CN104922090A - 美沙拉秦肠溶缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种美沙拉秦肠溶缓释微丸，其由缓释丸芯及肠溶包衣组成，其中缓释丸芯以质量计包含40-45％的美沙拉秦、45-50％的骨架缓释复合材料、5-10％的促溶剂、0-5％的其它助剂，其中，所述骨架缓释复合材料由山嵛酸甘油酯和微晶纤维素组成，二者的比例为2-4:1。本发明还提供一种美沙拉秦肠溶缓释微丸的制备方法。本发明的微丸采用骨架缓释技术控制药物释放，释药速度理想，制备时批间重现性好，对设备要求不高，有利于工业化生产。

Description

美沙拉秦肠溶缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有5-氨基水杨酸(也称美沙拉秦)作为活性成分，用于缓解溃疡性结肠炎的一种肠溶缓释微丸，本申请还提供该肠溶缓释微丸的制备方法。

背景技术

美沙拉秦是一种抗炎药物，用于治疗炎症性肠病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病。目前国内上市的制剂有肠溶片、缓释颗粒、缓释片、栓剂。

美沙拉秦通过抑制引起炎症的前列腺素的合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道起抗炎作用。美沙拉秦在人体内非常容易被吸收和代谢，而美沙拉秦只有通过接触肠道炎症粘膜而起局部作用，进入体循环则失去疗效，并且在长期用药时，会产生肾毒性。而治疗溃疡性结肠炎患者不得不接受长期的治疗，以防止炎症复发。

在现有药物制剂的技术中，普通缓释制剂存在的缺点是部分活性成分在胃、前端小肠即被吸收到血液循环中，从而使到达病变肠道的有效剂量减小；普通肠溶制剂存在的缺点是药物在肠道释放吸收迅速，药物释放不平稳，毒副作用大，需要多次给药。

故市场上出现了同时具备延迟(肠溶)和缓释特点的美沙拉秦制剂。2008年美国FDA批准了SALIX PHARMS生产的APRISO^TM(mesalamine)extended-release capsules上市，该产品被设计为肠溶缓释微丸，在pH≥6时才开始持续释放。该肠溶缓释制剂的优势在于减少药物在胃、前端小肠的吸收，同时药物释放平稳，能够提高疗效，并且可以减少给药次数，提高患者的顺应性。另外，重要的方面是，肠溶缓释微丸是一种剂量分散型剂型，一个剂量由分散的多个微丸单元组成，与目前惯常采用缓释片相比具有以下优点：(1)微丸在体内的分布面积大，服用后以单位微丸广泛、均匀地分布在肠道内，而避免了药物局部浓度过大，降低药物的刺激性及不良反应的发生。(2)微丸在肠道内的转运不受食物输送节律的影响，释放均匀，个体间生物利用度差异较小，比缓释片具有更高的生物利用度。(3)释药面积较缓释片更恒定，同时微丸的释药行为是由组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性，用药的安全性方面优于缓释片。

APRISO^TM的缓释机理为膜控型，制备步骤为：(1)采用挤出滚圆法制备含药丸芯，(2)对含药丸芯采用膜包衣缓释技术包覆缓释膜，通过缓释膜控制活性成分缓慢释放，(3)通过对缓释丸芯采用肠溶包衣技术来控制药物在肠道释 放。其选择的缓释膜材料为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。但是，为这种小粒径颗粒包覆成膜材料，很难获得厚度均匀的缓释膜，目前国内的普通设备和工艺还不能解决这个问题。

发明内容

本发明为美沙拉秦肠溶缓释微丸的制备提供另一种解决方案，以解决国内现有技术无法获得均匀的用于微丸的缓释膜的问题。

本发明的美沙拉秦肠溶缓释微丸由缓释丸芯及肠溶包衣组成，其中缓释丸芯以质量计包含40-45％的美沙拉秦、45-50％的骨架缓释复合材料、5-10％的促溶剂、0-5％的其它助剂，其中，所述骨架缓释复合材料由山嵛酸甘油酯和微晶纤维素组成，二者的比例为2-4:1。

本发明还提供一种美沙拉秦肠溶缓释微丸的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)混合美沙拉秦、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素及其他药用赋形剂，用水

润湿；

(2)采用挤出滚圆法制备湿丸；

(3)干燥湿丸，筛分缓释丸芯；

(4)缓释丸芯采用流化床包衣设备包隔离衣；

(5)隔离衣微丸采用流化床包衣设备包肠溶衣。

解决本发明以美国上市销售的APRISO^TM为参比制剂，提供一种口服的美沙拉秦肠溶缓释微丸及其制备方法，该微丸的特性为：采用骨架缓释技术控制药物释放。采用骨架缓释技术较膜包衣缓释技术的优点为：批间重现性好，对设备要求不高，工艺控制范围要求相对较低，更有利于工业化生产。

附图说明

图1为参比制剂与本发明实施例1美沙拉秦肠溶缓释胶囊在Beagle犬体内5-ASA的血药浓度。

图2为参比制剂与本发明实施例1美沙拉秦肠溶缓释胶囊在Beagle犬体内N-Ac-5-ASA的血药浓度。

具体实施方式

本发明的首要目的是提供美沙拉秦肠溶缓释微丸制剂，以提高药剂在肠道内的给药均匀性和生物利用度。为了实现该目的，本发明所要解决的一个技术难题是，对于粒径已经很小的微丸来说，要想赋予其足够的释药时间，理想的是达到5-8小时，以确保该药物在进入小肠之后直至到达小肠与大肠的连接段期间保持基本匀速的释药速度存在困难。

为此，发明人进行了大量的试验，提出一种改进的、易于制备且具有工艺稳定性的配方，其可以替代前述APRISO^TM的缓释剂。

在本发明的配方中，以质量计包含40-45％的美沙拉秦、45-50％的骨架缓释复合材料、5-10％的溶解促进剂、0-5％的其它助剂，其中，骨架缓释复合材料由山嵛酸甘油酯和微晶纤维素组成，二者的比例为2-4:1。

山嵛酸甘油酯为不溶性脂质辅料，在水、乙醇中不溶，并且不会溶胀。与其他常用的骨架材料相比具有更好的成型性。如羟丙甲纤维素、渗透性丙烯酸树脂用水润湿后具有很大的粘性，而不能采用挤出滚圆法制备微丸。

发明人意外发现，当选择山嵛酸甘油酯与微晶纤维素并以上述比例复配时，能够制备出释放度可控的微丸，并且采用挤出滚圆法制备的微丸大小均匀，收率高。工艺重现性好，能够保证产品的质量。山嵛酸甘油酯和微晶纤维素均不溶于水，其组成的骨架能够保持完整，美沙拉秦通过溶解、扩散的方式缓慢释放，可避免药物的突释，保证用药安全性。

本发明中，将活性成分与骨架缓释材料以基本1:1的比例，而且维持两种骨架材料2-4:1的比例非常重要。偏离上述比例，会降低骨架材料对美沙拉秦的保持力，而且会使微晶纤维素引入水分的速度不适当，最终使得药物的释药时间过长或者过短。作为优选实施方式，山嵛酸甘油酯与微晶纤维素的比例为2.5-3:1。

另外，为了调节难溶于水的美沙拉秦的溶出速度，在制剂中引入少量的易溶于水的物质(促溶剂)，例如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲纤维素，聚合糖，蔗糖。优选使用分子量在1000-4000之间的聚乙二醇，其中最优选聚乙二醇2000。选用该分子量的优势是其本身为流动性很好的固体，易于均匀混合，更重要的是，其在小肠环境中具有适宜的溶解速度，伴随着它的溶出，促进微丸中药物释放通道的形成。其引入量不得高于制剂质量的10％，用量过高会使药物释放过快，且加重药物的不良气味；用量过低则不利于难溶性活性成分的溶出。本发明中，可能是微晶纤维素与促溶剂尤其是聚乙二醇的耦合作用，可以将微丸的释药时间控制在5-8小时。

本发明的制剂还可以包含适量的抗粘剂和粘合剂。抗粘剂的例子包括滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅；粘合剂的例子包括羟丙甲纤维素E5、聚维酮K30和羟丙纤维素。当然，这些助剂也可以省略。

本发明的微丸可以包括一层或多层包衣层，其中要有一层肠溶衣层。在有多层的情况下，在缓释丸芯上先包隔离衣层，再包肠溶衣层。这是方式是优选的。该隔离衣为非pH值依赖性包衣材料，在不同pH值介质中均能快速溶解，不影响药物的释放，优先以羟丙甲纤维素为隔离衣材料。隔离衣的主要作用是填补缓释丸芯表面的空隙，得到光滑的表面有利于提高肠溶包衣的效率和质量，减少肠溶包衣材料的用量。

由于肠溶包衣层的作用，本发明的微丸在胃中不溶，但当pH≥5.5时才开始溶解。肠溶包衣聚合物材料优选聚丙烯酸树脂：如商品名为尤特奇L100(Eudragit L100)、尤特奇S100(Eudragit S100)的产品，两者可以单独使用，也可以按比例混合使用。

肠溶衣包衣液溶剂可以选择水或乙醇，当选择水作为溶剂时需要在包衣完成后对微丸进行固化处理，如40℃烘箱中热处理12～24小时。

肠溶包衣中除肠溶包衣聚合物外，还可以加入抗粘剂、增塑剂、遮光剂、着色剂、消泡剂的一种或两种以上。

抗粘剂可以选择滑石粉、硬脂酸镁的一种或两种以上，当采用乙醇溶液作为包衣液溶剂时可以选择硬脂酸镁或滑石粉作为抗粘剂，当采用水作为包衣液溶剂时选择滑石粉作为抗粘剂；

增塑剂可以选择柠檬酸三乙酯、聚乙二醇的一种或两种以上，当采用水作为包衣液溶剂时选择柠檬酸三乙酯作为增塑剂；

由于美沙拉秦对光敏感，光照条件下颜色会加深，故应加入遮光剂或着色剂，可以选择二氧化钛作为遮光剂、氧化铁作为着色剂。当存在隔离衣并且隔离衣中含遮光剂或着色剂时，肠溶衣可以不加遮光剂或着色剂，当不存在隔离衣时或隔离衣未加着色剂时，需加入遮光剂或着色剂。

消泡剂为二甲硅油。

制备本发明的美沙拉秦肠溶缓释微丸的过程通常包含以下步骤：

(1)混合美沙拉秦、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素及其他药用赋形剂，用水润湿；

(2)采用挤出滚圆法制备湿丸；

(3)干燥湿丸，筛分缓释丸芯；

(4)缓释丸芯采用流化床包衣设备包隔离衣；

(5)隔离衣微丸采用流化床包衣设备包肠溶衣。

在本发明的典型实施方式中，该微的丸制备包括如下步骤：

1)混合美沙拉秦、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素、促溶剂及可选的其他助剂，再加水润湿混合物；

2)将湿物料挤成条状，并滚圆；

3)制备的湿丸在约60℃下烘箱干燥或流化干燥；

4)干燥后筛分丸芯；

5)采用流化床包衣设备对缓释丸芯包隔离衣；

6)采用流化床包衣设备对隔离衣微丸包肠溶衣。

采用挤出滚圆法制备丸芯的挤出筛网孔径选择0.1～2mm，优选1mm左右的粒径；肠溶衣微丸最终以单位剂量的形式灌装于硬胶囊中。

该微丸具有如下的释放特性：

在0.1mol/L盐酸溶液中2小时释放度小于10％，优选小于5％，更优选小于2％；

在pH 6.8磷酸盐缓冲液中0.5小时释放度为10～30％，2小时释放度为40～60％，7h释放度在80％以上。

下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明，下述实施例仅用于说明本发明，而不对本发明构成限制。

实施例1

1)缓释丸芯

美沙拉秦与微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、二氧化硅、聚乙二醇混合均匀，加水润湿均匀，采用挤出滚圆机挤成1mm的条状软材，并滚圆为约1mm的球状湿丸。湿丸在约60℃下干燥。干燥后用0.5mm和1mm孔径的筛网筛分缓释丸芯。

2)肠溶包衣

先将尤特奇L100分散于1000g水中，再加入滑石粉、柠檬酸三乙酯、二甲硅油、二氧化钛分散均匀。将实施例1或实施例2的缓释丸芯用上述肠溶包衣液，在流化床(底喷)包衣设备中包衣。包衣完成后微丸在40℃烘箱中固化12～24小时。用胶囊填充机灌装胶囊。

实施例2

1)缓释丸芯

美沙拉秦与微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、聚合糖混合均匀，加水润湿均匀，采用挤出滚圆机挤成1mm的条状软材，并滚圆为约1mm的球状湿丸。湿丸在约60℃下干燥。干燥后用0.5mm和1mm孔径的筛网筛分缓释丸芯。

2)隔离包衣

用薄膜包衣预混剂易释丽^TM对缓释丸芯包覆隔离衣，包衣增重5％。

3)肠溶包衣

尤特奇L100、S100溶解于1500g 80％乙醇溶液中，再将滑石粉、柠檬酸三乙酯分散至溶液中；在流化床(底喷)包衣设备中将上述肠溶包衣液喷于隔离衣微丸上。包衣完成后微丸用胶囊填充机灌装胶囊。

释放度

为评价本发明美沙拉秦肠溶缓释胶囊与参比制剂体外释放的一致性，选择中国药典溶出度测定法第一法(转速100转)测定了实施例1、2和参比制剂(APRISO^TM)在0.1mol/L盐酸溶液、pH6.0磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液、pH7.5磷酸盐缓冲液的释放度，结果见表1。

表1

结果实施例产品与参比制剂在在介质的pH值为6.0及以下时基本不释放，能够有效避免活性成分在胃及前端小肠的吸收代谢，使到达病变部位的有效剂量更多。实施例产品与参比制剂在pH6.8、pH7.2、pH7.5条件下具有类似的释放曲线，并且能够维持约7h的持续释放。

生物等效性研究

为考察本发明美沙拉秦肠溶缓释胶囊与参比制剂的生物等效性，对实施例1与参比制剂进行了Beagle犬的相对生物利用度的研究。

选择8只受试动物，采用两周期、两交叉、随机对照、单剂量给药试验方法进行研究。经在给药后的不同时间对Beagle犬血浆取样，测定5-ASA及其代谢产物N-Ac-5-ASA的血药浓度，获得了不同时间5-ASA及其代谢产物N-Ac-5-ASA的血药浓度，结果见表2，5-ASA及N-Ac-5-ASA的血药浓度-时间图分别见图1和图2。

表2

从表2、图1、图2可以看出，实施例1与参比制剂在Beagle犬体内5-ASA及N-Ac-5-ASA的平均血药浓度相近。根据血药浓度计算药动学参数和进行统计分析，结果：实施例1和参比制剂中5-ASA和N-Ac-5-ASA的AUCt、AUC_i和C_max经对数转换后方差分析的结果表明两种制剂无显著性差异。双单侧t检测结果实施例1与参比制剂AUCt对数转换形式的比的90％置信区间5-ASA为80.1％～115.7％，N-Ac-5-ASA为82.5％～120.1％；AUC_i对数转换形式的比的90％置信区间5-ASA为80.8％～117.1％，N-Ac-5-ASA为86.4％～122.0％；C_max对数转换形式的比的90％置信区间5-ASA为93.4％～118.2％，N-Ac-5-ASA为77.8％～115.2％；非参数检验(配对Wilcoxon法)结果未发现两种制剂T_max之间差异有显著性。实施例1对参比制剂的相对生物利用度F(以AUCt作为评价依据)5-ASA为99.7±3.3％、N-Ac-5-ASA为100.1±3.9％。实施例1与参比制剂在Beagle犬体内吸收程度无显著性差异具有生物等效性。

本发明实现了将骨架材料用于美沙拉秦缓释微丸的制备，通过对配方的改进可以实现对美沙拉秦制剂在小肠内的释药速度的良好控制，该制剂制备工艺简单、稳定，所获得的美沙拉秦制剂与APRISO^TM的缓释剂效果相当。

Claims (10)

1.美沙拉秦肠溶缓释微丸，其特征在于，由缓释丸芯及肠溶包衣组成，其中缓释丸芯以质量计包含40-45％的美沙拉秦、45-50％的骨架缓释复合材料、5-10％的促溶剂、0-5％的其它助剂，其中，所述骨架缓释复合材料由山嵛酸甘油酯和微晶纤维素组成，二者的比例为2-4:1。

2.权利要求1所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其中，山嵛酸甘油酯与微晶纤维素的比例为2.5-3:1。

3.权利要求1所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其中，所述促溶剂为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、聚合糖和蔗糖中的一种或者多种。

4.权利要求3所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其中，所述促溶剂为分子量在1000-4000之间的聚乙二醇。

5.权利要求4所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其中，所述促溶剂为聚乙二醇2000。

6.权利要求1所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其中，所述微丸包括一层隔离衣层和一层肠溶衣层。

7.权利要求6所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其中，该隔离衣层以羟丙甲纤维素为成膜材料。

8.一种美沙拉秦肠溶缓释微丸的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)混合美沙拉秦、山嵛酸甘油酯、微晶纤维素及其他药用赋形剂，用水润湿；

(2)采用挤出滚圆法制备湿丸；

(3)干燥湿丸，筛分缓释丸芯；

(4)缓释丸芯采用流化床包衣设备包隔离衣；

(5)隔离衣微丸采用流化床包衣设备包肠溶衣。

9.权利要求8所述的制备方法，其中，所述缓释丸芯的粒径为0.5～1mm。

10.权利要求8所述的制备方法，其中，所述美沙拉秦肠溶缓释微丸被制成胶囊。