CN1564684A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种固体剂型及其生产方法，例如包含麦考酚酸或麦考酚酸盐的片剂及其生产方法。

Description

药物组合物
本发明涉及包含麦考酚酸或麦考酚酸盐的新药物组合物。
麦考酚酸，在这里也称作MPA，是具有复杂结构和特殊敏感性的天然产物，在1896年被首次分离出来，并且在过去的15年中，已经公开了其具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛皮癣、抗炎和抗癌活性。人们已经做了许多努力试图通过研制高分子量的衍生物来增加MPA的生物利用度，例如MPA的吗啉代甲酯，也称作麦考酚酸吗乙酯，其在商业上被用作免疫抑制剂来治疗或预防器官或组织的移植排斥反应。WO97/38689和USP6,025,391描述了包含麦考酚酸盐的药物组合物，该组合物被改制为在肠道上部释放麦考酚酸盐。在所述文献中还公开了胶囊作为典型的单位剂型。现今申请人已发现，在临床试验中，这些组合物对于免疫抑制适应症是有效的并且是可耐受的。
尽管自1896年起人们就已知MPA，然而，对于商业上可接受的用于口服给药的患者使用方便并且可以接受的麦考酚酸或麦考酚酸盐剂型仍然存在需求。
申请人出乎意料地发现，按照本发明的包含麦考酚酸或麦考酚酸盐的特别适宜的药物组合物具有特别令人感兴趣的生物利用度、良好的耐受性、稳定并且方便使用，这样的组合物可以通过将组合物配制为口服固体剂型、优选为片剂形式获得。
在制备包含麦考酚酸或麦考酚酸盐的口服固体剂型(例如片剂)中遇到的困难为，例如药物的低的堆密度，从而导致例如固体剂型的低机械稳定性和/或不适宜的大小，尤其是当加入大量的辅助剂或添加剂来提高机械稳定性时更是如此。具有较差的机械性能的药片易于粉碎、边缘破碎或裂片。当希望使用具有高药物负荷的口服固体剂型时，这些困难甚至更大。此外，对于特定群组的患者，口服大药片是不合乎需要或不符合实际的。
申请人现在已经发现，具有高药物负荷的适当尺寸且机械稳定形式的包含麦考酚酸或麦考酚酸盐的可药用口服固体剂型(例如片剂形式)是可以获得的。例如通过用压制方法制备片剂，可以获得特别方便施用且稳定的口服剂型。更具体地讲，本发明的片剂可以通过制粒然后压制的方法来制备。
尽管在下文中，描述本发明的组合物时具体指片剂，但是，其它类型的口服固体剂型，例如泡腾片、快速分散片、骨架片、小片、多层片、脉冲释放片、微型片、胶囊剂、颗粒剂或散剂形式(例如装在药囊或瓶中的)，均可以被生产，并且这些剂型也包含在本发明的范围内。
因此，在一方面，本发明提供包含药理有效量的麦考酚酸或麦考酚酸盐的固体剂型，其中麦考酚酸或麦考酚酸盐存在的量为以重量计占固体剂型总重量(总固体剂型重量是例如片芯加上任何包衣)的约20％-约95％，例如至少约35％、40％、45％、50％或55％至例如约60％、65％、70％、75％、80％或例如35％-55％，优选大于55％。麦考酚酸或麦考酚酸盐的量以重量计尤其是占固体剂型总重量的45％-80％，例如50％-65％。
更特别地，本发明提供片剂，其包含
    (a)药理有效量的麦考酚酸或麦考酚酸盐，和
    (b)适于通过压制方法制备片剂的药用添加剂
其中麦考酚酸或麦考酚酸盐存在的量为以重量计占片剂总重量(总片剂重量是例如片芯加上任何包衣)的约20％-约90％，例如至少约35％、40％、45％、50％或55％至例如约60％、65％、70％、75％、80％或例如35％-55％，优选大于55％。麦考酚酸或麦考酚酸盐的量以重量计尤其是占片剂总重量的45％-80％，例如50％-65％。
术语“药理有效量”，当在这里使用时，应理解为指活性物质的量，其能够阻止或减少被治疗病症的发展，或者可以完全地或部分地治愈或减轻病症。通过常规试验能常规地测定此量。
尽管本发明的片剂有以重量计至少占片剂总重量约20％的高药物负荷，但是其尺寸很小，因此方便施用。而且，申请人还发现，本发明的片剂是稳定的(例如在储存、处理或包装期间)、有效的和良好耐受的。此外，此片剂具有提高的机械性能；例如，当未包衣的片剂有刻痕时，它们易于被分开以得到例如一半的剂量。
另外，获得的片剂在生产过程中和贮存期间是稳定的，例如在常规的包装(例如密封的铝泡眼包装)中能稳定2年、甚至3年。当在常规试验(例如压力)中测定时，在这一期间，只有低于约5％(例如2％或更少)的麦考酚酸或麦考酚酸盐会降解。
在另一实施方案中，本发明提供片剂，其包含50mg-500mg麦考酚酸或麦考酚酸盐，例如100mg-约500mg麦考酚酸或麦考酚酸盐，优选约180-约360mg麦考酚酸或约190mg-约385mg麦考酚酸盐。
当使用麦考酚酸盐时，可以使用MPA的阳离子盐，例如碱金属盐(特别是钠盐)、碱土金属盐、铵盐或与有机碱形成的盐。按照本发明，优选使用单钠盐。通过重结晶可以获得它的结晶形式，例如用丙酮/乙醇(如果必要，还可以加入水)；m.p.189-191℃。
在另一方面，本发明提供口服固体剂型，例如片剂，其中麦考酚酸钠盐是结晶形式的。
申请人已经出乎意料地发现，按照本发明，使用MPA或麦考酚酸盐的无水形式是特别有利的。优选地，本发明的片剂包含低于5％、更优选低于2％(例如低至0.1％或0.3％)的无水形式的MPA或麦考酚酸盐。
因此，在另一方面，本发明提供片剂，其包含药理有效量的主要是无水形式的麦考酚酸或麦考酚酸盐。术语“主要是无水形式”，当在这里使用时，应理解为指“约95％、优选约98％的麦考酚酸或麦考酚酸盐是无水形式”。
在另一方面，本发明提供片剂，其包含约50mg-约500mg、优选100mg-500mg的无水形式的结晶麦考酚酸单钠盐。
下面的药用添加剂可以存在于片剂中，例如：
(1.1)一种或多种填充剂，例如乳糖，例如无水乳糖；
(1.2)一种或多种崩解剂，例如玉米淀粉、Crospovidone或羧甲基纤维素(CMC)-Ca；
(1.3)一种或多种粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，例如商业上称作PovidoneK30；
(1.4)一种或多种助流剂，例如胶体二氧化硅，例如商业可获得的Aerosil200；
(1.5)一种或多种润滑剂，例如硬脂酸镁。
对于在这里提及的这些和其它辅料以及方法，给出了大量的文献作为参考，尤其是参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版，Ainley Wade和Paul J.Weller编著，美国药学学会，华盛顿，USA和药学出版社，伦敦；和Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik andangrenzende Gebiete，H.P.Fiedler编著，第4版，Aulendorf and earliereditions，它们在这里被引入作为参考。
填充剂或稀释剂(1.1)，申请人考虑尤其是糖，例如蔗糖荷玉米淀粉磨制而成的药用辅料、可压糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖(例如无水乳糖)、甘露糖醇、微晶纤维素(尤其具有约0.45/cm3的密度的微晶纤维素，例如商业可获得的Avicel，例如购自FMC Corp.)、粉状纤维素、淀粉(例如玉米淀粉)、磷酸钙(例如磷酸氢钙二水合物)、山梨醇、蔗糖和滑石。优选使用无水乳糖。
崩解剂(1.2)可以使用玉米淀粉，例如预胶化玉米淀粉；羟基乙酸淀粉钠；交联羧甲基纤维素钠；CMC-Ca；CMC-NA；交联PVP；例如商业可获得的Crospovidone，Polyplasdone，可购自ISP公司，或KollidonXL；褐藻酸；褐藻酸钠；或瓜尔豆胶。优选使用玉米淀粉；交联PVP，例如Crospovidone；交联CMC；或交联羧甲基纤维素钠，例如商业可获得的Ac-di-sol，可购自FMC Corp.。尤其可以使用玉米淀粉和交联PVP的混合物，例如重量比为1∶1-1∶5。
粘合剂(1.3)，考虑尤其可以使用淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；微晶纤维素，例如称作Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel的产品；羟丙基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙甲基纤维素；例如羟丙基含量为5％-16％重量且Mw为80 000-1 150 000、更优选Mw为140 000-850 000的羟丙基纤维素；或聚乙烯吡咯烷酮，例如商业可获得的PovidoneK30，购自BASF。优选使用PovidoneK30。
助流剂(1.4)的例子包括例如胶态二氧化硅(例如无水胶态二氧化硅，例如Aerosil200)、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石或正磷酸钙。优选使用Aerosil200。
润滑剂(1.5)的例子包括例如硬脂酸Mg、Al或Ca，PEG 4000-8000、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯或滑石。优选使用硬脂酸镁。
根据片剂的特殊需要的性质，通过常规试验可以选择并使用这些添加剂中的一种或多种。
利用本领域的常规方法能容易地确定所使用的各种类型的添加剂的量，例如填充剂或稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂。因此，例如，基于片剂的总重量计，填充剂或稀释剂(1.1)的量可以在5％-40％重量范围内变化，例如10-20％重量；
崩解剂(1.2)的量在2％-20％重量范围内变化，例如10％-15％重量；
粘合剂(1.3)的量在约1％-45％重量范围内变化，例如2％-30％重量，尤其是5％-10％重量。
助流剂(1.4)的量在0.1％-10％重量范围内变化，尤其是0.1％-5％重量，例如0.5％-3％重量或2％-4％重量；
润滑剂(1.5)的量在0.1％-5.0％重量范围内变化，例如0.5％-2％重量。
应该理解，任何给定的辅料可能发挥多于一种功能，例如用作填充剂或稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和/或润滑剂。粘合剂的上限优选使用在骨架片的情况中。
优选地，本发明的口服剂型，例如片剂，包含作为活性成分的只有MPA或麦考酚酸盐。
尽管本发明片剂的一个特征是MPA或麦考酚酸盐的含量高，但是它只包含相对少量的添加剂。这种优点使得可以获得具有较小尺寸的机械稳定的片剂。在给定的单位剂型中，添加剂的总量是片剂总量的约65％或更少，更特别是约50％或更少。优选的添加剂含量为约35％-55％重量，更尤其是45％-55％重量，例如38％-43％重量。
同样，每种添加剂的绝对量和相对于其它添加剂的量取决于片剂的预期性质，并且也可以通过常规试验来选择。例如，在有或没有活性物质释放的定量控制时，可以选择片剂使其加速和/或延迟释放MPA或麦考酚酸盐。优选地，选择片剂使其延迟释放麦考酚酸盐，例如麦考酚酸单钠盐。
因此，当需要加速释放时，例如在10分钟内、更特别是在5分钟内释放约90％，可以使用崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，例如那些称作PolyplasdoneXL或KollidonCL的产品，尤其是具有超过1 000 000的分子量的产品，更尤其具有低于400微米或低于74微米的颗粒大小分布，或使用反应性添加剂(泡腾混合物)，它们在水的存在下可以使片剂快速崩解，例如所谓的泡腾片，其中包含固体形式的酸(通常是柠檬酸)，其在水中与包含化学结合二氧化碳的碱(例如碳酸氢钠或碳酸钠)作用，并释放二氧化碳。
然而，如果需要延迟释放，可以使用本领域常规的微型片包衣技术、蜡基质系统、聚合物骨架片或聚合物包衣。优选使用包衣技术。
MPA或麦考酚酸盐释放的定量控制可以通过本领域已知的常规技术获得。这种剂型已知是口服渗透系统(OROS)、包衣片、骨架片、压制-包衣片、多层片等。按照本发明，优选使用包衣片。
在本发明的片剂中，优选的添加剂是硬脂酸镁、无水胶态二氧化硅、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和无水乳糖。使用的添加剂的量取决于所使用的MPA或麦考酚酸盐的量。使用的硬脂酸盐，例如硬脂酸镁的量优选为0.1％-5.0％重量，例如0.5％-2.0％重量。使用的二氧化硅的量优选在0.1％-10％重量，例如0.5％-5.0％重量。
在另一方面，本发明提供如上所述的片剂，其中片剂是肠溶包衣的。肠溶衣不仅能应用在片剂上，而且也能应用在如上所指出的其它口服剂型上，例如颗粒剂，其可以被进一步压制成片剂，或应用在MPA或麦考酚酸盐药物上。
术语“肠溶衣”，当在这里使用时，包含任何可药用包衣，其阻止活性物质在胃中的释放，并且在肠道中充分崩解，优选在肠道上部(通过与约为中性或碱性的肠液相接触)，使得活性物质通过肠道壁吸收。用于测定包衣是否被归类为肠溶衣的体外实验在各国药典上都有公开。
更具体地讲，术语“肠溶衣”，当在这里使用时，指当在36-38℃与人工胃液(例如pH为1的HCl)接触时，包衣保持完好无损至少2小时，并且优选人工肠液(例如pH为6.8的KH2PO4缓冲液)中在30分钟内崩解。
包衣的厚度可以变化，并且尤其取决于它在水和酸中的渗透性。典型的包衣可以是约20-80mg，例如30-70mg，例如在685mg无色片中约65mg。
通常，50-200微米厚的包衣能获得令人满意的结果，优选75-150微米厚。包衣适宜选自大分子聚合物。适宜的聚合物列在例如L.Lachman等，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版，1986，第365-373页，H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，第355-359页，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版第7卷，第739-742页和第766-778页，(Springer Verlag，1971)和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第13版，第1689-1691页(Mack Publ.，Co.，1970)中，并且包括例如纤维素酯衍生物、纤维素醚、丙烯酸树脂(例如甲基丙烯酸共聚物)、马来酸和苯二甲酸衍生物的共聚物、虫胶、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或聚乙烯乙酸苯二甲酸酯。
优选的膜由以下物质制得：乙酸苯二甲酸纤维素和乙酸苯三酸纤维素；甲基丙烯酸共聚物，例如衍生自甲基丙烯酸和其酯的共聚物，包含至少40％甲基丙烯酸；特别是羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯，例如以商品名羟丙甲纤维素苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯HP50购自例如Shin-Etsu的。
聚甲基丙烯酸酯包括那些分子量超过100,000道尔顿的，基于例如比例为约1∶1的甲基丙烯酸和甲基或乙基的甲基丙烯酸酯。典型的产品包括Eudragit L，例如L 100-55，或Eudragit S，由Rhm GmbH，Darmstadt，Germany销售。也可以使用改进的在肠道上部释放活性物质的混合物，例如Eudragit L和S。优选Eudragit L。
典型的乙酸苯二甲酸纤维素的乙酰基的量占17-26％，苯二甲酸根的量占30-40％，粘度约为45-90cP。合适的乙酸苯二甲酸纤维素的例子是销售的产品CAP(Eastman Kodak，Rochester N.Y.，USA)。
典型的乙酸苯三酸纤维素的乙酰基的量占17-26％，苯三酰基(trimellityl)的量占25-35％，粘度约为15-20cS。合适的乙酸苯三酸纤维素的例子是销售的产品CAT(Eastman Kodak Company，USA)。
羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯的分子量通常为20,000-100,000道尔顿，例如80,000-130,000道尔顿，例如羟丙基的量为5-10％，甲氧基的量为18-24％和苯二酰基的量为21-35％。
适宜的羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯(HPMCP)的例子是羟丙基的量为6-10％，甲氧基的量为20-24％，苯二酰基的量为21-27％，分子量为约84,000道尔顿的市售产品，已知商标为HP50，购自Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.，东京，日本；和羟丙基的量、甲氧基的量和苯二酰基的量分别为5-9％、18-22％和27-35％，分子量为78,000道尔顿的市售产品，已知商标名为HP55，购自相同的供应商。
优选的包衣材料是HPMCP HP50。
肠溶包衣可以以常规方式进行，例如在片芯上喷洒肠溶包衣溶液。术语“片芯”，当在这里使用时，应理解为指片剂、颗粒剂、微片剂或MPA或麦考酚酸盐药物。关注本领域使用的大量已知的包衣方法，例如流化床喷雾包衣，例如通过利用购自Aeromatic、Glatt、Wurster或Hüttlin的仪器采用已知方法，在穿孔盘中用Accela Cota方法，或submerged sword包衣方法。在这些方法中使用通常在制剂中使用的添加剂。
用于肠溶包衣的适宜的溶剂是，例如有机溶剂，例如醇[例如乙醇或醇的混合物(例如乙醇和异丙醇)]、酮(例如丙酮)、卤化烃(例如CH2Cl2)或这些溶剂的混合物(例如乙醇/丙酮，例如1∶1-10∶1，其中乙醇部分可能包含高至5％的异丙醇)。
如果需要，软化剂，例如二-n-丁基苯二甲酸酯或三乙酸甘油酯可以被加入到这种溶液中，例如包衣材料与软化剂的比例为1∶约0.05-约0.3。
肠溶包衣材料，例如聚甲基丙烯酸酯，例如上面所公开的或其它酸性包衣材料也可以以水性介质的形式应用。如果需要，可以将纤维素苯二甲酸酯和其它酸性包衣材料、水溶性盐(例如铵盐)制成水溶液使用。
按照本发明，已经发现使用MPA或麦考酚酸盐的无水形式是有利的。在包含MPA或麦考酚酸盐无水形式的片剂的包衣中遇到的困难可能包括水合物的形成，例如各种水合度，和药物多晶形物的形成。
为了克服这些和相关的困难，申请人现在已经出乎意料地发现，可以使用非水性包衣，例如有机包衣。
按照优选的实施方案，包含MPA或麦考酚酸盐无水形式的肠溶包衣片剂可以利用有机包衣获得，通过优化包衣材料的量并且/或优化在包衣过程中的喷雾条件。包衣材料的绝对量和喷雾条件可以通过常规试验按照片剂的特定需要的性质来选择和应用。
因此，在另一实施方案中，本发明提供制备包含MPA或麦考酚酸盐无水形式的肠溶包衣片剂的方法，此方法包括在有机溶剂或有机溶剂的混合物(例如乙醇/丙酮(w/w))中溶解/分散包衣材料(例如羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯，例如HPMCP HP50)和任选的色料(例如氧化铁、靛蓝(例如靛蓝色淀)和/或二氧化钛)，并且将溶液/分散剂喷在片剂上。
在另一方面，本发明也提供避免水合物形成的方法，该方法包括将有机包衣材料溶解/分散在有机溶剂或有机溶剂的混合物中，例如上面已经提到的，并将溶液/分散剂喷在片剂上。
优选地，可以使用的包衣材料的量占膜包衣片剂总重量的约5％-20％重量，例如约10％-15％重量，优选约10％重量。
理想地，有机溶剂，例如乙醇，基本上是无水的，包含例如低于15％、更优选低于10％、最优选低于5％的水。适宜的乙醇是94％(w/w)的乙醇或无水乙醇。
可以使用流化床包衣机或穿孔盘包衣机来包衣。
方便地，在喷雾前，在室温下或加温至40℃来处理片芯，例如通过40-70℃的热空气。为了避免片芯粘结，优选在特定的时间间隔中断喷雾程序并再次将片芯加温。然而，也可以继续而不中断喷雾程序，例如通过估算排气和/或片芯的温度来自动调整喷雾量。
喷雾压力可以在较宽的范围内变化，在约1-约70巴的喷雾压力下通常能得到令人满意的结果，例如约20-约60巴，优选约40-约50巴，例如无空气喷雾系统。
在另一方面，本发明提供制备如上文所述的片剂的方法。这种片剂可以通过如下步骤来生产：
(i)混合麦考酚酸或麦考酚酸盐和可药用添加剂，
(ii)将在步骤(i)中获得的混合物制粒，
(iii)压制在步骤(ii)中获得的颗粒及药用添加剂来形成片剂。
制粒步骤(ii)可以是湿法制粒，例如喷雾制粒或高速剪切混合法、熔融制粒或干法制粒，例如滚压法。
上述方法可以进一步包括对麦考酚酸或麦考酚酸盐和/或颗粒和/或片剂进行包衣。包衣过程可以按照上面列出的方法进行。
在本发明的另一方面，本发明提供通过如上所定义的步骤(i)和(ii)中列出的方法生产的颗粒。
当使用MPA和麦考酚酸盐的无水形式来进行上面列出的所有步骤时，尤其是进行制粒步骤(ii)和包衣过程只能应用非水溶剂，例如有机溶剂，例如上面列出的。优选有机溶剂，例如乙醇，基本上是无水的，例如上面列出的。
本发明的片剂也可以通过直接压制药物和添加剂来生产，包括步骤(i)和步骤(iii)，不包括步骤(ii)。
在不利的药物性质的情况下，例如药物的低的堆密度，可以利用制粒技术，例如熔融制粒、湿制粒或滚压法，然后进行压制步骤。更具体地讲，在一方面，本发明提供方法，包括：
(i)混合MPA或麦考酚酸盐和可药用添加剂，例如一种或多种粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)和一种或多种助流剂(例如胶态二氧化硅)，例如，在高速剪切混合机中。
(ii)添加溶剂(例如乙醇，例如94％(w/w)的乙醇)，将混合物润湿/捏合(例如在高速剪切混合机中)，进行湿法制粒(利用例如回转叶轮)，并干燥(例如在流化床干燥器中)；
(iii)添加可药用添加剂，例如筛过的添加剂，例如一种或多种填充剂(例如乳糖)、一种或多种崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮)、一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)，并混合(例如在容器混合机中)；和
(iv)压制在步骤(iii)中获得的混合物，例如在常规压片机中，例如在EK-0 Korsch偏心压片机或旋转压片机中，优选旋转压片机，例如压力高于5kN。
本发明的片剂包含例如约190mg麦考酚酸盐和适宜量的合适添加剂，优选通过此方法制备，其中用来生产片剂的压制压力在约15-约25kN，优选约20kN。对于此活性物质适宜量的合适的添加剂是45mg乳糖、6.6mg无水胶态二氧化硅、3.25mg硬脂酸镁、20mgPVP、10.25mg玉米淀粉和32.5mg交联PVP。至于包含例如约385mg麦考酚酸盐的片剂，用来压制片剂的压力为约15-约35kN，优选约20kN或30kN。特定最小的压力取决于在任何给定制剂中活性物质的量，并且因此也取决于存在的添加剂的量和性质。
通过常规试验可以确定其它制剂的最小压力。
片芯的形状可以变化，例如为圆形、椭圆形、长方形、圆柱形或任何其它适宜的形状。本发明片剂的特征是相对于其中的MPA或麦考酚酸盐的量，它们具有小的尺寸。
在本发明优选的实施方案中，通过上述压制方法获得的片剂是圆形或椭圆形。片剂的边缘是倾斜的或圆的。
在本发明特别优选的实施方案中，被压制成圆形的片剂的尺寸规格为直径∶高是10.0-10.2mm∶3.9mm；椭圆形片剂的尺寸规格为长∶宽∶高为17.0-17.2∶6.7-6.9∶5.9mm。
本发明的片剂包含例如约190mg麦考酚酸盐，并且硬度为约40-约140N，例如约60-约110N，优选约90N。本发明的片剂包含例如约385mg麦考酚酸盐，而且硬度为约90-约230N，例如约110-约210N，优选约160N。优选按照标准试验测定片剂硬度，例如利用Schleuniger 6D片剂实验装置。
如果需要，按照上面列举的方法制备的片剂可以被包衣，例如，在膜包衣机中，例如穿孔盘包衣机，例如按照上面所列举的包衣方法，例如用包衣材料，包括例如羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯，和溶解/分散在溶剂或溶剂混合物中的色料，例如非水溶剂，例如乙醇94％(w/w)/丙酮混合物，来获得，例如膜包衣片剂。
在本发明特别优选的实施方案中，圆形包衣片剂的尺寸是直径∶高为约10.1-10.7mm∶约4.2mm；或椭圆形的尺寸为长∶宽∶高为约17.2-18.0∶约6.9-7.5∶约6.3mm。
本发明的片剂可以进一步被着色，以使得任何无色的包衣或有色的包衣，和被标记的片剂或包衣赋予独特的外观并使它们能迅速被识别。应用染料可以改善外观和识别组合物。适于在药学中应用的染料典型地包括类胡萝卜素、氧化铁、二氧化钛、靛蓝(例如靛蓝色淀)或叶绿素。优选地，本发明的片剂利用印迹编码来做标记。
可以使用的程序步骤可以是本领域常规的或已知的或基于这些程序步骤，例如在L.Lachman等The Theory and Practice of IndustrialPharmacy，第3版，1986，H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970)或更新的版次中描述的那些。
标准试验表明本发明的组合物可以用作免疫抑制剂。
本发明的组合物的活性和特征可以在下述标准试验中说明：
a)临床试验，例如，观察肾移植6个月后第一次急性排斥反应事件或治疗失败或在用本发明的方法治疗开始后6个月内维持无排斥反应状态。当在移植手术期间施用时，本发明组合物施用的剂量为0.5-2.0g/天，例如约1.5g/天，可以降低急性排斥速度，并维持病人(移植后3个月或更长时间)无排斥反应状态。因此，本发明的组合物可以在移植后的最初72小时期间施用，剂量为约0.5g，每天施用两次，与常规的类固醇和环孢子菌素结合施用，例如NEORALR，环孢子菌素用于肾移植的常规剂量是例如约8±3mg/kg。在移植后施用的类固醇的剂量为约2.5mg/kg共4天，然后1mg/kg一星期，然后0.6mg/kg两星期，然后0.3mg/kg一个月用强的松，和
b)动物实验，例如观察大鼠的肾同种移植反应。在此试验中利用端对端吻合将一个肾从雌性fisher 344大鼠移植到单侧的(左侧)肾切除WF接受者大鼠的肾血管。输尿管吻合也是端对端的。在移植当天开始治疗并持续14天。在移植7天后做对侧肾切除，使接受者依赖供体肾的作用。取移植接受者的存活率作为功能性移植的参数。本发明组合物的典型剂量是约1-30mg/kg p.o.。
本发明的组合物在下述疾病中是特别有用的：
a)治疗或预防器官、组织或细胞同种移植或异种移植排斥，例如治疗接受者的例如心脏、肺、结合的心脏-肺、肝、肾、肠、胰腺、皮肤、胰岛细胞、神经细胞或角膜移植；包括治疗或预防急性排斥反应；治疗和预防过急性排斥反应，例如与异种排斥有关的过急性排斥反应；和治疗或预防慢性排斥反应，例如与移植-血管疾病有关的慢性排斥反应。本发明的组合物也适合治疗或预防移植物抗宿主疾病，例如在骨髓移植后。
b)治疗或预防自身免疫性疾病，例如免疫调节疾病和炎性状况，尤其是炎性病症，其病因学包括免疫性成分的炎性病症，例如关节炎(例如类风湿性关节炎，关节炎慢性progrediente和arthritis deformans)和风湿病。可以利用本发明的组合物治疗的具体的免疫调节疾病包括，自身免疫血液障碍，包括但不限于溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和先天性血小板减少症、系统性红斑狼疮、多软骨炎、sclerodoma、韦格内颗粒层增殖、皮肌炎、多发性肌炎、慢性活动性肝炎、初期肝胆硬化、重症肌无力、牛皮癣、斯-琼氏综合征、天疱疮、idiophatic sprue、炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎和结段性回肠炎)、内分泌opthalmophathy、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化、青少年糖尿病(I型糖尿病)、非传染性葡萄膜炎(前面和后面)、干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间隙肺纤维化、牛皮癣关节炎、脉管炎、肾小球肾炎(有或没有肾病综合征，例如包括噪声肾病综合征或微小病变肾病)和少年型皮肌炎。
本发明组合物的合适的剂量当然可以变化，例如取决于被治疗的病症(例如疾病类型或抵抗性)、使用的MPA盐、预期的效果和给药的方式。
然而通常通过给药能够获得令人满意的效果，例如口服剂量为每天每kg动物体重约1-约30mg盐，每天给药一次或分剂量至每天4次。适宜的用于患者的每日剂量因此为口服200mg-3g盐，例如约50％-100％的麦考酚酸吗乙酯。至于优选的单钠盐，盐的剂量约为麦考酚酸吗乙酯剂量的2/3。
本发明组合物的生物利用度特征可以以常规的方式测定，例如通过口服给予小猎犬(beagle dogs)。剂量典型地为50mg盐/动物，例如约3-5mg盐/kg动物体重。犬是成年的(约10kg，例如6-14kg)，并且禁食。在给药3小时后，给予约200g食物。在给药前和给药后10、30和45分钟、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时时，从头静脉采集血样。用HPLC分析(带有UV检测)测定游离MPA的血浆水平。
本发明的组合物包含治疗有效量的麦考酚酸或麦考酚酸盐，其可以作为单独的活性成分施用或与另一种免疫抑制剂一起施用，例如与其它免疫抑制剂同时或分开施用，例如在免疫抑制应用中，例如用于预防或治疗移植物抗宿主疾病、移植排斥反应或免疫调节疾病。例如，本发明的组合物可以与环孢子菌素或子囊菌素结合使用，或与它们的免疫抑制类似物结合 使 用，例如环孢菌素A、FK-506(他克莫司)等等，雷帕霉素或其衍生物，例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，例如在WO95/14023和99/15530中公开的衍生物，例如ABT578，或rapalogs，如在WO98/02441和WO01/14387中公开的，例如AP23573；淋巴细胞归巢剂，例如游离形式或药用盐形式的FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，例如盐酸盐)，皮质甾类；环磷酰胺；硫唑嘌呤；氨甲蝶呤；布喹那；来氟米特；咪唑立宾；脱氧精胍菌素；或免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、CTLA4、B7、CD40、CD45或CD58或它们的配体的单克隆抗体；或其它免疫调节化合物。优选的结合包括本发明的组合物以及雷帕霉素或其衍生物，例如上面所指出的，例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，和/或淋巴细胞归巢剂，例如FTY720。
因此，在另一方面，本发明提供免疫抑制患者的方法，该方法包括向需要此免疫抑制的患者施用本发明的固体剂型，例如片剂，任选地同时、顺序或分开施用另一种免疫抑制剂或免疫调节化合物，例如上面公开的。
当本发明的组合物与这些其它的免疫抑制剂共同施用时，其它免疫抑制剂的量应减少到，例如当单独施用时的一半或三分之一。
使用的环孢菌素的通常剂量是例如1-10mg/kg/天，例如1-2mg/kg/天。
下面的实施例用来说明本发明。
                                 实施例1                 实施例2
片剂内容物                       mg(占片芯的百分比；       mg
                                 占包衣片的百分比)
麦考酚酸钠                       192.41(62.1；54.2)       384.82
无水乳糖(1.1)                    45(14.5；12.7)            90
交聚维酮(Crospovidone)(1.2)    32.5(10.5；9.2)           65
聚维酮K30(PovidoneK30)(1.3)    20(6.5；5.6)              40
玉米淀粉(1.2)                    10.25(3.3；2.9)           20.5
无水胶态二氧化硅(1.4)            6.6(2.1；1.9)             13.2
硬脂酸镁(1.5)                    3.25(1；0.9)              6.5
总共(片芯)                       310(100；87.4)            620
                                 肠溶衣
HPMCP HP50                       42(-；11.8)               65
黄色氧化铁                       0.078                     0.167
红色氧化铁                       -                         0.167
二氧化钛                         2.883(-；0.8)             4.666
靛蓝色淀                         0.039                     -
总共(包衣)                       45(-；12.6)               70
总包衣片                         355(145/100)              690
乙醇94％(w/w)，den.3
(制粒和包衣液体)
丙酮3
(包衣液体)
1相当于180mg麦考酚酸
2相当于360mg麦考酚酸
3在膜包衣干燥阶段丧失
                           方法
将片剂成分麦考酚酸钠、PovidoneK30、无水胶态二氧化硅
(i)混合；
(ii)利用94％(w/w)乙醇湿法制粒；
(iii)与无水乳糖、玉米淀粉、Crospovidone和硬脂酸镁混合；并压制成片剂，优选约20kN。
(iv)在穿孔盘包衣机中，用溶解在乙醇(含5％异丙醇)/丙酮中的包衣成分溶液给片剂包衣。将片剂做在这里描述的肠溶包衣试验，在人工胃液(pH1，HCl)中2小时内不崩解。组合物是稳定的，例如在室温下2年内低于5％的麦考酚酸变质。
按照上述步骤，可以获得下面的片剂(包衣和未包衣的)：
实施例3
片剂内容物                        mg
麦考酚酸钠                        342*
无水乳糖(1.1)                     80
Crospovidone(1.2)               57.80
PovidoneK30(1.3)                35.50
玉米淀粉(1.2)                     18.20
无水胶态二氧化硅(1.4)             11.70
硬脂酸镁(1.5)                     5.80
总共(片芯)                        551
肠溶衣
HPMCP HP50                        60
总片剂                            611
*相当于320mg MPA
实施例4
利用有机湿法制粒方法制备颗粒，无水乙醇被用作制粒液体。
麦考酚酸钠                          192.3*
乳糖200目(1.1)                      147.7
交联羧甲基纤维素(1.2)               100.0
PovidoneK30(1.3)                  35.0
无水胶态二氧化硅(1.4)               20.0
硬脂酸镁                            5.0
总共                                500
此颗粒可以进一步与添加剂混合并压制成片剂。
肠溶衣
HPMCP HP50                          60
总片剂                              560
*相当于190mg MPA

Claims (10)

1.固体剂型，该剂型包含药理有效量的麦考酚酸或麦考酚酸盐，其中麦考酚酸或麦考酚酸盐存在的量以重量计占固体剂型总重量的约20％-约95％。
2.根据权利要求1的固体剂型，该剂型为片剂，此片剂还包括：
(b)适于通过压制方法制备片剂的药用添加剂，
其中麦考酚酸或麦考酚酸盐存在的量以重量计占片剂总重量的约20％-约90％。
3.根据权利要求1或2的固体剂型，该剂型包含结晶形式的麦考酚酸钠盐。
4.根据权利要求1的固体剂型，该剂型包含无水形式的麦考酚酸或麦考酚酸结晶单钠盐。
5.根据权利要求1的固体剂型，该剂型是肠溶包衣的，所述固体剂型的总重量包括肠溶衣。
6.制备权利要求2的片剂的方法，该方法包括：
(i)混合麦考酚酸或麦考酚酸盐及药用添加剂，
(ii)将在步骤(i)中获得的混合物制粒，
(iii)压制在步骤(ii)中获得的颗粒及药用添加剂形成片剂，
步骤(ii)是任选的。
7.通过按照权利要求6中所述的步骤(i)和(ii)的方法生产的颗粒。
8.按照权利要求6的方法生产的片剂。
9.权利要求2的片剂在制备用于免疫抑制、尤其是预防或治疗天然或转基因器官、组织或细胞异体移植排斥反应、治疗或预防免疫调节和/或炎性疾病的药物中的用途，任选与另一种免疫抑制剂同时、顺序或分开施用。
10.免疫抑制患者的方法，该方法包括向需要此免疫抑制的患者施用权利要求1的固体剂型，任选与另一种免疫抑制剂同时、顺序或分开施用。
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