CN1500491A

CN1500491A - 口服罗红霉素控释制剂

Info

Publication number: CN1500491A
Application number: CNA021487480A
Authority: CN
Inventors: 曹德善; 钟惠娟
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Best Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2002-11-15
Publication date: 2004-06-02
Anticipated expiration: 2022-11-15
Also published as: CN100336511C

Abstract

本发明涉及口服罗红霉素控释制剂，包括：至少有效治疗剂量的罗红霉素；选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、微晶纤维素的水溶性高分子物质；选自丙烯酸树脂或乙基纤维素的水不溶性高分子物质；选自有效剂量的有机羧酸、无机酸盐、蔗糖或甘露醇。

Description

口服罗红霉素控释制剂

技术领域

本发明涉及口服罗红霉素控释制剂，它是一种可以减少每日服用次数、控制药物释放速度，为一日一次的药物配方。

背景技术

罗红霉素是一种可以口服并得到广泛应用的半合成类红霉素，具有广谱抗菌活性。口服给药150mg，可快速吸收，在2h后达峰值，峰值浓度为5um/ml。

罗红霉素的成人口服剂量为0.3g/d。罗红霉素作为半合成红霉素，它的半衰期较长(2.5-10.5h)。因此，有必要控制好药物释放速度，才能保证抗生素浓度维持治疗水平。

缓释片是近年来发展起来的一种新剂型。罗红霉素普通片国内已被批准多家药厂生产，为疗效较好的抗感染药，但其普通制剂需每日服用2次。对于门诊病人来说，减少药物服用次数的优点在于提高病人用药的顺从性，避免漏服，影响病人的治疗效果。，更重要的是更好地保证了病人按医嘱服药。举例来说，药物服用次数的减少从一天四次(q.i.d.)到一天三次(t.i.d.)，为使得病人能够在清醒时间服药。药物服用次数减少至一日两次(b.i.d.)允许病人早晚服药，这带来了很大的方便，例如：病人离家在外就不必另外再带药了。当然，最方便服用形式是一日一次。遗憾的是，大多数药物的药代动力学性质(例如：吸收，代谢和清除)使它们不易被制成单一的口服制剂，不能24小时保持有效的控释并且具有重现性的生物利用度。

本发明的目的在于提供一种采用高粘度亲水性高分子材料吸水膨胀形成凝胶，制成缓释制剂，可延缓药物在体内的滞留时间，同时控制药物的释放，维持有效血药浓度时间长，血药浓度比较平稳，波动小。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，完成本发明的目的，本发明提供一种口服罗红霉素控释制剂，包括：至少有效治疗剂量的罗红霉素；选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素的水溶性高分子物质；选自丙烯酸树脂、微晶纤维素或乙基纤维素的水不溶性高分子物质；选自有效剂量的有机羧酸、无机酸盐、蔗糖或甘露醇等以促进碱性药物的溶解。

所述的口服罗红霉素控释制剂，按照该制剂的总重量计算，包括15～67重量％的罗红霉素，5～50重量％的水溶性高分子物质，1～5重量％的水不溶性高分子物质，1～5重量％的有机羧酸、无机酸盐、蔗糖或甘露醇作为药物促溶解剂。

优选的是，所述的口服罗红霉素控释制剂，按照该制剂的总重量计算包括20～57重量％罗红霉素，8～40％重量的水溶性高分子物质，2～4重量％的水不溶性高分子物质和2～4％重量的有机羧酸、无机酸盐、蔗糖或甘露醇。

更优选的是，口服罗红霉素控释制剂，按照该制剂的总重量计算包括10～45重量％的罗红霉素，5～30重量％的水溶性高分子物质，1～3重量％水不溶性高分子物质，1～3重量％有机羧酸、无机酸盐、蔗糖或甘露醇为。

根据本发明的描述，一种用于改进控制缓释固体制剂的方法指包含一种与水形成凝胶的改良制剂。典型的是，这种水溶性高分子如HPMC、PVP、CMC、丙烯酸树脂等，它能缓慢溶解于体液，例如胃肠道液体，它们通过反应与水形成凝胶。对于这些制剂成分，随其分子量、粘度与用量不同而不同。

本发明的另一方面在于涉及一种适用于口服每天一次的固体控释制剂典型的配方，包括：

约75～300mg罗红霉素；

约5～200mgHPMC；

5～200mg CMC；

约10～200mg PVP；

约10～200mg微粉硅胶

5～200mg羧甲基淀粉钠；

约10～50mg丙烯酸树脂；

约5～100mg柠檬酸、蔗糖或甘露醇。

多糖的来源是：再生纤维素、纤维素酯或酯类，黄原胶、角叉菜胶等

纤维素酯或酯类最好选取CMC、HPC、HPMC

罗红霉素和多糖的比例可在100∶1到100∶80间变化，最好选在100∶7-100∶30之间。

处方中还包含其他辅料，如：粘合剂、润滑剂等。本处方适合于制成口服剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。片剂还可制成薄膜衣片。

要制备本发明的药物制剂，必须要由具有专业技术的人来完成。例如，制备本发明的制剂，必须要先将原辅料过筛，然后用适宜的混合机混匀，然后制成颗粒，这些制备好的颗粒可以用作：

a、直接压片：选用罗红霉素与上述辅料中的一种或数种混匀，压制成的片剂可直接服用。

b、用圆形冲头压成大片后，过筛，获得的颗粒可用作制备各类制剂。

在a条件下，用于压片的粉末中含有0.3g罗红霉素，因而必须优化压片条件，以获得压力在7-20kg，片重在1g左右的片剂。片剂需用EC、HPMC、二氧化钛、PEG4000、PEG6000的水混悬液进行薄膜包衣。

在b条件下，颗粒使用来制备另一种口服制剂，颗粒必须用圆形冲头压成大片，以因而也需要优化工艺条件，使其硬度达到8-12kg，所制得的大片过筛后所获得的颗粒可用于制备其它剂型。

本发明的药物处方可使血中的罗红霉素浓度在24h内维持在治疗水平之上，因而每日只需服用1次。这样给病人特别是儿童带来了很大的方便。另外，在给药期间，血液中的罗红霉素浓度可维持恒定，避免了因重复或漏服给药而造成的血液中的罗红霉素浓度波动的现象。由此可见，本发明使用了更低溶解度的药物罗红霉素。

本发明提供了一天服用一次的药物的给药方案，该组合物中至少有罗红霉素药物，对于需要的病人来说，该固体控释制剂适于口服。优选该药物组合物片剂形式。

该药物组合物中药物可以占总组合物或片剂的约15～67重量％。

该制剂的释放速度由以水溶性高分子为基础制成的溶蚀型控制药物释放。

本发明控释制剂中所需有机酸的量用于在水合物周围产生pH值低于7.0的低pH值微酸环境。从另一角度来看，适量有机酸促进罗红霉素经过胃肠道时溶解。酸量的多少由所选酸和碱性药物而定，该比例为克分子比例，酸与药物的比例范围是约0.05∶1～0.4∶1，优选0.1∶1。

本发明所用有机酸包括任何有机酸羧酸，优选C₃～C₂₀脂肪族羧酸，例如，优选酒石酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸。最优选柠檬酸。

该组合物在剂型方面优选片剂，也可选胶囊或丸剂/颗粒剂。

根据本发明制剂中其它成分通常包括药用赋形剂，如稀释剂；例如，淀粉、羧甲基纤维钠、糊精或微晶纤纤维：粘合剂如淀粉、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羧甲基纤维素钠；助流剂或润滑剂，如滑石粉、硬脂酸和硬脂酸镁；填充剂如乳糖；着色剂。制剂也可包衣，包衣材料不特别为药物释放的控制和改进而设计。

该药物可被制成片剂、栓剂或用于填充胶囊。该制剂可能应需要被包衣，例如为了掩盖一种苦味制剂。

通过实例，对于一种成功的一日一次的服用方法制剂来说，含300mg罗红霉素本发明代表制剂的生物利用度达到了可接受的标准。这意味着它的曲线下面积AUC_0-24至少相当于150mg一日两次(BID)服法的曲线下面积的1±20％，罗红霉素的24小时血浆浓度与150mgBID服法相似。

综上所述，本发明研制成的缓释制剂，延长药物在体内的滞留时间，控制药物的释放，减小服药次数成为可能，降低毒副作用，提高疗效，尤其是口服给药的门诊病人。

具体实施方式

实施例1片剂制备详述

1a. 控释颗粒

制备工艺：

按处方称取300g罗红霉素，200g羟丙甲纤维素K4MCR，5g羟丙甲纤维素K100MCR，200g低取代羟丙纤维素、甘露醇、等放入混合器内充分混匀，过筛，加入110g20％丙烯酸树脂VI粘合剂，制成干湿适中的软材，制粒，50℃烘干35～45分钟，14目整粒，加入14.6g硬脂酸镁充分混匀。

1b. 压片

用旋转压片机压片，使片适合卵形冲头。制剂分别被压缩达到能产生合适厚度和脆碎度的片剂抗碎强度。

2a. 直接压片

制备工艺：

按处方取罗红霉素与相应辅料如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甘露醇、等放入混合器内加入1％硬脂酸镁混合，充分混匀，

2b. 压片

用旋转压片机压片，使片适合卵形冲头。制剂分别被压缩达到能产生合适厚度和脆碎度的片剂抗碎强度。片剂组合物的组成为：

罗红霉素 300mg

甘露醇 30mg

羟丙甲纤维素K4MCR 200mg

羟丙甲纤维素K100MCR 5mg

低取代羟丙纤维素 200mg

20％丙烯酸树脂IV号适量

硬脂酸镁 4.6mg

实施例2(未包衣)

采用如实施例1相同的制备方法，不同的是制得的片剂中，每片含下列物质：

罗红霉素 75mg

羧甲基纤维素钠 20mg

低取代羟丙纤维素 10mg

羟丙甲纤维素K100MCR 100mg

蔗糖 5mg

微粉硅胶 50g

5％聚乙烯吡咯烷酮适量

硬脂酸镁 2.8mg

实施例3(未包衣)

罗红霉素 300mg

羧甲基纤维素钠 20mg

低取代羟丙纤维素 50mg

羟丙甲纤维素K15MCR 200mg

蔗糖 20mg

微粉硅胶 5mg

聚乙烯吡咯烷酮适量

硬脂酸镁 4.8mg

实施例4(未包衣)

罗红霉素 300mg

蔗糖粉 30mg

聚乙烯吡咯烷酮 200mg

羟丙甲纤维素K15MCR 5mg

低取代羟丙纤维素 5mg

20％丙烯酸树脂II号适量

硬脂酸镁 4.6mg

实施例5(未包衣)

罗红霉素 300mg

羟丙甲纤维素K100MCR 200mg

羟丙甲纤维素K4MCR 5mg

微晶纤维素 30mg

20％聚乙烯吡咯烷酮适量

硬脂酸 4.6mg

实施例6(未包衣)

罗红霉素 300mg

聚乙烯吡咯烷酮 20mg

羟丙甲纤维素K4MCR 20mg

乙基纤维素 5mg

20％丙烯酸树脂IV号适量

硬脂酸镁 4.6mg

实施例7(未包衣)

罗红霉素 300mg

羧甲基纤维素钠 5mg

羟丙甲纤维素K15MCR 5mg

聚乙烯吡咯烷酮 20mg

柠檬酸 20mg

乙基纤维素 100mg

蔗糖 100mg

20％丙烯酸树脂IV号适量

硬脂酸镁 4.6mg

实施例8(未包衣)

罗红霉素 300mg

羧甲基淀粉钠 200mg

低取代羟丙纤维素 50mg

羟丙甲纤维素K100MCR 100mg

聚乙烯吡咯烷酮适量

蔗糖 20mg

微粉硅胶 20mg

硬脂酸 4.8g

实施例9(未包衣)

罗红霉素 300mg

羧甲基纤维素钠 20mg

羧甲基淀粉钠 5mg

低取代羟丙纤维素 50mg

羟丙甲纤维素K100MCR 30mg

蔗糖 20mg

微粉硅胶 100mg

聚乙烯吡咯烷酮 5mg

硬脂酸镁 4.8mg

实施例10(未包衣)

罗红霉素 300mg

羧甲基纤维素钠 20mg

低取代羟丙纤维素 50mg

羟丙甲纤维素K100MCR 30mg

蔗糖 20mg

微粉硅胶 20mg

5％聚乙烯吡咯烷酮适量

硬脂酸镁 4.8mg

实验例1释放度测定实验

释放度测定方法为：照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，以0.1mol/L醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，采用转篮法，转速为每分钟100转，依法操作。结果如下：

释放度测定结果

释放度测定结果

8h	74.1±4.19	46.0±2.81	64.6±1.00	71.5±2.19	87.9±2.82
8h	74.1±4.19	46.0±2.81	64.6±1.00	71.5±2.19	87.9±2.82	12h	88.8±4.67	60.6±2.71	84.4±1.86	87.6±1.70	97.3±0.99

其中释放度(％)为在2、4、6、8、12小时释放状况。

实验例2生物利用度研究

a. 实验设计与结果

本实验为单、多剂量给药，交叉实验，上述制剂每天服用一次(QD)，每次300mg，稳态血浆浓度与市场出售的普通片剂150mg作比较，这种片剂每天服用两次为对照(即150mg一日两次，本文指制剂D)。

利用大型薄层生物分析法分析血浆样品。这种方法测定总抗生系活性，以罗红霉素，mcg/mg的形式表示结果。

Beagle狗单剂量口服300mg罗红霉素缓释片与普通片后，血药浓度达峰时间与普通片相比均有推迟，T_max分别为：4.75±1.04h和1.63±0.35h，C_max分别为：6.44±1.11和7.75±1.32μg/ml，t_1/2分别为：20.5±1.5h和19.8±1.7h，AUC，两制剂间t_1/2、T_max和C_max存在显著差异，而AUC分别为：203.4±21.8和195.2±26.5μg·h·/ml，与普通片相比，缓释片的生物利用F为104.9±9.0％，两制剂间T_max统计学差明显，AUC无显著差异(p＞0.05)。

多剂量缓释片的血药浓度达峰时间与普通片相比均有推迟，T_max分别为：4.50±1.31h和1.75±0.38h，C_max分别为：10.54±2.00和10.49±1.49μg/ml，而AUC分别为：183.5±28.5和195.0±21.6μg·h·/ml，与普通片相比，缓释片的生物利用F为94.0±7.7％，两制剂间T_max统计学差明显，AUC和FI无显著差异(p＞0.05)。

成功的QD制剂的可接受标准是：

至少与一日两次(BID)每次150mg的AUC_0-24相等。

罗红霉素24小时的血浆浓度与150mg，BID相等。

通过本实验例的研究可以看出，就药动力学和生物等效性而言，与普通片比较，罗红霉素缓释片具有缓释特征，吸收程度、坪浓度和波动系数生物等效。所以一日一次，口服300mg罗红霉素缓释片的效果不会低于每日2次每次口服150mg罗红霉素普通片的效果，与常规制剂本缓释剂一日一次制剂证明了罗红霉素具有缓释效果，又能保证药物释放吸收完全。

Claims

1.口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，包括：

至少有效治疗剂量的罗红霉素；

选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、微晶纤维素的水溶性高分子物质；

选自丙烯酸树脂或乙基纤维素的水不溶性高分子物质；

选自有效剂量的有机羧酸、无机酸盐、蔗糖或甘露醇。

2.根据权利要求1所述的口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，包括按照该制剂的总重量计算，15～67重量％的罗红霉素，5～50重量％的水溶性高分子物质，1～5重量％的水不溶性高分子物质，1～5重量％的有机羧酸、无机酸盐、蔗糖或甘露醇。

3.根据权利要求2所述的口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，包括20～57重量％的罗红霉素，8～40重量％的水溶性高分子物质，2～4重量％的水不溶性高分子物质，2～4重量％的有机羧酸、无机酸盐、蔗糖或甘露醇。

4.根据权利要求3所述的口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，包括10～45重量％的罗红霉素，5～30重量％的水溶性高分子物质，1～3重量％的水不溶性高分子物质，1～3重量％的有机羧酸、无机酸盐、蔗糖或甘露醇。

5.根据权利要求1或2所述的口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，所述的制剂为片剂形式或胶囊剂。

6.根据权利要求1或2所述的口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，该制剂的释放速度1到3小时的释药为标示量的10～60％，2至8小时的释药为标示量的30～80％，＞6小时的释药为标示量的70％。

7.根据权利要求1或2所述的口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，该有机羧酸选自酒石酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸。

8.根据权利要求1或2所述的口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，有机羧酸与罗红霉素的克分子比例约为0.1∶1～1∶1。

9.根据权利要求1或2所述的口服罗红霉素控释制剂，适用于口服每天一次的固体控释制剂，其特征在于，包括：75～300mg罗红霉素；5～200mgHPMC；5～200mg CMC；10～200mg PVP；10～200mg微粉硅胶；5～200mg羧甲基淀粉钠；10～50mg丙烯酸树脂；5～100mg柠檬酸、蔗糖或甘露醇。

10、根据权利要求1或2所述的口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，其中该制剂的释放速度由以水溶性高分子为基础制成的溶蚀型控制药物释放。

11、根据权利要求1或2所述的口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，有机羧酸是柠檬酸或甘露醇。

12、根据权利要求1或2所述的口服罗红霉素控释制剂，其特征在于，罗红霉素24小时的血浆浓度与150mg，BID相当，且AUC为203.4±21.8μg·h·/ml。