CN114712306A

CN114712306A - 一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂及其制备方法

Info

Publication number: CN114712306A
Application number: CN202210007527.1A
Authority: CN
Inventors: 余涛; 徐宇超; 刘骥军; 杨江勇
Original assignee: Shandong Shengdi Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Shandong Shengdi Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2021-01-07
Filing date: 2022-01-06
Publication date: 2022-07-08

Abstract

本发明涉及一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂及其制备方法。具体而言，所述混悬剂包含缓慢释放的含药微丸和立即释放的混悬基质，所述含药微丸包括含有盐酸氨溴索的缓释核芯、缓释包衣层和隔离包衣层，所述立即释放的混悬基质中包含盐酸氨溴索和调节剂。该混悬剂易于口服，稳定性高，释放行为良好，可维持较长时间的药效，降低了患者服药频次。

Description

一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂及其制备方法

技术领域

本申请属于医药技术领域，涉及一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol hydrochloride)又名盐酸溴环已胺醇,是一种新的黏痰溶解药,能促进支气管纤毛排空运动,有利于气道分泌物排出。临床上主要用于急慢性呼吸道疾患,特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，其祛痰作用强，是国内外临床上广泛使用的祛痰药之一。

目前已上市的盐酸氨溴索有片剂、胶囊剂、糖浆剂、缓释胶囊等形式,已上市售的片剂、胶囊剂、缓释胶囊等对于老人、儿童和有吞咽困难的患者存在服药顺应性差的问题。糖浆剂存在稳定性差，易变质，不宜长期贮存的问题。干混悬剂需要在服药前用水冲泡，且使用的剂量不方便根据患者体重、病情等情况进行调整等问题。本发明为即用型口服缓释混悬剂，已上市产品口服液每天服药3次、速释片每天服药2-3次，本缓释口服混悬剂每天仅需服药1次。但口服缓释的即用型液体制剂在实际生产和存储中存在较大的困难。例如，盐酸氨溴索易溶于水，如何避免盐酸氨溴索过快进入液体中或被过快吸收，从而满足缓慢释放或控制释放的要求，使得药效水平在较长时间内维持在治疗量水平。此外，在长期存储中，如何降低活性成分和辅料的降解杂质，从而保证制剂的安全性和稳定性；如何避免缓释部分中的活性成分释放到液体中，影响制剂的缓释效果；如何避免缓释部分崩解或溶解，使液体产生令人不快的沙粒感和药物味道。

ZL200910082237.8保护一种含有盐酸氨溴索的缓释微丸的组成及制备方法，该缓释微丸由速释丸心和缓释包衣层两部分组成。但该缓释微丸4小时已完全释放，且为胶囊形式。

现有技术中公开的盐酸氨溴索缓释制剂大多为缓释胶囊、片剂或重构型干混悬剂，并未研究和考察即用型混悬剂的组成、溶出和稳定性。

发明内容

本申请提供一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂，可稳定地控制盐酸氨溴索在胃肠道中缓慢释放，使得体内药效水平在较长时间内维持在治疗量水平，并且可防止在长期存储时盐酸氨溴索从缓释部分中迁移到液体中，溶液的稳定性高，释放行为良好，可降低患者服药次数，顺应性高。

本申请提供的混悬剂，可以有效的降低服用后的药峰浓度及提高药谷浓度，达到既不会因为药峰浓度过高产生副作用，也避免了因药物浓度太低而不能起到治疗效果，可在较长时间维持人体内的血液浓度大于等于治疗浓度，即大于等于30ng/ml。

在一些实施方案中，本申请提供的混悬剂为干混剂形式；在一些实施方案中，本申请提供的混悬剂为混悬液形式。

本申请提供的混悬剂，包含可缓慢释放的含药微丸和立即释放的混悬基质，所述含药微丸包括含有盐酸氨溴索的缓释核芯、缓释包衣层和隔离包衣层，所述立即释放的混悬基质中包含盐酸氨溴索和调节剂。在一些实施方案中，所述调节剂选自盐酸或含氯离子的盐；在一些实施方案中，所述调节剂可选自盐酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化铵中的一种或多种；在一些实施方案中，所述调节剂为盐酸。

本申请所述的“含氯离子的盐”是指可在水中可电离出氯离子的盐。

在一些实施方案中，所述调节剂中氯离子的含量为0.01mol/L～10mol/L；在一些实施方案中，所述调节剂中氯离子的含量为0.02mol/L～5mol/L；在一些实施方案中，所述调节剂中氯离子的含量为0.05mol/L～2mol/L，所述氯离子的含量可为0.01mol/L、0.02mol/L、0.05mol/L、0.1mol/L、0.15mol/L、0.20mol/L、0.25mol/L、0.30mol/L、0.35mol/L、0.40mol/L、0.45mol/L、0.50mol/L、0.55mol/L、0.60mol/L、0.70mol/L、0.80mol/L、0.90mol/L、1mol/L、2mol/L、3mol/L、4mol/L、5mol/L、6mol/L、7mol/L、8mol/L、9mol/L、10mol/L。

本申请提供的混悬剂，通过在混悬基质中添加调节剂，可抑制含药微丸中活性成分的溶解渗出，降低了含药微丸中活性成分的漏药率，提升了混悬剂的长期稳定性。

本申请提供的混悬剂，所述缓冲盐选自碱金属磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和碱性氨基酸中的一种或多种；在一些实施方案中，所述缓冲盐选自碱金属磷酸盐、柠檬酸盐中的一种或多种；在一些实施方案中，所述缓冲盐为碱金属磷酸盐。

本申请提供的混悬剂，所述含药微丸中的缓释核芯包含：盐酸氨溴索；在一些实施方案中，所述含药微丸中的缓释核芯包含疏水性成分；在一些实施方案中，所述含药微丸中的缓释核芯包含粘合剂；在一些实施方案中，所述含药微丸中的缓释核芯包含填充剂；在一些实施方案中，所述含药微丸中的缓释核芯包含润滑剂。

本申请提供的混悬剂，所述含药微丸中的盐酸氨溴索与含药微丸的质量百分比为1％～80％；在一些实施方案中，盐酸氨溴索与含药微丸的质量百分比为5％～70％；在一些实施方案中，盐酸氨溴索与含药微丸的质量百分比为10％～60％；可选的质量百分比为1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％。

在一些实施方案中，所述含药微丸中的疏水性成分与含药微丸的质量百分比为1％～80％；在一些实施方案中，疏水性成分与含药微丸的质量百分比为5％～70％；在一些实施方案中，疏水性成分与含药微丸的质量百分比为10％～60％；可选的质量百分比为1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％。

在一些实施方案中，所述含药微丸中的粘合剂与含药微丸的质量百分比为0.01％～20％；在一些实施方案中，粘合剂与含药微丸的质量百分比为0.1％～10％；在一些实施方案中，粘合剂与含药微丸的质量百分比为0.15％～5％；可选的质量百分比为0.01％、0.05％、0.1％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％。

在一些实施方案中，所述含药微丸中的填充剂与含药微丸的质量百分比为0.1％～20％；在一些实施方案中，填充剂与含药微丸的质量百分比为0.2％～10％；在一些实施方案中，填充剂与含药微丸的质量百分比为0.5％～5％；可选的质量百分比为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％。

在一些实施方案中，所述缓释核芯中的疏水性成分选自山嵛酸甘油酯、十八醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、植物油中的一种或多种；在一些实施方案中，所述缓释核芯中的疏水性成分山嵛酸甘油酯、植物油；所述植物油可选自但不限于下列一种或多种：蓖麻油、橄榄油、玉米油、大豆油、花生油、葵花籽油、菜籽油、椰子油。

在一些实施方案中，所述缓释核芯中的填充剂选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、预胶化淀粉、糊精、硅化微晶纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉中的一种或多种；在一些实施方案中，所述缓释核芯中的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述缓释核芯中的粘合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种，在一些实施方案中，所述缓释核芯中的粘合剂为聚维酮。

在一些实施方案中，所述缓释核芯中的润滑剂选自中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；在一些实施方案中，所述缓释核芯中的润滑剂为中链甘油三酸酯。

本申请提供的混悬剂，所述含药微丸中的缓释包衣层包含不溶性聚合物；在一些实施方案中，所述缓释包衣层包含酸溶性聚合物；在一些实施方案中，所述缓释包衣层包含增塑剂；在一些实施方案中，所述缓释包衣层包含抗粘剂。

在一些实施方案中，所述缓释包衣中的不溶性聚合物与含药微丸的质量百分比为0.1％～30％；在一些实施方案中，不溶性聚合物与含药微丸的质量百分比为1％～20％；在一些实施方案中，不溶性聚合物与含药微丸的质量百分比为2％～10％；可选的质量百分比为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％。

在一些实施方案中，所述缓释包衣中的增塑剂与含药微丸的质量百分比为0.1％～30％；在一些实施方案中，增塑剂与含药微丸的质量百分比为0.5％～20％；在一些实施方案中，增塑剂与含药微丸的质量百分比为1.0％～10％；可选的质量百分比为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％。

为了防止包衣过程中颗粒的粘附和聚集而造成包衣效率低下、颗粒粘连、包衣层不规整或不完整，可在在包衣液中加入抗粘剂，抗粘剂通常为疏水材料。

在一些实施方案中，所述缓释包衣中的抗粘剂与含药微丸的质量百分比为0.1％～30％；在一些实施方案中，抗粘剂与含药微丸的质量百分比为0.5％～20％；在一些实施方案中，抗粘剂与含药微丸的质量百分比为1.0％～10％；可选的质量百分比为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％。

一些实施方案中，所述缓释包衣中的乳化剂与含药微丸的质量百分比为0.01％～20％；在一些实施方案中，乳化剂与含药微丸的质量百分比为0.1％～10％；在一些实施方案中，乳化剂与含药微丸的质量百分比为0.2％～5％；可选的质量百分比为0.01％、0.05％、0.1％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％。

在一些实施方案中，所述缓释包衣层中的不溶性聚合物选自丙烯酸类聚合物；在一些实施方案中，所述不溶性聚合物选自优特奇RS30D、优特奇RL30D、优特奇RL PO、优特奇RS PO、优特奇NE 30D中一种或多种；在一些实施方案中，所述不溶性聚合物选自优特奇RS30D、优特奇RL30D；在一些实施方案中，所述缓释包衣层中的不溶性聚合物含有优特奇RS30D和优特奇RL30D。

本申请所述优特奇

是聚丙烯酸树脂，优特奇RS30D、优特奇RS PO为丙烯酸乙酯、甲酯丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物；优特奇RL30D、优特奇RL PO为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物；优特奇NE 30D为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯(2:1)共聚物；优特奇L30D-55为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物。

在一些实施方案中，所述缓释包衣层中的增塑剂选自邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、三丁基葵二酸酯和聚乙二醇中的一种或多种；在一些实施方案中，所述缓释包衣层中的增塑剂选自柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯的一种或多种。

在一些实施方案中，所述缓释包衣层中的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯和高岭土中的一种或多种；在一些实施方案中，所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯。

本申请提供的混悬剂，所述隔离包衣层包含pH敏感的不溶性聚合物；在一些实施方案中，所述隔离包衣层包含增塑剂；在一些实施方案中，所述隔离包衣层包含抗粘剂。

在一些实施方案中，所述隔离包衣中的pH敏感的不溶性聚合物与含药微丸的质量百分比为0.1％～30％；在一些实施方案中，pH敏感的不溶性聚合物与含药微丸的质量百分比为1％～20％；在一些实施方案中，pH敏感的不溶性聚合物与含药微丸的质量百分比为2％～10％；可选的质量百分比为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％。

在一些实施方案中，所述隔离包衣中的增塑剂与含药微丸的质量百分比为0.01％～20％；在一些实施方案中，增塑剂与含药微丸的质量百分比为0.1％～10％；在一些实施方案中，增塑剂与含药微丸的质量百分比为0.2％～5％；可选的质量百分比为0.01％、0.05％、0.1％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％。

在一些实施方案中，所述隔离包衣中的抗粘剂与含药微丸的质量百分比为0.1％～30％；在一些实施方案中，抗粘剂与含药微丸的质量百分比为0.5％～20％；在一些实施方案中，抗粘剂与含药微丸的质量百分比为1.0％～10％；可选的质量百分比为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％。

在一些实施方案中，所述隔离包衣层中的pH敏感的不溶性聚合物选自丙烯酸类聚合物；在一些实施方案中，所述pH敏感的不溶性聚合物选自优特奇L30D-55、优特奇L100-55、优特奇L100、优特奇S100、优特奇FS30D中的一种或多种；在一些实施方案中，所述pH敏感的不溶性聚合物为优特奇L30D-55；在一些实施方案中，所述隔离包衣层中的pH敏感的不溶性聚合物含有优特奇L30D-55，占隔离包衣层总重量的50％以上。

在一些实施方案中，所述隔离包衣层中的增塑剂选自邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、三丁基葵二酸酯和聚乙二醇中的一种或多种；在一些实施方案中，所述的增塑剂选自柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述隔离包衣层中的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯和高岭土中的一种或多种；在一些实施方案中，所述抗粘剂为滑石粉。

本申请提供的混悬剂，所述隔离包衣层的重量占含药微丸总重量的1～50％；在一些实施方案中，隔离包衣层的重量占含药微丸总重量的5～40％；在一些实施方案中，隔离包衣层的重量占含药微丸总重量的10～25％。

本申请提供的混悬剂，所述缓释包衣层的重量占含药微丸总重量的1～50％；在一些实施方案中，缓释包衣层的重量占含药微丸总重量的5～40％；在一些实施方案中，缓释包衣层的重量占含药微丸总重量的10～25％。

本申请提供的混悬剂，所述混悬基质中包含盐酸氨溴索；在一些实施方案中，所述混悬基质包含助悬剂；在一些实施方案中，所述混悬基质包含防腐剂；在一些实施方案中，所述混悬基质包含抗氧化剂；在一些实施方案中，所述混悬基质包含表面活性剂。

本申请提供的混悬剂，所述立即释放的混悬基质中包含的盐酸氨溴索的平均直径小于或等于40目，优选小于等于60目，更优选小于等于80目。

本申请提供的混悬液，所述混悬基质中的盐酸氨溴索可溶解于混悬基质中；在一些实施方案中，所述混悬基质中的药物B可混悬于混悬基质中。

本申请提供的混悬剂，所述混悬基质中的盐酸氨溴索的含量为1～200mg/ml；在一些实施方案中，混悬基质中的盐酸氨溴索的含量为1～100mg/ml；在一些实施方案中，混悬基质中的盐酸氨溴索的含量为1～50mg/ml，可选含量为1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml。

在一些实施方案中，所述立即释放的混悬基质中包含的助悬剂选自卡波姆、黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、淀粉中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述立即释放的混悬基质中包含的防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨酸钾、苯甲酸及其钠盐、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵和EDTA钠中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述立即释放的混悬基质中包含的抗氧化剂选自柠檬酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-抗坏血酸、半胱氨酸、DL-甲硫氨酸、精氨酸中的任意一种或多种。

在一些实施方案中，所述立即释放的混悬基质中包含的表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、吐温80、司盘80中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述立即释放的混悬基质中包含选自蔗糖、果糖、葡萄糖、糖浆、纯化水中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述混悬剂还含有甜味剂，所述甜味剂选自葡萄糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、三氯蔗糖、半乳糖、高果糖浆、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、赤藓糖醇、糖精、阿斯巴甜、甜蜜素、塔格糖、苏克拉糖、甘草甜素、甜菊糖中的一种或多种；在一些实施方案中，所述甜味剂选自木糖醇、山梨糖醇、甘露醇和甜蜜素中的一种或几种。

在一些实施方案中，所述混悬剂还含有香精；在一些实施方案中，所述香精选自菠萝香精、石榴香精、苹果香精、香蕉香精、椰子香精、草莓香精和柑橘香精中的一种或几种。

在一些实施方案中，所述混悬剂还含有着色剂，所述着色剂选自D&C橙#4、D&C橙#11、D&C红#34、FD&C黄#6、D&C红#2和FD&C蓝#2中的一种或几种。

在一些实施方案中，所述立即释放的混悬基质的pH为2.0～10.0；在一些实施方案中，所述混悬基质的pH优选为2.0～8.0；在一些实施方案中，所述混悬基质的pH为2.0～4.0。

在一些实施方案中，所述缓释核芯包含盐酸氨溴索、疏水性成分、粘合剂、填充剂，所述缓释包衣层包含：不溶性聚合物、增塑剂、抗粘剂，所述隔离包衣层包含pH敏感的不溶性聚合物、增塑剂、抗粘剂，所述立即释放的混悬基质中包含盐酸氨溴索、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂。

在一些实施方案中，所述缓释核芯包含盐酸氨溴索、山嵛酸甘油酯、玉米油、微晶纤维素、聚维酮，所述缓释包衣层包含优特奇RL 30D、优特奇RS 30D、聚山梨醇酯80、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯，所述隔离包衣层包含优特奇L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉，所述立即释放的混悬基质中包含盐酸氨溴索、盐酸、黄原胶、羟乙基纤维素、磷酸二氢钾、苯甲酸、三氯蔗糖、吐温80。

在一些实施方案中，所述缓释核芯包含盐酸氨溴索、山嵛酸甘油酯、中链甘油三酸酯、微晶纤维素、聚维酮，所述缓释包衣层包含优特奇RL 30D、优特奇RS 30D、聚山梨醇酯80、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯，所述隔离包衣层包含优特奇L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉，所述立即释放的混悬基质中包含盐酸氨溴索、盐酸、黄原胶、羟乙基纤维素、磷酸二氢钾、苯甲酸、三氯蔗糖、吐温80。

本申请提供的混悬剂，受试者每天需服用一次治疗量的所述混悬液。

本申请提供的混悬剂，受试对象服用治疗量的所述混悬剂后，血药浓度大于等于治疗浓度的持续时间至少为10小时；在一些实施方案中，血药浓度大于等于治疗浓度的持续时间至少12小时；在一些实施方案中，血药浓度大于等于治疗浓度的时间至少为24小时。

本申请提供的混悬剂，在30℃±2℃温度和RH65％±5％湿度的条件下放置2个月后，给受试对象服用治疗量的所述混悬液，血药浓度大于等于治疗浓度的持续时间至少为10小时；在一些实施方案中，血药浓度大于等于治疗浓度的持续时间至少为12小时；在一些实施方案中，血药浓度大于等于治疗浓度持续时间至少为24小时。

本申请所述“血药浓度大于等于治疗浓度的持续时间”是指在为测定药物的药代动力学性质而设计的临床试验阶段中，由受试对象服用治疗量的混悬剂后，获得的平均血药浓度水平大于治疗浓度的持续时间，所述平均血药浓度不是某单一受试对象的血药浓度，而是受试对象整体的平均血药浓度。

本申请提供的混悬剂，在30℃±2℃温度和RH65％±5％湿度的条件下放置2个月后，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，在第12小时测定的药物释放度大于85％；在一些实施方案中，在第12小时测定的药物释放度大于90％；在一些实施方案中，在第12小时测定的药物释放度大于95％。

本申请提供的混悬剂，在40℃±2℃温度和RH65％±5％湿度的条件下放置30天，产生的总杂质的含量≤1％；在一些实施方案中，在40℃±2℃温度和RH65％±5％湿度的条件下放置30天，产生的总杂质的含量≤0.5％。

本申请另一方面提供一种制备上述混悬剂的方法包括制备含药微丸、制备混悬基质和制备混悬剂的步骤。

本申请提供的混悬剂的制备方法，进一步地，所述制备含药微丸的步骤包括：

制备含盐酸氨溴索的缓释核芯：将盐酸氨溴索和疏水性成分、粘合剂、填充剂中至少一种药用辅料混合，可选择通过湿法制粒、干法制粒、热熔挤出、喷雾干燥中的一种或多种方式得到缓释核芯，优选湿法制粒；

制备缓释包衣层包衣液：将缓释包衣层中配方量的水不溶性聚合物与稀释剂混合均匀，将缓释包衣层中配方量的抗粘剂和增塑剂均匀分散在稀释剂中，然后将两者混合得到缓释包衣层的包衣液；

制备有缓释包衣的含药微丸：将含盐酸氨溴索的缓释核芯用缓释包衣层包衣液进行包衣，固化后得有缓释包衣的含药微丸；

制备隔离包衣层包衣液：将隔离包衣层中配方量的不溶性聚合物与稀释剂混合均匀，然后将隔离包衣层中配方量的增塑剂和抗粘剂均匀分散在稀释剂中，然后将两者混合得到隔离包衣层的包衣液；

制备有隔离包衣的含药微丸：将有缓释包衣的含药微丸步骤用隔离包衣层包衣液进行包衣，固化后得到有隔离包衣的含药微丸。

本申请提供的混悬剂的制备方法，进一步地，所述制备混悬基质的步骤包括：将混悬剂基质中的盐酸氨溴索和调节剂、缓冲盐、助悬剂、防腐剂、抗氧剂、表面活性剂、基质中至少一种药用辅料在水中搅拌分散均匀得到预混基质；

本申请提供的混悬剂的制备方法，进一步地，所述制备混悬剂的步骤包括：将含药微丸过筛后得到粒径范围为0.3-0.9mm的微丸，与混悬基质混合，用纯化水调节体积，混合均匀后得到混悬剂。

附图说明

图1为实施例4的释放曲线；

图2为实施例5的药代动力学曲线。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围，本发明所用药用辅料均可通过商业途径购得。

实施例1

速释混悬基质的制备

表1混悬基质的组成

成分	处方中的作用	理论用量	批量(5L)
				盐酸氨溴索	主药	25mg	25g
黄原胶	助悬剂	17.5mg	17.5g
				淀粉	助悬剂	65.5mg	65.5g
磷酸二氢钠	缓冲盐	335mg	335g
				氯化钠	缓冲盐	45	45g
苯甲酸	抑菌剂	3.5mg	3.5g
				盐酸	pH调节剂	6mg	6g
三氯蔗糖	矫味剂	15mg	15g
				吐温80	助悬剂	2.5mg	2.5g
水	溶剂	加水至5ml	加水至5L

取4L纯化水，加入335g磷酸二氢钠，溶解后用盐酸调节pH值至2.5，再加入45g氯化钠、3.5g苯甲酸、5g三氯蔗糖，2.5g吐温80搅拌溶解均匀；再加入25g的盐酸氨溴索，搅拌分散均匀，再加入17.5g黄原胶、65.5g淀粉，搅拌溶胀均匀。

实施例2

含药微丸的制备

缓释核芯的制备

表2缓释核芯的组成

成分	处方中的作用	用量	批量(1720g)
				盐酸氨溴索	主药	35mg	35g
山嵛酸甘油酯	缓释基质	42.8mg	42.8g
				玉米油	缓释基质	6.6mg	6.6g
微晶纤维素102	填充剂	2.6mg	2.6g
				聚维酮k25	粘合剂	0.525mg	0.525g
制成	/	/	87.5g

称取5g聚维酮k25，加入到水95g纯化水中，搅拌溶胀均匀。再称取35g盐酸氨溴索、42.8g山嵛酸甘油酯、2.6g微晶纤维素102加入湿法混合制粒机中。开启搅拌和剪切，将干粉混合均匀。加入6.6g玉米油，开启搅拌和剪切，混合润湿均匀。再加入约10.5g粘合剂5％聚维酮k25液，制成湿软材。

Ⅱ开启挤出机，将湿软材填入挤出滚圆机的加料口中，挤出条状软材，将条状软材放入滚圆机中，调节至中高速切碎，中低速滚圆，滚圆成圆整球形微丸，出料，再将滚圆的微丸放入烘箱干燥。

缓释包衣的制备

表3缓释包衣的组成

将254g水，电热套加热至75℃，加入聚山梨醇酯80(33％水液)、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯，使用均质机将聚山梨醇酯80液、柠檬酸三乙酯和GMS在热水中均匀混合，固体含量应为15％左右。取208g水边搅拌边加入热的GMS乳液中，并使用搅拌桨持续搅拌，冷却至室温。将混悬剂缓慢倒入EUDRAGIT分散液中，同时使用搅拌桨温和搅拌，最后通过0.5毫米筛网过滤。

将干燥好的微丸加到流化床中，进行包衣。

隔离包衣的制备

表4隔离包衣的组成

称取12.5柠檬酸三乙酯、62.5g滑石粉，使用均质器将滑石粉和柠檬酸三乙酯均匀混合。再将辅料混悬剂缓慢倒入EUDRAGIT分散液中，同时使用搅拌桨温和搅拌，最后通过0.5毫米筛网过滤。

将干燥好的微丸加到流化床中，进行包衣。

实施例3

混悬剂制备工艺

称取172g包衣微丸，5L混悬基质，将包衣微丸加入到混悬基质中，开启搅拌桨，使充分混合，微丸分散均匀。开启灌装机，边搅拌边灌装，30ml/瓶。

实施例4

将实施例3制得的混悬剂在30℃±2℃/RH65％±5％的条件下分别放置0、1、2个月，考察其释放曲线，采用高效液相法测定制得的缓释混悬剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的释放度，取样时间点0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12，18，24；溶出转速100rpm)，结果见表5，释放曲线见附图1。

表5.实施例3的释放度结果

实验结果表明，放置两个月缓释混悬剂的释放曲线无变化，稳定性良好。

实施例5

将实施例2的含药微丸和实施例3的混悬剂分别于25℃±2℃/RH60％±5％和30℃±2℃/RH65％±5％、40℃±2℃/RH65％±5％的条件下放置，无包装，分别于0天、10天、30天取样检测杂质含量，测定结果见表6。

表6有关物质试验结果

上述结果表明，在稳定性试验期间，无任何包装的情况下，含药微丸和缓释混悬剂中的杂质无明显增加，具有较好的稳定性。

实施例6

采用5名健康志愿受试者进行随机、单中心、对照试验研究，该研究评价了健康受试者中盐酸氨溴索的药代动力学。在该项研究中，本发明处方为60mg剂量一日一次给药，市售的速释制剂

为30mg剂量一日二次给药。采集血浆样本用于确定盐酸氨溴索的血药浓度，通过HPLC/MS/MS分析样本，药代动力学参数如表7，药代动力学曲线见附图2。

表7.盐酸氨溴索药动学参数

上述结果表明，本申请缓释混悬剂与速释片相比较，缓释混悬剂的T_1/2延长，速释片服用7小时后血药浓度已小于30ng/ml，10小时后需第二次服用速释片，本申请缓释混悬剂的血药浓度水平一直维持在≥30ng/ml，且维持时间大于24小时。

Claims

1.一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂，包含可缓慢释放的含药微丸和立即释放的混悬基质，所述含药微丸包括含有盐酸氨溴索的缓释核芯、缓释包衣层和隔离包衣层，所述立即释放的混悬基质中包含盐酸氨溴索和调节剂。

2.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述混悬剂可为干混剂或混悬液形式。

3.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述调节剂可为盐酸或含氯离子的盐，优选为盐酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化铵中的一种或多种，更优选为盐酸、氯化钠。

4.根据权利要求3所述的混悬剂，其特征在于，所述调节剂中氯离子的含量为0.01mol/L～10mol/L，优选0.02mol/L～5mol/L，更优选0.05mol/L～2mol/L。

5.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述立即释放的混悬基质中包含的缓冲盐选自碱金属磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和碱性氨基酸中的一种或多种，优选碱金属磷酸盐或柠檬酸盐。

6.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述缓释核芯中含有疏水性成分，所述疏水性成分选自山嵛酸甘油酯、十八醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、植物油中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯、植物油。

7.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述含缓释包衣层中含有不溶性聚合物，所述不溶性聚合物选自丙烯酸类聚合物，优选优特奇RS30D、优特奇RL30D、优特奇RLPO、优特奇RS PO、优特奇NE 30D中一种或多种，更优选优特奇RS30D、优特奇RL30D。

8.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述隔离包衣层中含有pH敏感的不溶性聚合物，所述pH敏感的不溶性聚合物选自丙烯酸类聚合物，优选优特奇L30D-55、优特奇L100-55、优特奇L100、优特奇S100、优特奇FS30D中的一种或多种，更优选优特奇L30D-55。

9.根据权利要求6所述的混悬剂，其特征在于，所述含药微丸中的疏水性成分与含药微丸的质量百分比为1％～80％，优选5％～70％，更优选10％～60％。

10.根据权利要求7所述的混悬剂，其特征在于，所述缓释包衣中含有不溶性聚合物，不溶性聚合物与含药微丸的质量百分比为0.1％～30％，优选为1％～20％，更优选为2％～10％。

11.根据权利要求8所述的混悬剂，其特征在于，所述隔离包衣中的pH敏感的不溶性聚合物与含药微丸的质量百分比为0.1％～30％，优选为1％～20％，更优选为2％～10％。

12.根据如权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述立即释放的混悬基质中包含的盐酸氨溴索的平均直径小于或等于40目，优选小于等于60目，更优选小于等于80目。

13.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述立即释放的混悬基质中还包含助悬剂，所述助悬剂选自卡波姆、黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、淀粉中的一种或多种。

14.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述立即释放的混悬基质的pH为2.0～10.0，pH优选为2.0～8.0，pH更优选为2.0～5.0。

15.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述缓释核芯包含盐酸氨溴索、疏水性成分、粘合剂、填充剂、润滑剂；所述缓释包衣层包含：不溶性聚合物、增塑剂、抗粘剂；所述隔离包衣层包含pH敏感的不溶性聚合物、增塑剂、抗粘剂；所述立即释放的混悬基质中包含盐酸氨溴索、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂。

16.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，所述混悬剂在40℃±2℃温度和RH65％±5％湿度的条件下放置30天，产生的总杂质的含量≤1％，优选≤0.5％。

17.根据权利要求1所述的混悬液，受试对象每天需服用一次治疗量的所述混悬液。

18.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于，受试对象服用治疗量的所述混悬剂后，血药浓度大于等于治疗浓度的持续时间至少为10小时，优选持续时间至少为12小时，更优选持续时间至少为24小时。

19.根据权利要求1所述的混悬液，在30℃±2℃温度和RH65％±5％湿度的条件下放置2个月后，给受试对象服用治疗量的混悬液，血药浓度大于等于治疗浓度的持续时间至少为10小时，优选持续时间至少为12小时，更优选持续时间至少为24小时。

20.根据权利要求1所述的混悬液，在30℃±2℃温度和RH65％±5％湿度的条件下放置2个月后，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，在第12小时测定的药物释放度大于85％，优选大于90％，更优选大于95％。

21.一种制备如权利要求1-20任意一项所述的混悬剂的方法，其特征在于，包括制备含药微丸、制备混悬基质和制备混悬剂的步骤。

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，(1)所述制备含药微丸的步骤包括：制备含盐酸氨溴索的缓释核芯：将盐酸氨溴索和疏水性成分、粘合剂、填充剂中至少一种药用辅料混合，可选择通过湿法制粒、干法制粒、热熔挤出、喷雾干燥中的一种或多种方式得到缓释核芯，优选湿法制粒；

(2)所述制备混悬基质的步骤包括：将混悬剂基质中的盐酸氨溴索和调节剂、缓冲盐、助悬剂、防腐剂、抗氧剂、表面活性剂、基质中至少一种药用辅料在水中搅拌分散均匀得到预混基质；

(3)所述制备混悬剂的步骤包括：将含药微丸过筛后得到粒径范围为0.3-0.9mm的微丸，与混悬基质混合，用纯化水调节体积，混合均匀后得到混悬剂。