CN105267172B - 简易制备结肠炎和克罗恩病用高载药量缓释制剂的方法 - Google Patents

简易制备结肠炎和克罗恩病用高载药量缓释制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种简易制备结肠炎和克罗恩病用的高载药量缓释制剂的方法。特别是涉及一种简易制备治疗结肠炎和克罗恩病的以美沙拉秦(即5‑氨基水杨酸)为活性成分的高载药量制剂的方法，更特别是涉及一种简易制备治疗结肠炎和克罗恩病的以美沙拉秦为活性成分的高载药量片剂的方法。本发明所制备的这种高载药量片剂具有分剂量适应性强而适宜各年龄段的患者的特点。本发明高载药量缓释制剂还可以以胶囊剂的形式呈现。

Description

简易制备结肠炎和克罗恩病用高载药量缓释制剂的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种简易制备治疗结肠炎和克罗恩病(通常成为炎性肠病(IBD))的高载药量制剂的方法，特别是涉及一种简易制备治疗结肠炎和克罗恩病的以美沙拉秦(即5-氨基水杨酸，Mesalazine，Mesalamine，5-ASA，又称美沙拉嗪)为活性成分的高载药量制剂的方法，更特别是涉及一种简易制备治疗结肠炎和克罗恩病的以美沙拉秦为活性成分的高载药量片剂的方法。本发明还涉及所制备的这种高载药量片剂。特别地，本发明制剂由于分剂量适应性强而适宜各年龄段的患者，例如适合儿童使用。
背景技术
溃疡性结肠炎是一种未知病因的慢性炎性结肠病。其急性阶段类似于炎性疾病，但还未明确确定造成这种疾病的微生物。此疾病造成结肠粘膜发炎，严重时可扩大到粘膜下层。通常，不仅是结肠，而且直肠也会受到侵害，但只有在少数情况下回肠也会受到侵害。溃疡形成及其范围随疾病的发展阶段而变化，但通常可通过肉眼检查(乙状结肠镜检查和结肠镜检查)确定。
相关疾病，克罗恩病，也称为局限性肠炎或肉芽肿性结肠炎，是最常见位于小肠，尤其是位于回肠的疾病，但也会影响空肠和结肠的任何部分，包括直肠。在后一种情况下，克罗恩病与溃疡性结肠炎的区别造成了很大的诊断问题。通常，这种炎症不同于溃疡性结肠炎，对层的影响较粘膜深，同时对上皮的影响较小。
这两种疾病尤其在发达国家增长快。在美国，溃疡性结肠炎的发病率为每100000人中有5-15名患者，而克罗恩病的发病率约为每100000人中有5人患病，这一数字还在升高。因此，治疗IBD已经成为现代医学的一个重要问题。
一种常用的治疗/预防结肠炎和克罗恩病的药物是美沙拉秦，中国国家药品标准WS1-(X-004)-2007Z收载了美沙拉秦原料药，其结构式、分子式、分子量如下：
C7H7NO3 153.14
该标准还记载美沙拉秦为灰白色结晶性粉末，无臭，无味，遇光色渐变深；美沙拉秦在水中极微溶，在乙醇、氯仿或丙酮中不溶，在稀盐酸和氢氧化钠溶液中溶解。
WO 81/02671揭示了通过口服给药治疗IBD的药物组合物。该发明基于以下发现，即口服施用游离酸或其盐或酯形式的5-ASA对溃疡性结肠炎有治疗效果，尤其是以缓释片剂的形式施用。WO 81/02671还揭示了制备缓释片剂的方法，包括以下步骤：用5-ASA和聚乙烯吡咯烷酮的异丙醇溶液制备颗粒，蒸发溶剂，用乙基纤维素包裹颗粒并将包衣的颗粒制成片剂。
US 4632921还揭示了生产易溶的5-ASA制剂的方法，包括将5-ASA与生理和毒理上可接受的碱性助剂和/或缓冲混合物混合，将其制成pH值为8-12的1％含水溶液，然后用己知的方法将所得混合物制成片剂、薄膜片剂、糖衣丸、胶囊或栓剂，即用于治疗IBD的可供口服或直肠使用的基于5-ASA的稳定且易溶的药物制剂。
US 4880794揭示了一种治疗IBD的方法，包括口服施用有效量的组合物，所述组合物主要含有游离5-ASA的药学上可接受的盐，并与药学上可接受的载体混合，该载体可控制所述有效量的所述5-ASA的盐按照所述疾病的实际部位施用。
US 4960765还揭示了一种治疗IBD的方法，包括口服施用有效量的组合物，所述组合物主要含有游离5-ASA的酯与药学上可接受的载体混合，该载体可使5-ASA直到所述组合物到达患者的结肠才从中释放。释放取决于结肠的pH，这是通过使用包衣实现逐渐释放5-ASA的。所述颗粒用乙基纤维素包衣。
US 4980173揭示了一种制备可有效治疗IBD的缓释片剂的方法，包括用有机溶剂制备含有5-ASA和PVP的颗粒。所述颗粒用对pH敏感的包衣材料(纤维素衍生物)包衣。制备第二种未包衣的颗粒，并在润滑剂中将其与包衣的颗粒混合。
US 5013727揭示了一种含有5-ASA或其药学上可接受的盐或酯作为活性成分的药物组合物，以通过口服施用治疗IBD。揭示了一种特殊的缓释片剂配方及其制剂。
US 5541170还揭示了一种通过口服施用治疗IBD的药物组合物和方法。本发明是一种固体剂型，如胶囊或片剂，它含有用阴离子聚合物包衣的药理活性剂，这种活性剂不溶于pH低于7的胃液和肠液，但溶于结肠的肠液，其量足以使这种口服剂型在到达结肠之前保持完整。优选的阴离子聚合物是部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物，其中，游离的羧基与酯基的比例约为1:2。据信该发明特别应用于波尼松龙及其盐、吲哚美辛、布洛芬以及尤其是5-氨基水杨酸剂型。
5-ASA被证明对于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病非常有效。不同的5-ASA缓释片剂，剂量有250mg和500mg(如)，已经在不同国家注册多年了。
所有与5-ASA片剂有关的现有技术都提到使用异丙醇作为制备5-ASA颗粒的粘合剂的主要溶剂。这里揭示的是另一种可代替有机溶剂生产片剂的溶剂，如水。
W0 97/23199揭示了一种用来治疗IBD的含有球形颗粒的经改进的释放组合物，所述球形颗粒含有5-ASA作为核心，并在作为溶剂的水中进行球形化，并用限速的阻碍物质包衣。所述组合物使5-ASA在胃中的释放最小，且颗粒可包装在囊剂里。这些颗粒不适合用于片剂。
己知含有美沙拉嗪的口服药物制剂为片剂或颗粒剂。颗粒剂可包装于小药囊中。通常“小药囊”是指颗粒的封套或袋，而“颗粒”是指微粒、颗粒或滚圆的颗粒。
目前，已知含有250或500mg美沙拉嗪的片剂。通常，250mg片剂重量约为540mg，即它们的载药量为(250/450)重量％＝46重量％。在题为“药物成分”的专利申请WO00/44353中，描述了含有多达84重量％美沙拉嗪的片剂。
对于小药囊，Falk Pharma博士推出了一种产品，该产品声称在930mg小药囊中含有500mg美沙拉嗪，相当于载药量54重量％。
现今，处方中常常有多达4g的美沙拉嗪，用于每日治疗肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
如果以250mg片剂给予4g美沙拉嗪，患者需要一天吞咽16片。另一方面，可给予载药量在50％范围的500mg片剂，每片片剂重约1g，许多患者将感到吞咽困难。
这就需要提供一种能给予大的日剂量药物而不影响患者顺应性的产品。
己知以工业规模制造含有美沙拉嗪口服药物制剂的方法。然而，己知的制造方法需要大量生产步骤，以得到具有理想释放特征的产品。这就导致繁重且昂贵的制造。
市售的美沙拉秦制剂给药剂量是不好调节的。例如在中国市场上销售的美沙拉秦缓释片(商品名：颇得斯安，Ferring公司产)，这是一种先将美沙拉秦制成小丸，然后将小丸包裹缓释衣层，再将这些小丸掺入到稀释剂例如微晶纤维素中，压制成片剂，该片剂为带浅棕色斑点的类白色至浅棕色片；由于掺入了较大量的微晶纤维素，缓释小丸能够维持其结构和缓释性能，该缓释片每片含活性成分为500mg。这种制剂在用于体重较低的患者例如儿童时，剂量是难以确定的。
众所周知的，缓释片在规定的处方配比条件下，不同大小的片剂它们的释放行为通常会有不同，例如对于颇得斯安这样的片剂而言，以同样处方配比压制含活性成分100mg、250mg、500mg的片剂，它们的释放行为可能完全会有变化。
综上所述，现有的美沙拉秦缓释，大多是先制备小丸，然后将小丸包裹缓释衣层，形成缓释小丸直接装入胶囊或药袋中，或者添加稀释剂压制成片(缓释小丸镶嵌在片剂中)，由于存在制丸和包衣，这种制造成本是极其高的，并且残品率高。另外，由于美沙拉秦的剂量非常大，提高药物的载药量是非常必要的。再者，鉴于分剂量的需求，还要求不同剂量规格的制剂具有基本相同的释放行为(这尤其体现在片剂上)。
因此，以一种简单的低成本的方法制备高载药量的美沙拉秦缓释制剂，并且期待这种制剂在固定处方条件下不同规格/重量的片剂具有基本一致的释放行为，仍然是本领域技术人员非常期待的。
发明内容
本发明目的在于提供一种简单的低成本的方法制备的高载药量的美沙拉秦缓释制剂，并且期待这种制剂在固定处方条件下不同规格/重量的片剂具有基本一致的释放行为。本发明人出人意料地发现，使用本发明配方，通过普通的湿法制粒压片或干法制粒压片的工艺，可以获得高载药量的美沙拉秦缓释药片，并且这种片剂在不同规格大小时具有基本一致的释放行为，本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种美沙拉秦缓释片，其中包含美沙拉秦、聚维酮、疏水性辅料。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中包含：美沙拉秦100重量份、聚维酮1～7重量份、疏水性辅料1～10重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中包含：美沙拉秦100重量份、聚维酮2～6重量份、疏水性辅料1.5～9重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中包含：美沙拉秦100重量份、聚维酮2～5重量份、疏水性辅料2～8重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中所述疏水性辅料选自山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、及其组合。从药剂学理论上以及本发明实际制备方法上讲，具有缓释性能的本发明美沙拉秦缓释片似乎是一种骨架片剂；另外还有教导山嵛酸甘油酯是一种水溶性药物缓释制剂的骨架材料(《药用辅料手册》，R.C.罗等编，郑俊民主译，化学工业出版社，2004年)。然而，一方面，作为骨架型缓释片的骨架材料通常是要求所占份量较多的，本发明用量低于8％的骨架材料通常难以实现缓释效果；另一方面作为水溶性药物缓释制剂的骨架材料的山嵛酸甘油酯却能适用于本发明难溶性药物美沙拉秦，从本发明的释放效果看，这两方面都是完全出乎意料的，并且目前并没有任何理论可以解释。尽管能够出现这种出乎意料的结果，但是这种结果并不是籍由山嵛酸甘油酯单独实现，而是需要有聚维酮一起组合使用才能获得。众所周知，聚维酮本身并非缓释制剂的骨架材料，特别是诸多使用聚维酮的美沙拉秦的缓释制剂仅将聚维酮当作一种粘合剂。因此，从本发明结果看，似乎这些结果是需要山嵛酸甘油酯与聚维酮组合使用才能实现，并且这些结果根本无法从两种辅料的性能和用途加以解释。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中所述聚维酮选自PVPK15、PVP K30、PVP K90及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中还任选地包含羟丙基甲基纤维素和/或羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，以每100重量份美沙拉秦计，羟丙基甲基纤维素和/或羧甲基纤维素钠的量为0～5重量份，例如0～4重量份，例如1～4重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中还任选地包含润滑剂。在一个实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、微粉硅胶、胶体二氧化硅等。在一个实施方案中，以每100重量份美沙拉秦计，润滑剂的量为0.5～5重量份，例如0.5～2重量份，例如0.5～1.5重量份。通常而言，润滑剂是添加到颗粒外的(外加法)，即向制备完成并干燥的颗粒中添加润滑剂。例如本文所述湿法制粒压片时向干燥的颗粒中添加润滑剂并进行压片前的最终混合；或者例如本文所述干法制粒压片时向所制得的颗粒中添加润滑剂并进行压片前的最终混合。另外，鉴于疏水性辅料例如山嵛酸甘油酯亦具有类似于硬脂酸镁的亲脂性，其在一定程度上可以实现压片机冲膜的润滑功能，因此本发明缓释片中诸如上述的润滑剂是非必须的。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中美沙拉秦占缓释片总重量的84％～98％，例如美沙拉秦占缓释片总重量的85％～96％，例如美沙拉秦占缓释片总重量的85％～95％。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其是通过常规的湿法制粒压片或者干法制粒压片的工艺制备得到的。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其是通过湿法制粒压片的工艺制备得到的。湿法制粒压片的工艺是本领域技术人员熟知的，通常包括如下步骤：制软材(将部分或全部物料用粘合剂溶液制软材，或者部分或全部物料包括粘合剂用水为润湿剂制软材)；制湿颗粒；干燥颗粒；(当存在时)加入余量辅料；压片。本发明的美沙拉秦缓释片可以通过上述常规工艺制备得到。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中所述湿法制粒压片的工艺中，所述疏水性辅料是直接与活性药物混合的方式加入的。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中所述湿法制粒压片的工艺中，所述聚维酮是直接与活性药物和疏水性辅料混合，再用水为润湿剂制软材的方式加入的。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中所述湿法制粒压片的工艺中，所述聚维酮是用水或浓度低于60％(例如低于50％，例如低于40％)的乙醇配制成的粘合剂溶液加入的。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其是通过干法制粒压片的工艺制备得到的。干法制粒压片的工艺是本领域技术人员熟知的，通常包括如下步骤：将除了任选的润湿剂以外的物料混合均匀，将混合物料通过干法制粒机压制成块状物或片状物，将该块状物或片状物打碎成可通过16目筛的颗粒，加入润湿剂，最终混合，压片。本发明的美沙拉秦缓释片可以通过上述常规工艺制备得到。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中所述干法制粒压片的工艺中，所述疏水性辅料是直接与活性药物混合的方式加入的。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其中所述干法制粒压片的工艺中，所述聚维酮是直接与活性药物和疏水性辅料混合的方式加入的。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其每片中包含的美沙拉秦的量可以是25mg～500mg范围内的任意具体量，例如其每片中包含的美沙拉秦的量可以是25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg。已经出人意料地发现，这些每片含活性成分差异如此之大的片剂，它们的溶出曲线具有高度相似性。
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其参照如下(美国药典USP35第3817页收载的美沙拉秦缓释胶囊)溶出度测定方法测定，符合溶出度要求的规定：
溶出介质：pH7.5的0.05M磷酸盐缓冲溶液，900mL；制法：将6.8g磷酸二氢钾和1g氢氧化钠溶解于水中并制成1000mL溶液，用10N氢氧化钠调节至pH为7.50±0.05；
装置2(浆法)：100rpm；
取样时间：1、2、4、8小时；
操作：用紫外分光光度法，测定波长为330nm，测定取样并经过滤的溶出液中美沙拉秦(C7H7NO3)的量，溶出液必要时用溶出介质稀释，并与已知浓度的用溶出介质配制的对照品溶液测定的结果比较，计算相应取样时间的溶出度；
溶出度要求：在规定取样时间美沙拉秦(C7H7NO3)溶出量占标示量的百分数，要求如下表：
时间(小时) 溶出量
1 5％～25％
2 30％～50％
4 60％～90％
8 ≥85％
根据本发明第一方面任一实施方案的美沙拉秦缓释片，其使用不同规格的冲模压制成每片含美沙拉秦50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg规格的片剂，照上述溶出度测定方法测定各个不同规格的片剂在1、2、4、8小时时的溶出量，以500mg规格片剂的溶出度为基准，计算每种规格片剂与500mg规格片剂的溶出度相比的f2值，各规格片剂的f2值大于80，例如大于85，例如在85～97范围内，例如在85～95范围内。
进一步，本发明第二方面提供了制备美沙拉秦缓释片的方法，所述美沙拉秦缓释片中包含美沙拉秦、聚维酮、疏水性辅料，该方法是常规的湿法制粒压片或者干法制粒压片的工艺。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述美沙拉秦缓释片中包含：美沙拉秦100重量份、聚维酮1～7重量份、疏水性辅料1～10重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述美沙拉秦缓释片中包含：美沙拉秦100重量份、聚维酮2～6重量份、疏水性辅料1.5～9重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述美沙拉秦缓释片中包含：其中包含：美沙拉秦100重量份、聚维酮2～5重量份、疏水性辅料2～8重量份。从药剂学理论上以及本发明实际制备方法上讲，具有缓释性能的本发明美沙拉秦缓释片似乎是一种骨架片剂；另外还有教导山嵛酸甘油酯是一种水溶性药物缓释制剂的骨架材料(《药用辅料手册》，R.C.罗等编，郑俊民主译，化学工业出版社，2004年)。然而，一方面，作为骨架型缓释片的骨架材料通常是要求所占份量较多的，本发明用量低于8％的骨架材料通常难以实现缓释效果；另一方面作为水溶性药物缓释制剂的骨架材料的山嵛酸甘油酯却能适用于本发明难溶性药物美沙拉秦，从本发明的释放效果看，这两方面都是完全出乎意料的，并且目前并没有任何理论可以解释。尽管能够出现这种出乎意料的结果，但是这种结果并不是籍由山嵛酸甘油酯单独实现，而是需要有聚维酮一起组合使用才能获得。众所周知，聚维酮本身并非缓释制剂的骨架材料，特别是诸多使用聚维酮的美沙拉秦的缓释制剂仅将聚维酮当作一种粘合剂。因此，从本发明结果看，似乎这些结果是需要山嵛酸甘油酯与聚维酮组合使用才能实现，并且这些结果根本无法从两种辅料的性能和用途加以解释。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述美沙拉秦缓释片中所述聚维酮选自PVP K15、PVP K30、PVP K90及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述美沙拉秦缓释片中还任选地包含羟丙基甲基纤维素。在一个实施方案中，以每100重量份美沙拉秦计，羟丙基甲基纤维素的量为0～5重量份，例如0～4重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述美沙拉秦缓释片中还任选地包含润滑剂。在一个实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、微粉硅胶、胶体二氧化硅等。在一个实施方案中，以每100重量份美沙拉秦计，润滑剂的量为0.5～5重量份，例如0.5～2重量份，例如0.5～1.5重量份。通常而言，润滑剂是添加到颗粒外的(外加法)，即向制备完成并干燥的颗粒中添加润滑剂。例如本文所述湿法制粒压片时向干燥的颗粒中添加润滑剂并进行压片前的最终混合；或者例如本文所述干法制粒压片时向所制得的颗粒中添加润滑剂并进行压片前的最终混合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述美沙拉秦缓释片中美沙拉秦占缓释片总重量的84％～98％，例如美沙拉秦占缓释片总重量的85％～96％，例如美沙拉秦占缓释片总重量的85％～95％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其是通过湿法制粒压片的工艺进行的。湿法制粒压片的工艺是本领域技术人员熟知的，通常包括如下步骤：制软材(将部分或全部物料用粘合剂溶液制软材，或者部分或全部物料包括粘合剂用水为润湿剂制软材)；制湿颗粒；干燥颗粒；(当存在时)加入余量辅料；压片。本发明的美沙拉秦缓释片可以通过上述常规工艺制备得到。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述湿法制粒压片的工艺中，所述疏水性辅料是直接与活性药物混合的方式加入的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述湿法制粒压片的工艺中，所述聚维酮是直接与活性药物和疏水性辅料混合，再用水为润湿剂制软材的方式加入的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述湿法制粒压片的工艺中，所述聚维酮是用水或浓度低于60％(例如低于50％，例如低于40％)的乙醇配制成的粘合剂溶液加入的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其是通过干法制粒压片的工艺进行的。干法制粒压片的工艺是本领域技术人员熟知的，通常包括如下步骤：将除了任选的润湿剂以外的物料混合均匀，将混合物料通过干法制粒机压制成块状物或片状物，将该块状物或片状物打碎成可通过16目筛的颗粒，加入润湿剂，最终混合，压片。本发明的美沙拉秦缓释片可以通过上述常规工艺制备得到。干法制粒机已有一体式的设备在市面上销售，它们组合了从挤压到制粒的全过程。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述干法制粒压片的工艺中，所述疏水性辅料是直接与活性药物混合的方式加入的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述干法制粒压片的工艺中，所述聚维酮是直接与活性药物和疏水性辅料混合的方式加入的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制备的美沙拉秦缓释片每片中包含的美沙拉秦的量可以是25mg～500mg范围内的任意具体量，例如其每片中包含的美沙拉秦的量可以是25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg。已经出人意料地发现，这些每片含活性成分差异如此之大的片剂，它们的溶出曲线具有高度相似性。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制备的美沙拉秦缓释片参照如下(美国药典USP35第3817页收载的美沙拉秦缓释胶囊)溶出度测定方法测定，该美沙拉秦缓释片符合溶出度要求的规定：
溶出介质：pH7.5的0.05M磷酸盐缓冲溶液，900mL；制法：将6.8g磷酸二氢钾和1g氢氧化钠溶解于水中并制成1000mL溶液，用10N氢氧化钠调节至pH为7.50±0.05；
装置2(浆法)：100rpm；
取样时间：1、2、4、8小时；
操作：用紫外分光光度法，测定波长为330nm，测定取样并经过滤的溶出液中美沙拉秦(C7H7NO3)的量，溶出液必要时用溶出介质稀释，并与已知浓度的用溶出介质配制的对照品溶液测定的结果比较，计算相应取样时间的溶出度；
溶出度要求：在规定取样时间美沙拉秦(C7H7NO3)溶出量占标示量的百分数，要求如下表：
时间(小时) 溶出量
1 5％～25％
2 30％～50％
4 60％～90％
8 ≥85％
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述美沙拉秦缓释片使用不同规格的冲模压制成每片含美沙拉秦50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg规格的片剂，照上述溶出度测定方法测定各个不同规格的片剂在1、2、4、8小时时的溶出量，以500mg规格片剂的溶出度为基准，计算每种规格片剂与500mg规格片剂的溶出度相比的f2值，各规格片剂的f2值大于80，例如大于85，例如在85～97范围内，例如在85～95范围内。
进一步，本发明第三方面提供了一种胶囊剂，其包括空心胶囊，以及密封在该空心胶囊内的1～20粒美沙拉秦缓释片，所述美沙拉秦缓释片如本发明第一方面任一实施方案所述或者本发明第二方面任一实施方案所制得。所述空心胶囊是本领域技术人员公知的，例如优选的是以明胶或HPMC为主要材质制成的硬胶囊壳，并且它们是可以容易地从市场上购得。
根据本发明第三方面任一实施方案的胶囊剂，其中每粒空心胶囊中密封了2～20片美沙拉秦缓释片，例如每粒空心胶囊中密封了3～20片美沙拉秦缓释片，例如每粒空心胶囊中密封了4～20片美沙拉秦缓释片，例如每粒空心胶囊中密封了5～20片美沙拉秦缓释片。每粒空心胶囊中密封的美沙拉秦缓释片的数量可根据美沙拉秦缓释片的大小、空心胶囊的大小、胶囊剂期望规格剂量的大小等多种因素确定。一般而，本发明胶囊剂中每粒包含的美沙拉秦量可以在50mg～1000mg范围内，例如可以在100mg～750mg范围内，例如可以在100mg～500mg范围内。这样，医生可以容易地根据患者自身的用药日剂量或者单次用药剂量确定分发何种规格的胶囊剂，这种胶囊剂可以整粒吞咽；亦可以打开胶囊，取出药片，一次性或者分粒吞咽，因此本发明的这种胶囊剂对于向不同剂量需求的患者分发药物是非常有利的，也是非常方便、准确的。
根据本发明第三方面任一实施方案的胶囊剂，其中用于填充所述空心胶囊的美沙拉秦缓释片每片包含美沙拉秦25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg；优选的每片包含美沙拉秦25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg；优选的每片包含美沙拉秦25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、75mg；优选的每片包含美沙拉秦25mg、30mg、40mg、50mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的胶囊剂，其为缓释胶囊剂。
根据本发明第三方面任一实施方案的胶囊剂，其参照如下(美国药典USP35第3817页收载的美沙拉秦缓释胶囊)溶出度测定方法测定，符合溶出度要求的规定：
溶出介质：pH7.5的0.05M磷酸盐缓冲溶液，900mL；制法：将6.8g磷酸二氢钾和1g氢氧化钠溶解于水中并制成1000mL溶液，用10N氢氧化钠调节至pH为7.50±0.05；
装置2(浆法)：100rpm；
取样时间：1、2、4、8小时；
操作：用紫外分光光度法，测定波长为330nm，测定取样并经过滤的溶出液中美沙拉秦(C7H7NO3)的量，溶出液必要时用溶出介质稀释，并与已知浓度的用溶出介质配制的对照品溶液测定的结果比较，计算相应取样时间的溶出度；
溶出度要求：在规定取样时间美沙拉秦(C7H7NO3)溶出量占标示量的百分数，要求如下表：
时间(小时) 溶出量
1 5％～25％
2 30％～50％
4 60％～90％
8 ≥85％
在本发明上述方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的实例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，如未另外说明，使用到的试剂和原料均是从市场上购得。
本发明产品可以用于治疗和预防溃疡性结肠炎和克罗恩病。
根据本发明第任一方面任一实施方案，其中所用的羟丙基甲基纤维素例如可以是HPMC K4M或者HPMC K15M等型号。
本发明产品典型的用法用量可以是：口服；片剂或胶囊剂或者胶囊剂内的药片应吞服，不要咀嚼。下述剂量每天分3-4次口服，可餐时服用，用一杯水漱服。溃疡性结肠炎，急性期：4g/天(8袋，500mg/袋或者16袋，250mg/袋)；缓解期：1.5g/天(3袋，500mg/袋或者6袋，250mg/袋)。克罗恩病，缓解期：2g/天(4袋，500mg/袋或者8袋，250mg/袋)。
在美沙拉秦的药理毒理方面，根据临床结果，美沙拉秦经口服和直肠给药的治疗价值是因其与炎性肠道组织的直接局部作用，并不是因其通过全身吸收而产生药理作用。炎性肠道疾病患者的炎性肠道组织出现白细胞移行加快、异常细胞因子产生加快、花生四烯酸代谢物的产生加快，特别是白三烯B4及自由基形成加快。美沙拉秦具有体内和体外药理作用，可抑制白细胞的趋化作用、降低细胞因子和白三烯的产生及清除自由基。
在美沙拉秦的药代动力学方面，本品作用主要依赖药物与肠道粘膜病变部位的局部接触状况。片剂服药后1小时内微颗粒进入十二指肠，不受进食的影响。健康受试者的平均小肠传导时间约3-4小时。栓剂健康受试者每日应用2克(1克x 2次)，本品达稳态时的尿液回收试验表明，给予栓剂后约有10％的剂量被吸收。
本发明的积极进步效果在于：提供一种简单的低成本的方法制备的高载药量的美沙拉秦缓释制剂，并且这种制剂在固定处方条件下不同规格/重量的片剂具有基本一致的释放行为。使用本发明配方，通过普通的湿法制粒压片或干法制粒压片的工艺，可以获得高载药量的美沙拉秦缓释药片，并且这种片剂在不同规格大小时具有基本一致的释放行为，使得本发明产品具有良好的市场应用前景。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明方案。在下面制备美沙拉秦缓释药片时，如未另外说明，以每100重量份的量列明处方；但是在实际投料时，每一批次物料量投料量以美沙拉秦计为5kg的量。
试验例1：溶出度测定方法及对照药品的测定
(1)美国药典USP35第3817页收载了美沙拉秦缓释胶囊，并规定了其在pH7.5的溶出度，该溶出度测定方法如下：
溶出介质：pH7.5的0.05M磷酸盐缓冲溶液，900mL；制法：将6.8g磷酸二氢钾和1g氢氧化钠溶解于水中并制成1000mL溶液，用10N氢氧化钠调节至pH为7.50±0.05；
装置2(浆法)：100rpm；
取样时间：1、2、4、8小时；
操作：用紫外分光光度法，测定波长为330nm，测定取样并经过滤的溶出液中美沙拉秦(C7H7NO3)的量，溶出液必要时用溶出介质稀释，并与已知浓度的用溶出介质配制的对照品溶液测定的结果比较，计算相应取样时间的溶出度；
溶出度要求：在规定时间美沙拉秦(C7H7NO3)溶出量占标示量的百分数，要求如下表：
时间(小时) 溶出量
1 5％～25％
2 30％～50％
4 60％～90％
8 ≥85％
(2)照上述美国药典方法，测定市售产品美沙拉秦缓释片(商品名：颇得斯安，PENTASA；进口药品注册证号H20130391；生产商Ferring International Center SA；规格0.5g/片)的溶出度，结果如下：
时间(小时) 溶出量
1 17.2％
2 41.5％
4 78.6％
8 95.1％
可见，上述在中国临床上使用的经典产品美沙拉秦缓释片的溶出度完全符合美国药典的规定。尽管该药典针对的是缓释胶囊，但是事实上，根据该颇得斯安的产品性状描述看，它事实上也是包衣缓释小丸加入到微晶纤维素等辅料中压制成片的模式生产的，包衣缓释小丸镶嵌在这些辅料中，当片剂在胃肠道中崩解后，以小丸形式在消化道中缓缓释放。另外，对于其它工艺制备的缓释制剂，例如以本发明处方/方法制得的缓释制剂(片剂和胶囊剂)，同样适用上述美国药典方法来评价其释放效果。
众所周知，对于一种药品的开发，在有市售对照制剂的情况下，新开发的产品通常需要进行溶出度试验，并且为了有助于比较，通常考察新开发的产品与市售对照制剂在溶出度性能方面的差异，并且这种比较通常以该新开发产品溶出曲线与市售对照制剂溶出曲线之间的相似因子(f2)来表征。通常地讲，如果新开发产品溶出曲线与市售对照制剂溶出曲线相比f2>30是尚可接受的，更好的是f2>40，再更好的是f2>50，再更好的是f2>60，再更好的是f2>70，再更好的是f2>80，极其优异的是f2>90。
(3)其它pH条件下的溶出度
另外，分别使用以下三种溶出介质测定制剂在1、2、4、8小时的溶出度：pH1.2(用盐酸调节pH值的水)、pH4.0(用盐酸调节pH值的水)、水，并以上述市售对照品的溶出度数据为基准，可用于评价新开发的缓释制剂的溶出性能。这三种溶出介质通常可以作为溶出度性能评价的备选指标，根据具体品种在必要时用于辅助评价产品性能。
实施例1：制备美沙拉嗪缓释片和缓释胶囊
配方：
美沙拉秦100重量份、
聚维酮(PVP K15)3重量份、
山嵛酸甘油酯4重量份。
制法(湿法制粒压片)：
(1)制软材：将美沙拉秦(实际投料15kg)和山嵛酸甘油酯混合，配制5％的PVP水溶液作为粘合剂，制软材；
(2)制湿颗粒：将软材过16目筛制湿颗粒；
(3)干燥颗粒：使所得湿颗粒置45℃循环热风中干燥，除水分(至颗粒中的水分含量低于2％)；
(4)终混：(本例中无颗粒外加的物料，因此本步骤不进行)；
(5)压片：以8种不同大小的冲模，对所得干颗粒均分成8批进行压片，每片中美沙拉秦的量分别是25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、和500mg。
(6)将得到的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg片剂置于空心胶囊中，使每粒中美沙拉秦的含量为500mg(25mg、50mg、100mg、250mg四种片剂填充)、450mg(75mg、150mg二种片剂填充)、400mg(200mg片剂填充)，得到七种胶囊剂。
溶出度考察：
(1)照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定上述8批片剂和7批胶囊剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，500mg规格片剂的溶出度的f2值为71.6，这表明本发明采用简单处方和工艺生产的片剂与市售参比制剂具有高度相似的溶出性能；
(2)另外，以本实施例所得500mg规格片剂的溶出度数据为基础，计算其余7种片剂和7种胶囊剂溶出度相对于该500mg规格片剂的f2值，结果：7种片剂和7种胶囊剂的f2值均在91.3～96.8范围内。这表明，与500mg大规格片剂相比，大小不同规格的药片与其具有极其相似的溶出度；另外，将多个片剂填充到空心胶囊中后，对溶出度没有影响，它们仍然具有极其相似的溶出性能。
实施例2：制备美沙拉嗪缓释片和缓释胶囊
配方：
美沙拉秦100重量份、
聚维酮(PVP K15)3重量份、
山嵛酸甘油酯4重量份。
制法(湿法制粒压片)：
(1)制软材：将美沙拉秦(实际投料15kg)、PVP和山嵛酸甘油酯混合，配制水作为润湿剂，制软材；
(2)制湿颗粒：将软材过16目筛制湿颗粒；
(3)干燥颗粒：使所得湿颗粒置45℃循环热风中干燥，除水分(至颗粒中的水分含量低于2％)；
(4)终混：(本例中无颗粒外加的物料，因此本步骤不进行)；
(5)压片：以8种不同大小的冲模，对所得干颗粒均分成8批进行压片，每片中美沙拉秦的量分别是25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、和500mg。
(6)将得到的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg片剂置于空心胶囊中，使每粒中美沙拉秦的含量为500mg(25mg、50mg、100mg、250mg四种片剂填充)、450mg(75mg、150mg二种片剂填充)、400mg(200mg片剂填充)，得到七种胶囊剂。
溶出度考察：
(1)照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定上述8批片剂和7批胶囊剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，500mg规格片剂的溶出度的f2值为73.1，这表明本发明采用简单处方和工艺生产的片剂与市售参比制剂具有高度相似的溶出性能；
(2)另外，以本实施例所得500mg规格片剂的溶出度数据为基础，计算其余7种片剂和7种胶囊剂溶出度相对于该500mg规格片剂的f2值，结果：7种片剂和7种胶囊剂的f2值均在90.5～95.1范围内。这表明，与500mg大规格片剂相比，大小不同规格的药片与其具有极其相似的溶出度；另外，将多个片剂填充到空心胶囊中后，对溶出度没有影响，它们仍然具有极其相似的溶出性能。
实施例3：制备美沙拉嗪缓释片和缓释胶囊
配方：
美沙拉秦100重量份、
聚维酮(PVP K15)3重量份、
山嵛酸甘油酯4重量份。
制法(干法制粒压片)：
(1)制颗粒：将美沙拉秦(实际投料15kg)、PVP和山嵛酸甘油酯混合，使用干法制粒机(LGJ型，华拳)一次性制成颗粒(过16目筛)；
(2)压片：以8种不同大小的冲模，对所得干颗粒均分成8批进行压片，每片中美沙拉秦的量分别是25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、和500mg。
(3)将得到的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg片剂置于空心胶囊中，使每粒中美沙拉秦的含量为500mg(25mg、50mg、100mg、250mg四种片剂填充)、450mg(75mg、150mg二种片剂填充)、400mg(200mg片剂填充)，得到七种胶囊剂。
溶出度考察：
(1)照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定上述8批片剂和7批胶囊剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，500mg规格片剂的溶出度的f2值为70.4，这表明本发明采用简单处方和工艺生产的片剂与市售参比制剂具有高度相似的溶出性能；
(2)另外，以本实施例所得500mg规格片剂的溶出度数据为基础，计算其余7种片剂和7种胶囊剂溶出度相对于该500mg规格片剂的f2值，结果：7种片剂和7种胶囊剂的f2值均在93.3～95.6范围内。这表明，与500mg大规格片剂相比，大小不同规格的药片与其具有极其相似的溶出度；另外，将多个片剂填充到空心胶囊中后，对溶出度没有影响，它们仍然具有极其相似的溶出性能。
实施例4：制备美沙拉嗪缓释片和缓释胶囊
配方：
美沙拉秦100重量份、
聚维酮(PVP K30)2重量份、
山嵛酸甘油酯9重量份。
制法(湿法制粒压片)：
步骤(1)至(6)：参照实施例1，得到8批片剂和7批胶囊剂。
溶出度考察：
(1)照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定上述8批片剂和7批胶囊剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，500mg规格片剂的溶出度的f2值为68.3，这表明本发明采用简单处方和工艺生产的片剂与市售参比制剂具有高度相似的溶出性能；
(2)另外，以本实施例所得500mg规格片剂的溶出度数据为基础，计算其余7种片剂和7种胶囊剂溶出度相对于该500mg规格片剂的f2值，结果：7种片剂和7种胶囊剂的f2值均在89.6～94.1范围内。这表明，与500mg大规格片剂相比，大小不同规格的药片与其具有极其相似的溶出度；另外，将多个片剂填充到空心胶囊中后，对溶出度没有影响，它们仍然具有极其相似的溶出性能。
实施例5：制备美沙拉嗪缓释片和缓释胶囊
配方：
美沙拉秦100重量份、
聚维酮(PVP K30)6重量份、
山嵛酸甘油酯1.5重量份。
制法(湿法制粒压片)：
步骤(1)至(6)：参照实施例1，得到8批片剂和7批胶囊剂。
溶出度考察：
(1)照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定上述8批片剂和7批胶囊剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，500mg规格片剂的溶出度的f2值为63.5，这表明本发明采用简单处方和工艺生产的片剂与市售参比制剂具有高度相似的溶出性能；
(2)另外，以本实施例所得500mg规格片剂的溶出度数据为基础，计算其余7种片剂和7种胶囊剂溶出度相对于该500mg规格片剂的f2值，结果：7种片剂和7种胶囊剂的f2值均在87.6～92.4范围内。这表明，与500mg大规格片剂相比，大小不同规格的药片与其具有极其相似的溶出度；另外，将多个片剂填充到空心胶囊中后，对溶出度没有影响，它们仍然具有极其相似的溶出性能。
实施例6：制备美沙拉嗪缓释片和缓释胶囊
配方：
美沙拉秦100重量份、
聚维酮(PVP K30)2重量份、
山嵛酸甘油酯2重量份。
制法(湿法制粒压片)：
步骤(1)至(6)：参照实施例2，得到8批片剂和7批胶囊剂。
溶出度考察：
(1)照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定上述8批片剂和7批胶囊剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，500mg规格片剂的溶出度的f2值为65.6，这表明本发明采用简单处方和工艺生产的片剂与市售参比制剂具有高度相似的溶出性能；
(2)另外，以本实施例所得500mg规格片剂的溶出度数据为基础，计算其余7种片剂和7种胶囊剂溶出度相对于该500mg规格片剂的f2值，结果：7种片剂和7种胶囊剂的f2值均在92.7～97.1范围内。这表明，与500mg大规格片剂相比，大小不同规格的药片与其具有极其相似的溶出度；另外，将多个片剂填充到空心胶囊中后，对溶出度没有影响，它们仍然具有极其相似的溶出性能。
实施例7：制备美沙拉嗪缓释片和缓释胶囊
配方：
美沙拉秦100重量份、
聚维酮(PVP K15)5重量份、
山嵛酸甘油酯8重量份。
制法：
步骤(1)至(2)：参照实施例3，得到8批片剂。
溶出度考察：照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定上述8批片剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，全部规格片剂的溶出度的f2值在64.3～73.1范围内，这表明本发明采用简单处方和工艺生产的片剂与市售参比制剂具有高度相似的溶出性能。
实施例8：制备美沙拉嗪缓释片和缓释胶囊
配方/制法：参照实施例1，不同的是在实施例1基础上，在步骤(4)中将干颗粒与硬脂酸镁混合，以每100重量份美沙拉秦计，硬脂酸镁的量为0.5重量份、1重量份、和1.5重量份，得到三种终混颗粒。接着进行以下压片工艺。
压片：以6种不同大小的冲模，对每种终混颗粒均分成6批进行压片，每片中美沙拉秦的量分别是25mg、50mg、100mg、200mg、250mg、和500mg。
溶出度考察：照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定上述18批片剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，全部规格片剂的溶出度的f2值在62.7～74.6范围内，这表明本发明采用简单处方和工艺生产的片剂与市售参比制剂具有高度相似的溶出性能。
实施例9：制备美沙拉嗪缓释片和缓释胶囊
配方/制法：参照实施例2，不同的是在实施例2基础上，在步骤(1)中与活性成分一起再添加羟丙基甲基纤维素(K4M)，以每100重量份美沙拉秦计，将干颗粒与羟丙基甲基纤维素混合的量为1重量份、2.5重量份、和4重量份，得到三种终混颗粒。接着进行以下压片工艺。
压片：以6种不同大小的冲模，对每种终混颗粒均分成6批进行压片，每片中美沙拉秦的量分别是25mg、50mg、100mg、200mg、250mg、和500mg。
溶出度考察：照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定上述18批片剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，全部规格片剂的溶出度的f2值在64.3～72.6范围内，这表明本发明采用简单处方和工艺生产的片剂与市售参比制剂具有高度相似的溶出性能。
实施例10：制备美沙拉嗪缓释片和缓释胶囊
配方/制法：参照实施例2，不同的是在实施例2基础上，在步骤(1)中与活性成分一起再添加羟丙基甲基纤维素(K15M)，并在步骤(4)中将干颗粒与硬脂酸镁混合；以每100重量份美沙拉秦计，羟丙基甲基纤维素/硬脂酸镁的量为1重量份/1重量份、2.5重量份/0.5重量份、和4重量份/1.5重量份，得到三种终混颗粒。接着进行以下压片工艺。
压片：以6种不同大小的冲模，对每种终混颗粒均分成6批进行压片，每片中美沙拉秦的量分别是25mg、50mg、100mg、200mg、250mg、和500mg。
溶出度考察：照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定上述18批片剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，全部规格片剂的溶出度的f2值在65.6～73.3范围内，这表明本发明采用简单处方和工艺生产的片剂与市售参比制剂具有高度相似的溶出性能。
补充实施例1：参考实施例1～10，但不同的仅是将其中的PVP替换成等量的羟丙基甲基纤维素，并制备500mg片剂。照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定所得10批片剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，全部规格片剂的溶出度的f2值在18.6～31.4范围内。
补充实施例2：参考实施例1～10，但不同的仅是将其中的山嵛酸甘油酯替换成等量的羟丙基甲基纤维素，并制备500mg片剂。照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定所得10批片剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，全部规格片剂的溶出度的f2值小于21，并且多数没有可比性。
补充实施例3：参考实施例1～10，但不同的仅是将其中的山嵛酸甘油酯替换成等量的PVP(相应实施例所用型号)，并制备500mg片剂。照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定所得10批片剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，全部规格片剂的溶出度的f2值小于17，并且多数没有可比性。
补充实施例4：参考实施例1～10，但不同的仅是将其中的PVP替换成等量的山嵛酸甘油酯，并制备500mg片剂。照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定所得10批片剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，全部规格片剂的溶出度的f2值小于23，并且多数没有可比性。
补充实施例5：通常而言，作为缓释片剂骨架材料，通常其要求占到片剂重量20％以上甚至30％以上，而像本发明低于10％那样的用量通常难以获得满意的释放曲线。在本补充实施例中，尝试增加山嵛酸甘油酯用量来考察片剂的释放曲线。参考实施例1的配方和制法，不同的仅是在这个实例中将山嵛酸甘油酯的用量改为15重量份、25重量份、35重量份，所得三批终颗粒均分别压制成每片含活性成分25mg、150mg、和500mg的片剂；照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定所得9批片剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，三种500mg规格片剂的溶出度的f2值均在31～44范围内，并且山嵛酸甘油酯用量越多f2值越小；另外，对于每组使用山嵛酸甘油酯相同量的片剂，以其500mg规格片剂为基准，计算25mg和150mg两规格的f2值，结果三组片剂的f2值均在47～71范围内，并且规格越小f2值越小。参考实施例10的配方和制法，不同的仅是在这个实例中将山嵛酸甘油酯的用量改为15重量份、20重量份、30重量份，所得三批终颗粒均分别压制成每片含活性成分25mg、150mg、和500mg的片剂；照上文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质，测定所得9批片剂的溶出度；结果：相对于市售颇得斯安而言，三种500mg规格片剂的溶出度的f2值均在37～51范围内，并且山嵛酸甘油酯用量越多f2值越小；另外，对于每组使用山嵛酸甘油酯相同量的片剂，以其500mg规格片剂为基准，计算25mg和150mg两规格的f2值，结果三组片剂的f2值均在51～68范围内，并且规格越小f2值越小。从本补充例可见，山嵛酸甘油酯用量并非常规理解的那样适合增加用量，而且用量增加会对片剂造成多种不良影响，例如释放行为不理想，不能细分剂量等。
补充实施例6：对于以上实施例1-10的10种500mg规格片剂和市售对照的颇得斯安，照本文所述美国药典方法，分别使用pH1.2、pH4.0、水三种溶出介质进行溶出度试验，对于每种溶出介质测定的11种片剂的溶出曲线，比较10种本发明片与市售片的f2值。结果：10种片剂在pH1.2和水二种溶出介质中与市售片的f2值均在64.7～71.3范围内；添加HPMC的片剂在pH4.0溶出介质中与市售片的f2值均在66.3～70.4范围内；但是未添加HPMC的片剂在pH4.0溶出介质中与市售片的f2值均在32.6～46.7范围内。这表明，尽管pH4.0仅作为一个辅助性的溶出度指标，其权重不及没有药典规定的pH7.5介质那样大，但是仍然有一定的参考意义。由本补充例可见，添加HPMC是有意义的。因此，根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述美沙拉秦缓释片中，以每100重量份美沙拉秦计，包含羟丙基甲基纤维素的量为1～4重量份。
补充实施例7：参照上文实施例1～10以及补充实施例1、4、5的配方和制法，不同的仅是将其中所用到的山嵛酸甘油酯替换为等量的巴西棕榈蜡，并照相应的实施例或补充实施例进行性能考察试验，结果显示使用巴西棕榈蜡替换山嵛酸甘油酯所制得的产品具有与山嵛酸甘油酯所制得的产品基本一致的性能/参数。例如，在参考实施例1制得的产品中，相对于市售颇得斯安而言，500mg规格片剂的溶出度的f2值为71.2；以该实施例用巴西棕榈蜡所得500mg规格片剂的溶出度数据为基础，计算其余7种片剂和7种胶囊剂溶出度相对于该500mg规格片剂的f2值，结果：7种片剂和7种胶囊剂的f2值均在91.6～96.4范围内。这表明，在本发明中，巴西棕榈蜡可以实现与山嵛酸甘油酯相同的目的。
补充实施例8：参照CN 103565766 A实施例3的配方和制法制备缓释片(压制6种规格的片剂：25mg、50mg、100mg、200mg、250mg、和500mg)，但是不包肠溶衣，素片直接照本文所述美国药典方法，使用pH7.5溶出介质进行溶出度试验。结果，500mg规格片剂与市售片的f2值为43，并且与500mg规格片相比其余5种片的f2值均在46～67范围内，并且规格越小f2值越小。
补充实施例9：CN 104922090 A的实施例使用了大量的辅料，特别是大量的山嵛酸甘油酯，并且使用了复杂的微丸制备工艺。参照该CN 104922090 A的实施例1的配方和制法，在步骤1)和2)中分别制备得到缓释丸芯和肠溶丸，分别装胶囊。经比较，对于这些丸芯或肠溶丸，其体积是相同重量活性成分的本发明实施例1～10所制得的片剂的体积(使丸或片沉积于不溶的硅油中来测定)2.2～3.7倍；将这些丸芯或肠溶丸以及本发明实施例1-3中所制得的三种25mg规格片自由流动地填充到0号空心胶囊中，计算每粒胶囊中能够容纳的活性成分的量，结果三种25mg规格片的装填量是两种丸的2.6～3.3倍。另外，将上述参照该CN 104922090 A的实施例1制得的缓释丸芯填充到空心胶囊中，照本发明所述美国药典溶出度测定法进行测定，结果这种缓释丸芯在1小时和2小时取样点的溶出度均超出美国药典规定的范围。另外，该CN 104922090 A引述的参比制剂APRISO缓释胶囊的处方复杂(可参见美国FDA公布的药品说明书)，非活性成分包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素、二甲硅油乳、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物壬苯聚醇100分散体、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、滑石粉、二氧化钛、枸橼酸三乙酯、无水枸橼酸、聚维酮等，活性成分仅占小丸总重量的约56％。
补充实施例10：参照US6962717B1实施例1的配方和制法制备片剂，使用不同规格的冲压制含活性成分25mg、50mg、100mg、200mg、250mg、和500mg的6种规格的片剂，照本文上述美国药典方法测定6种片剂在pH7.5介质中的溶出度，并且各片剂与500mg规格片剂的溶出度进行f2值比较，结果5种规格片剂的f2值均在51～67范围内，并且剂量越小f2值越小。
产业适用性
本发明提供了一种简易制备结肠炎和克罗恩病用的高载药量缓释制剂的方法。特别是涉及一种简易制备治疗结肠炎和克罗恩病的以美沙拉秦(即5-氨基水杨酸，Mesalazine，Mesalamine，5-ASA，又称美沙拉嗪)为活性成分的高载药量制剂的方法，更特别是涉及一种简易制备治疗结肠炎和克罗恩病的以美沙拉秦为活性成分的高载药量片剂的方法。本发明所制备的这种高载药量片剂具有分剂量适应性强而适宜各年龄段的患者的特点。

Claims (26)

1.一种美沙拉秦缓释片，其中包含：美沙拉秦100重量份、聚维酮2~6重量份、疏水性辅料1.5~9重量份、羟丙基甲基纤维素0~5重量份、润滑剂0.5~2重量份；所述聚维酮选自PVPK15、PVP K30、PVP K90及其组合，所述疏水性辅料选自山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡及其组合，该缓释片中美沙拉秦占缓释片总重量的85%~96%，并且每片中包含的美沙拉秦的量是25mg~500mg范围内的任意具体量。
2.根据权利要求1的美沙拉秦缓释片，其中包含：美沙拉秦100重量份、聚维酮2~5重量份、疏水性辅料2~8重量份。
3.根据权利要求1的美沙拉秦缓释片，以每100重量份美沙拉秦计，羟丙基甲基纤维素的量为0~4重量份。
4.根据权利要求1的美沙拉秦缓释片，以每100重量份美沙拉秦计，羟丙基甲基纤维素的量为1~4重量份。
5.根据权利要求1的美沙拉秦缓释片，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、微粉硅胶、胶体二氧化硅。
6.根据权利要求1的美沙拉秦缓释片，以每100重量份美沙拉秦计，润滑剂的量为0.5~1.5重量份。
7.根据权利要求1的美沙拉秦缓释片，其中美沙拉秦占缓释片总重量的85%~95%。
8.根据权利要求1-7任一项的美沙拉秦缓释片，其是通过常规的湿法制粒压片或者干法制粒压片的工艺制备得到的。
9.根据权利要求8的美沙拉秦缓释片，其是通过包括如下步骤的湿法制粒压片的工艺制备的：将部分或全部物料用粘合剂溶液制软材，或者部分或全部物料包括粘合剂用水为润湿剂制软材；制湿颗粒；干燥颗粒；加入余量辅料；压片。
10.根据权利要求9的美沙拉秦缓释片，其中所述湿法制粒压片的工艺中，所述疏水性辅料是直接与活性药物混合的方式加入的。
11.根据权利要求9的美沙拉秦缓释片，其中所述湿法制粒压片的工艺中，所述聚维酮是直接与活性药物和疏水性辅料混合，再用水为润湿剂制软材的方式加入的。
12.根据权利要求9的美沙拉秦缓释片，其中所述湿法制粒压片的工艺中，所述聚维酮是用水或浓度低于60%的乙醇配制成的粘合剂溶液加入的。
13.根据权利要求8的美沙拉秦缓释片，其是通过包括如下步骤的干法制粒压片的工艺制备的：将除了任选的润湿剂以外的物料混合均匀，将混合物料通过干法制粒机压制成块状物或片状物，将该块状物或片状物打碎成可通过16目筛的颗粒，加入润湿剂，最终混合，压片。
14.根据权利要求13的美沙拉秦缓释片，其中所述干法制粒压片的工艺中，所述疏水性辅料是直接与活性药物混合的方式加入的。
15.根据权利要求13的美沙拉秦缓释片，其中所述干法制粒压片的工艺中，所述聚维酮是直接与活性药物和疏水性辅料混合的方式加入的。
16.根据权利要求1的美沙拉秦缓释片，其每片中包含的美沙拉秦的量是25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、或500mg。
17.根据权利要求1的美沙拉秦缓释片，其参照如下美国药典USP35第3817页收载的美沙拉秦缓释胶囊溶出度测定方法测定，符合溶出度要求的规定：
溶出介质：pH7.5的0.05M磷酸盐缓冲溶液，900mL；制法：将6.8g磷酸二氢钾和1g氢氧化钠溶解于水中并制成1000mL溶液，用10N氢氧化钠调节至pH为7.50±0.05；
装置2即浆法：100rpm；
取样时间：1、2、4、8小时；
操作：用紫外分光光度法，测定波长为330nm，测定取样并经过滤的溶出液中美沙拉秦的量，溶出液必要时用溶出介质稀释，并与已知浓度的用溶出介质配制的对照品溶液测定的结果比较，计算相应取样时间的溶出度；
溶出度要求：在规定取样时间美沙拉秦溶出量占标示量的百分数，要求如下：1小时时的溶出量为5%~25%，2小时时的溶出量为30%~50%，4小时时的溶出量为60%~90%，8小时时的溶出量为≥85%；
其使用不同规格的冲模压制成每片含美沙拉秦50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg规格的片剂，照上述溶出度测定方法测定各个不同规格的片剂在1、2、4、8小时时的溶出量，以500mg规格片剂的溶出度为基准，计算每种规格片剂与500mg规格片剂的溶出度相比的f2值，各规格片剂的f2值大于80。
18.根据权利要求17的美沙拉秦缓释片，各规格片剂的f2值大于85。
19.根据权利要求17的美沙拉秦缓释片，各规格片剂的f2值在85~97范围内。
20.根据权利要求17的美沙拉秦缓释片，各规格片剂的f2值在85~95范围内。
21.制备权利要求1-20任一项美沙拉秦缓释片的方法，其包括如下步骤：将部分或全部物料用粘合剂溶液制软材，或者部分或全部物料包括粘合剂用水为润湿剂制软材；制湿颗粒；干燥颗粒；加入余量辅料；压片；其中，
所述疏水性辅料是直接与活性药物混合的方式加入的；
所述聚维酮是直接与活性药物和疏水性辅料混合，再用水为润湿剂制软材的方式加入的；或者，所述聚维酮是用水或浓度低于60%的乙醇配制成的粘合剂溶液加入的。
22.制备权利要求1-20任一项美沙拉秦缓释片的方法，其包括如下步骤：将除了任选的润湿剂以外的物料混合均匀，将混合物料通过干法制粒机压制成块状物或片状物，将该块状物或片状物打碎成可通过16目筛的颗粒，加入润湿剂，最终混合，压片；其中，所述疏水性辅料是直接与活性药物混合的方式加入的，所述聚维酮是直接与活性药物和疏水性辅料混合的方式加入的。
23.一种胶囊剂，其包括空心胶囊，以及密封在该空心胶囊内的1~20粒美沙拉秦缓释片，所述美沙拉秦缓释片如权利要求1-20任一项所述或者是权利要求21-22任一项所述方法所制得。
24.根据权利要求23的胶囊剂，其中每粒空心胶囊中密封了2~20片美沙拉秦缓释片。
25.根据权利要求23的胶囊剂，其中每粒空心胶囊中密封了3~20片美沙拉秦缓释片。
26.根据权利要求23的胶囊剂，其中每粒空心胶囊中密封了4~20片美沙拉秦缓释片。
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