CN106580903A - 罗红霉素缓释药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种罗红霉素缓释药物组合物，含有至少有效治疗剂量的罗红霉素、水溶性高分子物质、水不溶性高分子物质、糖类、二氧化钛。该药物组合物对光照、高温、高湿等条件比较稳定，具有缓释效果。本发明的罗红霉素缓释药物组合物的制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

罗红霉素缓释药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种罗红霉素缓释药物组合物及其制备方法。
背景技术
罗红霉素化学名称为9-[O-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟基]红霉素，分子式C14H76N2O15，分子量837.05。大环内酯类抗生素自发现至今，已经历了40多年的发展，至今仍在各种感染性疾病中得到广泛的应用。罗红霉素是红霉素醚肟类衍生物。罗红霉素通过对红霉素分子的改造，克服了红霉素副作用大耐受性差的缺点，使抗菌活性和抗菌谱得到改善，并且具有口服吸收好，峰浓度高，半衰期长，组织和细胞内穿透力强、血药浓度均衡，与多数细菌MIC90比值高的特点；其药代动力学特征明显优于红霉素，临床适用性显著提高，是对大环内酯类抗生素新的突破，也是临床上首选口服抗生素之一；另有研究显示，罗红霉素属于时间依赖型药物，即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效率愈高，故制备成缓控释剂型有利于提高杀菌效能。
专利CN1500491A公开了一种口服罗红霉素控释制剂，该制剂通过水溶性高分子为基础的溶蚀释放机制释放，采用羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素高粘度亲水性高分子材料吸水膨胀形成凝胶，制成缓释制剂。专利CN101224217A制备了一种骨架型罗红霉素缓释胶丸胶囊，采用蜡质骨架材料和亲水骨架材料，蜡质骨架材料为十八醇、十六醇或十八酸或单硬脂酸甘油酯或氢化蓖麻油，亲水性骨架材料为黄原胶或海藻酸或卡波姆974P。专利CN1449764A公开了一种罗红霉素缓释制剂及其制备方法，采用的包衣材料为控释膜包衣材料或脂质材料。
罗红霉素对光照、高温、高湿尤其是光照不稳定，如专利CN1500491A公开的口服罗红霉素控释制剂，在光照(4500lx)5天有关物质即达到4.71％，光照(4500lx)10天有关物质即达到6.73％。现有技术将罗红霉素制备成缓控释剂型提高了杀菌效能，但未能解决罗红霉素制剂的稳定性问题。
发明内容
本发明提供一种罗红霉素缓释药物组合物及其制备方法，具体地为一种新的罗红霉素缓释片剂，它采用湿法制粒后压片而成。
本发明提供的罗红霉素缓释药物组合物，含有有效治疗剂量的罗红霉素、水溶性高分子物质、水不溶性高分子物质、糖类和二氧化钛。
优选的按照该药物组合物的总重量计算，含有1～10重量％的二氧化钛。
优选的按照该药物组合物的总重量计算，含有30～70重量％的罗红霉素，10～30重量％的水溶性高分子物质，10～30重量％的水不溶性高分子物质，1～10重量％的糖类，1～4重量％的二氧化钛。
更优选按照该药物组合物的总重量计算，含有45～65重量％的罗红霉素，12～20重量％的水溶性高分子物质，10～20重量％的水不溶性高分子物质，4～8重量％的糖类，1～2重量％的二氧化钛。
其中，水溶性高分子物质选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或其组合物；水不溶性高分子物质选自乙基纤维素、微晶纤维素或底取代羟丙基纤维素；糖类选自淀粉、蔗糖或甘露醇。
优选的，水溶性高分子物质是羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲基纤维素的组合物；水不溶性高分子物质是底取代羟丙基纤维素；糖类是蔗糖。
本发明提供的罗红霉素缓释药物组合物，含有100～300mg罗红霉素，优选150～300mg罗红霉素；制剂形式为片剂，优选薄膜衣片；给药方式为患者每天口服给药一次。
本发明提供的罗红霉素缓释药物组合物，不仅实现了药物缓释作用，还极大的提高了罗红霉素缓药物组合物的稳定性，尤其是提高了光照稳定性，非常有利于药物的贮藏和日常使用。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
制剂处方
1000片包衣液处方
欧巴代 10g
80％乙醇 170ml
制剂工艺如下：
称取罗红霉素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、蔗糖、微粉硅胶，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40～50℃烘干，干燥后18目整粒，加入硬脂酸镁和二氧化钛充分混匀，压片、包衣即得。
实施例2
制剂处方
称取罗红霉素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、蔗糖、微粉硅胶，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40～50℃烘干，干燥后18目整粒，加入硬脂酸镁和二氧化钛充分混匀，压片即得。
实施例3
制剂处方
称取罗红霉素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、蔗糖、微粉硅胶，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40～50℃烘干，干燥后18目整粒，加入硬脂酸镁和二氧化钛充分混匀，压片即得。
实施例4
制剂处方
1000片包衣液处方
欧巴代 10g
80％乙醇 170ml
制剂工艺如下：
称取罗红霉素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、微粉硅胶，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40～50℃烘干，干燥后18目整粒，加入硬脂酸镁和二氧化钛充分混匀，压片、包衣即得。
实施例5
制剂处方
1000片包衣液处方
欧巴代 10g
80％乙醇 170ml
制剂工艺如下：
称取罗红霉素、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、微粉硅胶，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40～50℃烘干，干燥后18目整粒，加入硬脂酸镁和二氧化钛充分混匀，压片、包衣即得。
实施例6
制剂处方
1000片包衣液处方
欧巴代 10g
80％乙醇 170ml
制剂工艺如下：
称取罗红霉素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、蔗糖、微粉硅胶，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40～50℃烘干，干燥后18目整粒，加入硬脂酸镁和二氧化钛充分混匀，压片、包衣即得。
实施例7
制剂处方
1000片包衣液处方
欧巴代 10g
80％乙醇 170ml
制剂工艺如下：
称取罗红霉素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、蔗糖、微粉硅胶，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，40～50℃烘干，干燥后18目整粒，加入硬脂酸镁和二氧化钛充分混匀，压片、包衣即得。
实验例1
实施例1-7制备的罗红霉素药物组合物稳定性考察。将实施例1-7制备的罗红霉素药物组合物在光照(4500Lx)、高温(60℃)、高湿(25℃RH92.5％)放置5、10天，测定其有关物质，结果如下：
表1稳定性考察试验结果
稳定性考察表明，罗红霉素缓释药物组合物对光照、高温、高湿等条件比较稳定。
实验例2
释放度检查
采用中国药典2015版四部0931溶出度与释放度测定法第一法，以pH5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min在指定时间点取样，用高效液相色谱仪测定，分别测定罗红霉素缓控释制剂体外释放度。结果如下：
表2体外释放度检测结果
根据释放度结果可以看出，罗红霉素在释放初期很快释放，2小时释放度均达到40％以上，之后缓慢释放，24小时释放度达到最大，释放度均达到98.5％以上，释放完全。
实验例3
生物利用度
对比本发明的罗红霉素缓释片剂(实施例1)和市售普通片剂在比格犬体内药代动力学，本发明的罗红霉素缓释片剂每天服用一次，每次300mg，市售的普通片剂每天服用两次，每次150mg，于指定时间点取样，采用LC-MS测定血药浓度，结果如下：
表3普通片剂和本发明罗红霉素缓释片剂腰带动力学试验结果
参数 罗红霉素缓释片剂(实施例1) 普通片剂
Tmax(h) 1.97±0.45 1.62±0.30
Cmax(μg/mL) 5.54±0.98 7.67±1.24
T1/2(h) 26.1±1.06 19.9±1.38
AUC(μg·h/mL) 221.2±19.7 194.3±26.2
通过表3中的数据可以看出，就药动学和生物等效性而言，与普通片剂相比，本发明的罗红霉素缓释片具有缓释特征，缓释生物利用度为102.5％，生物等效。一日一次，口服300mg本发明罗红霉素缓释片剂的效果不会低于每日2次口服150mg罗红霉素普通片剂效果，与常规制剂相比，本发明的罗红霉素缓释制剂具有缓释效果，又能保证药物释放吸收完全。

Claims (10)

1.罗红霉素缓释药物组合物，其特征在于，含有有效治疗剂量的罗红霉素、水溶性高分子物质、水不溶性高分子物质、糖类和二氧化钛。
2.根据权利要求1所述的罗红霉素缓释药物组合物，其特征在于，按照该药物组合物的总重量计算，含有1～10重量％的二氧化钛。
3.根据权利要求1所述的罗红霉素缓释药物组合物，其特征在于，按照该药物组合物的总重量计算，含有：30～70重量％的罗红霉素，10～30重量％的水溶性高分子物质，10～30重量％的水不溶性高分子物质，1～10重量％的糖类，1～4重量％的二氧化钛。
4.根据权利要求1所述的罗红霉素缓释药物组合物，其特征在于，含有45～65重量％的罗红霉素，12～20重量％的水溶性高分子物质，10～20重量％的水不溶性高分子物质，4～8重量％的糖类，1～2重量％的二氧化钛。
5.根据权利要求1所述的罗红霉素缓释药物组合物，其特征在于，水溶性高分子物质选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或其组合物；水不溶性高分子物质选自乙基纤维素、微晶纤维素或底取代羟丙基纤维素；糖类选自淀粉、蔗糖或甘露醇。
6.根据权利要求1所述的罗红霉素缓释药物组合物，其特征在于，水溶性高分子物质是羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲基纤维素的组合物；水不溶性高分子物质是底取代羟丙基纤维素；糖类是蔗糖。
7.根据权利要求1-6任一项所述的罗红霉素缓释药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂。
8.根据权利要求1-6任一项所述的罗红霉素缓释药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为薄膜衣片。
9.根据权利要求1-6任一项所述的罗红霉素缓释药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有100～300mg罗红霉素，优选150～300mg罗红霉素。
10.根据权利要求1-6任一项所述的罗红霉素缓释药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物向患者每天给药一次。
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