CN103772359B - 一种兰索拉唑化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供兰索拉唑晶型化合物。它具有良好的溶解性和稳定性。本发明还提供所述兰索拉唑晶型化合物的制备方法以及包含它的药物组合物。所述晶型化合物适合制备成药学可接受的任何剂型，包括肠溶片剂、肠溶胶囊、肠溶颗粒剂、冻干剂等。本发明还提供所述兰索拉唑晶型化合物的制备及在胃病治疗中的应用。

Description

一种兰索拉唑化合物

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及兰索拉唑晶型。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子结构式如下：

分子式：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子量：369.37。兰索拉唑是一种新型质子泵抑制剂。属于取代苯并咪唑类抑制胃酸分泌的化合物，其抑酸作用主要通过特异性地阻断胃壁细胞表面H⁺-K⁺-ATP转运酶的泌酸功能，但本品并不显示抗胆碱或组胺H2受体的特性。由于上述酶在胃壁细胞中起到输送H+的作用，类似于质子泵，故兰索拉唑又被称作质子泵抑制剂，可阻断胃酸的最后一步生成。本品的这种作用与剂量有关，并可同时抑制基础胃酸和任何原因引起的胃酸分泌增多。因其作用机制独特，特异性高，抑酸作用强、时间久，因此广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合症等。

在现有技术中，对兰索拉唑进行了深入的研究，制备了数量众多的兰索拉唑晶型。例如，CN103232436A、CN102180866B、CN103254173A公开了兰索拉唑的制备工艺，CN102399212A中公开了一种兰索拉唑的结晶形式A、B晶型，CN103012369A公开了兰索拉唑N晶型及其制备方法和应用。。

药物的稳定性是至关重要的，尤其在市售有效期内保持较好的稳定性，减少药物由于降解而产生杂质(有关物质)，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。为了提高兰索拉唑药物的稳定性，优先考虑使用其晶体形式。在长期的科研和生产实践中，本发明人意外的发现了兰索拉唑的新晶型，它具有很好的稳定性。

发明内容

本发明提供兰索拉唑的新晶型，将兰索拉唑或其晶型溶于异丁醇：氨水(25：1-2)中析晶得所述晶型，在高温、高湿条件下有关物质与含量基本无变化，其性质稳定，收率高，无毒性。本发明还具有生产周期短的优点，进而进一步提高了生产效率，药物安全性高。同时提供兰索拉唑晶型的制备方法。

本发明提供兰索拉唑的晶型，其X-射线粉末衍射图以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰如下表1所示：

表1兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射图表征主要衍射峰数据

在另一个优选的方面，本发明的兰索拉唑晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

本领域技术人员应当理解的，本发明所列的晶型数据，由于多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图的出峰位置或者强度会存在一定的差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图中的衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。

在对现有技术进行研究后，本发明人发现现有技术中已经公开了种类众多的晶型，我们选取了其中的数种进行了测定，发现在制备兰索拉唑时通过普通溶剂得到结晶与本发明的晶型是不同的。将它们以及现有技术中已经披露X-射线粉末衍射数据的晶型与上述特征峰比较，我们发现，本发明的兰索拉唑晶型与它们完全不同，是一种全新的晶型。由此完成了本发明。

本发明还提供所述的兰索拉唑晶型的制备方法：

(1)将兰索拉唑溶解于异丁醇∶氨水(体积比v/v为25∶1-2)溶液中，搅拌1.5小时，抽滤，去除可能存在的不溶固体杂质，其中兰索拉唑与异丁醇和氨水液的重量体积比g/ml为1∶2-5；

(2)将溶液冷却至室温；

(3)挥发溶剂，晶体逐渐从溶液中析出；

(4)收集获得的晶体颗粒，60℃以下真空干燥至恒重，即得本发明兰索拉唑的晶型。

本发明还进一步的提供了一种药物组合物，包含上述的兰索拉唑晶型。

本发明兰索拉唑晶型与药物载体可以制成药物制剂，特别是注射剂及冻干粉剂。

本发明的制剂，优选为注射剂。

其中每单位制剂中含有本发明兰索拉唑晶型为0.15mg。

上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的常规方法，通常包括将本发明的兰索拉唑晶型与药用辅料混合。

以下通过试验数据进一步说明本发明的优点。

用本发明实施例1的方法制备的晶型进行加速试验的稳定性考察，结果发明，本发明晶型的稳定性较好。

表2稳定性考察

由以上表2数据可以看出，在温度40℃±2℃、湿度RH75±5％的稳定性考察中，本发明从性状、有关杂质，异构体和含量上都没有明显的改变，显示出本发明兰索拉唑晶型具有良好的稳定性。

本发明的兰索拉唑的晶型具有生物利用度高，药物显著，稳定性好，收率高。纯度高等特点。本发明的兰索拉唑晶型有助于给药途径的选择和设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品的生产质量。

附图说明

图1为本发明的兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射数据；

具体实施例

下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。

实施例1、兰索拉唑晶型及其制备

将10g兰索拉唑溶解于26mL溶解于异丁醇∶氨水(体积比v/v为25∶1)溶液中搅拌1.5小时；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；将溶液冷却至室温；置于敞口容器中，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得本发明兰索拉唑晶型9.45g，其X-射线粉末衍射数据见图1。

实施例2兰索拉唑晶型及其制备

将16g兰索拉唑溶解于54mL溶解于异丁醇∶氨水(体积比v/v为25∶2)溶液中搅拌1.5小时；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；将溶液冷却至室温；置于敞口容器中，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得本发明兰索拉唑晶型14.96g，其X-射线粉末衍射数据与图1相似。

实施例2、兰索拉唑肠溶片及其制备方法

我们以甘露醇作为主分散体，对处方及制备工艺进行改动，拟定了下列处方，达到了预期的效果，处方如下：

【制备工艺】

1、将氢氧化钠溶于无水乙醇中，再向溶液中加入主药使溶解，最后将PVPK₃₀加入其中溶解，备用。

2、溶液加入甘露醇中制软材，待药物分散均匀后，加入交联PVP混合均匀，制粒，过24目筛，45±1℃烘干2小时，整粒，加入其余辅料，压片。

3、包衣

隔离层：

材料名称            卡乐康胃溶包衣粉  YS-1-7027

颜色                白色

溶剂                85％乙醇

包衣液固含量        8％

包衣增重            4％

片床温度            30～33℃

雾化压力            2.0bar

包衣锅转速          8～10rpm

肠溶层：

材料名称            卡乐康肠溶包衣粉  93F19255

颜色                无色透明

溶剂                纯净水

包衣液固含量        20％

包衣增重            19％

片床温度            30～33℃

雾化压力            1.5bar

包衣锅转速    10～12rpm

操作：a、取适量85％乙醇，加入隔离层材料搅拌均匀，制得包衣液。

b、取适量纯净水，加入肠溶层材料快速搅拌使分散均匀，备用。

c、将片芯置于包衣锅中，启动包衣锅，调节进风温度使片芯保持30～33℃，用喷枪将薄膜包衣液喷入，隔离层增重4％，肠溶层增重19％。包衣完全后，继续保温25分钟，即得。

2.兰索拉唑晶型溶解度评价

兰索拉唑原料与晶型的溶解度

上述实验数据看出，本发明的晶型的溶解度稍大于兰索拉唑原料。

Claims (7)

1.一种兰索拉唑的晶型化合物，其特征在于：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰如下所示：

2.权利要求1所述的兰索拉唑晶型化合物，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

3.权利要求1或2所述的兰索拉唑晶型化合物的制备方法，包括将兰索拉唑加入到体积比v/v为25∶1-2的异丁醇∶氨水溶液中搅拌1.5小时；抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒，其中兰索拉唑与异丁醇和氨水液的重量体积比g/ml为1∶2-5；将溶液冷却至室温；置于敞口容器中，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得。

4.一种药物组合物，包含权利要求1或2任一所述的兰索拉唑晶型和药学上可接受的载体。

5.权利要求4的药物组合物，其中所述组合物制备成肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒剂、冻干剂。

6.权利要求4或5的药物组合物，其中所述组合物制备成肠溶片和冻干粉针。

7.权利要求1或2所述的兰索拉唑晶型化合物以及权利要求5或6的药物组合物在制备治疗胃病的药物中的应用。