실시예4
36g의 실시예1에서 획득한 식II 화합물 함량이 3.1%인 식I 화합물의 조생성물을 체적이 720ml이고 수분 함량이 18%인 이소부탄올 용액에 용해시킨다. 1440ml의 아세트산에틸을 천천히 넣어, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻고, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.3um 이상이며, 여과하여 고액 분리하여 조성물A를 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.5%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 조성물A1 중 식I 화합물의 함량은 98.6%이고, 식II 화합물의 함량은 0.95%이다.
상기에서 여과하여 얻은 조성물A1(식II 화합물 함량은 0.95%임)를 두 몫으로 나눈다. 그 중 한 몫을 취하여 진공 건조시켜, 17.6g의 조성물B1를 얻어, 수분 함량을 측정한 결과 4%이고, 식II 화합물의 함량은 0.95%이다.
다른 한 몫의 조성물A1을 취하여 체적이 240ml 이고 수분 함량이 12%인 이소부탄올 용액에 용해시킨다. 460ml의 이소프로필아세테이트를 천천히 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.5um 이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A2를 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.6%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식II 화합물의 함량은 0.38%이다.
상기에서 여과하여 얻은 조성물A2(여기서 식II 화합물 함량은 0.38%임)를 체적이 246ml이고 수분 ?t량이 20%인 이소부탄올 용액에 용해시킨다. 460ml의 이소프로필아세테이트를 천천히 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.2um 이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A3을 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.2%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식II 화합물 함량은 0.16%이다.
상기에서 여과하여 얻은 조성물A3(여기서 식II 화합물 함량은 0.16%임)을, 체적이 206ml이고 수분 함량이 15%인 이소부탄올 용액에 용해시킨다. 410ml의 이소프로필아세테이트를 천천히 넣어고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.4um이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A4를 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.0%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식II 화합물 함량은 0.09%이다.
상기 조성물A4를 진공 건조시켜, 17g의 조성물B2를 얻고, 측정 결과 수분 함량은 2.4%이며, 식II 화합물의 함량은 0.09%이다.
실시예5
6g의 실시예2에서 획득한 식II 화합물 함량이 8%인 식I 화합물의 조생성물을 체적이 150ml이고 수분 함량이 8%인 이소부탄올 용액에 용해시킨다. 250ml의 이소프로필아세테이트를 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.2um 이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A5를 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.9%이다. 측정 결과 조성물A5 중 식I 화합물의 함량은 96.4%이고, 식II 화합물의 함량은 3.1%이다.
상기에서 여과하여 얻은 조성물A5(식II 화합물 함량은 3.1%임)를 체적이 120ml이고 수분 함량이 12%인 이소부탄올 용액에 용해시킨다. 230ml의 이소프로필아세테이트를 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.3um 이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A6을 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.6%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식II 화합물의 함량은 1.4%이다.
상기에서 여과하여 얻은 조성물A6(여기서 식II 화합물 함량은 1.4%)을 체적이 123ml이고 수분 함량이 20%인 이소부탄올 용액에 용해시킨다. 230ml의 이소프로필아세테이트를 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.4um 이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A7을 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.2%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식II 화합물 함량은 0.6%이다.
상기에서 여과하여 얻은 조성물A7(여기서 식II 화합물 함량은 0.6%임)을 체적이 103ml이고 수분 함량이 15%인 이소부탄올 용액에 용해시킨다. 205ml의 이소프로필아세테이트를 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.6um이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A8을 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.0%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식II 화합물 함량은 0.2%다.
상기에서 여과하여 얻은 조성물A8(여기서 식II 화합물 함량은 0.2%임)을 체적이 80ml이고 수분 함량이 15%인 이소부탄올 용액에 용해시킨다. 190ml의 이소프로필아세테이트를 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.1um 이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A9를 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.0%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식II 화합물 함량은 0.08%이다.
상기 조성물A9를 진공 건조시켜, 5.3g의 조성물B3을 얻고, 측정한 결과 수분 함량은 4.9%이며, 식II 화합물의 함량은 0.08%이다.
실시예6
9g의 실시예3에서 획득한 식II 화합물 함량이 0.5%인 식I 화합물의 조생성물을 체적이 120ml이고 수분 함량이 28%인 메탄올, 이소부탄올 용액(여기서 메탄올:이소부탄올=2:8 체적비)에 용해시킨다. 380ml의 아세트산에틸을 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.4um 이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A10을 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.9%이다. 측정 결과 조성물A10 중 식I 화합물의 함량은 98.8%이고, 식II 화합물의 함량은 0.2%이다.
상기에서 여과하여 얻은 조성물A10(식II 화합물 함량은 0.2%임)을 체적이 120ml이고 수분 함량이 12%인 에탄올 용액에 용해시킨다. 230ml의 디클로로메탄을 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.2um 이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A11을 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.6%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식II 화합물의 함량은 0.12%이다.
상기에서 여과하여 얻은 조성물A11(여기서 식II 화합물 함량은 0.12%임)을 체적이 95ml이고 수분 함량이 30%인 이소프로판올 용액에 용해시킨다. 230ml의 n-헥산을 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.1um이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A12를 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 0.8%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식II 화합물 함량은 0.06%이다.
상기에서 여과하여 얻은 조성물A12(여기서 식II 화합물 함량은 0.06%임)를 체적이 103ml이고 수분 함량이 15%인 n-부탄올 용액에 용해시킨다. 205ml의 메틸아세테이트를 넣고, 교반하여, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻으며, 맬번 과립 크기 분석기 2600C를 사용하여 측정한 결과 현탁액 중 식I 화합물 고체 과립 직경은 0.2um 이상이고, 여과하여 고액 분리하여 조성물A13을 얻으며, 액체 중 식I 화합물의 손실은 1.0%이다. 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식II 화합물 함량은 0.01%이다.
상기 조성물A13을 진공 건조시켜, 8.6g의 조성물B4를 얻고, 측정한 결과 수분 함량은 1.5%이며, 식II 화합물의 함량은 0.01%이다.
비교예1 (수분 함량을 8% 이내로 제어하고, 식I 화합물은 결정 상태이며, 불순물 제거 효과가 없음)
2.6g의 실시예1에서 획득한 식II 화합물 함량이 3.1%인 식I 화합물의 조생성물을 용액 체적이 22ml이고 7%의 물을 함유한 메탄올 용액에 용해시킨다. 100ml의 이소프로필아세테이트를 넣으면, 고체가 석출되고, 여과하여, 고속액체 크로마토그래피로 분석 측정한 결과, 식II 화합물 함량은 3.1%이며, 어떠한 제거 효과도 없다. X-선 분말 회절(XRPD)로 분석한 결과 상기 석출된 고체가 결정 형태로 나타났다.
비교예2(수분 함량을 8% 이내로 제어하고, 식I 화합물은 결정 상태이며, 불순물 제거 효과가 없음)
2.6g의 실시예1에서 획득한 식II 화합물 함량이 3.1%인 식I 화합물의 조생성물을 체적이 100ml이고 3%의 물을 함유한 n-프로판올 용액에 용해시킨다. 200ml의 아세트산에틸을 넣으면, 고체가 석출되고, 여과하여, 고속액체 크로마토그래피로 분석 측정한 결과 식II 화합물의 함량은 3.1%이며, 어떠한 제거 효과도 없다. X-선 분말 회절(XRPD)로 분석한 결과 상기 석출된 고체가 결정 형태로 나타났다.
실시예7(조성물B로 식X1a 화합물을 제조하고, R은 페닐티오기임)
질소 기체 보호 하에서, 아세토니트릴(300ml), 조성물B2(10.0g, 여기서 식II 화합물 함량은 0.09%임), 벤젠보론산(2.0g)과 티오페놀(3.6g)을 균일하게 교반하고, -20~-15℃까지 감온시키며, 트리플루오로메탄술폰산(2.5ml)을 적가하고, 전부 적가하며, -20~-15℃에서 2.5시간 정도 반응시키고, TLC 결과 반응이 완료되면, 퀀칭 반응시키며, NaOAc 수용액(2.3g의 NaOAc를 5ml의 물에 용해시킴)을 천천히 넣고, 다 넣은 후, 온도를 20℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 대량의 고체가 석출되면, 다시 0℃ 이하로 감온시키며, 여과하여, 필터 케이크를 125ml의 아세토니트릴/물=9:1(V/V)로 세척하고, 세번 세척한 후, 5시간 동안 진공 건조시켜, 9.0g의 식X1a 화합물을 함유한 샘플을 얻으며, 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식XI1a 함량은 0.088%이다.
실시예8(조성물B로 식X5a 화합물를 제조하고, R은 메톡시페닐티오기)
질소 기체 보호 하에서, 아세토니트릴(30ml), 조성물B1(1.0g, 여기서 식II 화합물 함량은 0.95%임), 벤젠보론산(0.20g)과 메톡시티오페놀(0.38g)을 균일하게 교반하고, -20~-15℃까지 감온시키며, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 적가하고, 전부 적가하며, -20~-15℃에서 2.5시간 정도 반응시키고, TLC결과 반응이 완료되면, 퀀칭 반응시키며, NaOAc 수용액(0.23g의 NaOAc를 5ml의 물에 용해시킴)을 천천히 넣고, 다 넣은 후, 온도를 20℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 대량의 고체가 석출되면, 다시 0℃ 이하로 감온시키며, 여과하여, 필터 케이크를 12.5ml의 아세토니트릴/물=9:1(V/V)로 세척하고, 세번 세척한 후, 5시간 동안 진공 건조시켜, 0.94g의 식X5a 화합물을 함유한 샘플을 얻으며, 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식XI5a 함량은 0.93%이다.
실시예9(조성물B로 식X2a 화합물을 제조하고, R은 m-히드록시페닐티오기)
질소 기체 보호 하에서, 아세토니트릴(30ml), 조성물B4(1.0g, 여기서 식II 화합물 함량은 0.01%임), 벤젠보론산(0.2g)과 히드록시티오페놀(0.36g)을 균일하게 교반하고, -20~-15℃까지 감온시키며, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 적가하고, 전부 적가하며, -20~-15℃에서 2.5시간 정도 반응시키고, TLC결과 반응이 완료되면, 퀀칭 반응시키며, NaOAc 수용액(0.23g의 NaOAc를 5ml의 물에 용해시킴)을 천천히 넣고, 다 넣은 후, 온도를 20℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 대량의 고체가 석출되면, 다시 0℃ 이하로 감온시키며, 여과하여, 필터 케이크를 1.25ml의 아세토니트릴/물=9:1(V/V)로 세척하고, 세번 세척한 후, 5시간 동안 진공 건조시켜, 0.93g의 식X2a 화합물을 함유한 샘플을 얻으며, 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식XI2a 함량은 0.009%이다.
실시예10(조성물B로 식X2a 화합물을 제조하고, R은 m-히드록시페닐티오기임)
질소 기체 보호 하에서, 아세토니트릴(300ml), 조성물B1(10g, 여기서 식II 화합물 함량은 0.95%임), 벤젠보론산(2.0g)과 m-히드록시티오페놀(3.6g)을 균일하게 교반하고, -20~-15℃까지 감온시키며, 트리플루오로메탄술폰산(2.5ml)을 적가하고, 전부 적가하며, -20~-15℃에서 2.5시간 정도 반응시키고, TLC결과 반응이 완료되면, 퀀칭 반응시키며, NaOAc 수용액(2.3g의 NaOAc를 5ml의 물에 용해시킴)을 천천히 넣고, 다 넣은 후, 온도를 20℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 대량의 고체가 석출되면, 다시 0℃ 이하로 감온시키며, 여과하여, 필터 케이크를 12.5ml의 아세토니트릴/물=9:1(V/V)로 세척하고, 세번 세척한 후, 5시간 동안 진공 건조시켜, 9.3g의 식X2a 화합물을 함유한 샘플을 얻으며, 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식XI2a 함량은 0.87%이다.
실시예11(조성물B로 식X2a 화합물을 제조하고, R은 m-히드록시페닐티오기임)
질소 기체 보호 하에서, 아세토니트릴(300ml), 조성물B2(10g, 여기서 식II 화합물 함량은 0.09%임), 벤젠보론산(2.0g)과 m-히드록시티오페놀(3.6g)을 균일하게 교반하고, -20~-15℃까지 감온시키며, 트리플루오로메탄술폰산(2.5ml)을 적가하고, 전부 적가하며, -20~-15℃에서 2.5시간 정도 반응시키고, TLC결과 반응이 완료되면, 퀀칭 반응시키며, NaOAc 수용액(2.3g의 NaOAc를 5ml의 물에 용해시킴)을 천천히 넣고, 다 넣은 후, 온도를 20℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 대량의 고체가 석출되면, 다시 0℃ 이하로 감온시키며, 여과하여, 필터 케이크를 12.5ml의 아세토니트릴/물=9:1(V/V)로 세척하고, 세번 세척한 후, 5시간 동안 진공 건조시켜, 9.2g의 식X2a 화합물을 함유한 샘플을 얻으며, 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식XI2a함량은 0.09%이다.
실시예12(조성물B로 식X9a 화합물을 제조하고, R은
Figure pct00023
임)
질소 기체 보호 하에서, 아세토니트릴(30ml), 조성물B3(1.0g, 여기서 식II 화합물 함량은 0.08%임), 벤젠보론산(0.20g)과 테트라졸(0.27g)을 균일하게 교반하고, -20~-15℃까지 감온시키며, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 적가하고, 전부 적가하며, -20~-15℃에서 2.5시간 정도 반응시키고, TLC결과 반응이 완료되면, 퀀칭 반응시키며, NaOAc 수용액(0.23g의 NaOAc를 5ml의 물에 용해시킴)을 천천히 넣고, 다 넣은 후, 온도를 20℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 대량의 고체가 석출되면, 다시 0℃ 이하로 감온시키며, 여과하여, 필터 케이크를 12.5ml의 아세토니트릴/물=9:1(V/V)로 세척하고, 세번 세척한 후, 5시간 동안 진공 건조시켜, 0.91g의 식X9 화합물을 함유한 샘플을 얻으며, 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 XI9a함량은 0.079%이다.
실시예13(조성물B로 식X10 화합물을 제조하고, R은
Figure pct00024
임)
질소 기체 보호 하에서, 아세토니트릴(30ml), 조성물B3(1.0g, 여기서 식II 화합물 함량은 0.08%임), 벤젠보론산(0.20g)과 피리딘(0.32g)을 균일하게 교반하고, -20~-15℃까지 감온시키며, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 적가하고, 전부 적가하며, -20~-15℃에서 2.5시간 정도 반응시키고, TLC결과 반응이 완료되면, 퀀칭 반응시키며, NaOAc 수용액(0.23g의 NaOAc를 5ml의 물에 용해시킴)을 천천히 넣고, 다 넣은 후, 온도를 20℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 대량의 고체가 석출되면, 다시 0℃ 이하로 감온시키며, 여과하여, 필터 케이크를 12.5ml의 아세토니트릴/물=9:1(V/V)로 세척하고, 세번 세척한 후, 5시간 동안 진공 건조시켜, 0.90g의 식X10 화합물을 함유한 샘플을 얻으며, 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식XI10a 함량은 0.079%이다.
실시예14(조성물B로 식X11a 화합물을 제조하고, R은
Figure pct00025
임)
질소 기체 보호 하에서, 아세토니트릴(30ml), 조성물B4(1.0g, 여기서 식II 화합물 함량은 0.01%임), 벤젠보론산(0.20g)과 메르캅토벤조티아졸(0.45g)을 균일하게 교반하고, -20~-15℃까지 감온시키며, 트리플루오로메탄술폰산(0.25ml)을 적가하고, 전부 적가하며, -20~-15℃에서 2.5시간 정도 반응시키고, TLC결과 반응이 완료되면, 퀀칭 반응시키며, NaOAc 수용액(0.23g의 NaOAc를 5ml의 물에 용해시킴)을 천천히 넣고, 다 넣은 후, 온도를 20℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 대량의 고체가 석출되면, 다시 0℃ 이하로 감온시키며, 여과하여, 필터 케이크를 12.5ml의 아세토니트릴/물=9:1(V/V)로 세척하고, 세번 세척한 후, 5시간 동안 진공 건조시켜, 0.98g의 식X11 화합물을 함유한 샘플을 얻으며, 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식XI11a 함량은 0.009%이다.
실시예15(식X1a 화합물의 환원 반응)
질소 기체 보호 하에서, 실시예7에서 얻은 식X1a 화합물(2.0g), 벤젠보론산(0.28g), 무수 테트라히드로푸란(80ml)을 30분 동안 가열 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고, BSTFA(2.1ml)를 넣어, 실온에서 1시간 동안 교반하여, -10~-5℃까지 냉각시키며, 보란디메틸술피드 착화합물(0.8ml, 0.94％)을 적가하고, 전부 적가하며, 10~15℃까지 승온시켜 3.5시간 동안 반응시킨다. 고속액체 크로마토그래피로 검측한 결과, 전환율은 82%이다. 다음, 2N의 염산(4.8ml)과 물(160ml)을 넣고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하여, 이를 제조 칼럼에 샘플 로딩하여, 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하며, 산물을 함유한 수집액을 합병하고, 이를 한 배 되는 물로 희석하여, 여전히 제조 칼럼에 샘플 로딩하여, 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하며, 산물 유분을 수집하여, 이를 냉동 동결 건조시켜, 1.6g의 X1b 화합물을 함유한 샘플을 얻으며, 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식XI1b 함량은 0.082%이다.
실시예16(식X1b 화합물로 식III 화합물을 제조함)
질소 기체 보호 하에서, 실시예15에 따라 얻은 X1b 화합물(1.0g)을 메탄올(4.2ml)에 용해시켜, -20~-15℃까지 냉각시키고, 에틸렌디아민(4.2ml)을 적가하며, 적가 완료 후 실온까지 승온시켜 48시간 동안 반응시키고, 고속액체 크로마토그래피로 검측한 결과 전환율은 99％이다. 이를 빙초산(8.3ml)의 수(18.5ml)용액에 적가한 후, 이를 한 배 되는 물로 희석하여, 이를 제조 칼럼에 샘플 로딩하여, 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하고, 산물을 함유한 수집액을 합병하여, 이를 한 배 되는 물로 희석하여, 여전히 제조 칼럼에 샘플 로딩하여, 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하며, 산물 유분을 수집하여, 이를 건조될 때 까지 감압 농축하고, 용해액(에탄올/물/아세트산=210.0/19.7/1.0, v/v/v, 10ml)으로 상기 농축물을 용해시키고, 5~20℃의 조건 하에서, 아세트산에틸(14ml)을 적가하여 결정을 석출시키며, 여과하여 백색 결정의 고체, 즉 카스포펀진아세트산염(0.71g)을 얻고, 고속액체 크로마토그래피로 검측한 결과 순도는 99.82%이며, 여기서 식IV 화합물의 함량은 0.072%이다.
실시예17(식X2a화합물의 환원 반응)
질소 기체 보호 하에서, 실시예11에서 얻은 식X2a 화합물(2.0g), 벤젠보론산(0.28g), 무수 테트라히드로푸란(80ml)을, 30분 동안 가열 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고, BSTFA(2.1ml) 를 넣어, 실온에서 1시간 동안 교반하여, -10~-5℃까지 냉각시키며, 보란디메틸술피드 착화합물(0.8ml, 0.94％)을 적가하고, 전부 적가하며, 10~15℃까지 승온시켜 3.5시간 동안 반응시킨다. 고속액체 크로마토그래피로 검측한 결과, 전환율은 82%이다. 다음, 2N의 염산(4.8ml)과 물(160ml)을 넣고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하여, 이를 제조 칼럼에 샘플 로딩하여, 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하며, 산물을 함유한 수집액을 합병하고, 이를 한 배 되는 물로 희석하여, 여전히 제조 칼럼에 샘플 로딩하여, 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하며, 산물 유분을 수집하여, 이를 냉동 동결 건조시켜, 1.42g의 X2b 화합물을 함유한 샘플을 얻으며, 고속액체 크로마토그래피로 측정한 결과 식XI2b 함량은 0.09%이다.
실시예18(식XI2b 화합물로 식III 화합물을 제조함)
질소 기체 보호 하에서, 실시예17에 따라 얻은 X2b 화합물(1.0g)을 메탄올(4.2ml)에 용해시켜, -10~-5℃까지 냉각시키고, 에틸렌디아민(4.2ml)을 적가하며, 적가 완료 후 실온까지 승온시켜 48시간 동안 반응시키고, 고속액체 크로마토그래피로 검측한 결과 전환율은 99％이다. 이를 빙초산(8.3ml)의 수(18.5ml)용액에 적가한 후, 이를 한 배 되는 물로 희석하여, 이를 제조 칼럼에 샘플 로딩하여, 22％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하고, 산물을 함유한 수집액을 합병하여, 이를 한 배 되는 물로 희석하여, 여전히 제조 칼럼에 샘플 로딩하여, 90％의 아세토니트릴/물(0.15％의 아세트산)로 용리하며, 산물 유분을 수집하여, 이를 건조할 때 까지 감압 농축하고, 용해액(에탄올/물/아세트산=210.0/19.7/1.0, v/v/v, 10ml)으로 상기 농축물을 용해시키고, 5~20℃의 조건 하에서, 아세트산에틸(14ml)을 적가하여 결정을 석출시키며, 여과하여 백색 결정의 고체, 즉 카스포펀진아세트산염(0.72g)을 얻고, 고속액체 크로마토그래피로 검측한 결과 순도는 99.76%이며, 여기서 식IV 화합물의 함량은 0.06%이다.
비교예3(CN102070707A의 방법에 따라 식IV 화합물이 없는 카스포펀진 아세테이트를 제조함)
CN102070707A 실시예의 방법에 따라 식IV 화합물이 0.05% 보다 작은 카스포펀진 아세테이트를 제조한 결과, 약 1g의 카스포펀진 아세테이트를 제조할 경우, 제조형 고속액체 크로마토그래피(RP C-18 수지 충진재가 들어 있음), 아세트산과 아세토니트릴 완충액으로 정제하면, 사용된 유기 용매인 아세토니트릴은 약 6L이고, 사용된 생산 설비와 수지 충진재가 매우 비싼 것으로 나타났다.
실시예4, 5, 6으로부터 알 수 있는 바, 1g의 식II 불순물 함량이 0.1% 이하인 식I 화합물 제조에 사용되는 용매는 약 0.3L이고, 이로써 제조형 고속액체 크로마토그래피로 정제할 필요없이 직접 식IV 화합물이 0.05%보다 작은 카스포펀진 아세테이트를 제조할 수 있다.
비교예4(특허 CN102947327A의 방법에 따라 식IV 화합물이 없는 카스포펀진 아세테이트 중간체를 제조함)
CN102947327A 실시예의 방법에 따라 세린 유사체 카스포펀진 중간체가 낮은 카스포펀진 아세테이트 중간체를 제조하고, CN102947327A에서 기술한 방법에 따라 함량이 0.1%보다 낮은 세린 유사체 카스포펀진 중간체 불순물을 함유한 카스포펀진 아세테이트 중간체를 제조하며, 이의 제조 수율은 20% 내지 40%밖에 안 되는 것으로, 공업화 생산 가치가 매우 낮다.
이상의 내용은 본 발명의 비교적 바람직한 실시예일 뿐이고, 본 발명의 실질적 기술 내용 범위를 제한하는 것이 아니고, 본 발명의 실질적 기술 내용은 광범위하게 출원한 청구범위에 의해 정의되며, 어떠한 사람이 완성한 기술 실체 또는 방법이, 출원한 청구범위에서 정의된 것과 완전히 동일하면, 이 또한 등가적 변경으로, 모두 상기 청구범위에 속하는 것으로 본다.

Claims (22)

  1. (a) 식I의 조 화합물을 유기 용매(i)의 수성 용액에 용해시키는 단계;
    (b) 냉각 및/또는 유기 용매(ii) 첨가에 의해, 상기 용액으로부터 고체를 석출시켜, 식I 화합물을 함유하는 현탁액을 얻는 단계;
    (c) 원심분리 또는 여과를 통해, 식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물A를 얻는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물의 제조 방법.
    Figure pct00026

    Figure pct00027
  2. 제1항에 있어서,
    단계(a)에서, 상기 유기 용매(ⅰ)의 수성 용액에서, 물의 체적 백분율은 8~30%이고, 바람직하게는 10~25%이며, 더욱 바람직하게는 12~22%이고, 가장 바람직하게는 16~22%인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계(a)에서, 상기 유기 용매(ⅰ)는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, n-부탄올, 및 아세톤의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계(b)에서, 상기 유기 용매(ⅱ)는 C3- 7에스테르, 헥산, n-헵탄, n-펜탄, 및 디클로로메탄의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고; 바람직하게는 아세트산에틸, 이소프로필아세테이트, 및 n-헥산의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계(a)~(c)를 한 번 또는 한 번 이상 반복할 수 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로 획득한 식I 화합물을 함유하는 현탁액,
    여기에서, 상기 현탁액에서 고체 과립의 직경은 0.1um 이상, 바람직하게는 직경은 0.2um 이상, 더욱 바람직하게는 0.3um이상이다.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로 획득한 식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물A,
    여기에서, 상기 조성물은 1% 내지 40%의 유기 용매(질량 백분율)를 함유하고, 바람직하게는 5~35%를 함유하며, 더욱 바람직하게는 10~30%를 함유하고; 상기 조성물은 1% 내지 15%의 물(질량 백분율)을 더 함유하며, 바람직하게는 2~12%를 함유하고, 더욱 바람직하게는 3~10%를 함유하며;
    상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, n-부탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 이소프로필아세테이트, n-헥산, 및 디클로로메탄으로부터 선택된다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 조성물A에서, 식I로 표시되는 화합물의 건조 후 함량은 95%보다 크고; 식II로 표시되는 화합물의 건조 후 함량은 0.0001~2.0%이며; 바람직하게는 0.0001~0.49%이고; 더욱 바람직하게는 0.0001~0.2%이며; 가장 바람직하게는 0.0001~0.1%인 것을 특징으로 하는 조성물A.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 조성물에서 각 조성성분의 건조 후 함량을 고속액체 크로마토그래피(HPLC) 측정 방법으로 측정하는 것을 특징으로 하는 조성물A.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 고속액체 크로마토그래피 측정 방법에서,
    크토마토그래피 컬럼은 Symmtry C18 3.5um 2.1×150mm이고;
    이동상은 아세토니트릴/물=39/61이며;
    유속은 0.4ml/min이고;
    컬럼 온도는 30℃이며;
    샘플 희석제는 아세토니트릴/물=39/61이고;
    주입 온도는 5℃이며;
    검출 파장은 205nm인 것을 특징으로 하는 조성물A.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 단계(c) 이후, 단계(c)에서 획득한 조성물A를 더 건조시켜, 건조된 조성물B를 얻는 단계 (d)를 더 포함 하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 조성물B의 수분 함량은 5%이하인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 건조된 조성물B에서, 식I로 표시되는 화합물의 건조 후 함량은 95%보다 크고; 식II로 표시되는 화합물의 건조 후 함량은 0.0001~2.0%이며; 바람직하게는 0.0001~0.49%이고; 더욱 바람직하게는 0.0001~0.2%이며; 가장 바람직하게는 0.0001~0.1%인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 식I과 식II로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물B,
    Figure pct00028

    여기에서 상기 조성물에서 식I로 표시되는 화합물의 건조 후 함량은 95%보다 크고;
    상기 조성물에서 식II로 표시되는 화합물의 건조 후 함량은 0.0001~2.0%이며; 바람직하게는 0.0001~0.49%이고; 더욱 바람직하게는 0.0001~0.2%이며; 가장 바람직하게는 0.0001~0.1%이다.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 조성물에서 각 조성성분의 건조 후 함량을 고속액체 크로마토그래피로 측정하는 것을 특징으로 하는 조성물B.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 고속액체 크로마토그래피 측정 방법에서,
    크토마토그래피 컬럼은 Symmtry C18 3.5um 2.1×150mm이고;
    이동상은 아세토니트릴/물=39/61이며;
    유속은 0.4ml/min이고;
    컬럼 온도는 30℃이며;
    샘플 희석제는 아세토니트릴/물=39/61이고;
    주입 온도는 5℃이며;
    검출 파장은 205nm인 것을 특징으로 하는 조성물B.
  17. 식X와 같은 구조로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물B의 용도.
    Figure pct00029

    Figure pct00030

    Figure pct00031
  18. 식X과 식XI로 표시되는 화합물을 함유하는 조성물.
    Figure pct00032

    Figure pct00033

    Figure pct00034
  19. 제18항에 있어서,
    상기 조성물에서 식X로 표시되는 화합물의 함량은 95%보다 큰 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 조성물에서 식XI 화합물의 고속액체 크로마토그래피 함량은 0.0001~2.0%이고, 바람직하게는 0.0001~0.49%이며, 더욱 바람직하게는 0.0001~0.2%이고; 가장 바람직하게는 0.0001~0.1%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 식III으로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
    Figure pct00035
  22. 식III으로 표시되는 화합물,
    여기에서 상기 식III의 화합물은 제1항에 따른 방법으로 제조하여 얻은 조성물A 또는 제11항에 따른 방법으로 제조하여 얻은 조성물B를 원료로 하여 제조된다.
    Figure pct00036
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