CN104814942A - 一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊，属于医药技术领域。所述的胶囊由泮托拉唑钠、预胶化淀粉、单硬脂酸甘油酯制成。所述的泮托拉唑钠为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的泮托拉唑钠，经试验发现，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该泮托拉唑钠新晶型化合物制备的胶囊较现有技术的泮托拉唑钠胶囊相比，组分简单，大大降低了不良反应的发生，提高了胶囊制剂的稳定性、溶出度和生物利用度。

Description

一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊。

背景技术

泮托拉唑钠为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H⁺-K⁺ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。H⁺-K⁺ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。泮托拉唑钠是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子泵抑制剂。由于泮托拉唑钠在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异，使其具有更强的选择性和特异性。

现有技术中，针对泮托拉唑钠的晶型及水合物，已经有不少研究：

专利申请02109182.X涉及抗消化溃疡药物(±)5-二氟甲氧基-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的左旋(-)和右旋(+)对映体的盐，即S(-)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐R(+)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐。还提供了S(-)泮托拉唑和R(+)泮托拉唑的一种新制备方法，以氯仿或乙腈作溶剂，在Sharpless试剂存在下进行手性氧化制得，在与氢氧化钾、碳酸钾等反应得到。

ZL201110228921.X公开了一种泮托拉唑钠化合物，该泮托拉唑钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5°、12.6°、13.2°、16.2°、17.3°显示。

ZL201210306449.1涉及一种泮托拉唑钠晶型，采用X-衍射粉末衍射测定，其图谱以2θ角表示的特征峰依次为9.5°、10.4°、11.6°、13.1°、13.8°、14.2°、15.0°、15.3°、15.9°、16.5°、17.5°、18.0°和18.2°。

ZL201310093503.3泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法本发明提供一种新的泮托拉唑钠结晶化合物，其药物制剂特别是肠溶胶囊，以及它们的制备方法，本发明的泮托拉唑钠结晶化合物的化学稳定性更好，溶解性更优，提高了药物的安全性，利于药物的长期储存，为药物临床应用提供了安全保障，但是其泮托拉唑钠结晶化合物的流动性及其制备的肠溶胶囊制剂的溶出度、稳定性并不理想。

本发明研制出一种泮托拉唑钠新化合物，经试验发现，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该泮托拉唑钠新晶型化合物制备的胶囊较现有技术的泮托拉唑钠胶囊相比，组分简单，大大降低了不良反应的发生，提高了胶囊制剂的稳定性、溶出度和生物利用度。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊，所述的组合物胶囊由泮托拉唑钠、预胶化淀粉、单硬脂酸甘油酯制成；所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述组合物胶囊由0.2-0.5重量份的泮托拉唑钠、1.0-1.4重量份的预胶化淀粉、0.06-0.10重量份的单硬脂酸甘油酯制成。

作为优选，以重量份计，所述组合物胶囊由0.4重量份的泮托拉唑钠、1.2重量份的预胶化淀粉、0.08重量份的单硬脂酸甘油酯制成。

作为优选，所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振动分筛机将泮托拉唑钠、预胶化淀粉过筛；

2）称量：根据处方量称量原辅料；

3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

4）选择肠溶性胶壳，用全自动胶囊填充机灌装，装量差异需符合国家标准；

5）包装。

作为优选，所述步骤1）中将泮托拉唑钠、预胶化淀粉过30目筛。

本发明组合物中的泮托拉唑钠晶体的制备方法包括以下步骤：

1）取泮托拉唑钠粗品，加入35℃的体积为泮托拉唑钠重量10倍的甲醇和异丁醇混合溶剂中，甲醇和异丁醇的体积比为2:1；

2）泮托拉唑钠粗品溶解后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在0.5KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为泮托拉唑钠重量8倍的乙醚和琥珀酸二乙酯的混合溶剂，乙醇和琥珀酸二乙酯的体积比为4:1.5,至结晶析出；

4）关闭超声场，以10℃/小时的速度降温至-5℃，静置2小时，过滤，洗涤，40℃、减压干燥得到所述的泮托拉唑钠晶体化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的泮托拉唑钠新晶型，该泮托拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该泮托拉唑钠新晶型化合物制备的胶囊较现有技术的泮托拉唑钠胶囊相比，组分简单，大大降低了不良反应的发生，提高了胶囊制剂的稳定性、溶出度和生物利用度。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的泮托拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：泮托拉唑钠晶体的制备

1）取泮托拉唑钠粗品，加入35℃的体积为泮托拉唑钠重量10倍的甲醇和异丁醇混合溶剂中，甲醇和异丁醇的体积比为2:1；

2）泮托拉唑钠粗品溶解后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在0.5KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为泮托拉唑钠重量8倍的乙醚和琥珀酸二乙酯的混合溶剂，乙醇和琥珀酸二乙酯的体积比为4:1.5,至结晶析出；

4）关闭超声场，以10℃/小时的速度降温至-5℃，静置2小时，过滤，洗涤，40℃、减压干燥得到所述的泮托拉唑钠晶体化合物。

制备得到的泮托拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：泮托拉唑钠胶囊的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的泮托拉唑钠晶型化合物0.4份，预胶化淀粉1.0份，单硬脂酸甘油酯0.06份。

1）原辅料处理：用振动分筛机将泮托拉唑钠、预胶化淀粉过30目筛；

2）称量：根据处方量称量原辅料；

3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

4）选择肠溶性胶壳，用全自动胶囊填充机灌装，装量差异需符合国家标准；

5）包装。

实施例3：泮托拉唑钠胶囊的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的泮托拉唑钠晶型化合物0.4份，预胶化淀粉1.2份，单硬脂酸甘油酯0.08份。

1）原辅料处理：用振动分筛机将泮托拉唑钠、预胶化淀粉过30目筛；

2）称量：根据处方量称量原辅料；

3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

4）选择肠溶性胶壳，用全自动胶囊填充机灌装，装量差异需符合国家标准；

5）包装。

实施例4：泮托拉唑钠胶囊的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的泮托拉唑钠晶型化合物0.4份，预胶化淀粉1.4份，单硬脂酸甘油酯0.10份。

1）原辅料处理：用振动分筛机将泮托拉唑钠、预胶化淀粉过30目筛；

2）称量：根据处方量称量原辅料；

3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

4）选择肠溶性胶壳，用全自动胶囊填充机灌装，装量差异需符合国家标准；

5）包装。

实验例1：流动性实验

对照例1：ZL201310093503.3实施例1制备的泮托拉唑钠结晶化合物

本实验例对本发明实施例1的泮托拉唑钠化合物及对照例1化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使泮托拉唑钠化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出泮托拉唑钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ），实验结果如下表所示。

流动性实验结果

从实验结果分析，本发明实施例1制备得到的泮托拉唑钠化合物的流动性明显优于对照例1。

实验例2：溶出度试验

对照例1：ZL201310093503.3实施例6制备的泮托拉唑钠胶囊

分别取实施例3和对照例1样品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X B第二法），采用溶出度测定法第一法装置，以磷酸盐缓冲液（取0.1mol/l盐酸溶液和0.2mol/l磷酸钠溶液按3:1混合均匀，用盐酸调节pH至6.8）900ml为溶剂，经30分钟时，取溶液，滤过，精密量取续滤液10ml，置25ml量瓶中，加上述磷酸盐缓冲液（pH6.8）稀释至刻度，摇匀，作为供品溶液；另取泮托拉唑对照品（按无水物计算）适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pH6.8）溶解并稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，在288nm的波长处分别测定吸收度，计算出每粒的释放量，试验结果见下表：

溶出度测定结果

由试验结果可知，本发明泮托拉唑钠胶囊的溶出度显著高于对照例1。对本发明的其他实施例进行了溶出度试验，结果与实施例3相似。

实验例3：稳定性试验

对照例1：ZL201310093503.3实施例6制备的泮托拉唑钠胶囊

取实施例2-4制得的泮托拉唑钠胶囊剂和对照例1，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6 个月，进行加速试验考察，结果如下表：

加速试验考察结果

由以上结果可知，本发明溶出度高、杂质含量低，加速试验6个月后，本发明实施例2-4的样品溶出度和有关物质没有发生明显变化，而对照例1的溶出度下降较大，有关物质升高明显，说明本发明制得的泮托拉唑钠胶囊的稳定性好。

Claims (5)

1.一种治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物胶囊由泮托拉唑钠、预胶化淀粉、单硬脂酸甘油酯制成；其中所述的泮托拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊，其特征在于：由0.2-0.5重量份的泮托拉唑钠、1.0-1.4重量份的预胶化淀粉、0.06-0.10重量份的单硬脂酸甘油酯制成。

3.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊，其特征在于：由0.4重量份的泮托拉唑钠、1.2重量份的预胶化淀粉、0.08重量份的单硬脂酸甘油酯制成。

4.一种制备根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊的方法，其特征在于包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振动分筛机将泮托拉唑钠、预胶化淀粉过筛；

2）称量：根据处方量称量原辅料；

3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合30分钟；

4）选择肠溶性胶壳，用全自动胶囊填充机灌装，装量差异需符合国家标准；

5）包装。

5.根据权利要求4所述的治疗消化系统疾病的药物泮托拉唑钠组合物胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中将泮托拉唑钠、预胶化淀粉过30目筛。