CN106943369B - 枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明含有枸橼酸莫沙必利和增塑剂的药物组合物，该药物组合物具有良好的制剂稳定性，能很好的掩盖枸橼酸莫沙必利的苦味，并改善枸橼酸莫沙必利在不同介质中的溶出行为。

Description

枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物以及制备方法。本发明药物组合物用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状；也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除患者的胃功能障碍。
背景技术
枸橼酸莫沙必利(I)，化学名称为(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺二水合物枸橼酸盐，为选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，且不影响胃酸的分泌。临床用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状；也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除患者的胃功能障碍。
Figure BDA0000902095220000011
USP专利NO.4870074公开了含有枸橼酸莫沙必利、玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、轻质无水硅酸酐和硬脂酸镁的组合物。此外由于莫沙必利味较苦，需对其进行包衣。
然而本发明人在对含有枸橼酸莫沙必利的素片进行包衣(下文对比例1)后发现，所制备得包衣片在高温(40℃和60℃)下降解严重。
本发明人为了解决包衣片的稳定性而开展了深入的研究，并发现包衣配方中的增塑剂对成品的热稳定性影响较大。进一步研究发现，选择特定的增塑剂后，素片的组分会协同影响成品(包衣片)的稳定性。
因此，对于本发明的意图，寻找这样的药物组合物，其中含有枸橼酸莫沙必利，该药物组合物没有苦味，且该药物组合物可以在高温期间提高药物活性组分的稳定性。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，在高温期间提高药物活性组分稳定性的药物组合物，所述药物组合物中包含枸橼酸莫沙必利和增塑剂。
优选的，所述药物组合物中增塑剂包括甘油、蓖麻油、玉米油和椰子油中中的一种或几种。
优选的，所述药物组合物中增塑剂为蓖麻油或椰子油。
更优选的，所述药物组合物中增塑剂为蓖麻油。
优选的，所述药物组合物为薄膜包衣片，包含片芯层和薄膜包衣层，所述枸橼酸莫沙必利存在于片芯层，所述增塑剂存在于薄膜包衣层。
优选的，所述的药物组合物，其特征在于，其组合物中各组分和重量百分比如下：
片芯组成：
Figure BDA0000902095220000021
薄膜包衣成分：
Figure BDA0000902095220000022
优选的，所述的药物组合物，其特征在于，其特征在于，所述稀释剂选自乳糖、淀粉和/或甘露醇，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羟丙甲纤维素，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅或硬脂酸、滑石粉，所述成膜材料选自羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素，所述防粘剂选自二氧化钛或三氧化钛。
优选的，所述药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自甘露醇和乳糖，其中甘露醇占片芯的重量百分比为10～40％，乳糖占片芯的重量百分比为30～65％；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，占片芯的重量百分比为为5～25％；所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅，其中硬脂酸镁占片芯的重量百分比为0～3％，二氧化硅占片芯的重量百分比为0～3％。
优选的，所述药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自淀粉和乳糖，其中淀粉占片芯的重量百分比为10～40％，乳糖占片芯的重量百分比为30～65％；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，占片芯的重量百分比为为5％～25％；所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅，其中硬脂酸镁占片芯的重量百分比为0～3％，二氧化硅占片芯的重量百分比为0～3％。
优选的，所述药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自甘露醇和乳糖，其中甘露醇占片芯的重量百分比为10～40％，乳糖占片芯的重量百分比为30～65％；所述粘合剂为羟丙甲纤维素，占片芯的重量百分比为为5％～25％；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，占片芯的重量百分比为为5％～25％；所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅，其中硬脂酸镁占片芯的重量百分比为0～3％，二氧化硅占片芯的重量百分比为0～3％。
优选的，所述药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自淀粉和乳糖，其中淀粉占片芯的重量百分比为10～40％，乳糖占片芯的重量百分比为30～65％；所述粘合剂为羟丙甲纤维素，占片芯的重量百分比为为5％～25％；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，占片芯的重量百分比为为5％～25％；所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅，其中硬脂酸镁占片芯的重量百分比为0～3％，二氧化硅占片芯的重量百分比为0～3％。
另一方面，本发明提供上述组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将片芯层药用辅料与枸橼酸莫沙必利混合，湿法制粒，干燥，整粒，总混；
(2)将总混物进行压片；
(3)将上述的片芯，用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒，制得膜包衣片剂。
更优选的，本发明提供上述组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸莫沙必利、稀释剂和部分崩解剂中加水进行湿法制粒；
(2)湿颗粒干燥后并过筛整粒，加入剩余部分崩解剂、润滑剂进行总混；
(3)将所得颗粒用冲模压制为素片；
(4)将上述获得的素片片芯，用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒，制得膜包衣片剂。
更优选的，本发明提供上述组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸莫沙必利、稀释剂、部分崩解剂与粘合剂溶液湿法制粒；
(2)湿颗粒干燥后并过筛整粒，加入剩余部分崩解剂、润滑剂进行总混；
(3)将所得颗粒用冲模压制为素片；
(4)将上述获得的素片片芯，用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒，制得膜包衣片剂。
优选的，在进行湿法制粒时，选择水、乙醇或其混合溶剂做润湿剂。
优选的，可将羟丙甲纤维素溶解于水、乙醇或其混合溶剂中作为粘合剂溶液。
优选的，将含有增塑剂的膜包衣粉溶解于水、乙醇溶液或乙醇水溶液中。
本发明的药物组合物包含特定的增塑剂，包括甘油、蓖麻油、玉米油或椰子油，在保存稳定性方面具有优越性，尤其在高温下热稳定性良好，并具有很好的掩饰苦味的效果。
此外，申请人惊奇的发现，当本发明的药物组合物中增塑剂为蓖麻油时，所制备的药物组合物不但稳定性更好；还可以增加药物的溶出，特别是提高在pH＝6.8磷酸缓冲液介质中的溶出度。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
对比例1(样品1)
[表1]片芯组成
Figure BDA0000902095220000041
Figure BDA0000902095220000051
▲必要时，使用乳糖作为调节组分来更改片重。
[表2]膜包衣水溶液的组成
Figure BDA0000902095220000052
▲纯化水约占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[1]所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。
将羟丙基纤维素10g溶解于40g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(51.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒，干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[2]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约124g)。
对比例2(样品2)
[表3]片芯组成
Figure BDA0000902095220000053
Figure BDA0000902095220000061
▲必要时，使用乳糖作为调节组分来更改片重。
[表4]膜包衣水溶液的组成
Figure BDA0000902095220000062
▲纯化水约占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[3]所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。
将羟丙基纤维素18g溶解于40g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(43.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒，干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[4]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约124g)。
对比例3(样品3)
[表5]片芯组成
Figure BDA0000902095220000063
Figure BDA0000902095220000071
▲必要时，使用乳糖作为调节组分来更改片重。
[表6]膜包衣水溶液的组成
Figure BDA0000902095220000072
▲纯化水约占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[5]所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。
将45g纯化水加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(61.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒，干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[6]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约124g)。
实施例1(样品4)
[表7]片芯组成
Figure BDA0000902095220000073
Figure BDA0000902095220000081
▲必要时，使用乳糖作为调节组分来更改片重。
[表8]膜包衣水溶液的组成
Figure BDA0000902095220000082
▲纯化水约占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[7]所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。
将羟丙甲纤维素10g溶解于40g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(51.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒，干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[8]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约124g)。
实施例2(样品5)
[表9]片芯组成
Figure BDA0000902095220000083
▲必要时，使用乳糖作为调节组分来更改片重。
[表10]膜包衣水溶液的组成
Figure BDA0000902095220000091
▲纯化水约占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[9]所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。
将羟丙甲纤维素15g溶解于40g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(46.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒，干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[10]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约124g)。
实施例3(样品6)
[表11]片芯组成
Figure BDA0000902095220000092
▲必要时，使用乳糖作为调节组分来更改片重。
[表12]膜包衣水溶液的组成
Figure BDA0000902095220000101
▲纯化水约占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[11]所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。
将45g纯化水加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(61.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒，干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[12]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约124g)。
实施例4(样品7)
[表13]片芯组成
Figure BDA0000902095220000102
▲必要时，使用乳糖作为调节组分来更改片重。
[表14]膜包衣水溶液的组成
Figure BDA0000902095220000103
Figure BDA0000902095220000111
▲纯化水约占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[13]所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。
将羟丙甲纤维素20g溶解于40g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(41.91g)、甘露醇(32.4g)和低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒，干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[14]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约124g)。
实施例5(样品8)
[表15]片芯组成
Figure BDA0000902095220000112
▲必要时，使用乳糖作为调节组分来更改片量。
[表16]膜包衣水溶液的组成
Figure BDA0000902095220000113
Figure BDA0000902095220000121
▲纯化水约占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[15]所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。
将羟丙甲纤维素16g溶解于40g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(45.91g)、甘露醇(41.4g)和低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒，干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[16]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约124g)。
实施例6(样品9)
[表17]片芯组成
Figure BDA0000902095220000122
▲必要时，使用乳糖作为调节组分来更改片量。
[表18]膜包衣水溶液的组成
Figure BDA0000902095220000123
Figure BDA0000902095220000131
▲纯化水约占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[17]所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。
将羟丙甲纤维素6g溶解于40g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(55.91g)、淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒，干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[18]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约124g)。
实施例7(样品10)
[表19]片芯组成
Figure BDA0000902095220000132
▲必要时，使用乳糖作为调节组分来更改片量。
[表20]膜包衣水溶液的组成
Figure BDA0000902095220000133
▲纯化水约占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[19]所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。
将45g纯化水加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、乳糖(71.91g)、淀粉(27.4g)和低取代羟丙基纤维素(6.5g)混匀物中湿法制粒，干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(7g)、硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[20]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约124g)。
实验例1稳定性试验
将上述样品放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在60℃保存1个月，在40℃保存6个月。在样品保存之前和保存之后的1个月、6个月，检验对比包衣片的最大单杂和总杂，结果如表21、22所示。用水:甲醇＝1:9的混合溶剂提取片剂，通过HPLC测定最大单杂和总杂。
HPLC试验条件如下：
仪器及试剂：高效液相色谱仪、电子分析天平、乙腈、枸橼酸、盐酸、水。
色谱条件：色谱柱：C18(5μ150*4.6mm)；流速为1.0ml/min；检测波长为274nm；柱温为40℃；进样体积为10μl。
流动相A：取8.82g枸橼酸钠，溶于800ml水中，用稀盐酸调节pH至4.0，加水至1000ml；
流动相B：乙腈
按下表进行洗脱(流动相量可缩放、比例可适当调整)
时间(min) 0 44
流动相A(％) 85 45
流动相B(％) 15 55
峰面积的测定范围为44分钟
表21：40℃，75％RH条件下不同样品的稳定性
Figure BDA0000902095220000151
表22：60℃条件下不同样品的稳定性
Figure BDA0000902095220000152
从实验结果可以看出，样品4-10在40℃，尤其是在60℃条件下稳定性较好，尤其在以蓖麻油为增塑剂的样品5、6、7、10表现出更为优越的稳定性。
实验例2溶出试验
参考《中国药典2010版》附录溶出度测定法，对上述样品在不同pH条件下溶出度进行了考察，结果如表23、23、25、26所示。实验结果表明，在各个介质条件下，样品4-10在30min内均达到了85％以上的溶出，尤其是以蓖麻油为增塑剂的样品5、6、7、10在15min内均达到了95％以上的溶出。
表23在pH＝6.8磷酸盐缓冲溶液的溶出度
Figure BDA0000902095220000161
表24在pH＝4.0的醋酸盐缓冲溶液的溶出度
Figure BDA0000902095220000162
表25在pH＝1.2的盐酸溶液的溶出度
Figure BDA0000902095220000163
表26在水溶液的溶出度
Figure BDA0000902095220000171
实验例3苦味掩饰试验
上述样品与枸橼酸莫沙必利素片对比，通过三名实验人员试验，均感受不到苦味。

Claims (7)

1.一种稳定的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含枸橼酸莫沙必利和增塑剂，所述增塑剂为蓖麻油，所述药物组合物为薄膜包衣片，包含片芯层和薄膜包衣层，所述枸橼酸莫沙必利存在于片芯层，所述增塑剂存在于薄膜包衣层，其组合物中各组分和重量百分比如下：
片芯组成：
Figure FDA0002459845770000011
薄膜包衣成分：
Figure FDA0002459845770000012
其中，所述稀释剂为甘露醇和乳糖，其中甘露醇占片芯的重量百分比为10～40％，乳糖占片芯的重量百分比为30～65％，或所述稀释剂为淀粉和乳糖，其中淀粉占片芯的重量百分比为10～40％，乳糖占片芯的重量百分比为30～65％；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，占片芯的重量百分比为5～25％；所述润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅，其中硬脂酸镁占片芯的重量百分比为0～3％，二氧化硅占片芯的重量百分比为0～3％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，占片芯的重量百分比为5％～25％。
3.制备权利要求1～2任一项所述的药物组合物的方法,包括以下步骤：
1)将片芯层药用辅料与枸橼酸莫沙必利混合，湿法制粒，干燥，整粒，总混；
2)将总混物进行压片；
3)将上述片芯，用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒，制得薄膜包衣片剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将枸橼酸莫沙必利、稀释剂和部分崩解剂中加水进行湿法制粒；
2)湿颗粒干燥后并过筛整粒，加入剩余部分崩解剂、润滑剂进行总混；
3)将所得颗粒用冲模压制为素片；
4)将上述获得的素片片芯，用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒，制得膜包衣片剂。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将枸橼酸莫沙必利、稀释剂、部分崩解剂与粘合剂溶液湿法制粒；
2)湿颗粒干燥后并过筛整粒，加入剩余部分崩解剂、润滑剂进行总混；
3)将所得颗粒用冲模压制为素片；
4)将上述获得的素片片芯，用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒，制得膜包衣片剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，粘合剂溶液为将羟丙甲纤维素溶解于水中。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将含有增塑剂的膜包衣溶解于水、乙醇或其混合溶剂中。
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