CN105055411A - 一种治疗胃溃疡的药物泮托拉唑钠组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗胃溃疡的药物泮托拉唑钠组合物，属于医药技术领域。所述的组合物由泮托拉唑钠，磷酸二氢钠组成；所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的泮托拉唑钠的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃溃疡的药物泮托拉唑钠组合物。
背景技术
泮托拉唑钠为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。泮托拉唑钠是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子泵抑制剂。由于泮托拉唑钠在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异，使其具有更强的选择性和特异性。
现有技术中，针对泮托拉唑钠的晶型及水合物，已经有不少研究：
专利申请02109182.X涉及抗消化溃疡药物(±)5-二氟甲氧基-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的左旋(-)和右旋(+)对映体的盐，即S(-)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐，R(+)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐。还提供了S(-)泮托拉唑和R(+)泮托拉唑的一种新制备方法，以氯仿或乙腈作溶剂，在Sharpless试剂存在下进行手性氧化制得，再与氢氧化钾、碳酸钾等反应得到。
ZL201110228921.X公开了一种泮托拉唑钠化合物，该泮托拉唑钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5°、12.6°、13.2°、16.2°、17.3°显示。
ZL201210306449.1涉及一种泮托拉唑钠晶型，采用X-衍射粉末衍射测定，其图谱以2θ角表示的特征峰依次为9.5°、10.4°、11.6°、13.1°、13.8°、14.2°、15.0°、15.3°、15.9°、16.5°、17.5°、18.0°和18.2°。
ZL201310093503.3公开了泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法，本发明提供一种新的泮托拉唑钠结晶化合物，其药物制剂特别是肠溶胶囊，以及它们的制备方法，本发明的泮托拉唑钠结晶化合物的化学稳定性更好，溶解性更优，提高了药物的安全性，利于药物的长期储存，为药物临床应用提供了安全保障，但是其泮托拉唑钠结晶化合物的流动性及其制备的肠溶胶囊制剂的溶出度、稳定性并不理想。
为了进一步提高泮托拉唑钠的性能，本发明研制出一种泮托拉唑钠新化合物，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗胃溃疡的药物泮托拉唑钠组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种治疗胃溃疡的药物泮托拉唑钠组合物，所述的组合物的组成为：泮托拉唑钠1重量份，磷酸二氢钠0.003-0.007重量份；所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为所述的组合物的组成为：泮托拉唑钠1重量份，磷酸二氢钠0.004-0.006重量份。
本发明的第二优选技术方案为所述的组合物的组成为：泮托拉唑钠1重量份，磷酸二氢钠0.005重量份。
本发明的第三优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取泮托拉唑钠和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
本发明组合物中的泮托拉唑钠晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将泮托拉唑钠粗品进行研磨，过90目筛，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中，边搅拌边升温至30℃；泮托拉唑钠粗品与45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比为1:10；搅拌速度为180转/分钟；加入活性炭，搅拌50分钟后无菌过滤；
（2）边搅拌边加入乙醚，同时降温至-15℃；搅拌速度为240转/分钟；乙醚的重量为泮托拉唑钠、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度为95毫升/分钟；降温速度为10℃/小时；
（3）混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到泮托拉唑钠化合物。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的泮托拉唑钠新晶型，该泮托拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的泮托拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：泮托拉唑钠晶体的制备
（1）将泮托拉唑钠粗品进行研磨，过90目筛，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中，边搅拌边升温至30℃；泮托拉唑钠粗品与45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比为1:10；搅拌速度为180转/分钟；加入活性炭，搅拌50分钟后无菌过滤；
（2）边搅拌边加入乙醚，同时降温至-15℃；搅拌速度为240转/分钟；乙醚的重量为泮托拉唑钠、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度为95毫升/分钟；降温速度为10℃/小时；
（3）混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到泮托拉唑钠化合物。
制备得到的泮托拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：泮托拉唑钠组合物的制备
组成为：本发明制备的泮托拉唑钠晶体1重量份，磷酸二氢钠0.003重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取泮托拉唑钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例3：泮托拉唑钠组合物的制备
组成为：本发明制备的泮托拉唑钠晶体1重量份，磷酸二氢钠0.004重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取泮托拉唑钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例4：泮托拉唑钠组合物的制备
组成为：本发明制备的泮托拉唑钠晶体1重量份，磷酸二氢钠0.005重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取泮托拉唑钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例5：泮托拉唑钠组合物的制备
组成为：本发明制备的泮托拉唑钠晶体1重量份，磷酸二氢钠0.006重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取泮托拉唑钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例6：泮托拉唑钠组合物的制备
组成为：本发明制备的泮托拉唑钠晶体1重量份，磷酸二氢钠0.007重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取泮托拉唑钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实验例1：流动性实验
对照例1：ZL201310093503.3实施例1制备的泮托拉唑钠结晶化合物。
本实验例对本发明实施例1的泮托拉唑钠化合物及对照例1化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使泮托拉唑钠化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出泮托拉唑钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ），实验结果如下表1所示。
表1流动性实验结果
从实验结果分析，本发明实施例1制备得到的泮托拉唑钠化合物的流动性明显优于对照例1。
实验例2：稳定性实验
取实施例2-4制得的泮托拉唑钠，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果如下表2。
表2加速实验考察结果
由以上结果可知，本发明杂质含量低，加速试验6个月后，本发明实施例2-4的样品各项指标和有关物质没有发生明显变化，说明本发明制得的泮托拉唑钠粉针剂的稳定性好。对其他实施例进行了相同试验，得到了相似的试验结果。
Claims (5)
1.一种治疗胃溃疡的药物泮托拉唑钠组合物，其特征在于：所述的组合物的组成为泮托拉唑钠1重量份，磷酸二氢钠0.003-0.007重量份；所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物泮托拉唑钠组合物，其特征在于：所述的组合物的组成为泮托拉唑钠1重量份，磷酸二氢钠0.004-0.006重量份。
3.根据权利要求2所述的治疗胃溃疡的药物泮托拉唑钠组合物，其特征在于：所述的组合物的组成为:泮托拉唑钠1重量份，磷酸二氢钠0.005重量份。
4.根据权利要求1-3任一所述的治疗胃溃疡的药物泮托拉唑钠组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取泮托拉唑钠和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
5.根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物泮托拉唑钠组合物，其特征在于，所述泮托拉唑钠的晶体制备方法为：
（1）将泮托拉唑钠粗品进行研磨，过90目筛，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中，边搅拌边升温至30℃；泮托拉唑钠粗品与45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比为1:10；搅拌速度为180转/分钟；加入活性炭，搅拌50分钟后无菌过滤；
（2）边搅拌边加入乙醚，同时降温至-15℃；搅拌速度为240转/分钟；乙醚的重量为泮托拉唑钠、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度为95毫升/分钟；降温速度为10℃/小时；
（3）混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到泮托拉唑钠化合物。
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2015
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