CN1993131A - 薄膜包衣片 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种保存稳定性优良的速溶性薄膜包衣片，其为含有4－氨基－5－氯－2－乙氧基－N－[[4－(4－氟苄基)－2－吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下称为“化合物A”)或其生理学上允许的盐的薄膜包衣片，其特征为，所述的速溶性薄膜包衣片具有：(a)含有化合物A或其生理学上允许的盐的素片，及(b)在该素片的表面的包覆层，所述包覆层基本上不含有增塑剂，或含有至少一种选自具有酯键的化合物的增塑剂(例如，三乙酸甘油酯)。

Description

薄膜包衣片
技术领域
本发明涉及一种含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺或其生理学上允许的盐的薄膜包衣片。
背景技术
(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下也称为莫沙必利(モサプリド))为血清素4受体的选择性激动剂，具有良好的促进消化道运动的作用(美国专利第4,870,074号公报)。另外，莫沙必利及其生理学上允许的盐还可用于反流性食道炎、胃切除后综合征、及其它消化器官症状的治疗药物。
作为含有莫沙必利的固体制剂，美国专利第4,870,074号公报的实施例245中记载了含有柠檬酸莫沙必利的未包薄膜包衣的片剂。上述片剂为含有柠檬酸莫沙必利、玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、轻质硅酸酐及硬脂酸镁的固体制剂。
柠檬酸莫沙必利二水合物用于改善伴随慢性胃炎的消化器官症状的运用已经实用化。含有2.5mg或5mg(莫沙必利为1.72mg或3.44mg)柠檬酸莫沙必利(酸酐)的片剂在日本以“ガスモチン”的商标名称进行市售。由于市售的片剂中的莫沙必利为显示苦味的药物，因此制成包衣的形态，进一步为了防止在长期保存下产生副产物及着色，还以铝箔进行包装。
发明内容
本发明的题课为提供一种在含有莫沙必利或其生理学上允许的盐的薄膜包衣片，即使不实施铝箔包装等保护包装仍具有优异的保存稳定性的速溶性薄膜包衣片。
本发明人为了解决相关问题而进行深入研究后发现，根据在薄膜包衣片上形成包覆层时被认为所必需的特定的增塑剂的种类的不同，有促进莫沙必利分解的、以及有抑制莫沙必利分解(或对分解不产生影响)的。
因此，首先在尝试使用除去增塑剂的薄膜包衣组合物制造薄膜包衣片时，意外的发现即使不实施铝箔包装也可在长期保存中抑制莫沙必利的分解，且可抑制在制剂上的着色现象，从而完成了本发明。
本发明人进一步深入研究，结果发现使用含有可抑制莫沙必利的分解或对分解不产生影响的特定制剂化成分的薄膜包衣组合物进行制剂化时，不会给制造带来障碍，并在长期保存下，不实施铝箔包装的情况下也能抑制莫沙必利的分解，且抑制在制剂上的着色现象，从而完成了本发明。
也即，本发明提供一种薄膜包衣片，其是含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺或其生理学上允许的盐的速溶性薄膜包衣片，其特征为，用基本上不含有增塑剂或含有特定制剂化成分的包覆层进行包覆。
更具体而言，本发明提供以下内容。
第1项：薄膜包衣片，其是含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下称化合物A)或其生理学上允许的盐的速溶性薄膜包衣片，其特征为，具有：
(a)含有化合物A或其生理学上允许的盐的素片，及
(b)在该素片的表面的包覆层，所述包覆层基本上不含有增塑剂，或含有至少一种选自三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯及中链脂肪酸三甘油酯的特定制剂化成分。
第2项：如第1项所述的薄膜包衣片，其具有基本上不含有增塑剂的包覆层。
第3项：如第1项所述的薄膜包衣片，其具有包覆层，所述包覆层含有至少一种选自三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯及中链脂肪酸三甘油酯的特定制剂化成分。
第4项：如第3项所述的薄膜包衣片，特定制剂化成分选自三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯。
第5项：如第3项所述的薄膜包衣片，特定制剂化成分选自三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯及柠檬酸三丁酯。
第6项：如第3项所述的薄膜包衣片，其特定制剂化成分为三乙酸甘油酯。
第7项：如第3项所述的薄膜包衣片，在包覆层中，特定制剂化成分的含量为约0.1～约30重量％。
第8项：如第1～7中任一项所述的薄膜包衣片，化合物A的生理学上允许的盐为化合物A的柠檬酸盐的2水合物。
第9项：如第1～8中任一项所述的薄膜包衣片，在素片中，化合物A或其生理学上允许的盐的含量换算为化合物A，为约0.5～约70重量％。
第10项：如第1～9中任一项所述的薄膜包衣片，上述薄膜包衣片在容器中、40℃、75RH％的开口条件下保存6个月时，化合物A的类似物的产生量比例，以高效液相色谱法测定的面积百分率为约1％以下。
第11项：商业包装，其是含有第1项所述的薄膜包衣片及该薄膜包衣片相关的记载物的商业包装，在该包装上或该包装内的记录物上包括该薄膜包衣片可用于或应该用于促进消化道运动功能、胃切除后症状的改善或胃食道反流症的预防或治疗的记述。
本发明的薄膜包衣片具有上述特征，即使未实施铝箔包装等保护包装，化合物A或其生理学上允许的盐难以分解，可以稳定的状态进行保存。另外，在服用本发明的薄膜包衣片时，不会感觉到苦味。
附图说明
图1为表示本发明的化合物A-a(化合物A的外消旋体)的柠檬酸盐和各种成分之间的接触实验结果的图表。
图2为表示由实施例1和比较例1得到的制剂的稳定性实验结果的图表。
图3为表示由实施例1和比较例1得到的制剂的稳定性实验结果的图表。
图4为表示由实施例2和比较例2得到的制剂的稳定性实验结果的图表。
图5为表示由实施例2和比较例2得到的制剂的稳定性实验结果的图表。
具体实施方式
本发明的第1方案如下，含有化合物A或其生理学上允许的盐的素片、以及在该素片的表面上，具有基本上不含增塑剂的包覆层的速溶性薄膜包衣片。上述薄膜包衣片，在未实施铝箔包装等保护包装的情况下，于长期保存中仍能发挥抑制作为有效成分的化合物A的分解，且有抑制在制剂上的着色现象的效果。
经薄膜包衣的薄膜包衣片，通常包衣层(包覆层)含有增塑剂，而该增塑剂被认为与有效成分不会发生反应。但是，本发明人的研究表明，特定的增塑剂，具体而言为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油等，与化合物A或生理学上允许的盐接触时，将促进化合物A的分解。具体而言，如以下的参考例所示，本发明的化合物A或生理学上允许的盐和上述成分之间发生接触时将产生非常多的分解物(类似物)。另外，另一方面确定了存在抑制化合物A的分解的增塑剂。
并且，证明了以基本上不含有通常包覆层中应该含有的增塑剂的薄膜包衣层进行包覆时，在长期保存中也可抑制化合物A的分解。
本方案中的“基本上不含有增塑剂”，不仅指与化合物A接触时具有促进该化合物A的分解的作用的增塑剂，还包含抑制化合物A的分解(或不产生影响)的增塑剂。此处，增塑剂可举出泊洛沙姆、聚山梨酯、丙二醇、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯、中链脂肪酸三甘油酯等。
本发明的第2方案如下，含有化合物A或其生理学上允许的盐的素片、以及在该素片的表面上，具有含有至少一种特定制剂化成分的包覆层的速溶性薄膜包衣片。上述薄膜包衣片，通过在包覆层中配合特定制剂化成分，使包衣过程顺利地进行，在未实施铝箔包装等保护包装的情况下，在长期保存中仍能发挥不促进作为有效成分的化合物A的分解或抑制其分解，且有抑制在制剂上的着色现象的效果。另外，在制备中也不会带来障碍。
特定制剂化成分
本方案中的“特定制剂化成分”可举出三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯、中链脂肪酸三甘油酯。上述化合物为通常作为增塑剂与制剂配合的物质。另外，上述化合物中，有的也作为分散剂、抛光剂、稳定剂、表面活性剂等与制剂相配合。
因此，特定制剂成分的至少一种，具体而言为选自三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯及中链脂肪酸三甘油酯中的至少一种成分，与包覆层相配合是优选的。由此，进一步抑制化合物A的分解，增强包覆层，片剂的润滑性(包含流动性)也好。优选的配合成分为三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯及柠檬酸乙酰基三丁酯，更优选为三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯。
上述特定制剂化成分的含量在包覆层中为约0.1～约30重量％、优选为约2～约25重量％、更优选为约7～约20重量％。
以下，对本发明的第1及第2方案中共通的特征及成分进行说明。
本发明相关的薄膜包衣片的“速溶性”指第14改正日本药局方中记载的溶出试验(37℃，桨法，50转/分钟，溶剂为900ml的水)中，30分钟后的溶出率为约85％以上。上述溶出率优选为90％以上，更优选为95％以上。
化合物A或其生理学上允许的盐
本发明中的相关化合物A，即4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺为下述式表示的化合物，
Figure A20058002548000091
为血清素4受体的选择性激动剂，具有良好的消化道运动促进作用。本发明相关的化合物A可为外消旋体，也可为单旋光体，优选为外消旋体。
另外，化合物A可为游离体，也可为其生理学上允许的盐。盐优选为酸加成盐。以有机酸的加成盐为例可举出甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等。以无机酸的加成盐为例可举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，其中特别优选柠檬酸盐。进一步，化合物A或其生理学上允许的盐可为溶剂合物，也可为水合物及非水合物。优选为柠檬酸盐的水合物，更优选为柠檬酸盐2水合物。
上述化合物A或其生理学上允许的盐可通过例如美国专利第4870074号公报中记载的方法或基于此的方法进行制备。
素片
“素片”可为化合物A或单独为其生理学上允许的盐，通常与其他制剂化成分配合而成。与上述其它的制剂化成分的配合不会引起不合适，而且只要有配合的必要，就可以与任一种进行配合。例如可例举出粘合剂、赋形剂、助流剂、崩解剂等。
化合物A或其生理学上允许的盐的含量换算为化合物A，在素片中为约0.01～约90重量％，优选为约0.5～约70重量％，更优选为约0.5～约50重量％，进一步优选为约0.5～约30重量％。
粘合剂
粘合剂的具体例可举出阿拉伯胶、淀粉浆、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、明胶、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、糊精、聚维酮等。优选羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮等。粘合剂的配合量为可维持片剂的硬度，且不妨碍消化道内的崩解的量即可，通常在素片中为约0.5～约10重量％，优选为约1～约7重量％左右。
赋形剂
赋形剂的具体例子可举出乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、蔗糖、赤藓醇、海藻糖、无水磷酸氢钙、硫酸钙等，优选乳糖、淀粉、甘露糖、微晶纤维素等。其配合量通常在素片中为约5～约97重量％，优选为约10～约80重量％左右。
助流剂
助流剂的具体例子可举出轻质硅酸酐、偏硅酸铝酸镁等，优选为轻质硅酸酐。其配合量通常为在素片中为约0.01～约10重量％，优选为约0.1～约5重量％左右。
崩解剂
崩解剂可例举出低取代羟丙纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮等。其中，一般采用在低取代羟丙纤维素中该羟丙氧基含量为约5～约16重量％，优选为约7～约16重量％，更优选约10～约16重量％的。崩解剂的配合量通常在素片中为约2～约30重量％，优选为约5～约25重量％左右。
还可以根据需要配合其它如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙等润滑剂等制剂化成分。
素片可通过与上述制剂化成分进行适当的组合，经常用方法压缩成型而制造。在这些成分中赋形剂优选为乳糖及淀粉，粘合剂优选为羟丙纤维素，流动剂优选为轻质硅酸酐，崩解剂优选为低取代羟丙纤维素，润滑剂优选为硬脂酸镁。
包覆层
上述特定制剂化成分以外的包覆层中含有的成分可举出下列物质。
薄膜基质
薄膜基质可以例举出羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)等纤维素衍生物，聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等乙烯基高分子类，甲基丙烯酸共聚物等丙烯酸类高分子等。优选例如HPMC。包覆层中的薄膜基质的浓度，在为不含有增塑剂的包覆层时，为约5～约100重量％，优选为约30～约100重量％，更优选为为约50～约98重量％。另外，为含有特定制剂化成分的包覆层时，为约5～约99.9重量％，优选为约30～约98重量％，更优选为约50～约93重量％。
作为还可在上述薄膜基质及上述特定制剂化成分以外的包覆层中追加的成分，可举出例如氧化钛、三氧化二铁等着色剂(包覆层中的含量：约0.1～约50重量％)、滑石粉等防粘着剂(包覆层中的含量：约0.1～约50重量％)、轻质硅酸酐等抛光剂(包覆层中的含量：约0.1～约10重量％)等。还可以根据其他需要配合适当的制剂化成分。
包覆层的形成步骤如下，选择上述一种或两种以上的薄膜基质(或薄膜基质及特定制剂化成分)，将其溶解或混悬于水或乙醇等有机溶剂中、优选水中而制成的液态组合物(包衣液)喷雾在素片之上而实施。另外，在包衣液中，还可根据需要配合上述着色剂、防粘着剂或抛光剂等。
本发明的薄膜包衣片即使在长期保存下也很稳定。因此，将本发明的薄膜包衣片收纳在容器中，在容器中40℃、75％RH的开口条件下保存6个月时，类似物的生成量(总类似物质量)以高相液相色谱法进行测定时，以面积百分率表示的该总类似物的比例为约1％以下。优选为约0.6％以下。类似物的生成量(总类似物质量)指化合物A的分解产物、制造时的中间体、制造时的杂质等的总量，表示在后述的高相液相色谱法的测定条件下可能检出的总量。面积百分率指，由后述的高效液相色谱法得到的总峰面积中占有的类似物的合计峰面积的比例以％所表示的数值。
上述高效液相色谱法的测定条件如实施例中所述。
本发明的薄膜包衣剂，优选用于促进消化道运动、胃切除后症状的改善或胃食道反流症(GERD)的预防或治疗。
实施例
以下举出实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明并不受这些实施例的限定。
在以下的实施例等中，化合物A的外消旋体定义为化合物A-a，另外，化合物A-a的柠檬酸盐二水合物定义为化合物A-b，A-b使用大日本制药(株)制的产品(平均粒径约7μm)。
聚乙二醇1500采用了ナカライテスク(株)制的“聚乙二醇1500”，聚乙二醇400采用了丸石制药(株)制的“聚乙二醇400”，聚乙二醇6000采用了日本油脂株式会社(株)制的”聚乙二醇6000”，聚山梨酯80采用了ナカライテスク(株)制的(聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)，泊洛沙姆188采用了BASF日本(株)制的“プルロニツクPE6800”，甘油采用了和光纯药工业(株)制的产品，失水山梨糖醇单月桂酸酯采用了ナカライテスク(株)制的产品，邻苯二甲酸二乙酯采用了和光纯药工业(株)制的产品。另外，甘油一硬脂酸酯采用了ナカライテスク(株)制的产品，三乙酸甘油酯采用了有机合成药品工业株式会社制的产品。
乳糖使用DMV社制的“PharmatoseR 200mesh”。淀粉采用日本食品加工株式会社制的“玉米淀粉”。轻质硅酸酐采用日本アエロジル株式会社制的“Aerosil(注册商标)200”。羟丙纤维素采用日本曹达株式会社制的“日曹HPC L”。低取代羟丙纤维素采用信越化学工业株式会社制的L-HPC(LH-11)。硬脂酸镁使用太平化学产业株式会社制的植物来源的“硬脂酸镁”。羟丙甲纤维素采用信越化学工业株式会社制的“TC-5RW”。氧化钛使用石原产业株式会社制的“氧化钛”。滑石粉采用日本タルク株式会社制的产品。
参考例
进行化合物A-b和各种成分(聚乙二醇6000、聚乙二醇1500、聚乙二醇400、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、甘油、失水山梨糖醇单月桂酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油一硬脂酸酯、三乙酸甘油酯)的配伍变化试验。即，在玻璃容器中进行配合使化合物A-b和各种成分的重量比为1∶1的比例，密封后进行60℃下，1个月的保存试验。如配伍时发生不溶解的情况，制成混悬或接触的状态。在玻璃容器中只放入化合物A-b，密封后同样的进行在60℃下，1个月的保存试验，以此作为比较例。1个月以后，测定类似物的产生量(总类似物质量)。类似物的产生量，以高效液相色谱法(面积百分率)进行测定。另外，总类似物质量指化合物A-a的分解产物、制造时的中间体、制造时的杂质等的总量。样品的配制如下进行，在上述玻璃容器中加入1∶9比例的水∶甲醇，振荡20分钟混合后，离心分离，得到上清液。使用的柱为Deverosil ODS-7(野村化学)，流动相使用柠檬酸钠缓冲液(pH3.4)/甲醇/乙腈混合液(24∶9∶7)。测定波长为274nm。
面积百分率根据(类似物的合计峰面积/总峰面积)×100的计算式求出。
结果如图1所示。证明了化合物A-b与泊洛沙姆188、聚乙二醇类、聚山梨酯80或甘油混合时，将产生类似物、促进分解。另一方面，证明化合物A-b与失水山梨糖醇单月桂酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油一硬脂酸酯或三乙酸甘油酯混合时，与化合物A-b单独时大致相同，或在单独保存时也可以抑制分解。
实施例1薄膜包衣片的制备
(1)素片的制备
表1：薄膜包衣片的素片
  成分  每1片素片的份量
  化合物A-b  5.29mg
  乳糖  61.66mg
  淀粉  32.5mg
  低取代羟丙纤维素  26.0mg
  羟丙纤维素  2.6mg
  硬脂酸镁  1.3mg
  轻质硅酸酐  0.65mg
  素片  130.0mg
根据表1的配方，制备每1片含有3.43mg化合物A-a的素片。(每1片130mg，圆形片，直径7.0mm)
(2)包覆层的形成
表2：薄膜包衣片的包覆成分
  成分  每1片的包覆层的份量
  羟丙甲纤维素  4.30mg
  氧化钛  0.50mg
  滑石粉  0.15mg
  轻质硅酸酐  0.05mg
  纯化水  45mg
  包衣液  50mg
  包衣量  5mg
在纯化水中加入氧化钛、滑石粉及轻质硅酸酐混悬后，加入预先制备好的10重量％的羟丙甲纤维素水溶液进行分散，用80号筛进行过筛，配制包衣液。
将上述(1)得到的素片400g(约3100片)投入至高效包衣机(ハイコ一タ一)(HC-LABO型，フロイント产业)中，将包衣液进行喷雾包衣，使干燥后的包衣量为每1片5.00mg。包衣结束后，在高效包衣机内进行干燥，获得目的薄膜包衣片。
比较例1
对每1片实施例1(1)中得到的素片，如下进行制备实施了表3所记载的包覆的薄膜包衣片。
表3：薄膜包衣片的包覆成分
  成分  每1片的包覆层的份量
  羟丙甲纤维素  3.60mg
  聚乙二醇6000  0.70mg
  氧化钛  0.50mg
  滑石粉  0.15mg
  轻质硅酸酐  0.05mg
  纯化水  45.0mg
  包衣液  50.0mg
  包衣量  5.00mg
在纯化水中加入聚乙二醇6000、氧化钛、滑石粉及轻质硅酸酐混悬后，加入预先制备好的10重量％的羟丙甲纤维素水溶液进行分散，用80号筛进行过筛，配制包衣液。
将实施例1(1)得到的素片400g(约3100片)投入至高效包衣机(HC-LABO型，フロイント产业)中，使用包衣液进行喷雾包衣，使干燥后的包衣量为每1片5.00mg。包衣结束后，在高效包衣机内进行干燥。
试验例1稳定性试验
将实施例1及比较例1中得到片剂(1)在玻璃瓶密封40℃75％RH的条件下保存6个月，或(2)在玻璃瓶开口40℃75％RH的条件下保存6个月，测定一定时期后类似物的生成量(总类似物质量)，色泽变化。类似物的生成量可通过参考例中记载的方法，在2片片剂中加入1ml水及9ml甲醇进行样品的配制，以参考例中记载的高效液相色谱法(面积百分率)进行测定，色泽变化通过目视进行判定。
结果在图2(玻璃瓶密封)及图3(玻璃瓶开口)及表4(玻璃瓶密封)及表5(玻璃瓶开口)中表示。
表4：玻璃瓶密封保存品的色泽变化
表5：玻璃瓶开口保存品的色泽变化
Figure A20058002548000162
其结果为本发明的薄膜包衣片在6个月保存之后，在开口·密封的任一条件下类似物质的生成量(总类似物质量)为基准值(1％)以下。另外，未确认有色泽变化，很稳定。
如上述结果所示，在40℃、75％RH的条件下，本发明的薄膜包衣片的稳定性优良。因此，本发明的薄膜包衣片，可以在个别未实施包装(例如PTP包装等)的状态一定量进行保存，也即还可进行零散(バラ)包装。因此，本发明的薄膜包衣片，可以简便的包装(例如玻璃纸、药物包装纸等进行包装)的形态，或在每次服用时以一次性单剂量包装的形式给予患者配方。
试验例2苦味掩盖试验
进行上述实施例1得到的片剂的苦味掩盖试验。即，与化合物A-b比较，通过3名人员试验是否具有异味掩盖效果。其结果为，实施例的片剂具有明显的异味掩盖效果，完全感觉不到异味。
实施例2薄膜包衣片
根据表6所示的配方，制造每1片含有1.72mg化合物A-a的素片(每1片80mg，圆形片，直径6.5mm)，在其上使用含有表7的组成的膜包衣液，按照和实施例1相同的方法进行包衣，制造目标薄膜包衣片。
表6：薄膜包衣片的素片
  成分  每1片素片的份量
  化合物A-b  2.65mg
  乳糖  38.55mg
  淀粉  20.0mg
  低取代羟丙纤维素  16.0mg
  羟丙纤维素  1.6mg
  硬脂酸镁  0.80mg
  轻质硅酸酐  0.40mg
  素片  80.0mg
表7：薄膜包衣片的包覆成分
  成分  每1片的包覆层的份量
  羟丙甲纤维素  2.58mg
  氧化钛  0.30mg
  滑石粉  0.09mg
  轻质硅酸酐  0.03mg
  纯化水  27.0mg
  包衣液  30mg
  包衣量  3mg
比较例2
对每1片实施例2得到的素片，如下进行制备实施了表8所记载的组成的包覆的薄膜包衣片。
表8：薄膜包衣片的包覆成分
  成分  每1片的包覆层的份量
  羟丙甲纤维素  2.16mg
  聚乙二醇6000  0.42mg
  氧化钛  0.30mg
  滑石粉  0.09mg
  轻质硅酸酐  0.03mg
  纯化水  27.0mg
  包衣液  30.0mg
  包衣量  3.00mg
在纯化水中加入聚乙二醇6000、氧化钛、滑石粉及轻质硅酸酐混悬后，加入预先制备好的10重量％的羟丙甲纤维素水溶液进行分散，用80号筛进行过筛，配制包衣液。
将实施例2得到的素片400g(约5000片)投入至高效包衣机(HC-LABO型，フロイント产业)中，使用包衣液进行喷雾包衣，使干燥后的包衣量为每1片3.00mg。包衣结束后，在高效包衣机内进行干燥。
试验例3稳定性试验
将实施例2及比较例2中得到片剂(1)在玻璃瓶密封40℃75％RH的条件下保存6个月，或(2)在玻璃瓶开口40℃75％RH的条件下保存6个月，测定一定时期后类似物的生成量(总类似物质量)，色泽变化。类似物的生成量按照与试验例1同样的方法进行测定，色泽变化通过目视进行判定。
结果在图4(玻璃瓶密封)及图5(玻璃瓶开口)及表9(玻璃瓶密封)及表10(玻璃瓶开口)中表示。
其结果为本发明的薄膜包衣片在6个月保存之后，在开口·密封的任一条件下类似物质的生成量(总类似物质量)为基准值(1％)以下。另外，未确认有色泽变化，很稳定。
表9：玻璃瓶密封保存品的色泽变化
Figure A20058002548000191
表10：玻璃瓶开口保存品的色泽变化
实施例3
对每1片实施例1(1)得到的素片，如下进行制备实施了表11所记载的包覆的薄膜包衣片。
表11：薄膜包衣片的包覆成分
  成分  每1片的包覆层的份量
  羟丙甲纤维素  3.60mg
  三乙酸甘油酯  0.70mg
  氧化钛  0.50mg
  滑石粉  0.15mg
  轻质硅酸酐  0.05mg
  纯化水  45.0mg
  包衣液  50.0mg
  包衣量  5.00mg
在纯化水中加入三乙酸甘油酯、氧化钛、滑石粉及轻质硅酸酐混悬后，加入预先制备好的10重量％的羟丙甲纤维素水溶液进行分散，用80号筛进行过筛，配制包衣液。
将实施例1(1)得到的素片400g(约3100片)投入至高效包衣机(HC-LABO型，フロイント产业)中，使用包衣液进行喷雾包衣，使干燥后的包衣量为每1片5.00mg。包衣结束后，在高效包衣机内进行干燥。
试验例4稳定性试验
将实施例3得到片剂(1)在玻璃瓶密封40℃75％RH的条件下保存1个月，按照与试验例1同样的方法测定类似物的生成量(总类似物质量)。其结果为任意片剂均很稳定。
试验例5溶出试验
使用实施例1的片剂，根据第14改正日本药局方中记载的溶出试验(37℃，桨法，50转/分钟，溶剂为900ml的水)进行溶出试验。其结果为，30分钟后的溶出率为约98.5％。
产业实用性
通过本发明的薄膜包衣片，可在未实施铝箔包装等保护包装的情况下，使化合物A或其生理学上允许的盐难以分解，得以在稳定状态下保存。另外，在生产制造中也不会带来障碍。而且在服用时不具有苦味。
以上详细说明了本发明的几种具体方案，而只要为本领域专业人员，在所示的特定方案中，皆可在基本上不脱离本发明的思想和优点的范围内进行各种修正和变更。因此，此类修正和变更也包被含于后述的权利要求中所要求的本发明的精神和范围之中。
本申请以在日本申请的特愿2004-220864(申请日：2004年7月28日)为基础，其内容包含于本发明的说明书当中。

Claims (11)

1.薄膜包衣片，其是含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下，称为“化合物A”)或其生理学上允许的盐的速溶性薄膜包衣片，其特征为具有：
(a)含有化合物A或其生理学上允许的盐的素片，及
(b)在该素片的表面的包覆层，所述包覆层基本上不含有增塑剂，或含有至少一种选自三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯及中链脂肪酸三甘油酯的特定制剂化成分。
2.如权利要求1所述的薄膜包衣片，其具有基本上不含有增塑剂的包覆层。
3.如权利要求1所述的薄膜包衣片，其具有包覆层，所述包覆层含有至少一种选自三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯及中链脂肪酸三甘油酯的特定制剂化成分。
4.如权利要求3所述的薄膜包衣片，特定制剂化成分选自三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油三酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯及柠檬酸乙酰基三丁酯。
5.如权利要求3所述的薄膜包衣片，特定制剂化成分为三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯及柠檬酸三丁酯。
6.如权利要求3所述的薄膜包衣片，特定制剂化成分为三乙酸甘油酯。
7.如权利要求3所述的薄膜包衣片，在包覆层中，特定制剂化成分的含量为约0.1～约30重量％。
8.如权利要求1～7中任一项所述的薄膜包衣片，化合物A的生理学上允许的盐为化合物A的柠檬酸盐的2水合物。
9.如权利要求1～8中任一项所述的薄膜包衣片，在素片中，化合物A或其生理学上允许的盐的含量换算为化合物A，为约0.5～约70重量％。
10.如权利要求1～9中任一项所述的薄膜包衣片，上述薄膜包衣片在容器中、40℃、75RH％的开口条件下保存6个月时，化合物A的类似物的产生量比例，以高效液相色谱法测定的面积百分率为约1％以下。
11.商业包装，其是含有权利要求1所述的薄膜包衣片及该薄膜包衣片相关的记载物的商业包装，在该包装上或该包装内的记录物上包括该薄膜包衣片可用于或应该用于促进消化道运动功能、胃切除后症状的改善或胃食道反流症的预防或治疗的记述。
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