CN102552172B - 一种罗红霉素控释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗红霉素控释制剂及其制备方法，该控释制剂为由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分按处方比例混合压制而成的片剂，控释罗红霉素组分中罗红霉素与速释罗红霉素组分中罗红霉素质量比为60:40～75:25；其制备方法包括以下步骤：1)按控释罗红霉素组分制备软材；2)用挤出滚圆制丸机制备含药微丸；3)按控释罗红霉素组分用流化床包衣制备控释微丸；4)将控释微丸和速释罗红霉素组分混合压制成罗红霉素控释片。本发明的控释制剂释药规律更具重现性和一致性，能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度，且能降低进食影响，并实现分割服用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种抗生素类制剂技术，具体地说是一种罗红霉素控释制剂及其制备方法。
背景技术
罗红霉素(Roxithromycin)，其化学名称为9-[0-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]-肟基]红霉素。其结构式如下：
分子式为C41H76N2015，分子量为837.03。
罗红霉素是一种半合成的大环内酯类抗生素，一般用于治疗呼吸道、尿道和软组织感染。罗红霉素是红霉素的衍生物，同样含有十四元环的内酯环，但是一条氮-肟侧链连接到了内酯环上，抗菌作用比红霉素强6倍。
目前已上市罗红霉素片剂和胶囊剂的成人口服剂量为300mg/d。成人一次150mg，一日2次；也可一次300mg，一日1次。要求空腹口服。一般疗程为5～12日。口服吸收好，单剂量口服罗红霉素150mg后约2小时达血药峰浓度(Cmax)6.6～7.9mg/L，血消除半衰期(t1/2)为8.4～15.5小时。江苏豪森药业股份有限公司研发生产的罗红霉素缓释片300mg，一天一次给药，且控制药物释放速度，维持体内药物水平，大大降低了服用次数，提高患者依从性。但是因为该缓释片为骨架片，不可以分割服用，不适用于儿童或吞咽困难患者的需求。
罗红霉素普通片或普通胶囊说明书规定：应空腹口服；应在餐前1小时或餐后3～4小时与水同服；进食可使生物利用度下降约一半。这可能和罗红霉素的溶解度pH依赖性有关。进食后胃内pH迅速从1增加至4左右，罗红霉素的溶解度和溶解速率迅速降低，严重影响体内吸收。也可能跟食物种类有关，因为罗红霉素本身为脂溶性药物，食物中的脂肪含量影响其在体内的竞争性溶解，从而影响吸收。由此可见，改善制剂中罗红霉素的有效释放量和释放速率可以改善其吸收利用度，改善进食引起的药物溶解吸收不足的问题，可放宽药物服用的限制，显然更能顺应长时间服用的需求，且降低因为错过最佳服用时间补服却效果不佳的问题。
罗红霉素属于时间依赖型抗菌药物，即在药物达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触的时间成正比，即时间愈长杀菌效率愈高。罗红霉素普通制剂服用后迅速达到有效浓度以上，但血药峰谷波动大。罗红霉素缓释片能较长时间使血药浓度维持在一定水平，但起效慢。因此如果新的制剂若能迅速达到有效药物浓度且较长时间维持在该浓度之上，则可快速起效且长时间有效。
江苏豪森药业股份有限公司专利02148748公开了一种口服罗红霉素控释制剂，该制剂通过水溶性高分子为基础的溶蚀释放机制释放。专利02117485公开了一种罗红霉素缓释小丸胶囊及其制备方法，可以在较长时间内维持较高杀菌浓度的罗红霉素、可以降低副作用。公开专利CN101224217A制备了一种骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，可以延缓药物释放，降低缓释微丸的密度，延长缓释微丸在胃肠道中的滞留时间，提高药物的生物利用度。
上述已经授权专利或公开的专利申请分别从减少服药次数、维持血药浓度平稳、提高生物利用度、降低副作用的角度对罗红霉素进行了制剂学改进，但没有涉及起效快的同时保持血药浓度平稳的研究，也没有涉及改善进食限制的研究，同时存在无法分割服用的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状，而提供能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度以及释药规律更具重现性和一致性并能降低进食影响、实现分割服用的一种罗红霉素控释制剂及其制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种罗红霉素控释制剂，该控释制剂为由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分按处方比例混合压制而成的片剂；
上述控释罗红霉素组分中罗红霉素与速释罗红霉素组分中罗红霉素质量比为60∶40～75∶25;
上述控释罗红霉素组分按质量百分比计，罗红霉素为41.9％～50.7％、填充剂为29.0％～34.9％、表面活性剂为0.3％～1.0％、pH调节剂为2.4％～5.8％、粘合剂为1.0％～3.3％、隔离层包衣材料为1.9％～2.3％、控释包衣材料为4.9％～7.9％、致孔剂为0％～0.7％、增塑剂为0％～1.4％、保护层包衣材料为2.3％～3.0％、抗粘剂为1.2％～7.0％;
上述速释罗红霉素组分按质量百分比计，罗红霉素为13.8％～27.2％、填充剂为61.2％～78.4％、表面活性剂为0.3％～1.5％、pH调节剂为1.6％～5.7％、崩解剂为4.5％～7.7％、润滑剂为0.2％～0.5％。
为优化上述技术方案，采取的措施还包括：
上述的罗红霉素控释制剂，由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分质量比为35∶65～50∶50。
上述的控释罗红霉素组分，所述的填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或一种以上的混合；
所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合；
所述的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合；
所述的粘合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素中的一种或一种以上的混合；
所述的隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合；
所述的控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上混合；
所述的致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合；
所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合；
所述的保护层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上混合；
所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合。
上述的速释罗红霉素组分，所述的填充剂为淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合；
所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合；
所述的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合；
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上混合。
上述的罗红霉素控释制剂，控释微丸的直径为200μm～800μm，优选控释微丸的直径为300μm～700μm，更优选控释微丸的直径为400μm～600μm；速释罗红霉素组分中至少65%的粉末混合物粒度为100μm～300μm，优选至少80%的粉末混合物粒度为100μm～300μm。
本发明还提供了一种罗红霉素控释制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)、按控释罗红霉素组分质量百分比计，将41.9％～50.7％的罗红霉素、29.0％～34.9％的填充剂、0.3％～1.0％的表面活性剂、2.4％～5.8％的pH调节剂、1.0％～3.3％的粘合剂混合均匀，加适量水制备软材；
2)、使用0.4毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述的1)制备的软材挤出滚圆制备微丸，并将微丸经干燥、过筛后收集35-60目微丸备用；
3)、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料、保护层包衣材料以适量水溶解或分散，以流化床分别依次进行隔离层、控释层、保护层包衣得罗红霉素控释微丸；
4)、按速释罗红霉素组分质量百分比计，称取13.8％～27.2％的罗红霉素、61.2％～78.4％的填充剂、0.3％～1.5％的表面活性剂、1.6％～5.7％的pH调节剂、4.5％～7.7％的崩解剂、0.2％～0.5％的润滑剂，加入罗红霉素控释微丸，混合均匀，压制成片，任选用美观片剂薄膜包衣剂对片剂进行薄膜包衣，即得罗红霉素控释制剂。
与现有技术相比，本发明的罗红霉素控释制剂为由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分按处方比例混合压制而成的片剂，控释罗红霉素组分中罗红霉素与速释罗红霉素组分中罗红霉素质量比为60∶40～75∶25；在pH 5.5的醋酸盐缓冲液中，15分钟内的释放度不低于25％。并且该控释制剂释药规律更具重现性和一致性，能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能能更快达到有效血药浓度，且能降低进食影响，实现分割服用。
附图说明
图1是本发明300mg罗红霉素控释片与上市缓释片(恒特)及缓释胶囊(罗施立)在pH5.5醋酸盐缓冲液中的释放曲线的对比图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明提供了一种罗红霉素控释制剂，该控释制剂为由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分按处方比例混合压制而成的片剂；
上述控释罗红霉素组分中罗红霉素与速释罗红霉素组分中罗红霉素质量比为60∶40～75∶25;
上述控释罗红霉素组分按质量百分比计，罗红霉素为41.9％～50.7％、填充剂为29.0％～34.9％、表面活性剂为0.3％～1.0％、pH调节剂为2.4％～5.8％、粘合剂为1.0％～3.3％、隔离层包衣材料为1.9％～2.3％、控释包衣材料为4.9％～7.9％、致孔剂为0％～0.7％、增塑剂为0％～1.4％、保护层包衣材料为2.3％～3.0％、抗粘剂为1.2％～7.0％;
上述速释罗红霉素组分按质量百分比计，罗红霉素为13.8％～27.2％、填充剂为61.2％～78.4％、表面活性剂为0.3％～1.5％、pH调节剂为1.6％～5.7％、崩解剂为4.5％～7.7％、润滑剂为0.2％～0.5％。
为优化上述技术方案，采取的措施还包括：
上述的罗红霉素控释制剂，由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分质量比为35∶65～50∶50。
上述的控释罗红霉素组分，所述的填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或一种以上的混合；
所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合；
所述的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合；
所述的粘合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素中的一种或一种以上的混合；
所述的隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合；
所述的控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上混合；
所述的致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合；
所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合；
所述的保护层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上混合；
所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合。
上述的速释罗红霉素组分，所述的填充剂为淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合；
所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合；
所述的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合；
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上混合。
上述的罗红霉素控释制剂，控释微丸的直径为200μm～800μm，优选控释微丸的直径为300μm～700μm，更优选控释微丸的直径为400μm～600μm；速释罗红霉素组分中至少65%的粉末混合物粒度为100μm～300μm，优选至少80%的粉末混合物粒度为100μm～300μm。
本发明还提供了一种罗红霉素控释制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)、按控释罗红霉素组分质量百分比计，将41.9％～50.7％的罗红霉素、29.0％～34.9％的填充剂、0.3％～1.0％的表面活性剂、2.4％～5.8％的pH调节剂、1.0％～3.3％的粘合剂混合均匀，加适量水制备软材；
2)、使用0.4毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述的1)制备的软材挤出滚圆制备微丸，并将微丸经干燥、过筛后收集35-60目微丸备用；
3)、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料、保护层包衣材料以适量水溶解或分散，以流化床分别依次进行隔离层、控释层、保护层包衣得罗红霉素控释微丸；
4)、按速释罗红霉素组分质量百分比计，称取13.8％～27.2％的罗红霉素、61.2％～78.4％的填充剂、0.3％～1.5％的表面活性剂、1.6％～5.7％的pH调节剂、4.5％～7.7％的崩解剂、0.2％～0.5％的润滑剂，加入罗红霉素控释微丸，混合均匀，压制成片，任选用美观片剂薄膜包衣剂对片剂进行薄膜包衣，即得罗红霉素控释制剂。
实施例1：处方如下表
控释罗红霉素微丸处方：
速释罗红霉素组分处方：
制备片剂混合处方量：
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；
3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成25％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
5)、按保护层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀，使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层；
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时得到控释罗红霉素微丸；
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释罗红霉素微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，测定释放度，结果如下：
| 时间(h) | 0.25 | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 |
| 释放度(％) | 40.9 | 65.9 | 80.6 | 88.4 | 92.1 | 98.2 |
实施例2：处方如下表
控释罗红霉素微丸处方：
速释罗红霉素组分处方：
制备片剂混合处方量：
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，将吐温80溶于适量水中，制备软材；
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；
3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成20％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
5)、按保护层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀，使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层；
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时得到控释罗红霉素微丸；
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释罗红霉素微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，测定释放度，结果如下：
| 时间(h) | 0.25 | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 |
| 释放度(％) | 27.2 | 58.1 | 76.1 | 85.7 | 90.3 | 98.6 |
实施例3：处方如下表
控释罗红霉素微丸处方：
速释罗红霉素组分处方：
制备片剂混合处方量：
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；
3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成15％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
5)、按保护层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀，使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层；
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥24小时得到控释罗红霉素微丸；
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释罗红霉素微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，测定释放度，结果如下：
| 时间(h) | 0.25 | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 |
| 释放度(％) | 45.4 | 68.6 | 82.1 | 89.3 | 92.7 | 98.4 |
实施例4：处方如下表
控释罗红霉素微丸处方：
速释罗红霉素组分处方：
制备片剂混合处方量：
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，将吐温-80溶于适量水中，制备软材；
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；
3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成25％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
5)、按保护层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀，使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层；
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时得到控释罗红霉素微丸；
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释罗红霉素微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，测定释放度，结果如下：
| 时间(h) | 0.25 | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 |
| 释放度(％) | 31.8 | 60.7 | 77.6 | 86.6 | 90.9 | 98.0 |
实施例5：处方列表如下
控释罗红霉素微丸处方：
速释罗红霉素组分处方：
制备片剂混合处方量：
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；
3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成15％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
5)、按保护层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀，使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层；
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥24小时得到控释罗红霉素微丸；
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释罗红霉素微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，测定释放度，结果如下：
| 时间(h) | 0.25 | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 |
| 释放度(％) | 42.3 | 66.8 | 80.6 | 89.0 | 93.8 | 98.7 |
实施例6：处方列表如下
控释罗红霉素微丸处方：
速释罗红霉素组分处方：
制备片剂混合处方量：
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法：
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料，加适量水，制备软材；
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸，干燥，过筛收集3560目含药微丸备用；
3)、按隔离层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀；
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层；
4)、按控释层处方量称取各辅料，用水配制成20％固含量的包衣液，使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层；
5)、按保护层处方量称取HPMC，加水配制成3％的溶液，加入滑石粉，搅拌均匀，使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层；
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时得到控释罗红霉素微丸；
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料，加入处方量的控释罗红霉素微丸，混合均匀，压片，包薄膜衣，即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，测定释放度，结果如下：
| 时间(h) | 0.25 | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 |
| 释放度(％) | 36.3 | 63.3 | 79.1 | 87.5 | 91.5 | 98.1 |
本发明的控释制剂为多单元制剂，在pH 5.5的醋酸盐缓冲液中，15分钟内的释放度不低于25％。该控释制剂释药规律更具重现性和一致性，能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度，且能降低进食影响，实现分割服用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
以下通过试验来验证本发明的有益效果：
试验验证1：罗红霉素控释片(实施例4)与上市缓释片(恒特)及缓释胶囊(罗施立)体外释放度对比。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法，以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，在指定时间点取样，用高效液相色谱仪进行测定，分别测定罗红霉素控释片(实施例4)与上市缓释片(恒特)及缓释胶囊(罗施立)体外释放度。结果如图1的释放曲线图所示。
结果表明：本发明的罗红霉素控释制剂在15分钟内的释放度不低于25%，而上市缓释片(恒特)及缓释胶囊(罗施立)在15分钟内的释放度均低于10％。
试验验证2：
罗红霉素控释片(实施例4)与上市缓释片(恒特)比格犬体内药代动力学对比。
以比格犬为试验对象，分两组，10条/组，禁食10小时后，分别单剂量口服300mg罗红霉素控释片(实施例4)与300mg上市缓释片(恒特)，于指定时间点取血样，采用液相色谱-质谱联用仪测定血药浓度，结果如下：
| 参数 | 罗红霉素控释片(实施例4) | 上市缓释片(恒特) |
| Tmax(h) | 2.13±0.65 | 4.48±0.83h |
| Cmax(μg/ml) | 7.54±1.08 | 6.21±1.45 |
| T1/2(h) | 21.6±1.4 | 22.1±1.2 |
| AUC0-24h(μg·h/ml) | 197.4±18.9 | 189±28.1 |
比格犬单剂量体内药代动力学对比实验表明，单剂量口服罗红霉素控释片(实施例4)的血药浓度达峰时间与上市缓释片(恒特)相比明显提前，Tmax分别为2.13±0.65h和4.48±0.83h，两制剂间Tmax有显著性差异(P＜0.05)。本验证试验证明本发明的罗红霉素控释制剂相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度。
试验验证3：
罗红霉素控释片(实施例4)与上市普通片比格犬进食后服用体内药代动力学对比。
以比格犬为试验对象，分四组，10条/组，其中第一组禁食10小时后，单剂量口服300mg罗红霉素控释片(实施例4)；第二组于进食后，单剂量口服300mg罗红霉素控释片(实施例4)；第三组禁食10小时后，单剂量口服150mg罗红霉素普通片2片；第四组于进食后，单剂量口服150mg罗红霉素普通片2片，于指定时间点取血样，采用液相色谱质谱联用仪测定血药浓度，结果如下：
试验结果表明，上市普通片进食服用相比禁食服用，AUC0-24减半，而本发明的罗红霉素控释片进食服用相比禁食服用AUC0-24仅降低约25％。本验证试验证明本发明的罗红霉素控释制剂可降低进食对生物利用度的影响。
Claims (3)
1.一种罗红霉素控释制剂，其特征是：该控释制剂为由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分按处方比例混合压制而成的片剂；
所述控释罗红霉素组分中罗红霉素与速释罗红霉素组分中罗红霉素质量比为60:40～75:25；
所述控释罗红霉素组分按质量百分比计，罗红霉素为41.9％～50.7％、填充剂为29.0％～34.9％、表面活性剂为0.3％～1.0％、pH调节剂为2.4％～5.8％、粘合剂为1.0％～3.3%、隔离层包衣材料为1.9％～2.3％、控释包衣材料为4.9％～7.9％、致孔剂为0％～0.7％、增塑剂为0％～1.4％、保护层包衣材料为2.3％～3.0％、抗粘剂为1.2％～7.0％；
所述速释罗红霉素组分按质量百分比计，罗红霉素为13.8％～27.2％、填充剂为61.2％～78.4％、表面活性剂为0.3％～1.5％、pH调节剂为1.6％～5.7％、崩解剂为4.5％～7.7％、润滑剂为0.2％～0.5％；
由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分质量比为35:65～50:50；
所述的控释罗红霉素组分中的填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或一种以上的混合；
所述的控释罗红霉素组分中的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合；
所述的控释罗红霉素组分中的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合；
所述的控释罗红霉素组分中的粘合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素中的一种或一种以上的混合；
所述的控释罗红霉素组分中的隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合；
所述的控释罗红霉素组分中的控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上混合；
所述的控释罗红霉素组分中的致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合；
所述的控释罗红霉素组分中的增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合；
所述的控释罗红霉素组分中的保护层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上混合；
所述的控释罗红霉素组分中的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合；
所述的速释罗红霉素组分中的填充剂为淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合；
所述的速释罗红霉素组分中的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合；
所述的速释罗红霉素组分中的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合；
所述的速释罗红霉素组分中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合；
所述的速释罗红霉素组分中的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上混合。
2.根据权利要求1所述的罗红霉素控释制剂，其特征是：所述的控释微丸的直径为200μm～800μm；所述的速释罗红霉素组分中至少65%的粉末混合物粒度为100μm～300μm。
3.一种如权利要求1所述的一种罗红霉素控释制剂的制备方法，其特征是：该方法包括以下步骤：
1)、按控释罗红霉素组分质量百分比计，将41.9％～50.7％的罗红霉素、29.0％～34.9％的填充剂、0.3％～1.0％的表面活性剂、2.4％～5.8％的pH调节剂、1.0％～3.3%的粘合剂混合均匀，加适量水制备软材；
2)、使用0.4毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述的1)制备的软材挤出滚圆制备微丸，并将微丸经干燥、过筛后收集35-60目微丸备用；
3)、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料、保护层包衣材料以适量水溶解或分散，以流化床分别依次进行隔离层、控释层、保护层包衣得罗红霉素控释微丸；
4)、按速释罗红霉素组分质量百分比计，称取13.8％～27.2％的罗红霉素、61.2％～78.4％的填充剂、0.3％～1.5％的表面活性剂、1.6％～5.7％的pH调节剂、4.5％～7.7％的崩解剂、0.2％～0.5％的润滑剂，加入罗红霉素控释微丸，混合均匀，压制成片，任选用美观片剂薄膜包衣剂对片剂进行薄膜包衣，即得罗红霉素控释制剂。
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