发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状,而提供能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度以及释药规律更具重现性和一致性并能降低进食影响、实现分割服用的一种罗红霉素控释制剂及其制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为:一种罗红霉素控释制剂,该控释制剂为由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分按处方比例混合压制而成的片剂;
上述控释罗红霉素组分中罗红霉素与速释罗红霉素组分中罗红霉素质量比为60∶40~75∶25;
上述控释罗红霉素组分按质量百分比计,罗红霉素为41.9%~50.7%、填充剂为29.0%~34.9%、表面活性剂为0.3%~1.0%、pH调节剂为2.4%~5.8%、粘合剂为1.0%~3.3%、隔离层包衣材料为1.9%~2.3%、控释包衣材料为4.9%~7.9%、致孔剂为0%~0.7%、增塑剂为0%~1.4%、保护层包衣材料为2.3%~3.0%、抗粘剂为1.2%~7.0%;
上述速释罗红霉素组分按质量百分比计,罗红霉素为13.8%~27.2%、填充剂为61.2%~78.4%、表面活性剂为0.3%~1.5%、pH调节剂为1.6%~5.7%、崩解剂为4.5%~7.7%、润滑剂为0.2%~0.5%。
为优化上述技术方案,采取的措施还包括:
上述的罗红霉素控释制剂,由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分质量比为35∶65~50∶50。
上述的控释罗红霉素组分,所述的填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或一种以上的混合;
所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合;
所述的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合;
所述的粘合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素中的一种或一种以上的混合;
所述的隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合;
所述的控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上混合;
所述的致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合;
所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合;
所述的保护层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上混合;
所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合。
上述的速释罗红霉素组分,所述的填充剂为淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合;
所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合;
所述的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合;
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合;
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上混合。
上述的罗红霉素控释制剂,控释微丸的直径为200μm~800μm,优选控释微丸的直径为300μm~700μm,更优选控释微丸的直径为400μm~600μm;速释罗红霉素组分中至少65%的粉末混合物粒度为100μm~300μm,优选至少80%的粉末混合物粒度为100μm~300μm。
本发明还提供了一种罗红霉素控释制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)、按控释罗红霉素组分质量百分比计,将41.9%~50.7%的罗红霉素、29.0%~34.9%的填充剂、0.3%~1.0%的表面活性剂、2.4%~5.8%的pH调节剂、1.0%~3.3%的粘合剂混合均匀,加适量水制备软材;
2)、使用0.4毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述的1)制备的软材挤出滚圆制备微丸,并将微丸经干燥、过筛后收集35-60目微丸备用;
3)、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料、保护层包衣材料以适量水溶解或分散,以流化床分别依次进行隔离层、控释层、保护层包衣得罗红霉素控释微丸;
4)、按速释罗红霉素组分质量百分比计,称取13.8%~27.2%的罗红霉素、61.2%~78.4%的填充剂、0.3%~1.5%的表面活性剂、1.6%~5.7%的pH调节剂、4.5%~7.7%的崩解剂、0.2%~0.5%的润滑剂,加入罗红霉素控释微丸,混合均匀,压制成片,任选用美观片剂薄膜包衣剂对片剂进行薄膜包衣,即得罗红霉素控释制剂。
与现有技术相比,本发明的罗红霉素控释制剂为由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分按处方比例混合压制而成的片剂,控释罗红霉素组分中罗红霉素与速释罗红霉素组分中罗红霉素质量比为60∶40~75∶25;在pH 5.5的醋酸盐缓冲液中,15分钟内的释放度不低于25%。并且该控释制剂释药规律更具重现性和一致性,能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能能更快达到有效血药浓度,且能降低进食影响,实现分割服用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明提供了一种罗红霉素控释制剂,该控释制剂为由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分按处方比例混合压制而成的片剂;
上述控释罗红霉素组分中罗红霉素与速释罗红霉素组分中罗红霉素质量比为60∶40~75∶25;
上述控释罗红霉素组分按质量百分比计,罗红霉素为41.9%~50.7%、填充剂为29.0%~34.9%、表面活性剂为0.3%~1.0%、pH调节剂为2.4%~5.8%、粘合剂为1.0%~3.3%、隔离层包衣材料为1.9%~2.3%、控释包衣材料为4.9%~7.9%、致孔剂为0%~0.7%、增塑剂为0%~1.4%、保护层包衣材料为2.3%~3.0%、抗粘剂为1.2%~7.0%;
上述速释罗红霉素组分按质量百分比计,罗红霉素为13.8%~27.2%、填充剂为61.2%~78.4%、表面活性剂为0.3%~1.5%、pH调节剂为1.6%~5.7%、崩解剂为4.5%~7.7%、润滑剂为0.2%~0.5%。
为优化上述技术方案,采取的措施还包括:
上述的罗红霉素控释制剂,由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分质量比为35∶65~50∶50。
上述的控释罗红霉素组分,所述的填充剂为微晶纤维素、聚乙二醇6000、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或一种以上的混合;
所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合;
所述的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合;
所述的粘合剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素中的一种或一种以上的混合;
所述的隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上的混合;
所述的控释包衣材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上混合;
所述的致孔剂为乳糖、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合;
所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或一种以上混合;
所述的保护层包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或一种以上混合;
所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上混合。
上述的速释罗红霉素组分,所述的填充剂为淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或一种以上混合;
所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷磺酸钠中的一种或一种以上的混合;
所述的pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、谷氨酸、扁桃酸中的一种或一种以上的组合;
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合;
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上混合。
上述的罗红霉素控释制剂,控释微丸的直径为200μm~800μm,优选控释微丸的直径为300μm~700μm,更优选控释微丸的直径为400μm~600μm;速释罗红霉素组分中至少65%的粉末混合物粒度为100μm~300μm,优选至少80%的粉末混合物粒度为100μm~300μm。
本发明还提供了一种罗红霉素控释制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)、按控释罗红霉素组分质量百分比计,将41.9%~50.7%的罗红霉素、29.0%~34.9%的填充剂、0.3%~1.0%的表面活性剂、2.4%~5.8%的pH调节剂、1.0%~3.3%的粘合剂混合均匀,加适量水制备软材;
2)、使用0.4毫米挤出孔板的挤出滚圆制丸机将所述的1)制备的软材挤出滚圆制备微丸,并将微丸经干燥、过筛后收集35-60目微丸备用;
3)、分别将隔离层包衣材料、控释包衣材料、保护层包衣材料以适量水溶解或分散,以流化床分别依次进行隔离层、控释层、保护层包衣得罗红霉素控释微丸;
4)、按速释罗红霉素组分质量百分比计,称取13.8%~27.2%的罗红霉素、61.2%~78.4%的填充剂、0.3%~1.5%的表面活性剂、1.6%~5.7%的pH调节剂、4.5%~7.7%的崩解剂、0.2%~0.5%的润滑剂,加入罗红霉素控释微丸,混合均匀,压制成片,任选用美观片剂薄膜包衣剂对片剂进行薄膜包衣,即得罗红霉素控释制剂。
实施例1:处方如下表
控释罗红霉素微丸处方:
速释罗红霉素组分处方:
制备片剂混合处方量:
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法:
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料,加适量水,制备软材;
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸,干燥,过筛收集3560目含药微丸备用;
3)、按隔离层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀;
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层;
4)、按控释层处方量称取各辅料,用水配制成25%固含量的包衣液,使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层;
5)、按保护层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀,使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层;
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时得到控释罗红霉素微丸;
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料,加入处方量的控释罗红霉素微丸,混合均匀,压片,包薄膜衣,即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法,以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质,转速为100r/min,测定释放度,结果如下:
时间(h) |
0.25 |
2 |
4 |
6 |
8 |
12 |
释放度(%) |
40.9 |
65.9 |
80.6 |
88.4 |
92.1 |
98.2 |
实施例2:处方如下表
控释罗红霉素微丸处方:
速释罗红霉素组分处方:
制备片剂混合处方量:
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法:
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料,将吐温80溶于适量水中,制备软材;
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸,干燥,过筛收集3560目含药微丸备用;
3)、按隔离层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀;
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层;
4)、按控释层处方量称取各辅料,用水配制成20%固含量的包衣液,使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层;
5)、按保护层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀,使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层;
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时得到控释罗红霉素微丸;
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料,加入处方量的控释罗红霉素微丸,混合均匀,压片,包薄膜衣,即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法,以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质,转速为100r/min,测定释放度,结果如下:
释放度(%) |
27.2 |
58.1 |
76.1 |
85.7 |
90.3 |
98.6 |
实施例3:处方如下表
控释罗红霉素微丸处方:
速释罗红霉素组分处方:
制备片剂混合处方量:
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法:
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料,加适量水,制备软材;
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸,干燥,过筛收集3560目含药微丸备用;
3)、按隔离层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀;
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层;
4)、按控释层处方量称取各辅料,用水配制成15%固含量的包衣液,使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层;
5)、按保护层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀,使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层;
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥24小时得到控释罗红霉素微丸;
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料,加入处方量的控释罗红霉素微丸,混合均匀,压片,包薄膜衣,即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法,以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质,转速为100r/min,测定释放度,结果如下:
时间(h) |
0.25 |
2 |
4 |
6 |
8 |
12 |
释放度(%) |
45.4 |
68.6 |
82.1 |
89.3 |
92.7 |
98.4 |
实施例4:处方如下表
控释罗红霉素微丸处方:
速释罗红霉素组分处方:
制备片剂混合处方量:
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法:
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料,将吐温-80溶于适量水中,制备软材;
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸,干燥,过筛收集3560目含药微丸备用;
3)、按隔离层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀;
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层;
4)、按控释层处方量称取各辅料,用水配制成25%固含量的包衣液,使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层;
5)、按保护层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀,使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层;
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时得到控释罗红霉素微丸;
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料,加入处方量的控释罗红霉素微丸,混合均匀,压片,包薄膜衣,即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法,以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质,转速为100r/min,测定释放度,结果如下:
时间(h) |
0.25 |
2 |
4 |
6 |
8 |
12 |
释放度(%) |
31.8 |
60.7 |
77.6 |
86.6 |
90.9 |
98.0 |
实施例5:处方列表如下
控释罗红霉素微丸处方:
速释罗红霉素组分处方:
制备片剂混合处方量:
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法:
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料,加适量水,制备软材;
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸,干燥,过筛收集3560目含药微丸备用;
3)、按隔离层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀;
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层;
4)、按控释层处方量称取各辅料,用水配制成15%固含量的包衣液,使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层;
5)、按保护层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀,使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层;
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥24小时得到控释罗红霉素微丸;
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料,加入处方量的控释罗红霉素微丸,混合均匀,压片,包薄膜衣,即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法,以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质,转速为100r/min,测定释放度,结果如下:
时间(h) |
0.25 |
2 |
4 |
6 |
8 |
12 |
释放度(%) |
42.3 |
66.8 |
80.6 |
89.0 |
93.8 |
98.7 |
实施例6:处方列表如下
控释罗红霉素微丸处方:
速释罗红霉素组分处方:
制备片剂混合处方量:
压制成1000片。
按以上处方具体制备方法:
1)、按控释罗红霉素微丸处方中含药微丸各处方量混合原辅料,加适量水,制备软材;
2)、使用0.4mm挤出孔板的挤出滚圆制丸机将上述软材挤出滚圆制备含药微丸,干燥,过筛收集3560目含药微丸备用;
3)、按隔离层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀;
6)、使用流化床为上述的含药微丸包制隔离层;
4)、按控释层处方量称取各辅料,用水配制成20%固含量的包衣液,使用流化床将包有隔离层的含药微丸包控释层;
5)、按保护层处方量称取HPMC,加水配制成3%的溶液,加入滑石粉,搅拌均匀,使用流化床将上述包有隔离层、控释层的含药微丸包保护层;
6)、将上述包有隔离层、控释层、保护层的含药微丸置于40℃烘箱中干燥、老化24小时得到控释罗红霉素微丸;
7)、按速释罗红霉素组分处方量称取各原辅料,加入处方量的控释罗红霉素微丸,混合均匀,压片,包薄膜衣,即得罗红霉素控释制剂。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法,以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质,转速为100r/min,测定释放度,结果如下:
时间(h) |
0.25 |
2 |
4 |
6 |
8 |
12 |
释放度(%) |
36.3 |
63.3 |
79.1 |
87.5 |
91.5 |
98.1 |
本发明的控释制剂为多单元制剂,在pH 5.5的醋酸盐缓冲液中,15分钟内的释放度不低于25%。该控释制剂释药规律更具重现性和一致性,能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效杀菌浓度维持时间、降低副作用且相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度,且能降低进食影响,实现分割服用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
以下通过试验来验证本发明的有益效果:
试验验证1:罗红霉素控释片(实施例4)与上市缓释片(恒特)及缓释胶囊(罗施立)体外释放度对比。
采用中国药典2010年版二部附录XC第一法,以pH 5.5醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质,转速为100r/min,在指定时间点取样,用高效液相色谱仪进行测定,分别测定罗红霉素控释片(实施例4)与上市缓释片(恒特)及缓释胶囊(罗施立)体外释放度。结果如图1的释放曲线图所示。
结果表明:本发明的罗红霉素控释制剂在15分钟内的释放度不低于25%,而上市缓释片(恒特)及缓释胶囊(罗施立)在15分钟内的释放度均低于10%。
试验验证2:
罗红霉素控释片(实施例4)与上市缓释片(恒特)比格犬体内药代动力学对比。
以比格犬为试验对象,分两组,10条/组,禁食10小时后,分别单剂量口服300mg罗红霉素控释片(实施例4)与300mg上市缓释片(恒特),于指定时间点取血样,采用液相色谱-质谱联用仪测定血药浓度,结果如下:
参数 |
罗红霉素控释片(实施例4) |
上市缓释片(恒特) |
Tmax(h) |
2.13±0.65 |
4.48±0.83h |
Cmax(μg/ml) |
7.54±1.08 |
6.21±1.45 |
T1/2(h) |
21.6±1.4 |
22.1±1.2 |
AUC0-24h(μg·h/ml) |
197.4±18.9 |
189±28.1 |
比格犬单剂量体内药代动力学对比实验表明,单剂量口服罗红霉素控释片(实施例4)的血药浓度达峰时间与上市缓释片(恒特)相比明显提前,Tmax分别为2.13±0.65h和4.48±0.83h,两制剂间Tmax有显著性差异(P<0.05)。本验证试验证明本发明的罗红霉素控释制剂相比已有缓释制剂能更快达到有效血药浓度。
试验验证3:
罗红霉素控释片(实施例4)与上市普通片比格犬进食后服用体内药代动力学对比。
以比格犬为试验对象,分四组,10条/组,其中第一组禁食10小时后,单剂量口服300mg罗红霉素控释片(实施例4);第二组于进食后,单剂量口服300mg罗红霉素控释片(实施例4);第三组禁食10小时后,单剂量口服150mg罗红霉素普通片2片;第四组于进食后,单剂量口服150mg罗红霉素普通片2片,于指定时间点取血样,采用液相色谱质谱联用仪测定血药浓度,结果如下:
试验结果表明,上市普通片进食服用相比禁食服用,AUC0-24减半,而本发明的罗红霉素控释片进食服用相比禁食服用AUC0-24仅降低约25%。本验证试验证明本发明的罗红霉素控释制剂可降低进食对生物利用度的影响。