CN112494459B - 一种药物制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种药物制剂，该药物制剂原料为：埃索美拉唑镁和碳酸氢钠；其中埃索美拉唑镁和碳酸氢钠重量比为22.3:1100；其中埃索美拉唑镁粒度为D90 5‑40μm，碳酸氢钠粒度为D90 50μm‑500μm。申请人经过多次创造性研究发现，埃索美拉唑镁的粒径与碳酸氢钠的粒径，以及原辅料的组成等，对于胶囊剂质量有着直接的影响，研究表明：本发明胶囊剂具有更好的溶出度、均匀度和稳定性。

Description

一种药物制剂及其用途
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种药物制剂及其用途，更具体为一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠为原料的胶囊制剂和用途。
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，是阿斯利康公司研发的第一个单一异构体质子泵抑制剂(PPI)。埃索美拉唑镁三水化合物、分子式为C34H36N6O6S2Mg·3H2O，化学名为5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑镁盐三水化合物。埃索美拉唑作为只具有一种异构体的新一代质子泵抑制剂，有较强的抑酸作用，其抑酸机制是在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化成活性物质，该活性物质能特异性抑制胃壁细胞中的质子泵进而减少胃酸的分泌，可抑制基础的胃酸分泌。
埃索美拉唑于2001年在美国、欧洲国家上市，2003年在我国上市，原创药公司阿斯利康通过专利申请的方式使有关产品受到了多方面、长时间的保护，保护的方面主要包括一些相关的化合物的研究以及对这些化合物的制备方法、剂型和晶型的分析等，比如在1994年阿斯利康第一次申请了埃索美拉唑相关化合物的专利，此项专利使埃索美拉唑镁、埃索美拉唑钙、埃索美拉唑钠以及他们的制备方法得到保护，在1995年阿斯利康提出专利申请要求保护口服的多单元药物片剂。埃索美拉唑镁中含磺酰基苯并咪唑结构，易被酸性化合物催化降解，故而埃索美拉唑镁对酸性介质不稳定。目前国内外上市的口服制剂为肠溶制剂，其中欧洲和中国上市的为片剂，而美国上市的为胶囊剂。微丸是一种球状口服制剂，一般直径小于2.5mm，可根据需要采用包衣技术包裹缓控释膜或制备骨架型微丸实现控释，也可以通过包裹肠溶材料达到肠溶的目的，微丸亦可以压片机或装成胶囊剂使其应用范围更加广泛。
中国专利CN102100671A公布了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸的活性丸芯有埃索美拉唑镁为主药为药物层、隔离层、肠溶层的逐层包衣制得肠溶微丸，但是在微丸的隔离层中未含有酸碱调节剂，当药物随贮存时间延长由内向外迁移至隔离层时，与酸性肠溶材料接触可导致药物的分解。埃索美拉唑镁与空白丸芯结合，药物也会逐渐深入到空白丸芯，药物在中性条件和酸性条件下不稳定，也会引起药物的分解。中国专利CN102670521A公布了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸在含药层和隔离层中分别使用酸碱调节剂来调节pH值，增强埃索美拉唑镁的稳定性，但在药物层中未加入抗氧化剂，药物在制剂和贮藏的过程中容易引起氧化降解，并且制备工艺复杂。
发明内容
为解决上述技术问题，申请人经过多次创造性研究发现，埃索美拉唑镁的粒径与碳酸氢钠的粒径，以及原辅料的组成等，对于胶囊剂质量有着直接的影响，研究表明：本发明胶囊剂具有更好的溶出度、均匀度和稳定性。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种药物制剂，该药物制剂原料为：埃索美拉唑镁和碳酸氢钠；其中埃索美拉唑镁和碳酸氢钠重量比为22.3:1100；其中埃索美拉唑镁粒度为D905-40μm，碳酸氢钠粒度为D9050μm-500μm。
其中所述的药物制剂为胶囊剂。
其中药物制剂中原辅料的重量份为：
埃索美拉唑镁：22.3份；碳酸氢钠：1100份；崩解剂：10-35份；润滑剂：4-10份；
其中埃索美拉唑镁粒度为D90 5μm-40μm，碳酸氢钠粒度为D90 50μm-500μm。
其中所述崩解剂为玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉。
其中所述润滑剂为硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇6000。
其中所述崩解剂为玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠与魔芋粉的重量比为1：2-4：1：2。
其中硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁与聚乙二醇6000重量比为1：4-6：4。
该药物制剂的制备方法为：
(1)取配方用量的20-80％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂和剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，混合完全，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合均匀后，经过干燥得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊，得到胶囊剂。
该药物制剂在制备治疗胃食管反流病药物中的应用。
该药物制剂与抗菌药在制备根除幽门螺杆菌药物中应用。
本发明所述的原辅料均购自于隆誉翼尧(北京)科技有限公司。
本发明埃索美拉唑镁原料购自于隆誉翼尧(北京)科技有限公司，该原料含量为100.1％，总杂质为0.14％。
本发明的有益效果为：
本发明提供的方法制备简单，易于工业化生产，制备得到的埃索美拉唑镁胶囊中的碳酸氢钠可以快速中和胃酸，提高胃液中的pH，避免了埃索美拉唑镁与胃酸反应，本发明优选地玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉作为崩解剂，可以使得埃索美拉唑镁缓慢释放。通过冷冻干燥的制备工艺，使其具有优秀的耐光、耐热和耐湿性能。本发明通过冷冻干燥的制备方法，可以降低杂质的含量，提高埃索美拉唑镁的稳定性。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊的制备方法，其单位制剂的制备原辅料包括：埃索美拉唑镁：22.3mg；碳酸氢钠：1100mg；崩解剂：10mg；润滑剂：4mg。
所述碳酸氢钠的粒度分布为D90为50μm。
所述埃索美拉唑镁的粒度分布为D90为5μm。
包括以下步骤：
(1)取配方用量的70％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂和剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是埃索美拉唑镁重量的1倍，混合完全，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合完全，经过冷冻干燥得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊壳得到。
所述冷冻干燥温度为-20℃，所述冷冻干燥时间为5小时。
所述崩解剂为玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉的混合物。
为所述润滑剂为硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇4000的混合物。
所述玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉的质量比为1：2：1：2。
所述硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇4000的质量比为1：6：4。
所述胶囊壳为明胶胶囊壳。
实施例2
一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊的制备方法，其单位制剂的制备原辅料包括：埃索美拉唑镁：22.3mg；碳酸氢钠：1100mg；崩解剂：35mg；润滑剂：10mg。
所述碳酸氢钠的粒度分布为D90为500μm。
所述埃索美拉唑镁的粒度分布为D90为40μm。
包括以下步骤
(1)取配方用量的80％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂、剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是埃索美拉唑镁重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合，经过冷冻干燥得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊壳得到。
所述冷冻干燥温度为-20℃，所述冷冻干燥时间为5小时。
所述崩解剂为玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉的混合物。
为所述润滑剂为硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇4000的混合物。
所述玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉的质量比为1：4：1：2。
所述硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇4000的质量比为1：4：4。
所述胶囊壳为明胶胶囊壳。
实施例3
一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊的制备方法，其单位制剂的制备原辅料包括：埃索美拉唑镁：22.3mg；碳酸氢钠：1100mg，崩解剂：25mg，润滑剂：7mg。
所述碳酸氢钠的粒度分布为D90为230μm。
所述埃索美拉唑镁的粒度分布为D90为15μm。
包括以下步骤
(1)取配方用量的75％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂、剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是埃索美拉唑镁重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合，经过冷冻干燥得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊壳得到。
所述冷冻干燥温度为-20℃，所述冷冻干燥时间为5小时。
所述崩解剂为玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉的混合物。
为所述润滑剂为硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇4000的混合物。
所述玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉的质量比为1：3：1：2。
所述硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇4000的质量比为1：5：4。
所述胶囊壳为明胶胶囊壳。
实施例4
一种埃索美拉唑镁胶囊的制备方法，其单位制剂的制备原辅料包括：埃索美拉唑镁：22.3mg；碳酸氢钠：1100mg；崩解剂：20mg；润滑剂：5mg。
所述碳酸氢钠的粒度分布为D90为260μm。
所述埃索美拉唑镁的粒度分布为D90为25μm。
包括以下步骤
(1)取配方用量的75％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂、剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是埃索美拉唑镁重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合，经过冷冻干燥得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊壳得到。
所述冷冻干燥温度为-20℃，所述冷冻干燥时间为5小时。
所述崩解剂为玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉的混合物。
为所述润滑剂为硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇4000的混合物。
所述玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉的质量比为1：3：1：2。
所述硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇4000的质量比为1：5：4。
所述胶囊壳为明胶胶囊壳。
对比例1
一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊的制备方法
其制备方法基本同实施例3，与实施例3的差别在于：所述碳酸氢钠的粒度分布为D90为600μm。所述埃索美拉唑镁的粒度分布为D90为45μm。
对比例2
一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊的制备方法
其制备方法基本同实施例3，与实施例3的差别在于：所述碳酸氢钠的粒度分布为D90为40μm。所述埃索美拉唑镁的粒度分布为D90为2μm。
对比例3
一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊的其制备方法，其单位制剂的制备原料包括：埃索美拉唑镁：22.3mg；碳酸氢钠：1100mg；崩解剂：20mg；润滑剂：5mg。
所述碳酸氢钠的粒度分布为D90为550μm。
所述埃索美拉唑的粒度分布为D90为45μm。
包括以下步骤
(1)取配方用量的75％的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
(2)将配方用量的崩解剂、润滑剂和剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是埃索美拉唑镁重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
(3)将得到的混合物A和混合物B混合，60℃干燥后得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊壳得到。
所述崩解剂为玉米淀粉、羧甲基纤维素钠和魔芋粉的混合物。
为所述润滑剂为硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁。
所述玉米淀粉、羧甲基纤维素钠和魔芋粉的质量比为1：3：2。
所述硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁的质量比为1：5。
所述胶囊壳为明胶胶囊壳。
试验例1
溶出度和含量均匀度对比试验
将实施例1-3和对比例所制备得到的埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊的进行溶出度测定。
溶出度
取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药2015年版四部通则0931第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH7.4)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量滤过，精密量取续滤液5ml，精密加入0.1mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml和磷酸盐缓冲液(pH11.0)60ml，振摇使溶解，用磷酸盐缓冲液(pH7.4)稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶(40mg规格)或20ml量瓶(20mg规格)中，用磷酸盐缓冲液(pH7.4)稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，精密加入0.1mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。
含量均匀度
取本品1粒，将内容物倾入50ml量瓶(20mg规格)或100ml量瓶(40mg规格)中，囊壳用甲醇5ml洗净，洗液并入量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH11.0)[2]5ml，超声使埃索美拉唑镁溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇5ml，磷酸盐缓冲液(pH11.0)5ml，超声使溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定(中国药典2015年版四部通则0941)。
其他应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2015年版四部通则0103)。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以乙腈-磷酸盐缓冲液[(pH7.6)(每1L中含磷酸二氢钠0.0052mol和磷酸氢二钠0.032mol的溶液)](25:75)为流动相；检测波长为302nm。取奥美拉唑对照品和杂质Ⅰ对照品各适量，加磷酸盐缓冲液(pH7.6)溶解并稀释制成每1ml中均约含0.02mg的混合溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，奥美拉唑峰与杂质Ⅰ峰的分离度应不小于2.5。
测定法取装量差异项下内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于埃索美拉唑40mg)，置200ml量瓶中，加甲醇10ml，磷酸盐缓冲液(pH11.0)10ml，超声使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液5ml，置20ml量瓶，用水稀释至刻度；精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
碳酸氢钠取装量差异项下内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于碳酸氢钠2g)，置100ml量瓶中，加水适量，振摇使碳酸氢钠溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液50ml，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液适量，用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定至溶液由绿色变为紫红色，煮沸2分钟，放冷，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1ml盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于42.00mg的NaHCO3。
磷酸盐缓冲液(pH7.6)：每1L中含磷酸二氢钠0.0052mol和磷酸氢二钠0.032mol的溶液。
磷酸盐缓冲液(pH11.0)：每1L中含磷酸钠0.028mol与磷酸氢二钠0.11mol的溶液。
试验结果见表1。
表1不同制剂的溶出度
Figure BDA0002423123770000101
Figure BDA0002423123770000111
试验结果：从上述实验结果可以看出，本发明实施例1-3制备得到的埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊，溶出度和含量均匀度符合质量标准要求，当碳酸氢钠粒径大于500μm和埃索美拉唑镁径大于40μm，其溶出度显著下降，当碳酸氢钠粒径小于50μm和埃索美拉唑镁粒径大于5μm，含量均匀度不符合要求，充分说明本发明限定原料的粒径具有重要意义。
试验例2
稳定性试验
分别取实施例3和对比例3的样品，进行稳定性实验高温(温度60℃±2℃)、高湿(RH75％)、光照(照度4500±500LX)进行试验。影响因素试验结果如表2和表3所示：
有关物质
避光操作。临用新制。取本品内容物细粉适量(约相当于埃索美拉唑20mg)，置100ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中约含0.2μg的溶液，作为对照溶液；另取奥美拉唑对照品和杂质Ⅰ对照品各适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中均约含0.02mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(10:10:80)为流动相A，以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(80:1:19)为流动相B，照下表进行线性梯度洗脱；检测波长为302nm。取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，奥美拉唑峰的保留时间应为14～19分钟；奥美拉唑峰与杂质Ⅰ峰(相对保留时间约为0.9)的分离度应大于2.5。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
表2梯度
Figure BDA0002423123770000121
附已知杂质信息
杂质Ⅰ：H168/66
Figure BDA0002423123770000122
5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基}-1H-苯并咪唑
杂质Ⅱ：H431/41
Figure BDA0002423123770000123
1,4-二氢-1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基-4-氧-2-吡啶羧酸
杂质Ⅲ：H153/73
Figure BDA0002423123770000124
奥美拉唑氮氧化物
表3-实施例3
Figure BDA0002423123770000131
表4-对比例3
Figure BDA0002423123770000132
从上述实验结果可以看出，本发明原辅料的组成以及制备方法，可以降低杂质的含量，提高产品的稳定性。
试验例3加速试验
加速试验取实施例3样品，进行加速(温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下)6个月和长期(温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的条件下)6个月试验研究。
表5实施例3加速试验结果
Figure BDA0002423123770000141
注：N.D未痕量，未检出。
试验结论：通过实验资料表明，根据本品影响因素试验考察结果，样品外观没有改变，测定各指标无明显变化，在高温、高湿、光照条件下放置10天，除有关物质稍有增加外，其他各指标均无明显变化。并进行了加速试验和长期试验考察，结果表明本品在该包装条件下，各项指标未发生显著变化，能够满足药品对贮藏、运输条件的要求。本发明的埃索美拉唑镁胶囊及其制备方法，产品质量稳定、杂质含量低，组方简便、工艺通顺，也保障了产品质量和临床治疗效果，能够取得显著的社会效益和经济效益。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础；当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种埃索美拉唑镁碳酸氢钠胶囊的制备方法，其特征在于：单位制剂的制备原料包括：埃索美拉唑镁：22.3mg；碳酸氢钠：1100mg，崩解剂：25mg，润滑剂：7mg；
所述碳酸氢钠的粒度分布为D90为230μm；
所述埃索美拉唑镁的粒度分布为D90为15μm；
包括以下步骤
（1）取配方用量的75%的碳酸氢钠和配方用量全量的埃索美拉唑镁混合均匀后得到混合物A；
（2）将配方用量的崩解剂、润滑剂、剩余的碳酸氢钠混合后，加纯化水，加水的重量是埃索美拉唑镁重量的1倍，混合均匀，得到混合物B；
（3）将得到的混合物A和混合物B混合，经过冷冻干燥得到药物粉末，将得到的药物粉末直接填充至胶囊壳得到；
所述冷冻干燥温度为-20℃，所述冷冻干燥时间为5小时；
所述崩解剂为玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉的混合物；
为所述润滑剂为硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇4000的混合物；
所述玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和魔芋粉的质量比为1：3：1：2；
所述硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚乙二醇4000的质量比为1：5：4；
所述胶囊壳为明胶胶囊壳。
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